CN1191836C - 氢气作为药物活性成分在制备药物产品中的用途 - Google Patents
氢气作为药物活性成分在制备药物产品中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1191836C CN1191836C CNB971975175A CN97197517A CN1191836C CN 1191836 C CN1191836 C CN 1191836C CN B971975175 A CNB971975175 A CN B971975175A CN 97197517 A CN97197517 A CN 97197517A CN 1191836 C CN1191836 C CN 1191836C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydrogen
- gas
- drug products
- sources
- purposes
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明涉及适于制备用于治疗人体和哺乳动物体内炎症病变,特别是治疗肺部内炎症病变的药物的氢气混合物。含氘气体混合物用来治疗癌症。除了氢外,氢气混合物可以含有药理活性气体,例如一氧化氮、一氧化碳、氧化二氮、乙炔或乙烯。含氢药物以吸入气体、处于载体内的栓剂、软膏、溶液、分散体、乳液、微滴、微泡、脂质体、微粒、气溶胶、泡沫、颗粒剂、丸剂、锭剂、胶囊、口胶或硬膏中的组分的形式来使用。
Description
本发明涉及含有氢的药物产品、其制备方法以及它们在治疗哺乳动物和人类机体内肺部疾病和炎症病变中的应用。
WO 92/10228-A1中公开了含有一氧化氮(NO)的气体混合物在治疗可逆性肺部血管收缩(vasoconstriction)及支气管缩小中的应用。这种NO气体混合物被加在呼吸气体中。
医药中已采用气体,例如笑气(N2O)和氙气进行麻醉。
但氢气在医药产品中的用途还前所未知。
本发明的目的是提供一种治疗炎症病变的药物产品。
令人惊奇的发现是,给哺乳动物施用含氢气体混合物能够预防其肺部损伤。此外还观察到,含氢气体混合物具有全身性的抗炎作用。
因此,本发明涉及包含氢气或氢气源的药物产品。这种药物产品的用途在于治疗哺乳动物及人类。
术语氢(H)具有常规含义并包括氢的所有同位素,即氕(P或1H)、氘(D或2H)及氚(T或3H)。氢分子包括同位素氢彼此之间所有可能性的结合,即P2、PD、PT、DT、D2和T2。氢气中通常含有分子氢。氢气可以由例如P2、PD或D2或它们的混合物组成,所述混合物的例子有P2/PD、PD/D2、P2/D2或P2/PD/D2,并且普通氢气(H2)含有99%(体积)以上的P2。氢气中也可含有原子氢(初生态氢)。氢分子以两种形式存在:反转氢(具有平行核自旋)和并转氢(具有反向平行核自旋)。这两种形式彼此之间处于热力学平衡。但当温度高于200K时,会存在具有75%(体积)反转氢和25%(体积)并转氢的组成恒定的混合物。这种组成的氢气被称为n-氢。
含量数据(例如体积百分比)、体积数据及压力数据指的是标准条件(20℃、1.013巴)。单位ppm是指百万分之一的体积份。术语“含氢气的气体混合物”也包括纯氢气。
氢气是装在例如200巴下的钢瓶中市售,或是在温度为-253℃并且在高度隔热容器内以液体储存。
本发明所述药物产品可以是多种不同的形式。该药物产品可以是含氢气的气体混合物或液体(例如,含氢气的气体混合物或纯氢气分散在脂肪乳液中)或固体制剂(例如气体处于包合物内)。
静脉内全身性给药或局部用药皆优选液态药物产品。局部(在机体表面)给药还优选固态药物产品或含有固体的药物产品。气体混合物可以由例如一种或若干种惰性气体和氢组成,或由一种或数种惰性气体、氧气和氢气组成。所述惰性气体为氮气及稀有气体,例如氦气、氖气、氩气、立德粉、氙气或氡气。
气态药物产品适于吸入给药。气态药物产品可以是可吸入气体混合物,例如含有15-30%(体积)氧气的氢气气体混合物,或者是与呼吸气体(换气气体)混合,例如EP 0621 051-A2公开的内容,该文献在此作为参考。可吸入气体混合物的制备是通过例如将含有氢气的气体混合物(如氢气处于惰性气体中)与空气或呼吸气体混合。含有氢气或氢气源的可吸入药品也可以是例如气溶胶。
所述药物产品或用于生产这种药物产品的前体应含有药理有效量的氢气。气体混合物中氢气的药物有效量是在1ppm-100%(体积),优选100ppm-80%(体积),更优选0.1%(体积)-4%(体积),极优选1-4%(体积)的范围内。氢气、超纯气体或气体混合物的给药时间可能是短暂的,例如数秒、数分钟或数小时,或者是长期的,例如数天甚至数周。
可以用纯氢气来生产所述药物产品。鉴于安全性因素或便于计量的原因,优选采用含氢气的气体混合物来生产这种药物产品。适宜制备药物产品的气体混合物是,例如氢/惰性气体混合物,具体实例为含有0.1-10%(体积)氢气的氮气。推荐的是,含氢气的药品或气体混合物可利用极其高纯度的气体(例如纯度为6或更高的氢气或氮气)。初始气体、含氢的气体混合物或气态药物产品通常被压缩储存在压缩气容器内。将含氢气的气体混合物储存在压缩气容器内有利于更好地进行计量。电解作用也可以用来生产或提供含氢气体混合物中的氢。
氢气的作用并不仅限于气相。按照亨利定律,一定比例的氢气完全溶解在液体中。因此,氢气在水性溶液(例如体液)中同样有效。
此外,氢气能够在亲脂性介质内起作用,这取决于其溶解性。溶解的氢气表现出,例如在生物系统的膜中和膜上的治疗作用,所述生物体系膜除包括胞质膜外,还包括内质网膜、高尔基体膜、溶酶体膜、核膜及线粒体膜。这一点是特别重要的,这是由于那些特别地由其定向特征而著称的重要生理反应发生在上述膜体系中。
除了基本可能性,即本发明药物产品业已含有气态的氢气外,药物产品也可以包括氢气源。在氢气源中,氢是以化学的或物理的键合形式存在,这些形式在指定时间释放出氢气(例如,脱出氢的化合物、金属氢化物、包合物、微粒)。
含氢气药物产品适宜用来治疗机体内的炎症进程,例如治疗器官(例如肺部)炎症或治疗皮肤或粘膜表面的炎症。这种含氢气药物产品尤其适用于治疗肺部的炎症病变,通常是指与血管收缩或支气管收缩作用有关的所有病变。含氢气药物产品、特别是可吸入含氢气药物产品适合治疗并预防下列疾病:ARDS(成人呼吸窘迫综合征)、支气管气喘、COPD(慢性梗阻性肺病)、支气管炎、肺炎、肺部创伤、供氧不足引起的血管收缩。
