JPS6296425A - 人工の、肺表面活性剤及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は新規な人工肺表面活性剤及びその人工肺表面活
性剤を含有する製剤組成物に関する。

発明の背景 肺入面活性剤は肺１１ｉｔ！の気／液境界層の表面張力
を下げる全ての入面活性物質に与えらねた名称である。

１ＩｌＩｉ六面活性剤は何百万もの小さい肺胞の入面に
非常に薄い膜（単分子層）として延在シフ、非常に重装
な役割を果している。すなわち、肺衣面活１〈ト剤は肺
胞内の表面張力を吐息中に下げ、がく［−である残留容
針のがスを保持させる。こねは肺の毛管と肺胞ガスとの
間で酸素と二酸化炭素との連続交換に兵曹なことである
。内生表面活性剤の欠（ｉは呼吸機能障害の原因となる
。

９陀の小供におけるこれらの障害は硝子膜の疾病の原因
である。更に、肺感染症を持つ成人、ガス中毒になった
人及び重度の火傷をした人のうちのル）る者にも内生表
面活性剤にかなりの欠損が認めらＪ］る。

内生入面活性剤欠損の治療のために、及び欠損性肺六面
活性剤の補充の目的で、天然由来の外生表面活性剤又は
入面活性物質を含有する人工組成物が最近用いられるよ
うになった。外生表面活性剤は所望とする目的を達成す
る場合にその使用に不可欠な幾つかの物理化学的ｆ、ｒ
　Ｆｌ−質によって特徴付けらねる。ｔｔ［わち、外生
表面活性剤に：ｆ　３７　’０で活性でなげｆ］げなら
ないし、またｌｌ１ｌＩ胞表面に１１１分子膜の形で拡
からなげｈばＩＣらない。空気−水表面で圧縮さオ］る
弄面粘１／１−剤のこの牟分子膜は肺胞の圧潰を避ける
ために低表面張力が得もねるようなものでなければなら
ず、かつこのことは呼吸サイクル中に十分に長い時間に
わたって可能でなければならない。更に、外生表面活性
剤はガス））１１胞−毛管の連続交換を維持し、無毒性
で、かつ治療のための使用時に十分耐性でなげればなら
ない。

哨乳動物の肺から抽出した肺入面活性物質は上記の諸性
質を持つが、そねらは必然的にかなりな量の所論異柚蛋
白質を含有（〜、しかも一般に多くの微生物で汚染され
ている。こねらの抽出物質は従ってしげしげ非常に長時
間を装する＾コストの′ｆｆ４製工程に付して初めて使
用することができるだけである。

現在幾つかの方法が知らねているが（フランス特許第８
０．１１Ｓ８０号、特開昭５８−１６４５１３号、同５
８−１８３６２０号、ヨーロッパ特許出願第１１９０５
６号及び特開昭５８−４５２９９号）、動物由来の原料
を得るのは困難で、１〜かも均質でないためにそれらの
使用はほとんど価値がない。

こね”までの経験から、人１：表面活性剤はある数の物
理特性を有し、その化学組成が天然の表面活性剤の組成
と同様であるという条件で治療に使用ｉｉｌ’能である
ことが明らかになっている。

ヒ）Ｎ面活性剤の生化学的組成はその複雑さと使用され
た方法の多様さのために確実には知られていないが、そ
れは燐脂質８５チ、蛋白質１６チその他の物理２チから
構成されていると一般に貰われている。その脂質分はそ
の表面活性剤のほとんど全ての表面活性能の原因物質で
あって、主として飽和燐脂質から成る。主成分はジパル
ミトイルホスファチジルコリンで、これは肺胞の表面張
力を動圧下でｌｍＮ−ｍ−１以下に下けることが知られ
ている。炭水化物、アミノ酸、脂肪酸又は高分子葉のア
ルコールを含有Ｌ、かつ主成分としてジパルミトイルホ
スファチジルコリンを含有する数種の人工混合物がすで
に知らねているが（特開昭５８−１８３６２）号、同５
８−１３５８１３号、米国特許第４，５１２，８３０号
、ドイツ特許出願第２９００３００号）、これらの人工
混合物は特に、文献記載でかつ治療に優先的に用いらね
ているホスファチジルグリセロールも含有する燐脂質の
二成分系混合物である（シー　・ジエー・モーレ−Ｃｃ
、　、ｒ６ＭＯｒ１．ｆ３ｙ］他のす・ランセット［’
ｌｌ″ｈｅＬａｎｃｅｔ＋　〕、　１９８１、ｊ、６４
−６８、ドイツ特許出願第３２２９１７９号、ヨーロッ
パ特豹出願第１１０４９８Ｍｉ。ホスファチジルグリセ
ロールは事実長い間人工表面活性剤の必須成分の１つと
考えられてきた。

