JP2024517387A - 膨張可能バルーンカテーテル - Google Patents

Abstract

コーティングを有するバルーンカテーテル（２２）は、少なくとも１つ以上の略親水性の化合物を備えるプライマー層（２４）と、包接化合物を備える第１の層（２６）と、疎水性ポリマー、活性治療剤、および包接化合物の混合物を備える第２の層（２８）と、を備える。【選択図】図１Ｂ

Description

本開示は、体腔壁と接触したときに放出される薬学的活性剤の送達に用いられる膨張可能「バルーン」カテーテルに関するものである。特に、本開示は、コーティングを改良した膨張可能バルーンカテーテルおよびそのコーティング方法に関するものである。

１つ以上の部位における罹患血管の内径の狭窄または縮小／閉塞は、経皮的経管血管形成術（ＰＴＡ）などの低侵襲技法を用いて、制限部分に機械的な膨張力を印加することによって治療するのが一般的である。

これらの技法は、流れが制限された部位にアクセスするため、小さな可撓性のプラスチックチューブまたはカテーテルを利用してガイドワイヤーまたは別の器具（「バルーン」カテーテルなど）へのアクセスを提供するのが典型的である。血管内の制限部分に近接する適切な位置で、バルーンカテーテルの遠位端を短時間膨らませて、罹患血管の壁に機械的な膨張力を印加した後、引き抜き得る。任意選択で、バルーンカテーテルを引き抜いた後に血管内腔を維持するためにステントが挿入されることもあるが、ステントの存在は、急性ステント血栓症から再狭窄（内径の５０％超の縮小）に至るまで、深刻な合併症に影響を及ぼしたと考えられている。

機械的な膨張力を患部に印加することにより、血管壁における休眠状態の平滑筋細胞の増殖誘発を含む、組織からの生物学的反応を開始する。これらの平滑筋細胞は、治癒反応の一環として、血管の最も内側にある内皮層（中膜）内へと移動する。平滑筋細胞の増殖および移動は、新生内膜過形成と知られ、弾性反動と共に血管の内腔空間の減少または再狭窄をもたらす。そのため、再狭窄は、血管形成術手順の効果に大きな課題を呈する。

再狭窄の問題への対処が試みられてきた。取り組みの１つが、抗増殖／抗炎症治療剤または薬剤を送達すると同時に、罹患血管において流れが制限されている部位に膨張力を印加するコーティングバルーンを使用することである。

ただし、毒性を伴わない最大治療用量、薬剤の放出プロファイル、血管壁との短い接触時間における効果的な薬剤移送、およびバルーンカテーテルを処置部位まで誘導する際の薬剤の保持など、多くの要件のバランスをとる必要がある。残念ながら、従来技術の構成の多くは、（相反することの多い）これら複数の要件のバランスをとれないために、かかるデバイスが再狭窄を効果的に減じられていない。

そのため、本開示の目的は、上記の課題の一部に対処したり、該課題を少なくとも改善したり、少なくとも代替選択肢を提供したりすることである。

本開示の特徴および利点が以降の記述に記載され、その一部はその記述から明らかとなるか、本明細書に開示された原理の実践によって知ることができる。本開示の特徴および利点は、添付の特許請求の範囲で特に指摘された器具および組み合わせによって実現および取得することができる。

本開示の第１の態様は、少なくとも膨張可能部分の外部外面（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｏｕｔｅｒ ｓｕｒｆａｃｅ）の略付近に延びるコーティングを有する長尺本体上の膨張可能部分を備えるバルーンカテーテルを提供し、コーティングは、
膨張可能部分の表面上に、少なくとも１つ以上の略親水性の化合物を備えるプライマー層（２４）と、
プライマー層を略覆い、包接化合物を備える第１の層（２６）と、
第１の層を略覆い、疎水性ポリマー、活性治療剤、および包接化合物の混合物を備える第２の層（２８）と
を備える。

一実施形態においては、最上層の活性治療剤が、シロリムス、エベロリムス、パクリタキセル、およびタキソールを含み、それらの誘導体、水和物、エステル、塩、多形体、または類似体を含む群から選択される。一実施形態においては、包接化合物と疎水性ポリマーとの質量比が１：１～１：１０である。

バルーンの表面のコーティングの活性治療剤の総担持量は、１～３μｇ／ｍｍ^２であることが好ましい。

一実施形態においては、プライマー層の少なくとも１つ以上の親水性化合物（複数可）が、ポリウレタンアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリアクリル酸を含む群から選択される。

一実施形態においては、第２の層が、疎水性ポリマー、活性治療剤、および包接化合物の均質混合物を備える。一代替実施形態においては、第２の層が、カプセル化された活性治療剤を内部に有する微小球を備える。

包接化合物は、キトサン、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、イオプロミドおよびそれらの誘導体、ならびにデキストランであるのが有利である。疎水性ポリマー担体は、ポリ乳酸、ポリラクチドヘキサラクチド（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ ｈｅｘａｌａｃｔｉｄｅ）、およびポリグリコリドラクチドから選択され得、１～１００ｋＤａの分子量を有する。

本開示の別の態様は、バルーンカテーテルをコーティングする方法を提供し、この方法は、
エタノール、アセトン、イソプロパノール、プロパノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ならびにポリウレタンアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリアクリル酸からなる群から選択される１つ以上の親水性化合物からなる群のうち少なくとも１つ以上を含む第１の溶液をバルーンカテーテルの表面に塗布するステップと、
コーティングされたカテーテルを熱風または紫外線下で硬化させるステップと、
包接化合物が溶解したエタノール、水、アセトン、およびイソプロパノールを含む群に属する少なくとも１つ以上の溶媒を含む第２の溶液を、コーティングされたカテーテルに塗布するステップと、
コーティングされたカテーテルを乾燥させるステップと、
治療用化合物を含む第３の溶液と、エタノール、水、アセトン、イソプロパノール、ジクロロメタン、トリクロロメタン、およびテトラヒドロフランを含む群から選択された溶媒中のポリマー溶液とを、コーティングされたカテーテルに塗布するステップと、を含む。

カテーテルへ溶液を塗布するステップは、その上に溶液を浸漬すること、噴霧すること、または刷毛塗りすることによって行われるのが好ましい。一実施形態においては、微小球が、治療用化合物、ポリマー、および包接化合物の凝集によって形成される。

本開示の上記および他の利点および特徴が得られる方式を説明するために、添付図面に表されている本開示の具体的な実施形態を参照することにより、上に手短に述べられた原理に関するさらに具体的な説明が行われる。これらの図面は、本開示の例示的な実施形態のみを描いているため、その範囲を限定するものではないことを理解した上で、本明細書における原理を、付属図面を用いてさらに具体的かつ詳細に記述および説明する。
本開示の好適な実施形態を、例を挙げて、かつ付属図面を参照しながら、以下にさらに詳述する。

