JPS6165821A - 合成サ−フアクタント及びそれを有効成分とする肺表面活性物質喪失性無気肺の治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は肺胞腔内における気轟液界面活性を有する合成
サーファクタント及び該サーファクタントを有効成分と
して含有する肺表面活性物質喪失性無気肺の治療剤に関
する。

従来の技術 肺表面活性物質喪失性無気肺は、肺胞内における肺表面
活性物質の生成不全又は欠如による呼吸窮迫症候群など
のほかに、溺水又は気管支洗浄等による。いわゆる誤咽
によっても発症することが知られている（肺表面活性−
その基礎と臨床−５４頁昭和５２年９月１日真興交易医
書出版部発行）。

近年、肺表面活性物質喪失性無気肺、特に呼吸窮迫症候
群の治療法としては、欠損している肺表面活性物質を当
該物質と同程度又はそれ以上の気−液界面活性を有する
代用物で補充する方法が確立されて来た。そして、かか
る代用物として臨床的評価を受は開発が進められている
物質としては。

哺乳動物の肺臓組織に存在するリン脂質、中性脂質、総
コレステロール、炭水化物及び蛋白質を一定の割合で含
有する物質（以下ＴＡ−５４６と略す、特開昭５５−１
６０７２１号公報、小児科臨床３２巻７号１３４３頁１
９７９年）、これらの成分のほかに遊離脂肪酸をも含有
する物質（以下５−ＴＡと略す、特開昭５８−４５２９
’１号公報、小児科臨床３７巻　７号　１５２６頁１９
８４年）及び豚の肺洗浄液よシ活性物質を分離し、これ
ＫＣａ＋を添加した物質（以下サーファクタントＣＫと
略す１日本界面医学会雑誌　１２巻　１号１頁１９８０
年、同１４巻２号２１２頁１９８３年）などが報告され
ている。

発明が解決しようとする問題点 しかしながら、誤咽により訴発される肺表面活性物質喪
失性無気肺（以下誤咽由来無気肺と略す）においては、
生体自体が肺表面活性物質の活発な生成機能を保持して
おり、しかも肺表面活性物質が完全欠如の状態に至る場
合はまれであることから、呼吸窮迫症候群に比べてその
無気肺症状は一般に軽度である。このため、生体肺胞内
において肺表面活性物質が生成され正常な呼吸機能が回
復するまでの間、生体生命を維持できる程度に肺胞肺容
量が確保されれば、誤咽由来無気肺の治療は可能となる
。従って、この治療においては、ＴＡ−５４６及び５−
ＴＡが有するほどの気−液界面活性を具備していない物
質であっても、生命維持に必要な最小限の肺胞肺容量を
確保できるものであれば、補充代用物として十分な治療
効果が期待できる。一方、サーフ７クタントＣＫＫあっ
ても、誤咽由来無気肺の治療薬として使用できることが
予測されるが、この物質には過剰量のＣａ＋＋が共存（
サーファクタントｃ　ｘ　ｓ　ｏ　ｍｙ中、　　ＣａＣ
ｌ２として１（１ｒｎＩ存在）しておシ、このＣａ＋）
が肺胞内の正常なイオン状態を破壊し、その結果１局所
的毒性の発現が懸念される。

問題を解決するための手段 本発明者らはＴＡ−５４６，５−ＴＡ及びサーフアクタ
ン）ＣＫを構成する個々の成分について鋭意研究した結
果、特定比率のコリンホスホグリセリド、酸性リン脂質
及び脂肪酸類の三成分からなる合成サーファクタントが
、肺胞腔内において有用な気−液界面活性を示し、誤咽
由来無気肺において相邑の肺胞肺容量を確保せしめ、正
常な呼吸機能の回復を促進することを知９本発明を完成
した。

本発明によれば、コリンホスホグリセリド、酸性リン脂
質及び脂肪酸類を主に含有し、総重量に対するこれらの
含量がコリンホスホグリセリドは５３．９〜８７，８％
（ｗ／ｗ）、酸性リン脂質は４８〜３８．２％（φ）、
脂肪酸類は７．０〜２６２％（ｗ／ｗ）であることを特
徴とする合成サーファクタントが提供される。更に本発
明によれば、該サーファクタントを有効成分とする肺表
面活性物質喪失性無気肺、特に誤咽由来無気肺の治療剤
が提供される。