不受任何声明的限制,据现有常识认为,氢气在生理条件下的药理学作用是由于增加了炎症进程中活泼物质的排出,所述活泼物质例如是自由基(例如过亚硝酸盐、羟基自由基),这些活泼物质通过反应而被氢气捕获。特别是,氢气与内部生成的过亚硝酸盐及羟基自由基之间的反应是氢气药理学作用的根本。
令人惊奇地发现,含氘气体混合物对肿瘤细胞具有毒性作用。因此,含氘气体混合物、即含有D、D2或PD的气体混合物可以用来治疗肿瘤或癌症。含氘气体混合物特别适合用作治疗或预防肺部癌症的吸入型药物产品,或用作辅助其他合用药品来治疗肺部癌症的吸入型药物产品。吸入疗法中可以采用例如含有0.1-4%(体积)D2、PD或它们的混合物以及20-30%(体积)氧和氮作为其余气体的呼吸气体。含氘气体混合物也可以包含H2。这种药物产品兼具了含氘气体和氢气的有益药理学功效。所述药物产品可以是,例如含有0.1-4%(体积)D2、PD或它们的混合物、0.1-4%(体积)H2以及20-30%(体积)作为其余气体的氧和氮的呼吸气体,其中,含氘气体与氢气之和不超过4%(体积)的量。
可以采用例如含有10-1000ppm、优选10-100ppm D2、PD或其混合物的呼吸气体来预防肺癌。例如,重度吸烟者可以使用将含氘气体与呼吸气体相混合的移动式器械。通常,在吸入前需将呼吸气体润湿。
鉴于相应气体混合物中的氢气剂量必需适当地考虑到着火和爆炸极限,它们取决于含氧量及气体的水分含量,这在所属技术人员来说是常规已知的。
还可以将含氢气体混合物的有益药理学功效应用在细胞、组织及器官培养物上。例如,将细胞培养物暴露在含氢气体混合物中。液态、凝胶状或固态的含氢气制剂或氢气源也可以用作培养介质的组分或添加物,或用作细胞、微生物、组织或器官培养物的营养溶液。
含氢气体混合物作为药物产品的疗法可以改善肺中氧的摄取。氢分子尺寸较小以及与此相关的、表现为低粘度的易转运性、高度的蠕动流动性和扩散性意味着可以改善呼吸道闭合(患有肺膨胀不全)时的换气及与此相关的物质转运。未确定的是,物质转运的改善可能与氧分子随氢分子尾流载运的事实有关。
将氦与含氢气气体混合物混合可以进一步改善换气。因此,可利用含有氢气、氦及氧气的气体混合物来制备用于治疗肺障碍性内气体交换及呼吸道闭合症的吸入型药物产品。吸入型药物产品或此类呼吸气体含有,例如0.1-4%(体积)氢气、0.1-60%(体积)氦、20-35%(体积)氧及余量的氮气,全部含量之和为100%(体积);或,0.1-4%(体积)氢气、20-35%(体积)氧及余量氦(总数为100体积%)。为了改善物质转运及治疗呼吸道闭合,优选用作药物产品的含氢气气体混合物的组成是含有:1-4%(体积)氢气、1-50%(体积)氦、20-30%(体积)氧及余量的氮(总和为100%体积);或1-4%(体积)氢气、20-30%(体积)氧及余量氦(总和为100%体积);优选,3-4%(体积)氢气、10-50%(体积)氦、20-30%(体积)氧及余量氮(总和为100%体积);或3-4%(体积)氢气、20-30%(体积)氧及余量的氦(总和为100%体积)。
含氢气的气体混合物可含有具有药理学作用的气体,例如NO(一氧化氮)、N2O(氧化二氮)、乙炔(C2H2)、乙烯(1,2-亚乙基;C2H4)或一氧化碳。具有药理作用的气体的浓度可以在1ppm-99%(体积),优选1ppm-80%(体积),更优选1ppm-50%(体积)的范围内。对于吸入的气态药物产品,含氢气气态混合物中的NO或CO浓度通常处于1-1000ppm,优选1-500ppm,更优选50-400ppm的范围内。吸入用药物产品中乙烯和乙炔的含量浓度可以在例如1ppm-80%(体积)、优选1ppm-50%(体积)、更优选1ppm-2.5%(体积)的范围内。
令人惊奇地发现,含氢气和NO的气体混合物的功效不仅以有利方式彼此互补,并且还提高了NO在肺病吸入疗法中的作用。所以,特别优选在含氢气气体混合物中加入作为药理活性气体的NO。“Nussler,A.K.;PZ第2册,141,年集,1996年1月11日发行,第11-20页”中公开了NO的药理作用,所述NO还可以是内部生成的,该文献并入本文作为参考。所用NO通常是得自作为NO源的气体混合物,市场上可以购得所述气体混合物例如为储存在压缩气瓶中的、含有900ppm NO的氮气混合物(药用)。
适合作为NO源的还有那些可释放出NO的物质(NO供给体),例如,S-亚硝基-N-乙酰基-青霉胺、S-亚硝基半胱氨酸、硝普盐、硝基胍、三硝酸甘油三酯、亚硝酸异戊酯、无机亚硝酸盐、叠氮化物和羟胺。
利用包含NO或NO源的含氢气体混合物制备的药物产品可以用来治疗可逆性和不可逆性肺部血管收缩(肺血管痉挛)、支气管缩小(支气管痉挛性收缩)以及肺内的炎症病变,特别用于治疗或预防肺炎(肺部炎症)、肺部创伤、支气管气喘、ARDS(急性呼吸窘迫综合征;严重肺休克)、PPHN(顽固性新生儿肺动脉高血压、先天性肺循环动脉高血压)、COPD(慢性肺阻塞疾病;慢性呼吸道阻塞性疾病)、支气管炎(支气管炎症)、氧不足引起的血管缩小(缺氧引起的血管痉挛)、肺内脂肪栓塞(肺动脉阻塞)、急性肺水肿(急性肺内液体浸润)、急性高空病(急性高山病)、心脏手术后肺部高血压的加重(心脏手术后急性肺部高血压)、新生儿呼吸综合症(产期呼吸综合症)、玻璃样膜疾病、急性肺栓塞(急性肺血栓栓塞)、肝素精蛋白反应、脓毒症、气喘发作(气喘危象)、供氧不足(缺氧)、慢性肺动脉高血压、肺/支气管发育不当(支气管肺发育不良)、慢性肺栓塞(慢性肺血栓栓塞)、自发性或原发性肺高血压或慢性供氧不足(慢性缺氧)。
在吸入疗法中,除了同时在气体混合物中施用氢气和NO外,单独给予氢气和NO也是适宜的。例如,可以将含氢气气体及含NO气体彼此独立地定量掺入到呼吸气体内,这使各种气体在治疗中采用各自的适宜治疗的剂型成为可能。因此,呼吸气体内的氢气量和NO量可以不同,这取决于患者的机体反应。
关于含氢气气体混合物与含NO气体或含可吸入NO源的给药时间上的组合,通常可以采用任何形式的用药组合。由此可以例如首先在呼吸气体内加入NO,再加入氢气,反之亦然。