２つの層を有する例示的なカテーテルバルーンを示した図である。 ３つの層を有する本開示の一実施形態における例示的なバルーンを示した図である。 図１Ａまたは図１Ｂの例示的なバルーンが、膨張していない状態でガイドワイヤー上に位置付けられたときの様子を示した図である。 図１Ａに描かれた実施形態に従って例示的なバルーンにシクロデキストリンが直接コーティングされた様子を示した図である。 （ｉ）～（ｉｉ）は、図２Ａの例示的なバルーンのシクロデキストリン層の上に第２の層（薬剤コーティング）を塗布した後、折り畳む前の様子を示した図である。示されているバルーンは、５０ｍｇ／ｍｌ（左）と１００ｍｇ／ｍｌ（右）の濃度のベータシクロデキストリンでコーティングされ、その後、薬剤／ポリマー／デキストリン溶液でさらにコーティングされたものである。 （ｉ）～（ｉｉ）は、シクロデキストリンおよび薬剤でコーティングされたバルーンが折り畳まれた後の、図２Ａに描かれた実施形態の例示的なバルーンを示した図である。 図１Ｂに示された概略配置に従って用意されたバルーンを示した図である。膨らませたバルーンの外面に第１の層の親水性コーティング処理および第２の層のシクロデキストリンコーティングが施されている。シクロデキストリンコーティングバルーンの表面は均一で透明である。 図３Ａのバルーンの第３の層に薬剤／ポリマー／シクロデキストリンのコーティングが施され、コーティングバルーンが折り畳まれる前の様子を示した図である。 図３Ｂの薬剤／ポリマー／シクロデキストリンバルーンが未開封の状態で折り畳まれた様子を示した図である。 薬剤／ポリマー／シクロデキストリンでコーティングして折り畳んだバルーン（図３Ｃとして示したもの）が８気圧で膨らまされた様子を示した図である。 図１Ｂに示された概略配置に従って用意された薬剤／ポリマー／シクロデキストリンコーティングバルーンであって、ポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ ４９７００）に対するシロリムスの重量比が６６．６７％であるバルーンを、折り畳む前に２気圧で膨らませた状態を示した図である。 図１Ｂに示された概略配置に従って用意された薬剤／ポリマー／シクロデキストリンコーティングバルーンであって、ポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ ４９７００）に対するシロリムスの重量比が折り畳み前に６６．６７％であるバルーンを折り畳んだ後の様子を示した図である。 図１Ｂに示された概略配置に従って用意された薬剤／ポリマー／シクロデキストリンコーティングバルーンであって、ポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ ４９７００）に対するシロリムスの重量比が５０．０％であるバルーンを、折り畳む前に２気圧で膨らませた状態を示した図である。 図１Ｂに示された概略配置に従って用意された薬剤／ポリマー／シクロデキストリンコーティングバルーンであって、ポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ ４９７００）に対するシロリムスの重量比が５０．０％であるバルーンを折り畳み、その後８気圧まで膨らませた後の様子を示した図である。 図１Ｂに示された概略配置に従って用意された薬剤／ポリマー／シクロデキストリンコーティングバルーンであって、ポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ ４９７００）に対するシロリムスの重量比が３７．５％であるバルーンを、折り畳む前に２気圧で膨らませた状態を示した図である。 図１Ｂに示された概略配置に従って用意された薬剤／ポリマー／シクロデキストリンコーティングバルーンであって、ポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ ４９７００）に対するシロリムスの重量比が３７．５％であるバルーンを折り畳み、その後８気圧まで膨らませた後の様子を示した図である。 図１Ｂに示された概略配置に従って用意された薬剤／ポリマー／シクロデキストリンコーティングバルーンであって、ポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ １４３００）に対するシロリムスの重量比が５０．０％であるバルーンを、折り畳む前に２気圧で膨らませた状態を示した図である。 図１Ｂに示された概略配置に従って用意された薬剤／ポリマー／シクロデキストリンコーティングバルーンであって、ポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ １４３００）に対するシロリムスの重量比が５０．０％であるバルーンを折り畳み、その後８気圧まで膨らませた後の様子を示した図である。 図１Ｂに示された概略配置に従って用意された薬剤／ポリマー／シクロデキストリンコーティングバルーンであって、ポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ １４３００）に対するシロリムスの重量比が４４．４４％であるバルーンを、折り畳む前に２気圧で膨らませた状態を示した図である。 図１Ｂに示された概略配置に従って用意された薬剤／ポリマー／シクロデキストリンコーティングバルーンであって、ポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ １４３００）に対するシロリムスの重量比が４４．４％であるバルーンを折り畳み、その後８気圧まで膨らませた後の様子を示した図である。 図１Ｂに示された概略配置に従って用意された薬剤／ポリマー／シクロデキストリンコーティングバルーンであって、ポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ １４３００）に対するシロリムスの重量比が３７．５％であるバルーンを、折り畳む前に２気圧で膨らませた状態を示した図である。 図１Ｂに示された概略配置に従って用意された薬剤／ポリマー／シクロデキストリンコーティングバルーンであって、ポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ １４３００）に対するシロリムスの重量比が３７．５％であるバルーンを折り畳み、その後８気圧まで膨らませた後の様子を示した図である。 図１Ｂに示された概略配置に従って用意された薬剤／ポリマー／シクロデキストリンコーティングバルーンであって、ポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ ４９７００）に対するパクリタキセルの重量比が６６．６７％であるバルーンを、折り畳む前に２気圧で膨らませた状態を示した図である。 図１Ｂに示された概略配置に従って用意した薬剤／ポリマー／シクロデキストリンコーティングバルーンであって、ポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ ４９７００）に対するパクリタキセルの重量比が６６．６７％であるバルーンを折り畳んだ後の様子を示した図である。 図１Ｂに示された概略配置に従って用意された薬剤／ポリマー／シクロデキストリンコーティングバルーンであって、ポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ ４９７００）に対するパクリタキセルの重量比が６６．６７％であるバルーンを折り畳み、その後８気圧まで膨らませた後の様子を示した図である。 図１Ｂに示された概略配置に従って用意されたバルーン実施形態の折り畳みプロセス後にバルーン表面の親水性コーティング処理を施した薬剤／ポリマー／シクロデキストリンコーティングバルーンの薬剤損失が６．５２％であることを示している。 図１Ｂに示された概略配置に従って用意されたバルーン実施形態の折り畳みプロセス後にバルーン表面の親水性コーティング処理を施していない薬剤／ポリマー／シクロデキストリンコーティングバルーンの薬剤損失が４３．９６％であることを示している。 図１Ｂに示された概略配置に従って用意された薬剤／ポリマー／シクロデキストリンコーティングバルーンであって、ポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ ４９７００）に対するシロリムスの重量比が６６．６７％、５０．０％、３７．５％であるコーティングバルーンを折り畳む前／後の薬剤損失率、および、図１Ｂに描かれた概略配置に従って用意された薬剤／ポリマー／シクロデキストリンコーティングバルーンであって、ポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ １４３００）に対するシロリムスの重量比が５０．０％、４４．４％、３７．５％であるコーティングバルーンを折り畳む前／後の薬剤損失率を示している。 図１Ｂに示された概略配置に従って用意されたポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ ４９７００）コーティングバルーンに対するシロリムスの重量比が６６．６７％、５０．０％、３７．５％である場合に、ＰＢＳ緩衝溶液において摂氏３７度で１２０ＲＰＭの振盪を行った時間に対する薬剤溶出速度を示している。結果が示すとおり、ポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ ４９７００）に対するシロリムスの重量比が６６．６７％であるコーティングバルーンが最良の溶出速度を示した。 図１Ｂに示された概略配置に従って用意されたポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ １４３００）コーティングバルーンに対するシロリムスの重量比が５０．０％、４４．４％、３７．５％である場合に、ＰＢＳ緩衝溶液において摂氏３７度で１２０ＲＰＭの振盪を行った時間に対する薬剤溶出速度を示している。 図１Ｂに示された概略配置に従って用意されたポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ ４９７００）、ＰＬＧＡ（ＭＷ １４３００）、およびＰＬＡ（ＭＷ１５５００）コーティングバルーン表面に対するシロリムスの重量比が６６．６７％である場合のＳＥＭ分析による粒度分布を示している。 図１Ｂに示された概略配置に従って用意されたポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ ４９７００）コーティングバルーンに対するシロリムスの重量比が６６．６７％である場合の粒度分布を走査型電子顕微鏡写真で分析したものを示した図である。 図１Ｂに示された概略配置に従って用意されたポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ ４９７００）コーティングバルーンに対するシロリムスの重量比が６６．６７％である場合の折り畳みプロセスを２０倍の大きさで示した視覚的な例を示した図である。 図１Ｂに示された概略配置に従って用意されたポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ ４９７００）コーティングバルーンに対するシロリムスの重量比が６６．６７％である場合に８気圧で膨らませている様子を示した視覚的な例を示した図である。 図９Ｂに表されたポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ ４９７００）コーティングバルーンに対するシロリムスの重量比が６６．６７％である様子を５０倍に拡大した図である。 図９Ｂに表されたポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ ４９７００）コーティングバルーンに対するシロリムスの重量比が６６．６７％である様子を２００倍に拡大した図である。 ポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ ４９７００）コーティングバルーンに対するシロリムスの重量比が６６．６７％である場合におけるシリカ容器への薬剤移送量を評価するために、ガイディングカテーテルおよびシリカ容器を用いて生体内条件をシミュレートする例示的な実験装置の構成を示した図である。 図１０Ａに示された実験環境で使用された人工シリカ容器の拡大図である。 図１Ｂに示された概略配置に従って用意された例示的なバルーンから薬剤／ポリマーが移送された模擬血管（シリカ容器）を２０倍に拡大した図である。 図１Ｂに示された概略配置に従って用意された例示的なバルーンから薬剤／ポリマーが移送された模擬血管（シリカチューブ）を１００倍に拡大した図である。 図１１Ａの実験装置を用いて判断された模擬血管中の薬剤含量と、図１Ｂの概略図に描かれた配置に従って製造されたバルーンの状況をシミュレートした一連の測定値を示した図である。 図１１Ａの装置を用いて判断された模擬血管中の薬剤含量と、図１Ｂの概略図に描かれた配置に従い、化合物の様々な組み合わせで製造されたバルーンの状況をシミュレートしたさらなる一連の測定値である。