従来、ジパルミトイルホスファチジルコリンとホスファ
チジルグリセロールを含有する人工表面活性剤には天然
表面活性剤の研究で確定された表面特性と同じ表面特性
を持つものはないことが生体外試験で示されている。こ
れらの結果は、それらの生体内活性が、臨床試験を行っ
て確認されたものであるが、平均の程度であることを予
想させる。他方、人工表面活性剤の調製にホスファチジ
ルグリセロールを使用することは幾つかの欠点がある。

すなわち、ホスファチジルグリセロールは不安定で、室
温よりはるかに低い温度で有機溶媒中に貯蔵する必要が
あることから、供給が困難でコスト島なことである。更
に、このホスファチジルグリセロールは卵レシチンから
酵素的に得られるものであるため、そのバッチの物理化
学的特性が非常に変り易いという欠点がある。

発明の開示 本発明者は、工業的に入手可能な原料と共に容易に使用
でき、かつ天然のヒ）＆面活性剤が持つ全ての物理的特
性を有する新規な一群の人工表面活性剤をここに見い出
した。

更に正確に述べると、本発明はジパルミトイルホスファ
チジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン及
び大豆レシチンの三成分系混合物を含有することを特徴
とする人工表面活性剤、及１）ジパルミトイルホスファ
チゾル３９フ１０〜７０モル％、 ２）ジステアロイルホスファチジルコ９フ１０〜フ０ ６）大豆レシチン１０−３００モル 係ら成り、上記１）〜３）成分は名湯合共合計１〔１０
モル係であることを特徴とする人工表面活性剤に関する
。

内生肺衣面活性物質の欠損を埋め合せるために使用する
ものである点に鑑みて、本発明の人工表面活性剤は気管
への直接投与に適した各種の無菌製剤形で得るものであ
る。

リボゾーム（　］ｉｐ０８０ｍｅ　）形、すなわち細胞
脂肪粒子形が例として挙げられるが、これに限定される
訳ではない。本発明の主踊をなす人工表面活性剤の１つ
のリボゾームにおける濃度は１即・ｍｅ−」と１００１
ｎ９・ｘｌ”の間で変わることができる。

本発明はまた前記人工表面活性剤をキャリアーとして適
当な形態で含有１−１かつ内生肺六面活性剤の欠損で引
き起される疾病の治療に使用することができる１種又は
２種以上の他の物質、例えば酵素、ビタミン等を含有す
る製剤組成物も包含する。

本発明の人工表面活性剤の成分は市販の公知物質である
。それらの合成に関しては文献に記載されている。

ジパルミトイルホスファチジルコリンは、とりわけシグ
マ・ケミカル社（ＳＪＧｈ仏ＣＨＥＭＩＣＡＩ。

ＣＯＭＰＡＮＹ　）　（米国、ミズーリー州、セント・
ルイス）が市販している（純度９９％）。この物質は分
子量７６４で、次の化学式 ％式％ ジステアロイルホスファチジルコリンも現在同シグマ・
ケミカル社が市販している化合物である（純度９９ｑｂ
）。その分子量は７９０で、次の化学式 ％式％（２ 大豆レシチンは長い間ヒト用医薬、特に静脈投与される
生薬形の調製に用いらねてきた原料物質である。これは
特に６エビクロン（　Ｅｐｉｋｕｒｏｎ　）２００”■
の商標名でルーカス・メーヤー社（　ＬＵＣＡ８　ＭＥ
ＹＥＲ　）　（ドイツ連邦共和国、）１ンブルグ）から
市販さねている。その正確な組成は知られている（ベル
ゲンシュタール・ビー （　Ｂｅｒｇｅｎａｔ，ａｈｌ　Ｂ　］他のＰｒｏｇａ
．　Ｃｏ１１ｏｉｄ＋＆Ｐｏｌｙｍｅｒ　８ｃｉ．　（
　１　９　８　３　）、６８、４Ｂ−５２入その分子用
は７８０でｋ〕る。大豆レシチンは入手が容易で、安価
な物質であって、そのバッチは一定品質、一定組成のも
のである。