术语“含氢气气体混合物”或“含氢气”气体混合物或组合物在此是指,含有氢气(纯的或混合的)、氢气和NO或者氢气和生理活性气体的气体混合物或组合物。
在大气压或高压下,将含氢气气体混合物溶解或分散在水相中可以制得液体药物组合物(药物产品)。水相中可以含有:蔗糖、糖醇、葡萄糖、葡聚糖、多糖(例如淀粉、纤维素、直链淀粉、果胶、琼脂)、衍生多糖(例如甲基纤维素)、蛋白质(例如白蛋白)、表面活性剂和/或盐类。EP 0 122 624-A1和EP 0 123 235-A1中公开了含气体的水性组合物,这些文献在此作为参考。可以通过添加剂(例如,聚乙二醇、甲基纤维素等)来调节水相粘度。优选适用于浸入并模拟生理条件(等渗溶液)的水相。也可以用具有碳水化合物(例如糖、聚糖)和/或蛋白质或蛋白混合物(例如白蛋白)的含水组合物制备含氢气微泡。WO 96/38181-A1中描述了含气体微泡的制造,该文献在此作为参考。所述可提供含氢气微泡的含水组合物是通过将含有5%(重量)人的白蛋白的1份水溶液和3份含有5%(重量)葡萄糖的溶液在有氢气存在的大气压下超声处理来制备。通常,含气微泡具有1-10微米的直径。
美国专利4 622 219中描述了含气微滴的制备,该文献在此作为参考。
在大气压下,优选在加压下将含氢气气体混合物溶解或分散在亲脂性介质内,由此亦可制得液态或凝胶状药物组合物。亲脂相中含有作为亲脂组分的烷烃或烷烃混合物(例如庚烷、高级烷烃、矿物油)、动植物油(例如橄榄油、棉子油、豆油、红花油、鱼油)、醚(例如丙醚、丁醚)、酯(例如长链酯或疏水酯)、聚硅氧烷、碳氟化合物(例如全氟聚醚、全氟萘烷、全氟三丙胺、全氟甲基金刚烷、血液代用品、全氟溴烷醚、全氟己醚、全氟丁基乙烯、全氟异丙基己基乙烯、全氟溴化辛烷、普通类型的全氟烷基醚、全氟烷基芳基醚、全氟烷基芳基链烯烃。全氟烷基醚、全氟芳基链烯烃)、一种或多种液体(例如碳水化合物,如tricontan、角鲨烯、类胡萝卜素;醇类,如蜡醇、维生素A醇、胆固醇;醚;羧酸,如脂肪酸;酯(中性脂肪、单-、二-、三酰基甘油酯、蜡、硬脂酸酯);酰胺(神经酰胺);糖脂或磷脂(例如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、卵磷脂)。特别是,亲脂相可以含有或由脂质体组成。亲脂相优选含有表面活性剂。含氢气的亲脂相可被直接用作药物产品,或者与亲水相混合(形成分散体、乳液或悬浮液)。亲水相可包含水和/或亲水溶剂,例如乙醇、甘油或聚乙二醇。乳液则优选包含一种或若干种表面活性剂和/或一种或多种乳化剂。乳化剂的适当例子为豆磷脂、明胶或蛋磷脂。乳液或悬浮液含有,例如10-30%(重量)亲脂相。市场上可以购到适用的脂肪乳液,例如由Pharmacia &Upjohn公司,Erlangen生产的产品Intralipid10(100g豆油、6g磷脂酰胆碱、22g甘油,加入1000ml水)和Intralipid20(200g豆油、12g磷脂酰胆碱、22g甘油,加入1000ml水)。亲脂相与亲水相的混合物(例如脂肪乳液)通过例如在常压或加压(例如1-300巴)下以及例如0-50℃温度下传递气体来提供这些气体。优选将混合物和气体在高压釜中和100-300巴的压力下混合,以制得含氢气混合物。另一可能方式是,首先将含氢气气体混合物负载在亲脂相上,随后将其与亲水相混合。
含氢气脂质体或包含脂质体的含氢气液体同样可以制成液体或凝胶型药物组合物。利用常规方法就可制得含氢气脂质体。美国专利5 334381中公开了含气脂质体的制备,该文献在此作为参考。具有含氢气脂质体的药物组合物通常用作注射用药品。利用含氢气脂质体也可以制备出软膏剂。例如外用软膏。
通过常规方法也可以生产出含氢气的溶液或乳液,特别是脂质体,例如用超声法或药物匀化法。所用匀浆器的例子是Jahnke & Kunkel提供的Ultra-Turrax装置。含氢气液体组合物也可以油在液体中鼓泡制得(例如洗气瓶中微细分散的釉料)。优选在加压条件下装载含氢气气体。
液态或凝胶状药物组合物可以包括含氢气微粒。所述微粒通常具有0.1-40微米的颗粒直径。所述微粒是由例如聚合物构成并含有包含在聚合物壳体中的气体。优选采用可降解的聚合物。适宜聚合物的例子是分子量处于1000-12000道尔顿范围内的均聚醛或共聚醛。适宜单体的例子有α、β-不饱和醛,例如丙烯醛和戊二醛。醛的官能度(甲酰基)适于与多种不同的偶联试剂发生衍生反应,立即或其后转化为其它官能团,所述偶联试剂例如是羟胺、三羟甲基氨基甲烷、3-氨基-1-丙磺酸、盐酸D-氨基葡糖、氨基甘露糖醇、脲、人白蛋白、肼、肽、蛋白质、聚甘氨酸、氨基多元醇(例如HO-PEG-NH2或NH2-PEG-NH2;PEG:聚乙二醇)或含酸性基团的化合物(例如PEG-连接体-谷氨酸、PEG-连接体-DTPA或PEG-连接体-EDTA;PEG:聚乙二醇)。通常,PEG基团具有低于100000道尔顿、优选低于40000道尔顿的分子量。EP 0441 468-B1公开了含气微粒的生产及制剂。可以将含氢气微粒应用在极广泛的药物制剂中(例如50mg含氢气微粒、860mg氯化钠、加入100ml水)。药物组合物含有例如0.1微克-100mg微粒/ml,优选10微克-10mg微粒/ml。
气体的腔孔物(cavitate)或包合物是用作超声造影剂。在EP 0 357163-A1中描述了此类物质的制备,该文献在此作为参考。具有气体混合物的腔孔物或包合物的药物组合物是由例如作为主体分子(主体物质)的氢醌、脲或硫脲和作为客体分子的氢气组成。通常,包合物制备是在处于溶剂(例如乙醇或丙醇)内的主体物质溶液中进行,将热溶液(例如60、70℃或更高,这取决于主体物质)引入高压釜内,在高压(例如150-300巴)下将含氢气体负载于该溶液中。随后总是使高压釜在特定温度下保持一定时间(例如80℃下2小时)。此后将高压釜逐渐冷却(例如在5天内)。转移出分离的结晶并用溶剂洗涤。通过调节生产条件或破碎颗粒大小的机械法来改变结晶颗粒的大小。结晶包合物可用亲水性、亲脂性或两亲性辅料进行包衣。给药时,包合物适宜与用于调节粘度、表面张力、pH和渗透压的添加剂一起存在于灭菌水溶液中。和作为主体物质的氢醌相适应的是例如一种具有下列组成的含水体系:1%明胶溶液、1%白蛋白溶液、10%甘油溶液、15%丙二醇溶液、胆酸钠和磷脂酰胆碱在水中的混合物、0.01-1%的磷脂酰胆碱分散体(含水)、1%甲基纤维素、1-2%葡聚糖溶液、1%琼脂溶液、2%吐温溶液(吐温80)及1%阿拉伯树胶。