本発明合成サーファクタントにおいてコリンホスホグリ
セリドとしては、１．２−ジパルミトイルグリセロ−（
３）−ホスホコリア、１．２−ジステアロイルグリセロ
−（３１−ホスホコリン、］−］バルミトイルー２−ス
テアロイルクリセロ＋３１−ホスホコリンもしくは１−
ステアロイル−２−バルミトイルグリセロ−（３）−ホ
スホコリンなどの１，２−ジアシルグリセロ−（３）−
ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−バルミトイルグ
リセロ−（３）−ホスホコリンもしくは１−オクタデシ
ル−２−バルミトイルグリセロ−（３）−ホスホコリン
などのニーアルキル−２−アシルグリセロ−（３）−ホ
スホコリン又ハ１、２−　シヘキサデシルグリセロ−（
３）−ホスホコリンなどの１．２−ジアルキルグリ七ロ
ー（３）−ホスホコリンが使用できる。これらの化合物
についてはグリセロール残基の２位炭素に基づく光ダＪ
＾性体が知られているが１本発明合成サーファクタント
においては、いずれの異性体を問わず使用することがで
きる。またこれらの単品からなるコリンホスホグリセリ
ド以外に、炭素数が１４〜２４個のアシル基を２個有す
る１、２−シアフルグリセロ−（３）−ホスホコリン混
合物及びこれと上述の単品との混合物も使用することが
できる。

酸性リン脂質としては、１．２−ジアシル−５ｎ−グリ
セロ−（３）−リン酸、１，２−ジアシル−５ｎ−グリ
七ロー（３）−ホスホ−Ｌ−セリン、１．２−ジアシル
−５ｎ−グリ七ロー（３）−ホスホ−５ｎ−グリセロー
ル又は１．２−ジアシル−５ｎ−グリセロ−（３）−ホ
スホ−ｆｌｌ　−Ｌ　−ｍｙｏ−イノシトールが使用で
きる。

これらの化合物において、１位及び２位は同−又は異な
る種類の炭素数１４〜２４個のアシル基でそれぞれ置換
されていても↓い。

次に脂肪酸類としては、遊離脂肪酸、脂肪酸のアルカリ
金１７５　’Ｍ＋　Ｈ脂肪酸アルキルエステルもしくは
脂肪酸アミド又はこれらの二種以上からなる混合物、更
には脂肪アルコール又は脂肪族アミンが使用できる。本
明細書において「脂肪酸類」とはここで旨う脂肪アルコ
ール及び脂肪族アミンも包含する意味である。遊離脂肪
酸としてはパルミチン酸、ステアリン酸又はオレイン酸
が、脂肪酸のアルカリ金属塩としてはパルミチン酸ナト
リウム又はステアリン酸ナトリウムが、脂肪酸アルキル
エステルトシてハハルミチン酸エチルエステルが。

脂肪酸アミドとしてはパルミチン酸アミドがそれぞれ挙
けられる。脂肪アルコールとしてはヘキサデシルアルコ
ール又はオクタデシルアルコールカ。

脂肪族アミンとしてはヘキサデシルアミンが挙げられる
。

以上において観閲したコリンホスホグリセリド。

酸性リン脂質及び脂肪酸類は動植物から分離された製品
、半合成品又は化学合成品のいずれでもよく、それらの
市販品を使用することができる。

本発明合成サーファクタントは上述のコリンホスホグリ
セリド、酸性リン脂質及び脂肪酸類を主要成分とするも
のである。しかし、これら三成分以外の化合物１例えば
、ヒト血清アルブミン、牛血清アルブミン、ゼラチン、
ヒトβ−グロブリン。

