JP2000517311A - 水素含有薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 水素ガス含有ガス混合物はヒト及び哺乳動物の炎症プロセスの治療及び殊に、肺の炎症プロセスの治療のための薬剤を製造するために好適である。ジュウテリウム含有ガス混合物はガンの治療に使用される。水素ガス含有ガス混合物は水素の他に薬剤学的に有効なガス、例えば一酸化窒素、一酸化炭素、酸化二窒素、アセチレン又はエチレンを含有してよい。水素ガス含有薬剤を吸入可能なガスとして、座薬、クリーム、溶液、分散液、エマルジョン、マイクロドロップ、マイクロバブル、リポソーム、マイクロ粒子、エアロゾル、フォーム、粒子状物、錠剤、香錠、カプセル、マイクロカプセル、チューインガム状物の形で、担体中で、又は膏薬の成分として使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 水素含有薬剤 本発明は、水素ガス含有薬剤、その製法並びに哺乳動物及びヒトの体内での肺 疾患及び炎症プロセスを治療するためのその使用に関する。 可逆性肺血管収縮及び気管支収縮を治療するための一酸化窒素（ＮＯ）含有ガ ス混合物の使用が、国際公開ＷＯ９２/１０２２８−Ａ１号明細書中に記載され ている。このＮＯ−ガス混合物は、呼吸ガスに添加される。 薬剤分野ではガス、例えば笑気（Ｎ₂Ｏ）及びキセノンが麻酔に使用される。 薬剤として水素ガスの使用は知られていない。 本発明の課題は、体内の炎症プロセスを治療するための薬剤を提供することで ある。 意外にも、水素含有ガス混合物の投与により、哺乳動物の肺障害を予防するこ とができることが発見された。更に、水素含有ガス混合物の一般的な炎症抑制作 用又は抗炎症作用が認められる。 従って本発明の対象は、水素ガス又は水素ガス源を含有する薬剤である。薬剤 は、哺乳動物動物及びヒトの治療のために使用することができる。 水素（Ｈ）の概念は一般的なものであり、かつ水素 の全ての同位体、即ちプロチウム（Ｐ又は¹Ｈ）、ジュウテリウム（Ｄ又は²Ｈ） 及びトリチウム（Ｔ又は³Ｈ）を含む。分子の水素には従って、水素同位体相互 の全ての可能な組合せ、即ちＰ₂、ＰＤ、ＰＴ、ＤＴ、Ｄ₂及びＴ₂が含まれる。 水素ガスは通常、分子の水素を含有する。水素ガスは例えば、Ｐ₂、ＰＤ又は Ｄ₂又は混合物、例えばＰ₂／ＰＤ、ＰＤ／Ｄ₂、Ｐ₂／Ｄ₂、Ｐ₂／ＰＤ／Ｄ₂から なり、その際、通常の水素ガス（Ｈ₂）はＰ₂を９９容量％以上含有する。水素ガ スは、元素の水素（発生期の水素）を含有してもよい。分子の水素は、オルト− 水素（同方向核スピン）及びパラ−水素（逆方向核スピン）の両方の形で存在す る。両方の形は相互に熱平衡である。２００Ｋ以上の温度では、混合物は、オル ト−水素７５容量％及びパラ−水素２５容量％からなる一定の組成で存在する。 これらの組成の水素ガスはｎ−水素と称される。 含有率表示（例えば容量％）、容量表示及び圧力表示は標準条件（２０℃、１ ０１３バール）に関する。単位ｐｐｍを、１０⁶容量部当たり１容量部と定義す る。概念「水素ガス含有混合物」には、純粋な水素ガスも含まれる。 水素ガスは、例えば２００バール下のスチールボトル中で販売されるか、又は 高断熱容器中−２５３℃で液体（凍結）で貯蔵される。 本発明の薬剤は、種々の形で使用することができる。この薬剤は、水素ガス含 有ガス混合物又は液体プレパラート（例えば脂肪エマルジョンに分散させた水素 ガス含有ガス混合物又は純水素ガス）又は固体プレパラート（例えばクラスレー ト化合物中に貯蔵されたガスとして）であってよい。 液体薬剤は静脈内で全身的に又は局所的に投与するのが有利である。固体薬剤 又は固体含有薬剤は局所的に（体表面に）投与するのが有利である。ガス混合物 は例えば、１種以上の不活性ガス及び水素からなるか、又は１種以上の不活性ガ ス、酸素及び水素からなってよい。不活性ガスは窒素及び希ガス、例えばヘリウ ム、ネオン、アルゴン、クリプトン、キセノン及びラドンである。 ガス状薬剤は吸入のために使用するのが有利である。ガス状薬剤では、薬剤は 呼吸可能なガス混合物、例えば１５〜３０容量％の酸素を含む水素ガス−ガス混 合物であるか、又は薬剤を、ヨーロッパ特許（ＥＰ）第０６２１０５１−Ａ２号 明細書に記載されているように呼吸ガスに混合する。