溶解包合物将释放出所含的气体。气体释放速率取决于主体物质、颗粒大小和所用含水体系,该速率可以在较宽的限度内调节。用于注射的含氢气药物制剂可以以简便的方式并借助于包合物来制成。
例如,10mg氢醌/H2复合物(3∶1复合物)释放出总量为0.03mg的H2。
含氢气的药物产品(例如,包含或不含NO、CO、N2O、乙炔或乙烯)以处于载体内的栓剂、软膏剂、溶液、分散体、乳液、微滴、微泡、脂质体、微粒、气溶胶、泡沫体、颗粒剂、丸剂、锭剂、胶囊、微囊、咀嚼胶类的形式或作为硬膏组分来使用。
气态药物可以利用例如钟形容器、在常压或加压下施用在体表(局部)。
综上所述,作为药物活性成份的氢气还可用于制备含碳氢化合物、含类脂、含肽或含蛋白质的液体的药物产品。
实施例
用带氢气的气体作预防性换气
在绵羊试验中,检查换气气体中氢气的预防作用。用油酸人为诱发肺动脉瓣闭锁不全(ARDS)。普通换气气体是由50%(体积)氧和余量的氮组成。含氢气的换气气体是由50%(体积)氧、3.6%(体积)氢气及余量氮组成的气体混合物。换气气体通过换气机给予,并保持FiO2=0.5(FiO2:呼吸氧的分数)(氧含量在21-100%之间可无限制地变化)。
试验2天后对动物进行器械处理,即在中枢神经麻醉条件下插入导管以给予药物产品和液体,同时进行介入性监测。介入性监测包括:用Swan-Ganz导管并依据热稀释原理进行心输出量测定;测量右心房后上腔静脉、肺动脉和周围动脉的血压。用处于股动脉中的光学纤维探针(GOLD,Pulsion,慕尼黑,德国)测量肺内水含量。
试验期间,试验动物在用巴比妥酸盐(硫喷妥盐)麻醉后再用吸入麻醉剂(异氟烷)麻醉。通过压控换气仪(Servo SV 900,西门子,德国)来使动物换气。
将含有3.5%(体积)H2和余量氮的气体混合物(压缩气瓶;MesserGriesheim)经所谓的盘式气体混合器导入到试验动物的呼吸循环中,所述混合器通常用于N2O麻醉。通过密度转化因子和盘式气体混合器外侧的刻度给予精确浓度的H2。检测吸入气体(吸气)和呼出气体(呼气)中的H2浓度。H2检测设备包括:电传感器测量装置(Compur提供)和通过热导率原理操作的测量设备(Hydros,Rosemount提供)。在处理中,一旦测出固定数值,就不再改变换气参数。
用含氢气的换气气体处理60分钟。随后利用油酸来引发肺动脉瓣闭锁不全(参见:得自油酸模型急性肺损伤的临床经验,DanielP.Schuster,美国呼吸标准,护理药物(Am.J.Respir.Crit.Care Med.),第149卷,1994,245-260页)。
结果如下表所示。
表:由人为诱发肺动脉瓣闭锁不全之前用氢气预防性处理的绵羊以及诱发肺动脉瓣闭锁不全之前未用氢气处理的绵羊得到的测量结果,与两种绵羊初始ARDS值的比较
(缩写表示:paO2:呼吸气体中氧的分压;paCO2:呼吸气体内二氧化碳的分压;SaO2:血液内的氧饱和度;PAPmean:平均肺动脉压;CO:心脏的泵出量(心输出量);带有正负号的数字是相对偏差,在圆括号中的数字是绝对值)
参数 | 油酸给药后的初始ARDS值 | 用H2预处理并诱发了ARDS的绵羊 | 未用H2预处理并诱发了ARDS的绵羊 |
paO2/mmHg | (54) | +20(65) | +12(60) |
paCO2/mmHg | (48) | -10(43) | -5(46) |
paO2/paCO2 | (134) | +50(201) | +35(187) |
SaO2/% | (78) | +15(90) | +8(84) |
淋巴液/ml/h | (32.5) | +18(34) | +20(39) |
肺内的水/ml/kg | (15) | -6(14) | +/-0(15) |
PAPmean/mmHg | (15) | +5(14) | -8(14) |
CO/1/分钟 | (4.5) | +3(4.6) | -15(3.8) |
由上表所列的结果可以得出结论,采用了氢气的处理可以防护由油酸引起的直接损伤。施用油酸会因激活多种炎症介质而导致氧自由基的释放,从而对肺组织造成损伤。这种对细胞屏障的损伤引起液体增加浸润到肺间质和肺小泡组织中,由此导致气体交换的严重障碍。试验结果表明,气体交换的复原、淋巴液的增加以及肺内水的减少都说明了氢气处理的细胞屏障保护作用。
Claims (15)
1.氢气或氢气源作为药物活性成分在制备药物产品中的用途。
2.按照权利要求1所述的氢气或氢气源的用途,其特征在于,所述药物产品为气体或液体、凝胶型或固体形式。
3.按照权利要求1所述的氢气或氢气源的用途,其特征在于,氢气包括一种或多种氢的同位素氕、氘或氚。
4.按照权利要求1所述的氢气或氢气源的用途,其中所述药物产品含有一氧化氮、一氧化二氮、乙炔、乙烯或低于1000ppm的一氧化碳。
5.按照权利要求1所述的氢气或氢气源的用途,其中所述药物产品包括一种含有1ppm-50体积%一氧化二氮、乙炔、乙烯或含有1~1000ppm一氧化碳或一氧化氮的含氢气的气体混合物。
6.按照权利要求1所述的氢气或氢气源的用途,其特征在于,所述药物产品为吸入气体、处于载体内的栓剂、软膏、溶液、分散体、乳液、微滴、微泡、脂质体、微粒、气溶胶、泡沫体、颗粒剂、丸剂、锭剂、胶囊、微胶囊、咀嚼胶的形式或作为硬膏的组分的形式。
7.按照权利要求1所述的氢气或氢气源的用途,其特征在于,所述药物产品包括有:含有氢气或含有氢气和一种或多种下述气体的微滴、微泡、脂质体、微粒或包合物,所述气体为一氧化氮、一氧化二氮、乙炔、乙烯或低于1000ppm的一氧化碳。
8.按照权利要求1~7所述的氢气或氢气源的用途,所述药物产品是组合物或气体混合物,其用来治疗或预防急性呼吸窘迫综合症、支气管气喘、慢性梗阻性肺病或慢性梗阻性呼吸道疾病、支气管炎、肺炎、肺部创伤、供氧不足引起的血管收缩,还用于治疗呼吸道闭合或炎症病变。
9.按照权利要求1~7所述的氢气或氢气源的用途,所述药物产品是含一氧化氮的组合物或气体混合物,其用于治疗或预防肺血管收缩、支气管收缩或呼吸道闭合。
10.按照权利要求1~7所述的氢气或氢气源的用途,所述药物产品是含一氧化氮的组合物或气体混合物,其用于治疗可逆性和不可逆性肺血管收缩、支气管缩小以及肺内的炎症病变。