ヒト血清β−リポプロティン、牛血清β−リポプロティ
ン、エラスチンもしくはミオグロビンなどの蛋白質、顎
下腺ムチン、キトペントース、フンドロイチン硫酸もし
くはヒアルロン酸などの多糖類、リジン、ロイシンもし
くはプロリンなどのアミノ酸欠１はポリグルタミン酸、
ポリプロリン、ポリロインン、リジル−リジル−リジン
、プロリル−フェニルアラニル−リジン、フロリルーヒ
スチジルーロインン、（プロリループロリルークリンン
）、もしくはグルカゴンなどの合成もしくは天然ペブタ
イド等をオ四成分として、コリンホスホグリセリド１部
に対し００１〜０１部の割合で更に添加し、共存せしめ
てもよい。これらのオ四成分を含む合成サーファクタン
トの気−液界面活性は１本発明合成サーファクタントの
当該活性と同等乃至１０チ増の活性を示すことが認めら
れた。

本発明合成サーファクタントは上述のコリンホスホグリ
セリド、酸性リン脂質及び脂肪酸類を有機溶媒に溶解し
て混合し、この溶液を減圧乾固し。

得られた残留物を適蟲な懸濁溶媒を用いて悲濁し。

ついでこれを凍結乾燥する方法により製造することがで
きる。混合比は最終生成物の乾燥総重量に対する三成分
の重量比率が、コリンホスホグリセリドは５３．９〜８
７８％（■外・）、酸性リン脂質は４．８〜３８．２％
（ｗ／Ｗ）、脂肪酸類は７０〜２６、２　％　（ｗ／ｗ
　）となるように設定する。使用する有機溶媒としては
クロロホルム−メタノール混合液（容量比２：１乃至４
：１）が、また懸濁溶媒としては水又は水−エタノール
混合液（容量比４：１乃至２０：１）がそれぞれ挙げら
れる。懸濁は３０−６０２？、望ましくは４０−５０７
：）で。

５〜６０分間、望ましくは１５〜３０分間かけて行う。

凍結乾燥は、残存水分の重量比率がｈＭ量に対し、５０
％（ｗ／％Ｖ）以下になるような条件で行う。

また、上述の三成分をそのまま練り合わせたのち乾燥す
る方法によシ本発明合成サーファクタントを製造しても
よい。

なお、上述のオ西成分を含む合成サーファクタントは、
コリンホスホグリセリド、酸性リン脂質及び脂肪酸類並
びにオ四成分を所定の比率で有機溶媒又は水に溶解して
混合し、以下本発明合成サーファクタントと同様の方法
により製造することができる。

作用及び発明の効果 次に９本発明合成サーファクタントの気−液界面活性及
び薬理学的性質を詳述する。

〔気−液界面活性〕

（、リ　表面張力低下作用 本発明合成す〜ファクタントを５４．Ｏｃｒ！の表面積
を有する生理食塩液に、１ｄあた９１０〜２０８２滴下
し、３７Ｃで該表面積を５４．０〜２１６ｄの範囲内で
２〜５分かけて増減した際の表面張力をウィルヘルミー
法に準じて連続的に測定した（図１）。結果は以下のと
おりであった。

最大表面張力　　２６．８−５０．３　ｄｙｎｅｓ／／
ｃｒｎ最小表面張力　　　１．０〜１３．５　ｄｙｎｅ
ｓ／／ｃｒｎ（ｂ）　　気液固拡散作用 ３７ｒの生理食塩液の液面に１表面積］ｃｎＩあだ、９
０．８〜１．５μりの本発明合成サーファクタントを滴
下し、１２０秒経過時の表面張力を垂直板法により測定
したところ＋　　３８．１−５２．９　ｄｙｎｅｓ／ｚ
であった。

〔薬理学的性質〕 （ａ）　　急性嵩性 ５週令の雄性ＩＣＲ系マウスを用いて本発明サーファク
タントの急性毒性を試験した。経口ＬＤｓＯは２．７〜
１０．０　ｆ／に、腹腔内ＬＤｓＯは１６〜５０２淘で
あった。