本開示の様々な実施形態について、以下に詳述する。具体的な実装形態について論じられているが、これは例示目的に過ぎないということを理解すべきである。当業者であれば、本開示の範囲から逸脱することなく、他の構成要素および構成が使用され得ることを認識するであろう。

開示された技術は、種々の要件をバランスよく満たすバルーンカテーテル向けの改良されたコーティングに対する当技術分野のニーズに対処するものである。

本明細書で使用されている「薬学的活性剤」という用語は、「医薬品」または「薬剤」という用語と互換性がある。

本バルーンで治療できる疾患として、冠動脈疾患と末梢動脈疾患の両方が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本バルーンまたは方法によって治療できる疾患または疾病の非限定的な例としては、アテローム性動脈硬化、冠動脈アテローム性動脈硬化症（ＣＡＤ）、末梢動脈アテローム性動脈硬化症（ＰＡＤ）、動脈の狭窄などが挙げられる。

アテローム性動脈硬化は、世界における死亡および身体障害の主因の１つである。アテローム性動脈硬化は、動脈の内腔表面における脂肪斑の沈着を伴う。動脈の内腔表面における脂肪斑の沈着により、動脈の断面積が狭まる。最終的には、この沈着によって病変部より遠位への血流が阻まれ、動脈によって供給される組織に虚血性損傷が起こる。冠動脈は心臓に血液を供給する。冠動脈アテローム性動脈硬化症（ＣＡＤ）は、米国で最も一般的、深刻、慢性的、かつ致死的な病の１つである。米疾病対策センターによると、年間３７０，０００人がＣＡＤで亡くなっており、７３５，０００人の米国人が心臓発作または心筋梗塞を経験している（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅ／ｆａｃｔｓ．ｈｔｍ、２０１７年２月５日検索）。冠動脈内腔の狭窄は、心筋を破壊し、その結果、最初に狭心症、続いて心筋梗塞を引き起こして、最終的には死に至る。

動脈の狭窄は、頸動脈、大動脈、鼠径下動脈、遠位大腿深部動脈、遠位膝窩動脈、脛骨動脈、鎖骨下動脈、腸間膜動脈など、冠動脈以外の血管でも起こり得る。末梢動脈アテローム性動脈硬化症（ＰＡＤ）の有病数は、罹患した特定の解剖学的部位および閉塞の診断に用いられる基準によって異なるが、米国内で８５０万人がＰＡＤに罹患していると推定される（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｄｈｄｓｐ／ｄａｔａ＿ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ／ｆａｃｔ ｓｈｅｅｔｓ／ｆｓ＿ｐａｄ．ｈｔｍ、２０１７年２月５日検索）。従来、医師は、間欠性跛行の試験を用いてＰＡＤの有無を判断してきた。