11.按照权利要求1~7所述的氢气或氢气源的用途,所述药物产品是含一氧化氮的组合物或气体混合物,其用于治疗或预防肺炎、肺部创伤、支气管气喘、急性呼吸窘迫综合征、顽固性新生儿肺动脉高血压、慢性梗阻性肺病或慢性梗阻性呼吸道疾病、支气管炎、氧不足引起的血管缩小、肺内脂肪栓塞、急性肺水肿、急性高空病、心脏手术后肺部高血压加重、新生儿呼吸综合征、玻璃样膜疾病、急性肺栓塞、肝素精蛋白反应、脓毒症、气喘发作、供氧不足、慢性肺动脉高血压、肺/支气管发育不当、慢性肺栓塞、自发性或原发性肺部高血压或慢性供氧不足。
12.含作为药物活性成份的氢气的气体混合物在对细胞培养物作气体处理中的应用。
13.按照权利要求1~7所述的氢气或氢气源在制备用于降低哺乳动物体或人体内过亚硝酸盐或羟基自由基浓度的药物产品中的应用。
14.按照权利要求1~7所述的氢气或氢气源的用途,所述药物产品是氦及氧气的可吸入药物其用来治疗肺内障碍性气体交换和呼吸道闭合。
15.按照权利要求1~7所述的氢气或氢气源在制备含碳氢化合物、含类脂、含肽或含蛋白质的液体的药物产品中的应用。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19634530A DE19634530A1 (de) | 1996-08-27 | 1996-08-27 | Mittel und Verfahren zur Veränderung der Bildungsgeschwindigkeit und/oder Halbwertszeit reaktiver Molekülspezies |
DE19634530.8 | 1996-08-27 | ||
DE19734279.5 | 1997-08-07 | ||
DE1997134279 DE19734279A1 (de) | 1997-08-07 | 1997-08-07 | Wasserstoffhaltiges Medikament |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1228706A CN1228706A (zh) | 1999-09-15 |
CN1191836C true CN1191836C (zh) | 2005-03-09 |
Family
ID=26028775
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB971975175A Expired - Fee Related CN1191836C (zh) | 1996-08-27 | 1997-08-22 | 氢气作为药物活性成分在制备药物产品中的用途 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0921807B1 (zh) |
JP (1) | JP2000517311A (zh) |
CN (1) | CN1191836C (zh) |
AT (1) | ATE253372T1 (zh) |
DE (1) | DE59710969D1 (zh) |
DK (1) | DK0921807T3 (zh) |
ES (1) | ES2210585T3 (zh) |
HK (1) | HK1021885A1 (zh) |
HR (1) | HRP970465A2 (zh) |
PT (1) | PT921807E (zh) |
WO (1) | WO1998008523A1 (zh) |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8128963B2 (en) | 1996-09-27 | 2012-03-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for treating ischemic disorders using carbon monoxide |
DE19833014A1 (de) * | 1998-07-23 | 2000-01-27 | Messer Griesheim Gmbh | Edelgashaltige Injektionsanästhesiemittel |
US7678390B2 (en) * | 1999-04-01 | 2010-03-16 | Yale University | Carbon monoxide as a biomarker and therapeutic agent |
FR2812197B1 (fr) * | 2000-07-27 | 2003-01-03 | Air Liquide Sante Int | Utilisation de co dans le traitement de l'inflammation des voies aeriennes superieures ou des bronches |
ES2316583T3 (es) | 2001-06-21 | 2009-04-16 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | El monoxido de carbono mejora los resultados de trasplantes de tejidos y organos y suprime la adoptosis. |
EP1480658B1 (en) * | 2002-02-13 | 2017-01-25 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods of treating vascular disease |
ES2546280T3 (es) | 2002-04-15 | 2015-09-22 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Monóxido de carbono para su uso en un método para tratar íleo |