吸入可能な薬剤を例えば、 水素ガス含有ガス混合物、例えば不活性ガス中の水素ガスを空気又は呼吸ガスに 混合することにより製造する。水素ガス又は水素ガス源を含有する吸入可能な薬 剤は例えば、エアロゾルでもある。 薬剤又は薬剤を製造するための前駆物質は水素ガス を薬剤学的作用量で含有する。ガス混合物中の水素ガスの薬剤学的有効量は通常 、水素ガス１ｐｐｍ〜１００容量％、有利に１００ｐｐｍ〜８０容量％、特に有 利に０．１〜４容量％及び極めて有利に１〜４容量％の範囲である。水素ガス、 高精製ガス又はガス混合物又は水素含有薬剤の投与時間は短時間で、例えば数秒 、数分又は数時間に渡るか、又は長時間、例えば数日又は数週間で行うことがで きる。 薬剤を製造するために、純粋な水素ガスを使用することができる。安全性の理 由から、又は簡単な配量性の理由から、薬剤を製造するために水素ガス含有ガス 混合物を使用するのが有利である。薬剤を製造するために好適なガス混合物は例 えば、水素−不活性ガス−混合物、例えば窒素中水素０．１〜１０容量％である 。水素ガス含有ガス混合物又は薬剤を製造するために、非常に高い純度のガス（ 例えば、純度６．０以上の水素ガス又は窒素ガス）を使用することを推奨する。 出発ガス、水素ガス含有ガス混合物又はガス状薬剤を通常、圧縮して圧力ガス容 器中に貯蔵する。圧力ガス容器中での水素ガス含有ガス混合物の貯蔵は、それを 用いてより良好な配量が可能である限り、有利である。水素含有ガス混合物の水 素は、電気分解によっても製造する又は調製することができる。 水素ガスは、その作用において気相に限られない。ヘンリーの法則に相応して 、ある程度の割合の水素ガ スが液体中に物理的に溶解する。従って、水素ガスは、水溶液（例えば体液）中 でも有効である。 更に、水素ガスはその可溶性により親油性媒体中で有効である。溶解した水素 ガスは、例えば生物学的系の膜中で、かつ膜でその治療効果を発揮し、これには 、細胞質膜の他に、小胞体、ゴルジ体、ライソソーム、核膜並びにミトコンドリ アの膜が挙げられる。これは、この種の膜系で、特にその所定の特徴により特徴 付けられる決定的な生物学的反応が始まる場合に、特に重要である。 本発明の薬剤は水素ガスを主にガスの形で含有するという原則的な可能性の他 に、該薬剤は水素ガス源を含有してもよい。水素ガス源では、水素は化学的又は 物理的に結合された形で存在してよく、それから水素ガスは所望の時点に放出さ れる（例えば水素離脱性化合物、金属水素化物、クラスレート化合物、マイクロ 粒子）。 水素ガス含有薬剤は体内中での炎症プロセス、例えば臓器（例えば肺）の炎症 又は皮膚又は粘膜の炎症の治療のために役立つ。水素ガス含有薬剤は殊に、血管 収縮又は気管支収縮を伴う、通常全てのプロセスである肺中の炎症プロセスを治 療するために好適である。水素ガス含有薬剤、殊に吸入可能な水素ガス含有薬剤 は、次の疾患を治療及び予防するために好適である：ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症 候群）、気管支喘息、ＣＯ ＰＤ（慢性閉塞性呼吸器疾患）、気管支炎、肺炎、肺外傷、低酸素由来血管収縮 。 断言するまでには至っていないが、今日の知識水準によると、生理学的条件化 での水素ガスの薬剤学的効果は特に、炎症プロセスで、反応性種、例えばラジカ ル（ペルオキシ亜硝酸塩、ヒドロキシル基）の高められた放出が生じ、これらが 水素ガスとの反応により阻まれることに基づくようである。殊に水素ガスと内部 で形成されたペルオキシ亜硝酸塩及びヒドロキシル基との反応が、水素ガスの薬 剤学的効果に重要であるようである。 意外にも、腫瘍細胞に対するジュウテリウム含有ガス混合物の毒性が発見され た。従ってジュウテリウム含有ガス混合物、即ちＤ、Ｄ₂又はＰＤを有するガス 混合物は腫瘍又はガンを治療するために使用することができる。ジュウテリウム 含有ガス混合物は殊に、肺ガンの治療又は予防のため、又は他の薬剤と組み合わ せて肺ガン治療を支持するための吸入可能な薬剤として好適である。吸入治療の ために例えば、Ｄ₂、ＰＤ又はその混合物０．１〜４容量％、酸素２０〜３０容 量％及び残分ガスとしての窒素を有する呼吸ガスを使用することができる。ジュ ウテリウム含有ガス混合物はＨ₂も含有して良い。このような薬剤は、ジュウテ リウム含有ガス及び水素ガスの有利な薬剤学的効果を合わせ持つ。該薬剤は例え ば、Ｄ₂、ＰＤ又はそれらの混合物 ０．１〜４容量％及びＨ₂０．１〜４容量％（その際、ジュウテリウム含有ガス 及び水素ガスは、合わせて４容量％の割合を超えない）、残りのガスとして酸素 及び窒素２０〜３０容量％を有する呼吸ガスであってよい。 肺ガンの予防のために例えば、Ｄ₂、ＰＤ又はそれらの混合物１０〜１０００ ｐｐｍ、殊に１０〜１００ｐｐｍを有する呼吸ガスを使用することができる。例 えば、ヘビースモーカーの場合には、呼吸ガスに混合するためのジュウテリウム 含有ガスを有する可動式装置を使用することができる。呼吸ガスを通常、吸入の 前に湿らせる。 相応するガス混合物中への水素ガスの配量に関して、相応する点火限界もしく は爆発限界を考慮すべきであり、これらは、当業者に公知のように含有酸素の量 並びにガスの湿気により変化する。 水素含有ガス混合物の有利な薬剤学的作用は、細胞培養、組織培養及び臓器培 養でも使用することができる。例えば、細胞培養に水素含有ガス混合物をガス吹 き込みすることができる。しかし、液状、ゲル状又は固体水素ガス含有プレパレ ーション又は水素ガス源を、細胞、微生物、組織又は臓器の培養のための培養基 又は栄養培地の成分又は添加物として使用することができる。 薬剤として水素ガス含有ガス混合物を用いて治療す ることにより、肺中への酸素の取り込みを改善することができる。低い粘度、高 い進行及び拡散能に顕著なように、水素の僅かな分子サイズ及びそれに伴う有利 な輸送特性により殊に、気道の閉塞（膨脹不全肺の存在）の際に、呼吸及びそれ に結びつく酸素交換が改善される。断言はできないが、これにより改善された酸 素交換は、酸素分子が水素分子の吸入に伴われることと関係しているようである 。 呼吸は、ヘリウムを水素ガス含有ガス混合物に混合することによりさらに高め ることができる。従って、水素ガス、ヘリウム及び酸素ガスを含むガス混合物を 、肺のガス交換障害の治療及び気道の閉塞の治療のための吸入可能な薬剤を製造 するために使用することができる。このような吸入可能な薬剤又は呼吸ガスは例 えば水素ガス０．１〜４容量％、ヘリウム０．１〜６０容量％、酸素２０〜３５ 容量％及び残りの窒素を含有するか（その際、これら全ての容量は合わせて１０ ０容量％になる）、又は水素ガス０．１〜４容量％、酸素２０〜３５容量％及び 残りヘリウム（合わせて１００容量％）を含有する。物質交換を改善するために 、かつ気道の閉塞を治療するために、水素ガス１〜４容量％、ヘリウム１〜５０ 容量％、酸素２０〜３０容量％及び残り窒素（合わせて１００容量％）又は水素 ガス１〜４容量％、酸素２０〜３０容量％及び残りヘリウム（合わせて１００容 量％）、殊に水素ガス３〜 ４容量％、ヘリウム１０〜５０容量％、酸素２０〜３０容量％及び残り窒素（合 わせて１００容量％）又は水素ガス３〜４容量％、酸素２０〜３０容量％、残り ヘリウム（合わせて１００容量％）の組成を有する水素ガス含有ガス混合物を薬 剤として使用するのが有利である。 水素ガス含有ガス混合物は薬剤学的に有効なガス、例えばＮＯ（一酸化窒素） 、Ｎ₂Ｏ（酸化二窒素）、アセチレン（エチン；Ｃ₂Ｈ₂）、エチレン（エテン； Ｃ₂Ｈ₄）又は一酸化炭素（ＣＯ）を含有することができる。薬剤学的に有効なガ スの濃度は１ｐｐｍ〜９９容量％の範囲、有利に１ｐｐｍ〜８０容量％の範囲及 び特に有利に１ｐｐｍ〜５０容量％であってよい。吸入用に定められているガス 状薬剤では、水素ガス含有ガス混合物中のＮＯ又はＣＯの濃度は通常、１〜１０ ００ｐｐｍの範囲、有利に１〜５００ｐｐｍの範囲及び５０〜４００ｐｐｍの範 囲である。Ｎ₂Ｏ、エチレン及びアセチレンは例えば１ｐｐｍ〜８０容量％、有 利に１ｐｐｍ〜５０容量％及び特に有利に１ｐｐｍ〜２．５容量％の範囲で、吸 入用薬剤中に含有されていてよい。 意外にも、水素ガス及びＮＯを含むガス混合物は、有利にその作用を補完する だけではなく、付加的に肺疾患の吸入治療の際のＮＯの作用を高めることが発見 された。水素ガス含有ガス混合物に添加するための薬 剤学的に有効なガスとして、ＮＯは従って特に有利である。内的にも形成される ＮＯの薬剤学的効果は"Nuessler，A.K.：PZ，Nr.2，141．Jahrgang，Ausgabe vo m11.1.1996;S.11-20"に記載されており、これが参照される。使用されるＮＯは 一般に、ＮＯ−源としてのガス混合に由来し、これは例えば、圧力ガス容器中の 窒素中ＮＯ９００ｐｐｍの混合物（薬剤目的用）として市場で入手することがで きる。 ＮＯ−源として、ＮＯを放出する物質（ＮＯ−供与体）、例えばＳ−ニトロソ −Ｎ−アセチル−ペニシラミン、Ｓ−ニトロソ−システイン、ニトロプルシド、 ニトログアニジン、硝酸グリセリン、亜硝酸イソアミル、無機亜硝酸塩、アジ化 物及びヒドロキシルアミンも好適である。 ＮＯ又はＮＯ−源を含む水素ガス含有ガス混合物は、肺の可逆性及び不可逆性 肺血管収縮（肺血管痙攣）、気管支収縮（気管支の痙攣性狭窄）及び炎症プロセ スを治療するための、殊に疾患である肺炎、肺外傷、気管支喘息、ＡＲＤＳ（成 人呼吸窮迫症候群）、ＰＰＨＮ(新生児の持続性肺高血圧)、ＣＯＰＤ（慢性閉塞 性肺疾患）、気管支炎、低酸素由来血管収縮、肺中の脂肪塞栓症、急性肺浮腫、 急性高山病、心臓手術後肺高血圧、新生児羊水吸引症候群、ヒアリン膜症、急性 肺塞栓症、ヘパリン−プロタミン−反応、敗血症、喘息持続状態、低酸素症、慢 性肺高血圧、気管支肺異形 成症、慢性肺梗塞、特発性肺高血圧又は原発性肺高血圧又は慢性低酸素症を治療 又は予防するための薬剤の製造のために役立つ。 吸入治療の際にガス混合物中の水素ガス及びＮＯを同時に投与する代わりに、 水素ガス及びＮＯを別々に投与することが有利でありうる。例えば、水素ガス含 有ガス及びＮＯ−含有ガスを相互に無関係に呼吸ガス中に配量することができ、 これにより、治療の時間的経過で、それぞれの治療に適合する個々のガスの配量 が可能になる。患者の体の反応によって、呼吸ガス中の水素ガス量及びＮＯの量 を変動させることができる。 水素ガス含有ガス混合物及びＮＯ−含有ガス又は吸入可能なＮＯ−源の投与の 時間による組合せに関して、原則的に全ての組合せを使用することができる。例 えば、先ずＮＯを呼吸ガスに導入し、その後で初めて水素ガスを吸入するか、又 はその逆が可能である。 以下では、概念「水素ガス含有混合物」又は「水素ガス含有」ガス混合物又は 組成物とは、水素ガス（純粋又は、混合物）；水素ガス及び；ＮＯ又は水素ガス 及び薬剤学的に有効なガスを含むもののことである。 液状薬剤学的組成物（薬剤）を製造するために、水素ガス含有ガス混合物を水 性層に常圧又は圧力下に溶解させるか、又は分散させることができる。水性相は 、糖、糖アルコール、デキストロース、デキストラン 、多糖類（例えばデンプン、セルロース、アミロース、ペクチン、寒天）、誘導 化多糖類（例えばメチルセルロース）、タンパク質（例えばアルブミン）、界面 活性剤及び／又は塩を含有してよい。水性の、ガス含有組成物はヨーロッパ特許 （ＥＰ）第０１２２６２４−Ａ１号明細書及びヨーロッパ特許（ＥＰ）第０１２ ３２３５−Ａ１号明細書中に記載されており、これを参照することができる。水 性相の粘度を添加物（例えばポリエチレングリコール、メチルセルロース等）に より調節することができる。水性相は注入するために好適であり、かつ生理学的 条件に適う（等張溶液）。炭水化物（例えば糖、多糖類）及び／又はタンパク質 又はタンパク質混合物（例えばアルブミン）を含む水性組成物は、水素ガス含有 マイクロバブルを製造するためにも使用することができる。ガス含有マイクロバ ブルの製造は国際公開ＷＯ９６/３８１８１−Ａ１号明細書中に記載されており 、これを参照することができる。水素ガス含有マイクロバブルを含む水性組成物 は例えば、ヒトアルブミン５重量％を有する水溶液１部及びデキストロース５重 量％を含む溶液３部の溶液を水素ガス含有雰囲気下に超音波処理することにより 得られる。ガス含有マイクロバブルは通常、１〜１０マイクロメーターの直径を 有する。 ガス含有マイクロドロップの製造は米国特許（ＵＳ）第４６２２２１９号明細 書中に記載されており、か つこれを参照することができる。 水素ガス含有ガス混合物を親油性相中に常圧又は有利に圧力下に溶かすか、又 は分散させることによっても、液状又はゲル状薬剤学的組成物を製造することが できる。 