本発明の人工入面活性剤の１種を含有するリボゾームは
バンガーム・ニー・ディー（ＢａｎｇｈａｍΔ、　Ｉ）
、　）　ｉｌ”一記載する方法（Ａｎｎ、　Ｒｅｖ、　
Ｂｊ、ｏｃｈｅｍ、　〜１９７２．４１．７３５−７７
６）により製造することができる。すなわち、表面活性
剤成分を適当な浴剤、例えはクロロホルムに溶解させる
。得らハだ浴液を減１モ下、３０〜５０℃の温度で、溶
剤が完全Ｖこ除去さＪｌ、薄い脂質膜が形成されるまで
１０１転蒸発させる。溶剤の最後の痕跡が窒素流で運び
去されたら、脂質膜をある量の水又は生理的にボ１答し
得る水溶液に吸収させ、これを連続同転運動に伺す。こ
のようにして水性相に分散せしめら第１た脂ｌＩＭは自
然にリボゾームを形成する。

十分に規定された粒径を持つ無菌のリボゾームを得るた
めにはある種の事前注意と追加工程が必要になる。すな
わち、リボゾームを無菌性条件下で調製し７、その形成
後に超音波の作用及び無菌濾過に付すのである。

本発明による入玉表面活性剤は非常に価値の高い物理化
学的性質、更に詳しくは表面活性の性Ｉｎを有し、この
点で既知の他の人に表向活性剤とは明確に区別さＪする
ものである。

生体外試験により本発明の表向活性剤は外生肺表面活性
剤の品質基準を満足ｊ〜、かつ天然の表向活性剤と同じ
表面特性を持つことが示さバた。史に、生体内試験は動
物に十分許容さＪするものであることを示した。

内生表向活性剤は肺胞表面に存在する単分子燐脂質層と
みなさ牙１でいる。生体外でのこのような光面活性層の
表面特性は用カー面積曲線を用いて説明さ１する。、−
のＦｌ・カー面積曲線は観察さハだ表面圧力と膜分子が
液体前面に占める面積との間の関係を示すもので・ある
。衣ｊｎ　Ｅ＋−力πは単分子層によって引き起される
表面張力の低Ｆと定表されるもので、純液体の表面張力
と入面活性膜で覆わｈでいるときのその液体の表面張力
との差に等ｉ〜い。

この表面張力の低下が表向活性剤の活性の原理的な判定
基準である。表面圧カー面積の等温線図は実存する生理
的条件に近い条件下で、吐息−吸息の呼吸゛サイクルに
模［−だ圧縮−膨張サイクル時のフィルムバランス（ｆ
ｉｌｍ　ｂａｌａｎｃｅ　）　　で作らねる。

ＩＴｈ縮の終点では、良好な外生表向活性剤は約７２ｍ
ｌＪ−ｍ−１の表面圧力を有すべきである。こねにほば
ゼロの表面張力に相当する。

ラビットについて行った肺人面活性剤の表面圧カー面積
等温線図（ペップ・オー（Ｂｅｐｐｕ　Ｏ，）他のＪ、
Ａｐｐｌ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　：　Ｒｅ５ｐｉｒａｔ
；、　Ｅｎｖｊｒｏｎ。

Ｅｘｅｒｃｉｓｅ　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　１９８３．５５
（２Ｌ４９６−５０２）及びヒトの羊水から単離した天
然表面活性剤の衣血圧カー面積等温勝図（ホールマン・
エム［Ｈｏｌ−１ｍａｎ　Ｍ、　］他のＰｅｄｉａｔｒ
ｉｃｓ　、　１９８３．７１、Ｎ１４．４７３−４８２
）に関する最近の研究で、最終圧潰の平坦部とは別に、
中間平坦部が存在することが明らかにされた。これら２
つの平坦部が存在する、従って表向活性剤成分の２つの
相、すなわち１つは同相、他の１つけ液相の２相が共存
する結果、圧縮の終点における高い表面圧カーこねは肺
胞の圧潰を避けるのに必要でｋ）るーと大面積に対する
さはど太きくけｔ「いＦトカーこｔｌは換気努力の低下
に寄与すＺ）−の両川力が刊１らｔする。この両相の共
存は表向活性剤が再拡シＩＹするその拡張のし方を改釈
する場合にも認めらｈ１衣而活性物質の活ｔトを長く維
持するのに必要７ｃ要件である。