RS91104A (en) | 2002-04-15 | 2007-02-05 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education, | Methods of treating necrotizing enterocolitis |
US8097585B2 (en) | 2002-04-15 | 2012-01-17 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods of treating inflammation by administration of heme oxygenase-1 and products of heme degradation |
WO2004039735A1 (ja) * | 2002-04-26 | 2004-05-13 | Miz Co., Ltd. | 抗酸化方法、抗酸化機能水およびその用途 |
BR0215717A (pt) * | 2002-05-09 | 2005-02-22 | Univ Yale | Monóxido de carbono como um biomarcador e agente terapêutico |
RS99304A (en) | 2002-05-17 | 2007-04-10 | Yale University, | Methods of treating hepatitis |
WO2006064539A1 (ja) * | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Wataru Murota | 還元性生理食塩水及びその製造方法 |
CA2619769A1 (en) | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Shigeo Ohta | Scavenger of in vivo harmful reactive oxygen species and/or free radicals |
CA2667330A1 (en) | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Shigeo Ohta | Lipid metabolism improving agent containing hydrogen molecules |
DE102008054205A1 (de) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie |
EP2474327A1 (en) | 2011-01-07 | 2012-07-11 | RWTH Aachen | Microdosing of ultrasound contrast agents |
JP2014508166A (ja) * | 2011-03-17 | 2014-04-03 | トランスダーマル バイオテクノロジ インコーポレーテッド | 局所的一酸化窒素システム及びその使用方法 |
EP2545908A1 (en) | 2011-07-11 | 2013-01-16 | RWTH Aachen | Medium for microbubbles or microparticles and preparation thereof |
CN103565822B (zh) * | 2012-08-05 | 2015-03-25 | 熊江 | 氢气饱和生理盐水在制备防治腹主动脉瘤药物中的应用 |
US8871255B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide |
US8871256B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide |
US8871258B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment and prevention of learning and memory disorders |
US8871254B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system |
US8871259B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications |
US8871260B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases |
US8871262B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications |
US8871261B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cancer treatments and compositions for use thereof |
US8871257B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery |
CN103099780B (zh) * | 2012-12-11 | 2015-11-25 | 中国科学院深圳先进技术研究院 | 制备含氢气微泡水溶液的方法,其产品及应用 |
WO2014140197A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster | Detection of acute renal allograft rejection |
WO2015064109A1 (ja) | 2013-10-31 | 2015-05-07 | 山下 直樹 | 精子運動性改善剤 |
CN103690481B (zh) * | 2013-12-23 | 2016-09-07 | 中国人民解放军第二军医大学 | 甲烷注射液在制备治疗缺血再灌注损伤药物中的应用 |
TWI590837B (zh) * | 2014-03-25 | 2017-07-11 | 林信湧 | 一種用於治療心臟病之吸入式醫藥組成物及其備製方法 |