親油性相は親油性成分として、アルカン又はアルカン−混合物（例えばヘプタ ン、高級アルカン、鉱油）、植物油又は獣油（例えばオリーブ油、綿実油、大豆 油、ジステル油、魚油）、エーテル（例えばジプロピルエーテル、ジブチルエー テル）、エステル（例えば長鎖エステル又は疎水性エステル）、シリコン、フル オロ炭素化合物（例えばペルフルオロポリエーテル、ペルフルオロデカリン、ペ ルフルオロトリプロピルアミン、ペルフルオロメチル−アダマンタン、血液代替 物質、ペルフルオロブロムアルキルエーテル、ペルフルオロヘキシルエーテル、 ペルフルオロブチルエテン、ペルフルオロイソプロピルヘキシルエテン、ペルフ ルオロオクチルブロミド、一般的な種類のペルフルオロアルキルエーテル、ペル フルオロアルキルアルケン、ペルフルオロアルキルアリールエーテル、ペルフル オロアルキルアリールアルケン、ペルフルオロアリールエーテル、ペルフルオロ アリールアルケン）、１種以上の脂質（例えばトリコンタン(Tricontan)、スク アレン、カロチノイドのような炭化水素；ロウアルコール、レチノール、コレス テリンのようなアルコール； エーテル；脂肪酸のようなカルボン酸；エステル（中性脂肪、モノ−、ジ−、ト リアシルグリセリン、ロウ、ステアリン酸エステル）；アミド（セラミド）；糖 脂質又はリン脂質（例えばホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールア ミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセリン、ホスファチジルイノ シトール、レシチン）を含有する。親油性相は殊にリポソームを含有するか、又 はリポソームからなる。親油性相は、界面活性剤を含有するのが有利である。親 油性水素ガス含有相は直接、薬剤として使用することができるか、又は親水性相 と混合することができる（分散液、エマルジョン又は懸濁液の生成）。親水性相 は水及び／又は親水性溶剤、例えばエタノールグリセリン又はポリエチレングリ コールを含有してよい。エマルジョンは１種以上の界面活性剤及び／又は１種以 上の乳化剤を含有するのが有利である。好適な乳化剤は例えば、大豆リン脂質、 ゼラチン又は卵リン脂質である。エマルジョン又は懸濁液は親油性相を例えば１ ０〜３０重量％含有する。好適な脂肪エマルジョンは市場で入手することができ る；例えばPharmacia & Up １００ｇ、ホスファチジルコリン６ｇ、グリセリン２ 大豆油２００ｇ、ホスファチジルコリン１２ｇ、グリセリン２２ｇ、水１０００ ｍｌまで）。親油性及び親 水性相からなる混合物（例えば脂肪エマルジョン）にガスを、例えば常圧又は圧 力下（例えば１〜３００バールで、例えば０〜５０℃の温度でガスを混合物に貫 流又は気泡貫流させることにより添加する。水素ガス含有混合物を高圧オートク レーブ中で、１００〜３００バールの圧力で混合物及びガスを合わせることによ り製造するのが有利である。初めに親油性相に水素ガス含有ガス混合物を負荷し 、次いで親水性相との混合を行うこともできる。 液状又はゲル状薬剤学的組成物は、水素ガス含有リポソーム又は水素ガス含有 リポソーム含有液であってよい。水素ガス含有リポソームは慣用の方法で製造す ることができる。ガス含有リポソームの製造は米国特許（ＵＳ）第５３３４３８ １号明細書中に記載されており、これを参照することができる。水素ガス含有リ ポソームを含む薬剤学的組成物を通常、注入可能な薬剤として使用する。水素ガ ス含有リポソームを含むクリームを製造することもできる。クリームを例えば外 用で使用する。 水素ガス含有溶液又はエマルジョン、殊にリポソームを製造するために、慣用 の方法、例えば超音波法又は機械的均質化法を使用することができる。均質化装 装置を使用することができる。液状水素ガス含有組成物は液体に気泡通過（例え ばガス洗浄ボトル中での微 細分布フリット）させることによっても製造することができる。水素ガス含有ガ スの負荷を圧力下に行うのが有利である。 液状又はゲル状薬剤学的組成物は水素ガス含有マイクロ粒子を含有してよい。 マイクロ粒子は通常、０．１〜４０マイクロメーターの粒径を有する。マイクロ 粒子は例えばポリマーからなっており、かつポリマー殻中にガスを含有する。ポ リマーは生分解可能であるのが有利である。好適なポリマーは例えば、１０００ 〜１２０００ダルトンの範囲の分子量を有するホモポリアルデヒド又はコポリア ルデヒドである。好適なモノマーは例えば、α−、β−不飽和のアルデヒド、例 えばアクロレイン及びグルタルアルデヒドである。マイクロ粒子のアルデヒド感 応（ホルミル基）は、直ちに、又は他の官能基（例えばヒドロキシ基又はカルボ キシル基）に変換した後に、種々のカップリング試薬、例えばヒドロキシルアミ ン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、３−アミノ−１−プロパンスルホン 酸、Ｄ−グルコサミン−ヒドロクロリド、アミノマンニット、尿素、ヒトアルブ ミン、ヒドラジン、ペプチド、プロテイン、ポリグリコールアミン、アミノポリ アルコール（例えばＨＯ−ＰＥＧ−ＮＨ₂又はＮＨ₂−ＰＥＧ−ＮＨ₂；ＰＥＧ； ポリエチレングリコール）又は酸基含有化合物（例えばＰＥＧ−リンカーグルタ ミン酸、ＰＥＧ−リンカー−ＤＴＰＡ又はＰＥＧ−リン カーＥＤＴＡ；ＰＥＧ：ポリエチレングリコール）を用いての誘導体化のために 好適である。ＰＥＧ基は通常、１０００００ダルトン未満、有利に４００００ダ ルトン未満の分子量を有する。ガス含有マイクロ粒子の製造及び処方はヨーロッ パ特許（ＥＰ）第０４４１４６８−Ｂ１号明細書中に記載されており、これを参 照することができる。水素ガス含有マイクロ粒子は種々の薬剤処方で使用するこ とができる（例えば水素ガス含有マイクロ粒子５０ｍｇ、塩化ナトリウム８６０ ｍｇ、水１００ミリまで）。薬剤学的組成物は例えば、例えばマイクロ粒子０． １マイクログラム〜１００ｍｇ／ｍｌ、有利にマイクロ粒子１０マイクログラム 〜１０ｍｇ／ｍｌを含有する。 ガスのキャビテート化合物(Cavitate)又はクラスレート化合物は超音波造影剤 として使用される。その製造は例えば、ヨーロッパ特許（ＥＰ）第０３５７１６ ３−Ａ１号明細書中に記載されており、これを参照することができる。水素ガス 含有ガス混合物のキャビテート化合物又はクラスレート化合物を有する薬剤学的 組成物は例えば、いわゆるホスト分子（ホスト物質）としてのヒドロキノン、尿 素又はチオ尿素及びゲスト分子としての水素ガスからなる。クラスレート化合物 の製造を通常、溶剤、例えばエタノール又はプロパノール中のホスト物質の溶液 を用いて行い、その際、高熱溶液（例えばホスト物質に応じて６０、７０℃又は それ以上）を高圧オートクレーブに入れ、かつ溶液に水素含有ガスを高圧（例え ば１５０〜３００バール）で送り込む。 次いで高圧オートクレーブを通常数時間、熱処理する（例えば８０℃で２時間 ）。その後、高圧オートクレーブを徐々に冷却する（例えば５日かけて）。生じ た結晶を次いで分離除去し、一般に溶剤で洗浄する。結晶の粒度は製造条件又は 粒子粉砕の機械的方法により変えることができる。結晶クラスレート化合物は親 水性、親油性又は両親媒性助剤で被覆することができる。投与のために、クラス レート化合物を粘度、表面張力、ｐＨ−値及び浸透圧を調節するための添加剤を 有する無菌水性系中に入れる（例えば懸濁する）。ホスト物質としてのヒドロキ ノンには、次の組成：ゼラチン溶液１％、アルブミン溶液１％、グリセリン溶液 １０％、プロピレングリコール溶液１５％、水中のコール酸ナトリウム及びホス ファチジルコリンの混合物、ホスファチジルコリン（水性）分散液０．０１〜１ ％、メチルセルロース１％、デキストラン溶液１〜２％、寒天溶液１％、ツイー ン溶液２％（ツイーン８０）及びアラビアゴム１％を有する水性系が好適である 。 クラスレート化合物の溶解により、含有されるガスが放出される。ガスの放出 速度は特に、ホスト物質、粒度及び使用水性系に依存し、かつ広い範囲で調節可 能である。クラスレート化合物を用いて簡単な方法で注入可能な水素ガス含有薬 剤学的調合物を得ることができる。 ヒドロキノン／Ｈ₂−錯体（３：１錯体）１０ｍｇは例えば、全部で０．０３ ｍｇのＨ₂を放出する。 水素ガス含有薬剤（例えばＮＯ、ＣＯ、Ｎ₂Ｏ、アセチレン又はエチレンを伴 う、又は伴わない）を特に座薬、クリーム、溶液、分散液、エマルジョン、マイ クロドロップ、マイクロバブル、リポソーム、マイクロ粒子、エアロゾル、フォ ーム、粒子状薬剤、錠剤、香錠、カプセル、マイクロカプセル、チューインガム 状物の形で、担持剤中で又は膏薬の成分として使用する。 ガス状薬剤は外用で（局所的に）、例えば鐘形容器を用いて圧力をかけずに、 又は圧力をかけて投与することができる。 例 予防のための水素ガスを用いての呼吸 羊を用いての実験で、呼吸ガス中の水素ガスの予防効果を調べた。人工の肺障 害（ＡＲＤＳ）をオレイン酸を用いて誘発させた。通常の呼吸ガスは酸素５０容 量％及び残りの窒素からなった。水素ガス含有呼吸ガスは酸素５０容量％、水素 ガス３．６容量％及び残りの窒素からなるガス混合物であった。呼吸ガスを呼吸 装置を用いて投与し、その際、ＦｉＯ₂＝０．５（ＦｉＯ₂:呼気酸素のフラクシ ョン）を一定に保持した（２１〜１００％の酸素−割合の連続的な変動が可能） 。 動物を実験の２日前に装置に取り付けた。即ち、麻酔下に、薬剤投与及び液体 投与のための中心静脈カテーテルを、並びに観血的モニタリングを使用した。観 血的モニタリングには、熱希釈の原理により作動するスワン−ガンツカテーテル 、右心房前の上部大静脈中の圧力の測定、肺動脈及び抹消動脈を用いての心送血 量（Herzzeitvolumen；心臓のポンプ能、１／ｍｌ、略ＣＯ）の測定が含まれる 。肺水量の測定を、大腿動脈中の光ファイバーゾンデを用いて行う（COLD，Puls ion社、Muenchen、ドイツ）。 実験の間、実験動物はバルビツール（チオペンタール）を用いての、吸入麻酔 薬（イソフルラン）を用いての麻酔導入により、知覚消失していた。動物を、圧 力調節呼吸器（Servo SV900，Siemens，ドイツ）を用いて呼吸させた。 通常、Ｎ₂Ｏを用いての麻酔に用いられるいわゆるディスク型ガスミキサーを 介して、Ｈ₂３．５容量％及び残り窒素を有するガス混合物（圧力ガス容器；Mes ser Griesheim）を試験動物の呼吸循環に導入した。密度換算ファクター並びに ディスク型ガスミキサーの外に設置されたスケーリングにより、正確なＨ₂−濃 度を投与することができる。呼吸ガス（吸入ガス）及び排呼 吸ガス（吸出ガス）のＨ₂−濃度を観察した。Ｈ₂−測定装置として、電気センサ ー式測定装置（Compur社）及び熱伝導原理により作動する測定装置（Hydros，Ro semount社）を使用した。呼吸パラメーターを一回で固定された値決定の後、処 置の間にはもはや調節しなかった。 水素ガス含有呼吸ガスを用いての処置を６０分間続けた。その後、オレイン酸 を用いての肺障害を誘発させた（Clinical Lessons from the Oleic Acid Model of Acute Lung Injury，Daniel P.Schuster，Am．J．Respir．Crit．Care Med. ，Voｌ．149，1994，Seite 245-260参照）。 結果を次の表にまとめた。 表： ＡＲＤＳ−出発値と比較しての、人工的に肺障害を羊に起こさせる前に 予防的水素ガス処置をした場合及び水素ガス処置をされずに、肺障害を誘発され た羊の場合の測定結果 （ｐａＯ２は呼吸ガス中の酸素分圧を表し、ｐａＣＯ２は呼吸ガス中の二酸化 炭素分圧を表し、ＳａＯ２は血液中の酸素飽和を表し、ＰＡＰｍｅａｎは平均肺 動脈圧を表し、ＣＯは心送血量を表す；符号を有する数値は相対偏差であり、カ ッコ中の数値は絶対値である） 表中の結果に基づき、水素ガスを用いての処理に関して、オレイン酸により誘 発された肺の直接障害の場合の保護効果を推量することができる。オレイン酸の 投与は、様々な炎症媒介物質の活性を介して、酸素ラジカルの放出をもたらし、 これが、肺組織の毒性組織障害をもたらす。細胞バリアのこの障害により、肺の 間質組織及び肺胞組織中の液体湿潤が増加し、これにより、重いガス交換障害が もたらされる。実験結果は、水素ガスでの治療に関して、ガス交換障害の低減及 びリンパ流の増加並びに肺水の低減を示しており、このことは、細胞バリアの保 護を示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＨＵ，ＪＰ，ＮＯ，ＰＬ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ ，ＵＳ (72)発明者 ロルフ ファン ボン ドイツ連邦共和国 ドゥイスブルク ザル ツアッハシュトラーセ ５ (72)発明者 ペーター ゲルマン オーストリア国 ウィーン ラフェルシュ ペルガーガッセ 63

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 水素ガス又は水素ガス源を含有することを特徴とする、薬剤。 2. 気体状、液状、ゲル状又は固体状で存在する、請求項１に記載の薬剤。 3. 水素ガスが、水素同位体であるプロチウム、ジュウテリウム又はトリチウム の１種以上を含有する、請求項１又は２に記載の薬剤。 4. 一酸化窒素、一酸化炭素、酸化二窒素、アセチレン又はエチレンを含有する 、請求項１から３のいずれか１項に記載の薬剤。 5. 一酸化窒素、一酸化炭素、酸化二窒素、アセチレン又はエチレン１ｐｐｍ（ ｖ／ｖ）〜９９容量％を含む水素ガス含有ガス混合物を含有する、請求項１から ４のいずれか１項に記載の薬剤。 6. 水素ガス含有薬剤が、吸入可能なガスとして、座薬、クリーム、溶液、分散 液、エマルジョン、マイクロドロップ、マイクロバブル、リポソーム、マイクロ 粒子、エアロゾル、フォーム、粒子状剤、錠剤、香錠、カプセル、マイクロカプ セル、チューインガム状物の形で、担持剤中で、又は膏薬の成分として使用され る、請求項１から５のいずれか１項に記載の薬剤。 7. 水素ガスを含有する、又は水素ガス及び一酸化窒 素、酸化炭素、酸化二窒素、アセチレン又はエチレンの１種以上のガスを含有す るマイクロドロップ、マイクロバブル、リポソーム、マイクロ粒子又はクラスレ ート化合物が薬剤中に含有されている、請求項１から５のいずれか１項に記載の 薬剤。 8. ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、気管支喘息、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾 患）、気管支炎、肺炎、肺外傷、低酸素由来血管収縮の治療又は予防のための、 気道閉塞（無気肺）又は炎症プロセスの治療のための薬剤を製造するための、水 素ガス含有組成物又はガス混合物の使用。 9. 肺血管収縮、気管支収縮又は気道閉塞の治療又は予防のための薬剤を製造す るための、水素ガス含有及び一酸化窒素含有組成物又はガス混合物の使用。 10．肺の可逆性及び不可逆性肺血管収縮（肺血管痙攣）、気管支収縮（気管支の 痙攣性狭窄）及び炎症プロセスの治療のための薬剤を製造するための、水素ガス 含有及び一酸化窒素含有組成物の使用。 11．疾患である肺炎、肺外傷、気管支喘息、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、 ＰＰＨＮ(新生児の持続性肺高血圧)、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、気管支炎 、低酸素由来血管収縮、肺中の脂肪塞栓症、急性肺浮腫、急性高山病、心臓手術 後肺高血圧、新生児羊水吸引症候群、ヒアリン膜症、急性肺塞栓症、ヘパリン− プロタミン−反応、敗血症、喘息持続状 態、低酸素症、慢性肺高血圧、気管支肺異形成症、慢性肺梗塞、特発性又は原発 性肺高血圧又は慢性低酸素症の治療又は予防のための薬剤を製造するための、水 素ガス含有及び一酸化窒素含有組成物の使用。 12．ガンの治療又は予防のための薬剤を製造するための、ジュウテリウム含有ガ ス混合物の使用。 13．肺ガンの治療又は予防のための薬剤を製造するための、ジュウテリウム含有 ガス混合物の使用。 14．細胞培養物にガス吹き込みをするための、水素ガス含有ガス混合物の使用。 15．哺乳動物又はヒトの体内のペルオキシ亜硝酸塩又はヒドロキシル基濃度の低 減のための薬剤を製造するための、水素ガス含有ガス混合物又は水素ガス含有組 成物の使用。 16．肺のガス交換障害の治療のための、かつ気道閉塞の治療のための吸入可能な 薬剤を製造するための、水素ガス、ヘリウム及び酸素ガスを有するガス混合物の 使用。 17．水素ガス含有薬剤を製造するための、炭水化物含有、脂質含有、ペプチド含 有又はタンパク質含有液体の使用。