本発明の人工衣ｉｆ＋−ｉ活性剤組成物に関する表面圧
カー面積等温線図にも−Ｌ制の中間平坦部がある。

こねらの組成物は従って上記天然表面活性剤の特性を持
つ。更に、生体外試験で、本発明の組成物は表面で自然
に吸収さｈ１出縮の終点で番゛まぼ７２ｍＮ−ｍ”の最
大圧力を生むことが明らかになった。

前記のように、この圧力は肺胞の圧潰を避けるのに必要
な圧力に相当する。更に、本発明の組成物は非常に長期
間にわたる持続性の活性を有する。

すなわち、連続圧締−膨張サイクル間での等温線図の研
究は面積にごく小さいシストがあることを示したが、こ
れは本発明の組成物を生体内で使用するどきそねらが非
常に長期間にわたって活性を持続することを保証するこ
とを意味する。

本発明の人工表面活性剤組成物は従って優ねた外生表面
活性剤についての全ての基準を満足し、内生肺入面活性
剤の欠損で引き起される疾病の治療のために動物及びヒ
トに用いることができる。

次の実施例は本発明を例示、説明するものであるが、こ
わらによって本発明は限定さ贋るものではない。

実施例１ ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイル
ホスファチジルコリン及び大豆レシチン（４Ｍ：４Ｍ：
２Ｍ）の混合物から成る人工表面活性剤のリボゾーム： すり合せネックを有し、滅菌した無発熱原性の蒸留水で
予め洗浄され、１８０℃で２時間乾燥さねた丸底フラス
コに２００マイクロモルのジパルミトイルホスファチジ
ルコリン、２００マイクロモルのジステアロイルホスフ
ァチジルコリン及ヒ１００マイクロモルの大豆レシチン
を入れた。混合物を１５０ｍＡのクロロホルムに溶解し
、次いで溶剤を減圧下、３０〜５０°Ｃの温度でロータ
リーエバポレーターを用いて、蒸発させた。得られた薄
い脂質膜を窒素流下に置いて残留溶剤の痕跡を全て除去
した。７６．５ｍｌの滅菌した無発熱原性の水を同フラ
スコに加えた。全体を３０分間連続的に攪拌、回転させ
た。このようにして水性相に分散させた脂質は自然にリ
ボゾームを形成した。

得られたリボゾームを無菌条件下でガラスセルに移し、
このリボゾーム懸濁液に超音波プローブの下方部を入ね
た。

約２０分後に実際上透明な乳光発光性溶液が得られた。

この溶液を直径０．２２μｍの孔を持つフィルターで濾
過し、次いで濾液を集め、無菌条件下で６ペニシリン″
タイプのびんに分取した。

このようにして得られたリボゾームの人工表面活性剤濃
度は５〜・彪−１であった。こねらのリボゾームは４°
Ｃの温度で光から離して貯蔵しなければならない。

実施例２ ｄＪｌ−α−）　コフーｃｏ−ル０．７６ｒｖ　・ｍｂ
−’並びにジパルミトイルホスファチジルコリン、ジス
テアロイルホスファチジルコリン及び大豆レシチン（７
Ｍ：ＩＭ：２Ｍ）の混合物から成る人工表面活性剤２０
ｒｎ９・ｍｌ！、−１を含有する製剤組成物：すり合せ
ネックを有し、滅菌、乾燥した丸底フラスコに２８０マ
イクロモルのジパルミトイルホスファチジルコリン、４
０マイクロモルのジステアロイルホスファチジルコリン
及び８０マイクロモルの大豆レシチン並びに２６．５マ
イクロモルのｄｊｌ−α−トコフェノールを入れた。全
体を１００ｉＪのクロロホルムに溶解した。浴剤をロー
タリーエバポレーターを用いて減圧下、３０〜５０℃の
温度で蒸発させ、次いで溶剤の痕跡を全て窒素流下で除
去した。このフラスコに塩化ナトリウムを９チの濃度で
含有する滅菌した無発熱原性溶液１５ｍＡを加えた。全
体を４５分間連続的に攪拌、回転させると、リボゾーム
の形成が観察さｈた。

次に、全体を実施例１に記載の方法に従って超音波処理
及び無菌濾過した。かくして得られた無菌リボゾームは
ｄ、１−α−トコフェロール濃度０．７６■・ｍｅ　１
及び人工表面活性剤濃度２０ｍ９・１１１１−１であっ
た。

無害性の研究 実施例６ ラットにおける無害性の研究： 本発明の人工表面活性剤組成物のラットにおける無害性
を調べた。ネンブタール（Ｎｅｍｂｕｚａｌ　）で麻酔
した動物の気管に小さい針で孔を開けた。

次に、人工表面活性剤が入っている１３ｉｌの注射器に
接続したカテーテルを孔から気管に約１ｃＩＩＬの長さ
にわたって導入した。この注射器をボンデに接続し、そ
して実施例１及び２に記載の表面活性剤組成物の一方又
は他方を気管に０．９５１１ｒｌ・時町１の流速で１０
■・ｋ「１及び３０■・ｋｇ−１の量でそれぞれ潅流さ
せた。実験の終点でカテーテルを引き抜き、筋肉層及び
皮膚層を縫合し、そして動物にペニシリンＧを２００，
０００Ｈ際単位筋肉内注射した。続いて動物を体１測定
し、そして動物を犠牲にする日まで規則的に観察した。

手術４８時間抜又は１週間後に動物を頚動脈切断で死亡
させた。肺を敗り出し、光学顕微鏡及び重子顕微鏡で調
べた。この結果、病理−ヒの徴候又は変異は認められな
かった。

実施例４ 人工表面活性剤組成物の表面特性の研究：リポゾームの
形をした本発明の人工表面活性剤組成物の表面特性をラ
ングミューアー （１＋ａ、ｎｇｍ旧ｒ）タイプのフィルムバランスによ
り調べた。表面圧力の校正は所定の表面圧力を１１．５
０００８．９の重さの助けをがりてシミュレートするこ
とによって行った。表面活性剤組成物を生理的濃度の塩
を含有するサブ相（ｓｕｂ−ｐｈａｓｅｓ　）、史に正
確には塩化ナトリウムの０．１５モル浴液に対（〜で調
べた。リボゾームの形の人工表面活性剤組成物をペルガ
ー（Ｖｅｒｇｅｒ　）及びバッタス（Ｐａｔｔｕｓ　）
　　の方法（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈｙｓ、　Ｌｉｐｉｄｓ　
。

１９７６．１６．２８５−２９１　）により空気−水表
面ＶＣおいて拡げ、各圧縮の開始前に平衡にっいて１５
分の潜ル１間（］ａｔ、ｅｎｔ　ｐｅｒｉＯｄ　）を観
察した。

第１図及び第２図けそｉ］ぞｆ１実施例１及び２の表面
活性剤により６７°〔ンで１ｌｉｌら第１た入面圧カー
面積の等温線図である。これらのグラフにおいて、実線
は膜の圧縮を、また点線は膨張を示す。圧縮−膨張サイ
クルの上の数字はサイクルの連続数を示す。

これらのグラフを調べると、次の結論が導かねる。

１）実施例１及び２の組成物は６７°Ｃで活性である。

２）両組酸物ｄ、表面で自然に吸収さＪｌ、そ［−で第
一のサイクルから２つの圧潰平ｔ！１部が（Ｊｌわｉ、
ｚ＋８３）実施例１及び２の表面活性剤組成物の単分子
膜は約７２ｍＮ−ｍ’の最大衣（Ｔｒ＋圧力を発生させ
ることができ、第一の平坦部は約４６ｍＮ−ｎ１’の表
面圧力において埃われる。これら２つの平−［］部は表
面活性剤成分が固相及び液相として共存することに対応
するが、このことは圧縮の終点におけ１ン ない圧力の両圧力を得るのを可能にする。ここで前者の
圧力は肺胞の生物レベルでの圧潰を避けるのに必要なも
のであり、また後者の圧力は換気努力の低下に寄与する
ものである。

４）表面圧カー面積の等温線図は圧潰平坦部が数サイク
ル後も大きいままであり、そして実施例１の場合は第２
圧縮−膨張サイクルと同第１６サイクル間で、また実施
例２の場合は同第２サイクルと同第１７サイクル間でよ
り小さい面積方向への極くわずかの変位が現われること
を示している。

この性質は表面活性剤の大きな再拡張能と関連するもの
であり、また圧潰を経由することに基因する連続サイク
ル中の分子の損失が最小量であることを示している。こ
の性質は最大時間長にわたって表面活性剤の活性が維持
されることを保証するものであって、非常にＮ髪な性質
である。

以上、表面特性に関する研究は本発明の組成物は良好な
表面活性剤が有すべき全ての特性を備えていることを示
している。

２　【］ 臨床研究 実施例５ 新生児における表面活性剤の速効性と臨床安全性の研究
： 人工表面活性剤の速効性と臨床安全性を新生児で調べた
。臨床試験は人工換気療法と大酸素療法（Ｆｉン５０チ
）を必要とする硝子膜病を持つ４人の早産児に行った。

この研究では、ジパルミトイルホスファチジルコリン、
ジステアロイルホスファチジルコリン及び大豆レシチン
（４：４：２：ｗ　／　ｗ　／　ｗ　）の混合物を含有
する人工表面活性剤のリボゾームを用いた。リボシー　
ムの人工前面活性剤濃度は１０ｍｇ・ｒｎｅ−’であっ
た。人工表面活性剤は直接気管内ルートで生後４時間目
と１２時間目の間に投与した。乳児を左側を下にし、頭
を右側に！わしで寝せてから細いカテーテルを気管に挿
入し、２ｍ８・ｋｇ−’の製品を直接注入した。人工換
気手段を再接続してから数分後に乳児を右側を下にし、
頭を左側に筐わして寝せて同じ操作を繰り返した。

この試験で臨床安全性は常に良好であった。注入の速効
性は動脈血中酸素の増加（ΔＰａ０２　）及び吐息酸素
弁の減少可能性（ΔＦｉ０２）で評価した。

１′ｌｈらの臨床試験結果を第１＆に示す。

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図は本発明の表面活性剤の３７００にお
ける表面圧カー面積の等温線図であり、図中実線は圧縮
サイクル時の、また点線は膨張サイクル時の等温線をそ
れぞれ弄わす。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）ジパルミトイルホスフアチジルコリン、ジステア
   ロイルホスフアチジルコリン及び大豆レシチンの三成分
   系混合物を含有することを特徴とする人工表面活性剤。
2. （２）下記成分１）〜３）の合計がいずれの場合も１０
   ０モル％に等しいという条件で １）ジパルミトイルホスフアチジルコリン１０〜７０モ
   ル％、 ２）ジステアロイルホスフアチジルコリン１０〜７０モ
   ル％、及び ３）大豆レシチン１０〜３０モル％ から成る特許請求の範囲第１項に記載の人工表面活性剤
   。
3. （３）４０モル％のジパルミトイルホスフアチジルコリ
   ン、４０モル％のジステアロイルホスフアチジルコリン
   及び２０モル％の大豆レシチンから成る特許請求の範囲
   第１項又は第２項に記載の人工表面活性剤。
4. （４）ジパルミトイルホスフアチジルコリン、ジステア
   ロイルホスフアチジルコリン及び大豆レシチンの三成分
   系混合物を含有する人工表面活性剤を適当な形態で含有
   することを特徴とする欠損性内生肺表面活性剤の補充用
   に用いることができる製剤組成物。
5. （５）所望によつて水又は生理的に許容し得る水溶液に
   懸濁せしめられたリボゾームの形態を取つている特許請
   求の範囲第４項に記載の製剤組成物。
6. （６）治療に用いることができる１種又は２種以上の化
   合物及びキャリアーとして人工表面活性剤を含有する特
   許請求の範囲第４項に記載の製剤組成物。