TWI594772B (zh) * | 2014-04-18 | 2017-08-11 | 林信湧 | 一種用於治療高血壓之吸入式醫藥組成物及其備製方法 |
TWI590838B (zh) * | 2014-04-18 | 2017-07-11 | 林信湧 | 一種用於治療糖尿病之吸入式醫藥組成物及其備製方法 |
TWI601542B (zh) | 2014-04-18 | 2017-10-11 | 林信湧 | 一種用於治療肺癌之吸入式醫藥組成物及其備製方法 |
TWI586382B (zh) * | 2014-04-18 | 2017-06-11 | 林信湧 | 一種用於治療腎臟病之吸入式醫藥組成物及其備製方法 |
JP2017143752A (ja) * | 2016-02-15 | 2017-08-24 | Hack Japan ホールディングス株式会社 | サプリメント |
AU2017296249B2 (en) * | 2016-07-15 | 2023-07-13 | H2 Water Technologies Ltd | Composition for producing hydrogen rich water and other products |
WO2018126322A1 (en) * | 2017-01-05 | 2018-07-12 | Warren Lee | Apparatus, method, and use for ultrasound mediated microbubble delivery of pharmaceutical compositions |
WO2018211474A1 (en) | 2017-05-19 | 2018-11-22 | Trudell Medical International | Positive expiratory pressure device |
USD903097S1 (en) | 2018-05-18 | 2020-11-24 | Trudell Medical International | Mask |
USD874064S1 (en) | 2018-05-18 | 2020-01-28 | Trudell Medical International | Mask |
WO2020023396A1 (en) * | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Nutragenom, Llc | Composition and methods for generating and sustaining molecular hydrogen (h2) in aqueous systems |
JP6628449B1 (ja) * | 2018-07-30 | 2020-01-08 | 国立大学法人名古屋大学 | 閉塞性気道疾患の抑制又は軽減のための組成物 |
USD893806S1 (en) | 2018-11-09 | 2020-08-18 | Trudell Medical Internationl | Mask and shroud |
JP6667817B1 (ja) * | 2019-03-13 | 2020-03-18 | 住友精化株式会社 | ガス組成物及びその製造方法、並びにガス製品 |
JPWO2021090926A1 (zh) * | 2019-11-08 | 2021-05-14 | ||
CN113318123A (zh) * | 2020-02-28 | 2021-08-31 | MiZ株式会社 | 用于预防和/或改善肺炎的含分子态氢组合物 |
CN114948990A (zh) * | 2021-02-22 | 2022-08-30 | 上海市肺科医院 | 氢化镁在制备防治急性呼吸窘迫综合征疾病药物中的应用 |
CN114870839B (zh) * | 2022-02-15 | 2023-11-10 | 中国科学院上海硅酸盐研究所 | 具有压电催化性能的无机纳米材料和催化制氢纳米反应器及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE407778B (sv) * | 1977-09-06 | 1979-04-23 | Astra Laekemedel Ab | Forpackning och forfarande for skyddande av lekemedelsaktiva losningar innehallande oxidativt nedbrytbara substanser |
-
1997
- 1997-08-22 WO PCT/EP1997/004567 patent/WO1998008523A1/de active IP Right Grant
- 1997-08-22 ES ES97944778T patent/ES2210585T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 JP JP10511253A patent/JP2000517311A/ja active Pending
- 1997-08-22 EP EP97944778A patent/EP0921807B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 PT PT97944778T patent/PT921807E/pt unknown
- 1997-08-22 DK DK97944778T patent/DK0921807T3/da active
- 1997-08-22 CN CNB971975175A patent/CN1191836C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-22 AT AT97944778T patent/ATE253372T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 DE DE59710969T patent/DE59710969D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-26 HR HR19734279.5A patent/HRP970465A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-02-10 HK HK00100748A patent/HK1021885A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK0921807T3 (da) | 2004-03-15 |