（ｂ）　　誤咽由来無気肺における呼吸機能回復作用誤
咽由来無気肺を呈する１０〜１２週令のモルモットを用
い、呼吸機能回復作用を試験した。試験は。

上述の無気肺モルモット５匹を呼吸管理下に１時間放置
したのち１本発明合成サーファクタント８０〜２００ｒ
ｑＡＩを投与し、ついで３時間放置して脱血層殺し、そ
の際の肺胞腔容量を測定することにより行った。正常群
としては同週令のモルモット１０匹をそのまま、対照群
としては無気肺モルモット５匹を呼吸管理下に４時間放
置し、脱血層殺してその際の肺胞腔容量を測定した。誤
咽由来無気肺モルモットは体重１ｋｇあたり３７Ｃの生
理食塩液３５罰を用い、５分間隔て５回肺洗浄すること
により調製した。呼吸管理はランクマ／らの方法（Ａｃ
５ａ　Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｉｃａ　８ｃａｎ
ｄｉｎａｖｉｃａ　２４巻　２３１頁　１９８０年）に
準じた。投与は本発明合成サーファクタントの濃度が２
０〜６．０％（ｗ／ｖ）になるようにｖ４整した生理食
塩液層濁液を気道内に直接注入する方法を採用した。肺
胞腔容量の測定は、脱血層殺したモルモットの頚部を切
開し、露出させた気管に接続させた水マノメーターを用
い、気道内圧を増減することにより連続的に行った。気
道内圧の増減は気管に接続させた２チヤンネル独立駆動
ンリンジボンプｔ’ｈ９４０（米国バーバード社製）を
用いて行った。結果は第１表に示すとおりであった。

（以下余白） 第１表から９本発明合成サーファクタントは呼吸機能を
正常近くまで回ゆさせたことが認められる。

以上に詳述した気−液界面活性及び薬理学的性質から本
発明合成サーファクタントを有効成分とする薬剤は肺表
面活性物質喪失性無気肺、特に誤咽由来無気肺の有用な
治療剤ということができる。

本発明により提供される治療剤は１回投与量として、小
児用には５０〜１００（１１）、成人用には５００〜５
０００ｍｌの本発明合成サーファクタントを含有する。

この用量を水又は生理食塩液に懸濁し、濃度が２０〜６
０チ（〜ｖ／ｖ）になるように調愁し、これを呼吸障害
発現直後乃至２４時間以内に、気道内に１〜１０回注入
又は噴霧させることにより使用する。そのほか、懸濁す
ることなく。

そのまま粉末剤として直接、吸入させてもよい。

用量、使用法及び回数は患者の症状及び併用療法に応じ
て適宜に変更してもよい。

本発明治療剤は必要に応じて安定剤、保存剤。

等張化剤、緩衝剤もしくは盾濁化剤等の医薬品添加物又
は気管支拡張剤もしくは殺菌剤を含有せしめてもよい。

剤形は液剤又は用量に懸濁して用いる粉末剤が適当であ
る。本発明治療剤はバイアル瓶又はアンプル瓶等の密刺
客器内に充胡され、無菌製剤として保存される。

なお９本発明治療剤はＴＡ−５４６又は５−ＴＡ処装に
より呼吸機能の回復途次にある呼吸窮迫症候群において
、ＴＡ−５４６又は５−ＴＡの代替薬又は補助薬として
使用することもできる。

実施例　】 クロロホルム−メタノール混合液（容量比４１）１１０
ｍ１！に、無菌処理した１、２−ジパルミトイルグリセ
ロ−（３）−ホスホコリン９０．０ｍＪ、　　１．２−
ジアシル−５ｎ−グリセロ−（３）−ホスホ−ｓｎ　−
グリセロール（アシル基の炭素数１４〜２４個。

シグマ社ｙ）１ｏ、ｏｍ７及びパルミチン酸１０．０　
ｍｌを加えて混合浴解した。この溶液の溶媒を減圧留去
し、得られた残渣を水−エタノール混合液（容量比１５
：１）４０＋Ｉ！（！に４ＯＣＴ３０分間かけてぞ濁し
、ついでこれを−５０Ｃで凍結させ真空度５０〜９　Ｑ
　１ｔｍＨｇで３６時間乾燥したところ白色粉末の合成
サーファクタント１１２．６ｍＦｌを得た。

総重量に対する各成分の含量は１．２−ジパルミトイル
グリセロ−（３）−ホスホコリンは７９９％（ｗ／Ｗ）
、１．２−ジアシル−５ｎ−グリ七〇　−＋３）−ホス
ホ−５ｎ−グリセロールはｓ、　９　％　（ｗ／ｗ　）
　、　バルミチン酸は８９％（ｗ／Ｗ）及び水は２３％
（−７’−）であった。得られたサーファクタントの各
作用は次のとおりであった。なお、誤咽由来無気肺にお
ける呼吸機能回復作用の試験結果は、気道内圧５　ｃｍ
　Ｈ２Ｏにおける肺胞腔容量の平均値で表示した。

以下の他の実施例においても同様である。

表面張力低下作用 最大表面張力　　　　　　２６．８　ｄｙｎｅｓＡ′ｒ
ｎ最小表面張力　　　　　　　］、　３　ｄｙｎｅｓ／
ｃ′Ｉｎ気液面拡散作用 １２０秒後　　　　　　　４７．　Ｏｄｙｎｅｓ／ｍ呼
吸機能回復作用 肺胞腔容量（５ｃｍ　１１２０　）　　　８．１　ｍｅ
１ｋｇ実施例　２〜４ 】、２−ジパルミトイルグリセロ−（３）−ホスホコリ
ン、１．２−シアシル−５ｎ−グリセロ哨３）−ホスホ
−５ｎ−グリセロール及びパルミチン酸の各使用量を上
述の順に９４．８Ｑ、５．２ｍｌ及び７．６　ｍｌ（実
施例２　）、　　５８５ｍ１．　４１．５ｍｊ及びｓ、
　４　ｍｙ　（実施例３　）、　　９０．５ｍｌ、　　
９５ｒｎ２及び３６．２　ｍｌ　（実施例４）に変更し
た以外は、操作等を上述実施例１と全く同様にし、３種
類の合成サーフアクタノドを製造した。結果は第２表に
示したとおりであった。

（以下余白） 実施例　５ 無菌処理した１、２−ジパルミトイルグリセロ−（３）
−ホスホコリン７５．０＃、１．２−ジアシル−ｓｎ−
グリセｌ：＋　−１３１−ホスホ−５ｎ−グリセロール
（アシル基の炭素数１４〜２４個、／グマ社製　）２５
０町及びパルミチン酸２０．０　Ｉｎｌを室温でクロロ
ホルムメタノール混合液（容−１を比２　：　１　）１
００罰に溶解して混合した。この溶液を減圧乾固し。

得られた残査を４５ｒで２０分間かけて水−エタノール
混合液（容量比９：１）３５１１１１！に葱濁した。

この懸濁液を−４００で凍結させて真空度７５〜９０μ
ｍ＋−１ｇ　で２４時間乾燥し１合成サー２アクタン）
１２４．６ｆｆｆｇを白色粉末として得た。総Ｍ量に対
する各成分の含量は１，２−ジパルミトイルグリセＯ−
！３＋−ホスホコリンは６０２％（■・７ｗ　）　、　
１．２−ジアシル−Ｓローグリセロ−（３）−ホスホ−
ｓｎ−グリセロールｆｄ　２０．１％（φ゛）、パルミ
チン酸は１６１％（＝／Ｗ）及び水は３７％（η・外・
）であった。

表面張力低下作用 最大表面張力　　　　　　２９．３　ｄｙｎｅｓ／ｃｒ
ｎ最小表面張力　　　　　　　７．５　ｄｙｎｅｓ／ｃ
ｒｎ気液面拡散作用 １２０秒後　　　　　　　５０．　］　ｄｙｎｃｓ／ｚ
呼吸機能回俵作用 肺胞腔容量（５ｔ：ｍ　Ｈ２Ｏ）　　　８．４　ｍｅＡ
９実施例　６〜９ 実施例５において、１，２−ジパルミトイルグリセロ−
（３）−ホスホコリン７５．０　ｍｌのかわりに、１−
バルミトイル−２−ステアロイルグリセロ−（３）−ホ
スホコリン（実施例６）、１−へキサテンルー２−バル
ミトイルグリセロ−（３）−ホスホコリン（実施例７）
又は１．２−ジヘキサデフルグリ七〇−（３）−ホスホ
コリン（実施例８）の各７５．０９゜更には１，２−ジ
パルミトイルグリセロ−１３）−ホスホコリン６５．０
　ＭＪＩと１．２−ジアシルグリセロ−（３）−ホスホ
コリ／混合物（ア／ル基の炭素ｐ１・１〜２４個、／グ
ツ社製）　１０．０　ｍｌとの混合物を使用した以外は
、他の二成分の使用量及び（ダ・作等を同様にして行い
、４１千類の合成サーファクタントを製造した。結果を
第３表に示す。

（以下余白） 実施例　１０〜】２ 実施例Ｉにおいて、１．２−ジアシル−５ｎ−グリセロ
−（３１−ホスホ−５ｎ−グリセｏ−ル１０．ＯｍＦの
かわりに、１．２−ジアシル−５ｎ−グリセロ−（３）
−リン酸（アシル基の炭素数１４〜２４個、サーダリー
社製）（実施例１０）、１．２−シア／ルーｓｎ−グリ
セロ−（３）−ホスホ−Ｌ−セリン（アシル基の炭素数
１４〜２４個：シグマ社製）（実施例１１）、１．２−
シアフルーｓｎ−グリセロ−（３）−ホスホ−（１）　
−Ｌ　−ｍｙｏ−イノシトール（アシル基の炭素数１４
〜２４個：サーダリー社製）（実施例１２）の各１０．
Ｏｆｆ＃を用いた以外は、他の二成分の使用量及び操作
等を同様にして行い、３種類の合成サーファクタントを
製造した。結果を第４表に示す。

（以下余白） 実施例　１３〜１８ 実施例５において、パルミチン酸２０．０　ｍｙのかわ
りに、ステアリン酸（実施例１３）、パルミチン酸ナト
リウム（実施例１４）、パルミチン酸エチルエステル（
実施例］５）、パルミチン酸アミド（実施例１６　）、
ヘキサデジルアルコール（実施例１７）又はヘキサデシ
ルアミン（実施例１８）の各２０．０　Ｗを使用したこ
とを除き、他の二成分の使用量及び操作等を同様にして
行い、６種類の合成サーファクタントを製造した、結果
を第５表に示す。

（以下余白）

【図面の簡単な説明】

図１は生理食塩液の表面張力をアコマウイルヘルミーバ
ランス（アコマ医学工業＠製）で測定し。 Ｘ−）ルコーダー・モデルＢｗ−＋１（理化電気工業■
製）を用いて記録したヒステリ／ス曲線を示す。斜線領
域は本発明合成サーファクタントを３７Ｃで表面積１ｃ
７１ｆあたりｌＯ〜２，０μ２　滴下した時のヒステリ
シス曲紳の出現領域を、領域内の太実線はその１実例を
意味する。縦軸は表面張力を、横軸は測定時の最大表面
積（５４，０ｍ）の百分率で表わした表面積を示す。 特許出願人　東京田辺製薬株式会社 代理人　久　高　将　信（外−名） ■１ 手続補正音（方式） ％式％ １、事件の表示 特　願　昭５９−１８６，５２９号 ２発明の名称 合成サーファクタント及びそれを有効成分とする肺表面
活性物質喪失性無気肺の治療剤３補正をする者 事件との関係　特許出願人 東京田辺製薬株式会社 ４代理人

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）コリンホスホグリセリド、酸性リン脂質及び脂肪
   酸類を主に含有し、総重量に対するこれらの含量がコリ
   ンホスホグリセリドは５３．９〜８７．８％（ｗ／ｗ）
   、酸性リン脂質は４．８〜３８．２％（ｗ／ｗ）、脂肪
   酸類は７．０〜２６．２％（ｗ／ｗ）であることを特徴
   とする合成サーフアクタント。
2. （２）コリンホスホグリセリド、酸性リン脂質及び脂肪
   酸類を主に含有し、総重量に対するこれらの各成分の含
   量が上述の順に５３．９〜８７．８％（ｗ／ｗ）、４．
   ８〜３８．２％（ｗ／ｗ）、７．０〜２６．２％（ｗ／
   ｗ）である合成サーフアクタントを有効成分とすること
   を特徴とする肺表面活性物質喪失性無気肺の治療剤。