本発明は、膨張可能カバーを通じて、膨らますことのできるバルーンから血管裂孔（ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｐａｃｅ）以外の体腔に薬学的活性剤を放出することにより、任意の体腔を治療する方法も提供する。例えば、尿道、膀胱、尿管、陰茎、膣を含む泌尿生殖器系、食道、胃、小腸または結腸などの消化器系、気管、気管支および肺胞を含む呼吸器系を本発明のバルーンで治療することができる。大動脈、大静脈（下大静脈および上大静脈）、神経血管（例えば、頸動脈、脳底動脈）を含む、冠動脈以外の血管裂孔も治療され得る。本発明のコーティングバルーンは、筋肉、血管内膜、線維組織など、体内の潜在的な空間内に空洞を形成する目的でも使用され得る。薬学的活性剤は、その後、筋肉の内部など、潜在的な空間から作られた新しい体腔内に放出される。

本発明のコーティングバルーンを用いて治療できる他の疾患としては、炎症性疾患および癌が挙げられる。本発明のコーティングバルーンで治療可能な癌としては、膀胱、肺癌、耳鼻咽喉癌、白血病、結腸癌、黒色腫、膵臓癌、乳腺癌、前立腺癌、乳癌、造血器癌、卵巣癌、基底細胞癌腫、胆道癌、膀胱癌、骨癌、乳癌、子宮頸癌、絨毛癌腫、結腸直腸癌、結合組織癌、消化器系癌、子宮内膜癌、食道癌、眼癌、頭頸部癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、上皮内新生物、腎臓癌、喉頭癌、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病を含む白血病、肝臓癌、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、骨髄腫、線維腫、神経芽細胞腫、口腔癌（例えば、口唇、舌、口、咽頭）、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸癌、腎癌、呼吸器系癌、肉腫、皮膚癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、泌尿器系癌、および他の癌腫および肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。

炎症性疾患としては、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病、またはその他の膠原病性脈管疾患が挙げられるが、これらに限定されない。バクテリア、ウイルス、またはプリオンに起因する感染症も、本発明のバルーンで治療され得る。

本明細書で使用されるｗ／ｗとは、バルーンにコーティングされた薬学的活性剤の総重量に対する、任意の時間ｔに放出された薬学的活性剤の重量を意味し、％ｗ／ｗとは、ｗ／ｗ×１００を意味する。

本発明は、米国特許第６，１６８，６１７号明細書、第６，２２２，０９７号明細書、第６，３３１，１８６号明細書、第６，４７８，８１４号明細書、第７，１６９，１６２号明細書または米国特許出願公開第２００９／０２５４０６４号明細書に記載されているバルーンカテーテルステント送達システムを含む、任意のバルーンカテーテルステント送達システムで使用され得る。米国特許出願公開第２００４／０００６３５９号明細書に記載されているようなバルーンカテーテルも本発明の方法で使用され得る。

コーティングは、バルーンが挿入のために圧縮された後または挿入の前のどちらでもバルーンに施すことができる。バルーンは、例えばクリンピングまたは折り畳みなどによって圧縮される。米国特許第５，３５０，３６１号明細書、第７，３０８，７４８号明細書、または第７，１５２，４５２号明細書。バルーンは、カテーテルなどの送達デバイスによって介入部位に送達される。

バルーンは、当技術分野で周知の方法により、送達し、除去し、送達中および／または除去中に可視化することができる。米国特許第６，６１０，０１３号明細書または第７，１７１，２５５号明細書などを参照されたい。本発明のバルーンとしては、コンプライアントバルーン（加圧時に、例えば１６～４０％膨張）、セミコンプライアントバルーン（加圧時に、例えば７～１６％膨張）、およびノンコンプライアントバルーン（加圧時に、例えば２～７％膨張）を挙げることができる。種々の特性は、例えば最大膨張、すなわち公称直径から破裂までの膨張は変化し、当技術分野において周知のものである。血管形成術でも使用されるカッティングバルーンが、本発明の方法およびデバイスと併用されることもある。バルーンは、部位とバルーンの種類に応じて手術医が判断した設定膨張圧まで膨らまされる。バルーンの「定格破裂圧力」または「ＲＢＰ」とは、バルーンが破損せずに膨らむことのできる保証された最大圧力のことである。

任意選択で、薬学的活性剤を塗布する前または塗布した後にバルーンを潤滑剤コーティングでコーティングして、薬学的活性とバルーンとの間の摩擦係数、すなわち粘着性を下げても良い。潤滑剤コーティングは、親水性被膜または疎水性被膜であり得る。摩擦係数を下げるために医療デバイスで使用される潤滑剤の例としては、シリコーン、水とレシチンとのコロイド溶液、電気コネクタの潤滑剤としてのポリフェニルエーテル、固体潤滑剤である二硫化モリブデン、ＰＴＦＥまたは粉末グラファイトおよび窒化ホウ素が挙げられる。摩擦係数は、０．００１以下まで下げられ得る。代替として、非粘着性表面を有するポリマーは、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）、含フッ素含有ポリマーおよびコポリマーなどの表面改質化合物を、耐薬品溶剤性および非粘着性表面のためのビニル末端基または側鎖基と併用することによって製造され得る。ポリビニルピロリドン、ＰＶＡ、ＰＥＧなどの表面改質化合物を使用することにより、親水性表面を有するポリマーを製造することができる。加えて、ポリビニルピロリドン、ＰＶＡ、ＰＥＧ、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）などの表面改質化合物を使用することにより、表面摩擦の低いポリマーを製造することができる。

図１Ａおよび図１Ｂに示された模式的実施形態に、膨張可能バルーンカテーテル１２を備える医療デバイス１０が描かれていることが確認できる。

図１Ａおよび図１Ｂに模式的に示された実施形態を参照すると、第１の層１６、２６がバルーンの外部表面１２、２２に施されている。第１の層１６、２６は、キトサン、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびデキストランからなる群から選択される包接化合物を含有する。ただし、さらに後述する実施例においては、第１の層が、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、またはヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンを備える。

浸漬、噴霧、または刷毛塗りによってこの層１６、２６の上に塗布される溶液は、疎水性ポリマー、活性治療剤、および第２の層１８、２８の包接化合物の混合物である。疎水性ポリマー担体は、ポリ乳酸、ポリラクチドヘキサラクチド、およびポリグリコリドラクチドから選択され、１～１００ｋＤａの分子量を有するのが好ましく、５０ｋＤａであればさらに好ましい。

代替実施形態においては、イオプロミドを包接化合物として備える最上層が、疎水性ポリマー、活性治療剤、およびイオポミドの混合物として施される。この実施形態においては、イオプロミドが第２の層の包接化合物として存在する。これは、シクロデキストリンと同じ機能を達成できることが期待される。

この活性治療剤は、シロリムス、エベロリムス、パクリタキセル、およびタキソールを含み、それらの薬学的に許容される誘導体、水和物、エステル、塩、多形体、または類似体を含む群から選択されるのが有利である。

包接化合物と疎水性ポリマーとの質量比は、１：１～１０：１であるのが好ましく、１～３：１であるのがさらに好ましく、例えば比は３～１であり得る。

バルーン表面の活性治療剤の総担持量は、０．１～２０μｇ／ｍｍ^２であるのが有利であり、１～３μｇ／ｍｍ^２であるのが好ましく、１～２μｇ／ｍｍ^２であるのがさらに好ましく、１．７μｇ／ｍｍ^２であるのが最も好ましい。

さらに後述するとおり、１．７μｇ／ｍｍ^２という薬剤負荷量は最良の結果を得ることができ、これにより、薬剤コーティングバルーンは送達プロセス中の薬剤損失を最少化することが判明したため、薬剤を模擬血管壁に効果的に移送することができ（４０％以上）、バルーンに残留する薬剤が最少化される。

図１Ｂに示された実施形態においては、付加層である親水性プライマー層２４が、膨張可能部分１２の外部表面の少なくとも相当部分に施されている。プライマー層２４は、ポリウレタンアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリアクリル酸から選択される親水性材料を備えるコーティングであるのが有利である。

図１Ｂに示された実施形態においてプライマーコーティング２４を略覆うように施された第１の層２６は、その上に溶液を浸漬すること、噴霧すること、または刷毛塗りすることを含む、当業者に公知の方法によって施される。第１の層は、キトサン、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびデキストランからなる群から選択される包接化合物を含有するのが有利である。ただし、さらに後述する実施例においては、第１の層が、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンである。

親水性プライマーの存在により、シクロデキストリンはバルーンの表面における最上層の薬剤／ポリマーの粒子形成を支援すると考えられている。これらのポリマー／薬剤粒子のサイズは、バルーンが治療部位まで誘導される過程で血液によって洗い流されることなく、これらがバルーンの表面に付着し、バルーンと接着するのに十分な大きさである。治療部位の血管による圧迫により、そしてバルーンの膨張時に、薬剤を血管壁へと効果的に移送することができる。

最上層または第２のコーティング層２８は、第２の層を略覆うように、その上に溶液を浸漬すること、噴霧すること、または刷毛塗りすることによって施すことができる。第２の層は、疎水性ポリマー、活性治療剤、および第１の層の包接化合物の混合物を備えるのが好ましい。疎水性ポリマー担体は、ポリ乳酸、ポリラクチドヘキサラクチド、およびポリグリコリドラクチドから選択され、１～１００ｋＤａの分子量を有するのが好ましい。

最上層の活性治療剤は、シロリムス、エベロリムス、パクリタキセル、およびタキソールを含み、それらの誘導体、水和物、エステル、塩、多形体、または類似体を含む群から選択されるのが有利である。

包接化合物と疎水性ポリマーとの質量比は、１：１～１０：１であるのが好ましく、３～１であるのがさらに好ましい。

バルーン表面の活性治療剤の総担持量は、０．１～２０μｇ／ｍｍ^２であるのが有利であり、１～３μｇ／ｍｍ^２であるのが好ましく、１～２μｇ／ｍｍ^２であるのがさらに好ましく、１．７μｇ／ｍｍ^２であるのが最も好ましい。

本発明に含めることのできる活性治療剤は、本質的に疎水性の小分子であるのが好ましい。例えば、好ましい治療剤の１つであるシロリムスは、血管内の平滑筋の増殖を阻害し、血管の狭窄を防ぐことのできる疎水性の小分子である。選択された疎水性ポリマーは、血管内での活性治療剤の徐放を可能にする大きな分子である。

治療剤およびポリマーは共に疎水性化合物であるため、共溶解して特定の化合物を形成することができる。それに対し、通常、包接化合物（例えばシクロデキストリン）は、本質的に親水性であり、治療剤およびポリマーと共に溶解しないのが典型的である。包接化合物の存在は、ポリマーおよび活性治療剤による生体内での粒子形成を支援する。この３つの化合物は、生体内では特殊な溶媒系（例えば、エタノール、ジクロロメタン、水を含むもの）でのみ共に溶解することができる。溶媒が揮発してバランスが崩れると、ポリマーおよび治療剤はシクロデキストリンから分離する。

シクロデキストリンを含む選択された包接化合物は、３７℃で血液または緩衝塩溶液において優れた溶解性を示すため、人体内に入れると速やかに溶解することができる。そのため、バルーンの表面に滞留したポリマーと薬剤の混合物は、血管との接触時、特に血管からの圧迫時に、バルーンから血管壁へと容易に移送し、それによって薬剤の治療効果を発揮することができる。

包接化合物（例えば親水性シクロデキストリン）の存在下では、包接化合物、活性治療剤、および疎水性ポリマーが合わさって均質な溶液を形成することが想定される。（エタノールおよび／またはジクロロメタンであり得る）有機溶媒および水が揮発すると、疎水性ポリマーと医薬活性分子（薬剤）が凝集し、様々なサイズの球体を形成する。

シクロデキストリンの存在により、ポリマーと（通常は「ケーキ状」または「タケノコ状」の構造を形成する）薬剤が小さな粒子として存在すると考えられる。凝集後に形成された球状の粒子が図９Ｂに示されており、これらの粒子は、水、血液、または緩衝塩溶液の中で速やかに溶解することができる。薬剤／包接化合物／ポリマー凝集体のこの新規な特徴により、薬剤を血管壁へと移送することができ、その結果、平滑筋に対する薬剤の阻害効果を達成することができる。

＜実施例１ プライマー層のない比較バルーンの外観＞
図２Ａのバルーンは、図１Ａに係る実施形態においてベータシクロデキストリンで直接コーティングした（すなわち、バルーンの表面に親水性コーティング処理を施していない）ものである。この段階では、これらのバルーンが、シクロデキストリン層の上に薬剤コーティングが施されていない状態で示されている。

図２Ａに示されているとおり、上側のバルーン３２が５０ｍｇ／ｍｌ濃度のベータシクロデキストリンでコーティングされているのに対し、下側のバルーンは、１００ｍｇ／ｍｌ濃度のベータシクロデキストリンでコーティングされている。ベータシクロデキストリンをバルーン上に直接コーティングした場合には、ベータシクロデキストリンがこれらのバルーン上に均一に分布しないことが、図２Ａから確認できる。図２Ｂ（ｉ）、図２Ｂ（ｉｉ）に描かれているとおり、ベータシクロデキストリンの第１のコーティング層と、薬剤／ポリマーおよびベータシクロデキストリンを備える最上層または第２の層でコーティングした後のカテーテルバルーンの外観が、それぞれ初期コーティング５０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌという異なる濃度で視認できる。

ＰＬＧＡ４９７００－シロリムスおよびＰＬＧＡ１４３００－シロリムスを用いて用意した図１Ａに描かれている実施形態の例示的なバルーンを折り畳んだ後の様子が図２Ｃに示されている。バルーンは、シクロデキストリンおよび薬剤でコーティングされたバルーンを折り畳んだ後、最初の５０ｍｇ／ｍｌのベータシクロデキストリンコーティングおよび２番目のシロリムス／ポリマーＰＬＧＡ／シクロデキストリン溶液（図２Ｃ（ｉ））と最初の１００ｍｇ／ｍｌのベータシクロデキストリンコーティングおよび２番目のシロリムス／ポリマーＰＬＧＡ／シクロデキストリン溶液（図２Ｃ（ｉｉ））とを用いて用意した。

バルーン上の薬剤／ポリマー／シクロデキストリンのコーティングは、折り畳みプロセスおよび展開プロセスによって亀裂が入り、相当の量の薬剤／ポリマー／シクロデキストリンのコーティングが失われたことが確認できる。

＜実施例２ プライマー層を有するバルーンの外観＞
図３を参照すると、図１Ｂに示された実施形態に係るバルーンの様々な段階がより詳細に描かれている。

図３Ａに示されているとおり、バルーンの相当の部分が、ポリビニルピロリドン処理を含む親水性コーティングでコーティングされている。コーティングの組成は、米国特許出願公開第２０２０／０３３９９０６Ａ１号明細書（参照によって本明細書に援用）に記載されている。

次に、図３Ｂに示されているとおり、（薬剤濃度１．７μｇ／ｍｍ^２で）シロリムスコーティングをバルーンの外部表面に施し、バルーンの相当の部分を覆った。薬剤／ポリマー／シクロデキストリン溶液でコーティングされたバルーンの表面は均一、平坦、および半透明である。バルーン上の薬剤濃度を、高速液体クロマトグラフィーで判断した。具体的には、バルーンの薬剤総量をＨＰＬＣで測定し、バルーンの総表面積で除算してバルーン表面上の薬剤の濃度を求めた。その後、図３Ｂのバルーンを、ＭＳＩ ＦＦＳ１０７５Ｓなどの標準的な自動折り畳みデバイスにより、図３Ｃに示したような未膨張状態で折り畳んだ。その後、図３Ｄに示したようにバルーンを膨張させた。バルーンの折り畳みとその後の膨張にもかかわらず、バルーン上の薬剤／ポリマー／シクロデキストリンコーティング表面にいくつかの亀裂こそ視認できるものの、相当の量の薬剤コーティングがバルーン上に保持されていることが確認できる。薬剤／ポリマー／シクロデキストリンコーティングは均一な形状を保ち、バルーンの表面上に強く付着する。

次の表は、図１Ｂに示された実施形態に従って用意された様々なバルーンに保持された薬剤の測定値を提供し、折り畳み後も大きな薬剤損失が生じないことを実証している。

＜実施例３ シロリムスおよびパクリタキセルでコーティングしたバルーンの外観＞
標準的な光学顕微鏡技法を用いて、シロリムスについては図３Ａ～図３Ｃ、および図４Ａ～図４Ｃ、および図５Ａ～図５Ｃに示された画像、そしてパクリタキセルについては図６Ａ～図６Ｃに示された画像を２０：２０の倍で撮影した。

図４Ａ（ｉ）～図４Ｃ（ｉ）に描かれているとおり、６６．６７％、５０％、３７．５％を含む濃度のシロリムスとＰＬＧＡ ４９７００との組み合わせで、図１Ｂに示した実施形態に従って用意した様々なバルーンの写真が、膨張状態で提示されている。図４Ａ（ｉｉ）～図４Ｃ（ｉｉ）は、折り畳んで再度膨張させた後のバルーンを描いている。目視検査から、コーティングの相当の部分が保持されていることが確認できる。

同様に、図５Ａ（ｉ）～図５Ｃ（ｉ）に示されているとおり、５０％、４４．４４％、３７．５％を含む濃度のシロリムスとＰＬＧＡ １４３００との組み合わせで、図１Ｂに示した実施形態に従って用意した様々なバルーンの写真が、膨張状態で提示されている。図５Ａ（ｉｉ）～図５Ｃ（ｉｉ）は、折り畳んで再度膨張させた後のバルーンを描いている。目視検査から、コーティングの相当の部分が保持されていることが確認できる。

図６Ａ～図６Ｃは、図１Ｂに示された概略配置に従って用意された、ポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ ４９７００）に対するパシタキセルの重量比が６６．６７％である薬剤／ポリマー／シクロデキストリンコーティングバルーンの折り畳み時（図６Ａ）、展開時（図６Ｂ）、および折り畳みから収縮まで（図６Ｃ）の異なる段階における様々な写真を示している。

結果から、親水性プライマー層の存在により、薬剤／ポリマーが、示されたバルーンの表面全体に均一に分布しやすくなることが確認される。

バルーン上で発見した異なる濃度の薬剤と、様々な分子量のポリマー（ＰＬＡ１５５００、ＰＬＧＡ ４３００、ＰＬＧＡ４９７００）とで形成された粒子のサイズの頻度分布が、走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）分析粒子計数器具で得られ、図９Ａに示されている。バルーン上の粒子は、ＣＦＤＡ規制の要件に準拠していることが判明している。この分析は、（指定された濃度のシロリムスおよびポリマーを用いて）図１Ｂに描かれたバルーンに従って行われている。

許容基準：１００ｍＬのブランクコントロール試験における粒子数がＮｂ≦１．８を満たすこと、３つのサンプルの汚染指数がＮ≦２７０を満たすこと。

結果：ＷＩ－００４１４法で測定した３つのサンプルの汚染指数は４１で、合格基準である２７０を下回り、３つのサンプルいずれもが合格したことを示している。

コーティングバルーンをＰＢＳ溶液に浸し、摂氏３７度で２分間、１２０ＲＰＭの速度で振盪した後にＳＥＭ分析を実施した。図９Ａに示すとおり、ポリマーＰＬＧＡ（ＭＷ ４９７００）に対するシロリムスの重量比が６６．６７％であるコーティングバルーンは、３００～５００ｎｍのサイズで最良の粒度分布を示した。

図１Ｂに示された概略配置に従って用意されたバルーンの走査型電子顕微鏡写真が図９Ｂに提示されている。薬剤／ポリマーの粒子は、バルーンへの付着性を高める適切なサイズで形成されている。

＜実施例４ 折り畳みがバルーンの状態に及ぼす影響＞
当該技術分野において公知のとおり、薬剤溶出コーティングを施したバルーンを用意したら、バルーンのプロファイルを最小化し、また、損傷／相互汚染からバルーンを保護するために、バルーンを折り畳む必要がある。この操作は、ＭＳＩ ＦＦＳ１０７５Ｓ薬剤溶出バルーンプリーツ加工および折り畳み機器などの自動機械または同様の機器によって行われるのが典型的である。

残念ながら、バルーンの折り畳みは、薬剤コーティングが損傷し得るもう１つの段階であることから、バルーンに施されたコーティングが、折り畳みが行われた後でもバルーンに略保持されることが重要である。これは、さらに後述するとおり、光学検査またはその他の分析技法によって検証することができる。

本実施例に、表面処理を施したバルーンと施していないバルーンに対する折り畳みの効果が表されている。表面処理の有無にかかわらず、ＰＬＧＡ４９７００ポリマーとシロリムスの混合物によって用意されたコーティング、すなわち先述の実施例２に記載したような親水性プライマー層のコーティングを伴ったバルーンが用意される。これらのバルーン上の薬剤含量は、折り畳み前で１．７μｍ／ｍｍ^２である。折り畳みプロセスによって生じた薬剤の損失量を比較する。

図７Ａ（ｉ）に表されているとおり、親水性プライマー層によるバルーン表面の表面処理を実施していない場合には、ＭＳＩ ＦＦＳ１０７５Ｓなど、標準的な自動折り畳み機械を使用してバルーンを折り畳んだ後、バルーン上の薬剤が０．９５μｍ／ｍｍ^２で測定される。１．７μｍ／ｍｍ^２から０．９５μｍ／ｍｍ^２への薬剤濃度低下により、実証されたとおり、約４３．９６％の損失が生じる。

その一方で、図７Ａ（ｉｉ）に表されているとおり、例示的なバルーンが本開示の実施形態１Ｂに従って用意された場合（すなわち、親水性プライマー層による表面処理を施した場合）には、バルーン上の薬剤含量が、折り畳み後に１．５９μｍ／ｍｍ^２で測定される。１．７μｍ／ｍｍ^２から１．５９μｍ／ｍｍ^２への薬剤濃度低下による薬剤含量の減少は、６．５２％とはるかに小さい。

上記の比較は、薬剤をバルーン上に保持する上で親水性プライマー層が重要であることを明確に実証しており、かかる効果がバルーンの折り畳み動作に耐えられることが示されている。折り畳み後も薬剤を保持する上でバルーン表面の表面処理が重要であることは、折り畳み前および後の様々な濃度のシロリムスとポリマーを描いた図７Ｂでさらに実証されており、薬剤溶出バルーンを用意する際に使用した薬剤濃度の量に関係なく、折り畳み後もカテーテルバルーンからの薬剤の損失が比較的少ないことを示している。

＜実施例５ 薬剤濃度が溶出比に及ぼす影響＞
図８Ａを参照することによって確認できるとおり、ＰＬＧＡ４９７００と組み合わせたいくつかの異なる濃度のシロリムスが、図１Ｂに描かれている層の配置に従って用意された。ポリマーに対する薬剤シロリムスの比を基準とする薬剤の溶出速度は、ＰＢＳ溶液において、振盪器具を用いて振盪速度１２０ＲＰＭ、３７℃で行われる薬剤溶出試験を用いて判断される。

同様に、図８Ｂに示されているとおり、ＰＬＧＡ １４３００と組み合わせたいくつかの異なるシロリムスの組み合わせも、図１Ｂに描かれている層の配置に従って用意された。ポリマーに対する薬剤シロリムスの比を基準とする薬剤の溶出速度は、やはり上記と同様の薬剤溶出試験に従って判断される。

薬剤コーティングバルーンを、３７℃で５０ｍＭのＰＢＳに浸した。薬剤コーティングバルーン溶出システムを、１２０ＲＰＭの速度で振盪させた。その後、１分、３分および１０分の時点でサンプル溶液を採取し、ＨＰＬＣ分析を行った。

＜実施例６ バルーンの構造特性の分析＞
図１Ｂに示された概略配置に従って用意された折り畳み後の例示的なバルーンが図１０Ａに示されている。本実施例においては、バルーンを浸漬し、ＰＢＳ緩衝溶液（×２０）中で１２０ＲＰＭの振盪を２分間実施した。

図１Ｂに示された概略配置に従って用意されたその展開状態の例示的なバルーンが図１０Ａに示されている。本実施例においては、バルーンをＰＢＳ緩衝液に浸漬し、摂氏３７度で２分間振盪し、さらに８気圧で２０倍に膨らませた。

図１０Ｃ（ｉ）および図１０Ｃ（ｉｉ）は、図１０Ｂに表されたバルーンをそれぞれ５０倍および２００倍に拡大して示したものである。

＜実施例７ 人工心臓血管におけるコーティングバルーンの膨張＞
図１１Ａおよび図１１Ｂに示された生体外の実験配置は、図１Ｂに描かれた実施形態に従って薬学的活性剤（シロリムス）でコーティングされたバルーンを３つの層でインキュベートすることによって血管裂孔への薬学的活性剤の生体内放出をシミュレートするのに使用され、これにより、包接化合物としてデキストリンが使用され、上記のＰＶＰベースの親水性層が含められる。

シリカで用意した模擬血管が、ｐＨ＋７．４（±０．２）のＰＢＳなどで満たされる前にプレート間に固定される。

模擬血管にガイドワイヤーを通し、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）などの緩衝液を含む水性浴中の例示的なカテーテルバルーンを導入する。

その後、バルーン膨張後の水性浴（例えば、緩衝液）への薬学的活性剤の放出をアッセイする。医薬活性剤の放出プロファイルを、絶対的なｗ／ｗと動的なＪ＝－ＤｄＣ／ｄｘ（後述）の両方で測定する。

水性環境における薬学的活性剤の濃度は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または特異的免疫学的アッセイを含むがこれらに限定されない任意の手段を用いて測定することができる。

例えば、ＰＢＳ、血漿、血液、体液、または他の水性媒体などの水性環境中で約２０～２５℃または約３７℃でインキュベートした場合には、膨張可能カバーを通じて放出される薬学的活性剤の量が約１時間以内にアッセイされる。

バルーンが未膨張状態または膨張状態にあるときの薬学的活性剤の放出を評価するのに、約３０秒以内、約１分以内、約２分以内、約３分以内、約４分以内、約５分以内、約６分以内、約８分以内、約９分以内、約１０分以内、約１５分以内、約２０分以内、約２５分以内、約３０分以内、約３５分以内、約４０分以内、約４５分以内、約５０分以内、約５５分以内、約１時間以内、約２時間以内、約３時間以内、約４時間以内、約５時間以内、約６時間以内、約７時間以内、約８時間以内、約１～１０分以内、約１０～１００分以内、または約５０～２００分以内を含むがこれらに限定されない様々な時点が用いられ得る。

図１１Ｃ（ｉ）および図１１Ｃ（ｉｉ）に示すとおり、薬剤／ポリマーは、薬剤溶出バルーンから模擬血管へと移送される。薬剤含量は、図８Ｃにグラフで描かれている。

図１２Ａにおいては、異なる濃度のデキストリンとシロリムスで形成されたバルーンをインキュベートした後の模擬血管中のシロリムスの含量が実証されている。図１２Ａにおいて、「１５０Ｘ１－６－４－３」は、１５０ｍｇ／ｍｌのデキストリンを表し、数字「６」は、薬剤コーティング溶液の第１の層における６ｍｇ／ｍｌのデキストリンの濃度を表し、数字「４」は、薬剤コーティング溶液の第２の層における４ｍｇ／ｍｌのデキストリンの濃度を表し、数字「３」は、薬剤コーティング溶液の第３の層における３ｍｇ／ｍｌのデキストリンの濃度を表している。薬剤の濃度は３ｍｇ／ｍｌであり、ポリマーの濃度は１．５ｍｇ／ｍｌである。

パシタキセルで実験を繰り返したところ、以下の表に示すような同様の結果が得られ、本発明のバルーンによる模擬血管への効果的な薬剤送達が確認された。

さらには、血管内の薬の量をシミュレートするために、異なるデキストリン濃度で用意したバルーンをベースにした模擬心臓血管を用いた実験も実施した。これらの結果が図１２Ｂにグラフで描かれている。

上記実施形態は、あくまでも例示目的で説明したものである。添付の特許請求の範囲に定義された本開示の範囲から逸脱しない限り、多くの変形が可能である。

添付の特許請求の範囲内の態様を説明するために様々な実施例および他の情報を用いたが、当業者であればこれらの実施例を用いて多種多様な実装形態を導き出せるため、かかる実施例における特定の特徴または配置に基づいて特許請求の範囲を限定することを暗示すべきではない。さらに、一部の主題については、構造的特徴および／または方法ステップの実施例に特有の言語で説明したかもしれないが、添付の特許請求の範囲において定義された主題は、記載されたこれらの特徴または行為に必ずしも限定されるものではないものと理解されたい。例えば、かかる機能を別様に分散させたり、本明細書で特定された構成要素以外の構成要素において実施したりすることができる。記載された特徴およびステップはむしろ、添付の特許請求の範囲内のシステムおよび方法の構成要素の例として開示されたものである。

Claims (12)

1. 少なくとも膨張可能部分の外部外面（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｏｕｔｅｒ ｓｕｒｆａｃｅ）の略付近に延びるコーティングを有する長尺本体上の膨張可能部分を備えるバルーンカテーテルであって、
   前記コーティングが、
   前記膨張可能部分の表面上に、少なくとも１つ以上の略親水性の化合物を備えるプライマー層と、
   前記プライマー層を略覆い、包接化合物を備える第１の層と、
   前記第１の層を略覆い、疎水性ポリマー、活性治療剤、および前記包接化合物の混合物を備える第２の層と
   を備える、バルーンカテーテル。
2. 最上層の活性治療剤が、シロリムス、エベロリムス、パクリタキセル、およびタキソールを含み、それらの誘導体、水和物、エステル、塩、多形体、または類似体を含む群から選択される、請求項１に記載のバルーンカテーテル。
3. 前記包接化合物と前記疎水性ポリマーとの質量比が１：１～１：１０である、請求項１に記載のバルーンカテーテル。
4. バルーンの表面のコーティングの活性治療剤の総担持量が１～３μｇ／ｍｍ^２である、請求項１に記載のバルーンカテーテル。
5. 前記プライマー層の少なくとも１つ以上の親水性化合物（複数可）が、ポリウレタンアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリアクリル酸を含む群から選択される、請求項１に記載のバルーンカテーテル。
6. 前記第２の層が、前記疎水性ポリマー、活性治療剤、および前記包接化合物の均質混合物を備える、請求項１に記載のバルーンカテーテル。
7. 前記第２の層が、カプセル化された前記活性治療剤を内部に有する微小球を備える、請求項１に記載のバルーンカテーテル。
8. 前記包接化合物が、キトサン、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、イオプロミドおよびそれらの誘導体、ならびにデキストランである、請求項１に記載のバルーンカテーテル。
9. 疎水性ポリマー担体が、ポリ乳酸、ポリラクチドヘキサラクチド（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ ｈｅｘａｌａｃｔｉｄｅ）、およびポリグリコリドラクチドから選択され、１～１００ｋＤａの分子量を有する、請求項１に記載のバルーンカテーテル。
10. バルーンカテーテルのコーティング方法であって、
    エタノール、アセトン、イソプロパノール、プロパノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ならびにポリウレタンアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリアクリル酸からなる群から選択される１つ以上の親水性化合物からなる群のうち少なくとも１つ以上を含む第１の溶液を前記バルーンカテーテルの表面に塗布することと、
    コーティングされたカテーテルを熱風または紫外線下で硬化させることと、
    包接化合物が溶解したエタノール、水、アセトン、およびイソプロパノールを含む群に属する少なくとも１つ以上の溶媒を含む第２の溶液を、前記コーティングされたカテーテルに塗布することと、
    前記コーティングされたカテーテルを乾燥させることと、
    治療用化合物を含む第３の溶液と、エタノール、水、アセトン、イソプロパノール、ジクロロメタン、トリクロロメタン、およびテトラヒドロフランを含む群から選択された溶媒中のポリマー溶液とを、前記コーティングされたカテーテルに塗布することと、を含む、バルーンカテーテルのコーティング方法。
11. 前記カテーテルへの前記第１の溶液、前記第２の溶液、および前記第３の溶液の塗布が、その上に前記溶液を浸漬すること、噴霧すること、または刷毛塗りすることによって行われる、請求項１０に記載のバルーンカテーテルのコーティング方法。
12. 微小球が、前記治療用化合物、前記ポリマー溶液中のポリマー、および前記包接化合物の凝集によって形成される、請求項１０に記載のバルーンカテーテルのコーティング方法。
    

Images