ATE253372T1 (de) | 2003-11-15 |
EP0921807B1 (de) | 2003-11-05 |
CN1228706A (zh) | 1999-09-15 |
HK1021885A1 (en) | 2000-07-14 |
ES2210585T3 (es) | 2004-07-01 |
PT921807E (pt) | 2004-04-30 |
HRP970465A2 (en) | 1998-08-31 |
DE59710969D1 (de) | 2003-12-11 |
JP2000517311A (ja) | 2000-12-26 |
WO1998008523A1 (de) | 1998-03-05 |
EP0921807A1 (de) | 1999-06-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1191836C (zh) | 氢气作为药物活性成分在制备药物产品中的用途 | |
US5299566A (en) | Method of administering phospholipid dispersions | |
DE69533190T2 (de) | Behandlung von pulmonaler vasokonstriktion und asthma | |
DE60126814T2 (de) | Inhalation von stickoxid | |
KR19990008206A (ko) | 동물의 폐에 약물을 투여하기 위한 균질한 퍼플루오르화학시약중수의 안정한 액체 분산액 | |
JPH10508602A (ja) | 肺の薬剤デリバリーを促進するための液体フルオロカーボンの使用 | |
CN108904489A (zh) | 5,7-甲氧基3,4’羟基黄酮的抗呼吸道炎症性疾病的用途 | |
EP1670489B1 (en) | Use of xenon with hypothermia for treating neonatal asphyxia | |
Galan et al. | Surfactant replacement therapy in utero for prevention of hyaline membrane disease in the preterm baboon | |
JP6628449B1 (ja) | 閉塞性気道疾患の抑制又は軽減のための組成物 | |
AU718120B2 (en) | Liquid fluorocarbon emulsion as a vascular nitric oxide reservoir | |
Wood et al. | Deaths due to childhood asthma: are they preventable? | |
AU778347B2 (en) | Use of nitric oxide for the treatment of airway constriction | |
US5858985A (en) | Treatment of asthma with fructose-1,6-diphosphate | |
US2649918A (en) | Pharmaceutical preparations | |
Salomez-Ihl et al. | H2 inhalation therapy in patients with moderate Covid 19 (H2 COVID): a prospective ascending-dose phase 1 clinical trial | |
CA1206096A (en) | Synthetic whole blood substitute and process for preparing the same | |
CN115414365A (zh) | 一种实验小鼠长时段稳态麻醉合剂 | |
EP1648567A1 (en) | Perinatal hypoxic-ischemic brain damage treatment | |
JP2000044488A (ja) | 呼吸器疾患治療薬 | |
MXPA97009695A (en) | Liquid emulsion of fluorocarbon as vascular reserve of oxide nitr | |
CA2203135A1 (en) | Use of liquid fluorocarbons to facilitate pulmonary drug delivery |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: MESSER GROUP CO.,LTD. Free format text: FORMER OWNER: MESSER GRIESHEIM GMBH Effective date: 20040910 |
|
C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20040910 Address after: German Sur F Bach Applicant after: Messer Griesheim GmbH Address before: Frankfurt, Federal Republic of Germany Applicant before: Messer Griesheim GmbH |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |