EA021163B1 - Улучшенная композиция реконструированных сурфактантов, содержащая аналоги сурфактантного белка в (sp-b) и сурфактантного белка с (sp-c) - Google Patents

Улучшенная композиция реконструированных сурфактантов, содержащая аналоги сурфактантного белка в (sp-b) и сурфактантного белка с (sp-c) Download PDF

Info

Publication number
EA021163B1
EA021163B1 EA201190292A EA201190292A EA021163B1 EA 021163 B1 EA021163 B1 EA 021163B1 EA 201190292 A EA201190292 A EA 201190292A EA 201190292 A EA201190292 A EA 201190292A EA 021163 B1 EA021163 B1 EA 021163B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
surfactant
reconstructed
protein
native
sequence represented
Prior art date
Application number
EA201190292A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201190292A1 (ru
Inventor
Фаусто Пиветти
Моника Бокки
Аннамария Сольяни Раскини
Original Assignee
Кьези Фармачеутичи С. П. А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41055357&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA021163(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Кьези Фармачеутичи С. П. А. filed Critical Кьези Фармачеутичи С. П. А.
Publication of EA201190292A1 publication Critical patent/EA201190292A1/ru
Publication of EA021163B1 publication Critical patent/EA021163B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/785—Alveolar surfactant peptides; Pulmonary surfactant peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/395—Alveolar surfactant peptides; Pulmonary surfactant peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0082—Lung surfactant, artificial mucus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals

Abstract

Настоящее изобретение направлено на реконструированный легочный сурфактант, содержащий липидный носитель и комбинацию полипептидного аналога нативного сурфактантного белка SP-C и конкретного полипептидного аналога нативного сурфактантного белка SP-B. Это изобретение также относится к его фармацевтическим композициям и его применению для лечения или профилактики респираторного дистресс-синдрома (RDS) и других респираторных расстройств.

Description

Настоящее изобретение направлено на реконструированное легочное поверхностное вещество, которое является подходящим для профилактики и/или лечения респираторного дистресс-синдрома (ΡΌ8) и других респираторных нарушений.
Предшествующий уровень техники
Легкое человека составлено из большого количества маленьких воздушных мешочков, называемых альвеолами, в которых происходит газообмен между кровью и воздушными пространствами лёгких. У здоровых субъектов этот обмен опосредован наличием комплекса белоксодержащего сурфактанта, который предохраняет лёгкие от коллапса в конце выдоха.
Комплекс лёгочного сурфактанта состоит, прежде всего, из липида и содержит незначительные количества различных белков. Отсутствие достаточных уровней этого комплекса приводит к нарушению функции лёгкого. Этот синдром называют респираторным дистресс-синдромом (ΚΌδ), и он обычно поражает недоношенных детей.
Указанный синдром эффективно лечат имеющимися в продаже модифицированными природными сурфактантными препаратами, экстрагируемыми из лёгких животных, такими как препарат золотого стандарта, известный как СигокигГ®.
Основными составляющими этих сурфактантных препаратов являются фосфолипиды и сурфактантные гидрофобные белки В и С (8Р-В и §Р-С).
Вследствие недостатков сурфактантных препаратов, получаемых из тканей животных, таких как сложность процессов производства и возможные вирусное загрязнение и/или индукция иммунных реакций, были созданы синтетические сурфактанты.
Указанные синтетические сурфактанты могут представлять собой просто смеси синтетических соединений, главным образом фосфолипидов и других липидов, и они известны как искусственные сурфактанты; хотя в клинической практике их использовали многие годы, их эффективность не сравнима с эффективностью модифицированного природного сурфактанта.
В настоящее время также разрабатываются искусственные сурфактанты, также содержащие сурфактантные белки/пептиды. Их называют либо реконструированными сурфактантами, либо биомиметическими сурфактантами.
Однако, согласно доступным литературным данным, ни один из реконструированных сурфактантов, разработанных к настоящему времени, не продемонстрировал эффективность в смысле совместимости с легкими, сравнимую с эффективностью сурфактантов, экстрагированных из животных. Более того, они создают угрозу недостаточных объёмов газа в лёгких и недостаточного раскрытия альвеол в конце выдоха, и для достижения активности ίη νίνο, сравнимой с активностью, достигаемой с модифицированными природными сурфактантами, требуется вентиляция с положительным давлением в конце выдоха (РЕЕР) (1ойап88оп 1. е! а1., 1 Арр1 Рйукю1 2003, 95, 2055-2063; Όανίδ А1 е! а1., Ат 1 Кекри Сгй Саге МеД 1998; 157, 553-559).
Возможным объяснением является то, что разрабатываемые реконструированные сурфактанты не репродуцируют полный белковый профиль модифицированных природных сурфактантов, поскольку они содержат только один белковый (пептидный) компонент.
С другой стороны, помимо хорошей эффективности, сурфактантные композиции должны также иметь низкую вязкость для того, чтобы делать возможным получение концентрированной суспензии в водной среде.
Действительно, возможность приготовления концентрированной суспензии в малом объеме особенно важна для ее введения новорожденным с очень малой массой тела.
Система пептид:фосфолипид представляет собой весьма сложную смесь, чьи свойства сильно зависят от состава фосфолипидной смеси, а также от конкретной комбинации фосфолипиды/пептид.
Присутствие дополнительного пептида должно влиять на реологические свойства композиции, делая систему даже еще более сложной.
В предшествующем уровне техники были описаны (например, в АО 0076535, АО 2008011559 и АО 2008044109) реконструированные сурфактанты, содержащие как §Р-В, так и §Р-С аналоги, имеющие сходство с человеческими сурфактантными белками.
Однако ни для одной из раскрытых там композиций не продемонстрированы оптимальные свойства в смысле совместимости с легкими, а также в смысле реологических свойств, в частности вязкости.
Соответственно, все еще имеется необходимость в препаратах реконструированного сурфактанта, имеющих эффективность, сравнимую с эффективностью сурфактантов, экстрагированных из легкого животных, а также оптимальные реологические свойства, облегчающие их доставку и распределение в бронхоальвеолярной части легких при введении.
Настоящее изобретение решает эту задачу путем предложения композиции реконструированного сурфактанта с улучшенными свойствами в смысле совместимости с легкими и вязкости.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение направлено на реконструированный сурфактант, содержащий:
а) от 1,2 до 1,8 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка 8Р-С, состоящего
- 1 021163 из последовательности, представленной формулой 1Р§§РУНЬККЬКЬЬЬЬЬЬЬЬ1ЬЬЬ1ЬОАЬЬЬОЬ (ЗЕЦ. ГО N0:1);
б) от 0,1 до 0,5 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка 8Р-В, состоящего из последовательности, представленной формулой САЪСКАиКК1рАиРКООКЬЬРрЬУСКЬУЬКС8 (8ЕЦ. ГО N0:2); и мононенасыщенный и насыщенный фосфолипид в массовом соотношении, варьирующем от 45:55 до 55:45; причем все эти количества рассчитаны относительно общей массы реконструированного сурфактанта.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие заявленный реконструированный сурфактант, один или в комбинации с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем.
В настоящем изобретении также предложено применение заявленного реконструированного сурфактанта в качестве лекарства.
В дополнительном аспекте в этом изобретении предложено применение заявленного реконструированного сурфактанта для профилактики и/или лечения респираторного дистресс-синдрома (ΡΌδ) и других респираторных расстройств.
Более того, в этом изобретении предложено применение заявленного реконструированного сурфактанта в изготовлении лекарственного средства для профилактики и/или лечения респираторного дистресс-синдрома (ΡΌδ) и других респираторных расстройств.
В этом изобретении также предложен способ профилактики и/или лечения респираторного дистресс-синдрома (ΡΌδ) и других респираторных расстройств, включающий введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества упомянутого выше реконструированного сурфактанта.
В дополнительном воплощении в этом изобретении предложен способ, включающий введение разбавленного реконструированного сурфактанта по этому изобретению в легкое способом лаважа для удаления вредных веществ и/или воспалительного эксудата, для расширения легкого и для улучшения легочной функции.
Наконец, это изобретение также направлено на набор, содержащий: (а) вышеупомянутый реконструированный сурфактант в форме порошка в первой стандартной лекарственной форме; (б) фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме; и (в) контейнерное средство для содержания указанных первой и второй лекарственных форм.
Определения
Сурфактантная активность для сурфактантного препарата определена как способность снижать поверхностное натяжение.
Эффективность экзогенных сурфактантных препаратов ίη νίίτο обычно тестируют измерением его способности снижать поверхностное натяжение при использовании подходящего аппарата, такого как АПНсНпу Ва1апсе и СарШе ВиЬЫе δи^ίасΐοтеΐе^.
Эффективность экзогенных сурфактантных препаратов ίη νίνο обычно тестируют измерением двух параметров:
1) дыхательного объёма, являющегося показателем растяжимости лёгких, и
2) объёма газа в лёгких, являющегося показателем увеличения альвеолярного воздуха или раскрытого состояния в конце выдоха и, следовательно, возможности образования стабильной фосфолипидной плёнки в альвеолах в конце выдоха.
Терапевтически эффективное количество при использовании здесь относится к количеству реконструированного сурфактанта, способного предотвращать, устранять, редуцировать или элиминировать респираторное заболевание или расстройства, ассоциированные с отсутствием или дисфункцией эндогенного сурфактанта.
Термин фармацевтически приемлемый или физиологически переносимый относится к композиции, среде, растворителям, солям, пригодным для введения человеку без продуцирования нежелательных физиологических эффектов.
Термин полипептидный аналог нативного сурфактантного белка δР-С означает полипептид, имеющий аминокислотную последовательность, в которой по сравнению с нативным белком δР-С аминокислоты отсутствуют или заменены другими аминокислотами, при условии, что этот полипептид в смеси с фософлипидами проявляет активность лёгочного сурфактанта (по результатам анализов эффективности ίη νίίτο и ίη νίνο).
Термин полипептидный аналог нативного сурфактантного белка δР-В, означает полипептид, имеющий аминокислотную последовательность, в которой по сравнению с нативным белком δР-С аминокислоты отсутствуют или заменены другими аминокислотами, при условии, что этот полипептид в смеси с фософлипидами проявляет активность лёгочного сурфактанта (по результатам анализов эффективности ίη νίίτο и ίη νίνο).
Рекомбинантный при использовании по отношению, например, к клетке или нуклеиновой кислоте, белку или вектору указывает на то, что клетка, нуклеиновая кислота, белок или вектор модифицированы путем введения гетерологичной нуклеиновой кислоты или белка либо изменения нативной нуклеи- 2 021163 новой кислоты или белка.
При использовании здесь термин примерно по отношению к величине указывает на вариабельность ±1%.
Фосфолипиды представляют собой липиды, в которых одна жирная кислота заменена фосфатной группой и простой органической молекулой. Наиболее обычным классом фосфолипидов, которые могут быть обнаружены в препаратах сурфактанта, являются: фосфатидилхолины (РС), фосфатидилэтаноламин (РЕ) фосфатидилглицерин (РС), фосфатидилинозит (Р1) и фосфатидилсерин (Р§).
Глицериновые группировки фосфолипидов в основном этерифицированы длинноцепочечными жирными кислотами, которые, в свою очередь, могут быть насыщенными (например миристиновая, пальмитиновая и стеариновая кислоты), мононенасыщенными (например олеиновая кислота) или полиненасыщенными (например линоленовая и арахидоновая кислота).
В частности, разновидности, рассмотренные в этой заявке, представляют собой:
- 1,2-дипальмитоил-8п-глицеро-3-фосфохолин, также известный как дипальмитоилфосфатидилхолин (ЭРРС), который является насыщенным производным, и 1-пальмитоил-2-олеил-8пглицеро-3-фосфоглицерин, также известный как пальмитоил-олеил-фосфатидилглицерин (РОРС), который является мононенасыщенным производным.
Полипептид, пептид и белок, используемые здесь взаимозаменяемо, относятся к полимеру аминокислотных остатков.
Аминокислотные последовательности показаны в соответствии с однобуквенным кодом с аминокислотой, которая несет свободную аминогруппу, находящейся на левом конце (амино-конец), и аминокислотой, которая несет свободную карбоксильную группу, находящейся на правом конце (карбоксильный конец).
Все идентифицированные здесь аминокислотные остатки находятся в природной Ь-конфигурации, и идентифицированные здесь последовательности представлены в соответствии со стандартными сокращениями для аминокислотных остатков. Во избежание сомнений, производное аминокислоты Ьнорлейцин обозначено здесь как пЬеи, и Ь-орнитин сокращен как Огп.
Графические материалы
Фиг. 1 показывает результаты для реконструированного сурфактанта по этому изобретению (N3) в сравнении с Сиго8игГ® и необработанными животными (п = число животных) в терминах дыхательных объемов (мл/кг) как функцию времени/давления.
Фиг. 2 показывает результаты для реконструированного сурфактанта по этому изобретению (N3) в сравнении с Сиго8иг£® и необработанными животными (п = число животных) в терминах объема газа в легких (мл/кг).
Подробное описание изобретения
Была разработана многофакторная экспериментальная схема для исследования того, как на вязкость влияют относительные количества фосфолипидов и аналогов §Р-В и §Р-С в сурфактантной композиции, в общем раскрытой в \УО 2008044109, а также того, как указанные компоненты влияют друг на друга в реконструированных сурфактантах.
Было найдено, что количество аналога 8Р-В оказывает значительное влияние на вязкость сурфактантной композиции и, следовательно, что содержание аналога 8Р-В надо поддерживать на как можно более низком уровне в пределах совместимости с терапевтической эффективностью для того, чтобы снизить вязкость реконструированного сурфактанта до приемлемо низких уровней.
\УО 2008044109 касается применения соотношений ЭРРС:РОРС. предпочтительно равных или превышающих 7:3, в присутствии аналога 8Р-В. В \УО 2008044109 не указана вязкость таких сурфактантных композиций. Теперь найдено, что, когда количество аналога 8Р-В в сурфактанте минимизировано, тогда высокие соотношения между двунасыщенными фосфолипидами, такими как ЭРРС, и ненасыщенными фосфолипидами, такими как РОРС, приводят к неприемлемо высокой вязкости соответствующей композиции. Однако авторы изобретения преодолели эту проблему путем получения сурфактанов с низким содержанием §Р-В, в которых соотношение ненасыщенного фосфолипида и насыщенного фосфолипида уменьшено ниже соотношений, описанных в предшествующем уровне техники, предпочтительно до примерно 1:1, и было показано, что эти сурфактантные композиции имеют удивительно низкую вязкость, которая делает их полезными для всех клинических применений.
В одном из воплощений настоящее изобретение относится к реконструированному сурфактанту, содержащему:
а) от 1,2 до 1,8 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка 8Р-С, состоящего из последовательности, представленной формулой 1Р§§РУНЕККЕКЕЕЕЕЕЕЕЕ1ЕЕЕ1ЕСАЕЕЕСЕ (8ЕС. ГО Ш:1);
б) от 0,1 до 0,5 мас.% полипептидного аналога нативного поверхностного белка 8Р-В, состоящего из последовательности, представленной формулой С’\УЕС’ВАЕ11<В1САЕ1Р1<ССВЕЕРСЕУС’ВЕУЕВС’5> (АЕр. ГО NО:2); и мононенасыщенный и насыщенный фосфолипид в массовом соотношении, варьирующем от 45:55 до 55:45; причем все эти количества рассчитаны относительно общей массы реконструиро- 3 021163 ванного сурфактанта.
В реконструированном сурфактанте по этому изобретению компонент, представляющий собой аналог белка 8Р-С, предпочтительно составляет от 1,4 до 1,6% и более предпочтительно примерно 1,5 мас.% от общей массы реконструированного сурфактанта.
В реконструированных сурфактантах по этому изобретению компонент, представляющий собой аналог белка 8Р-В, предпочтительно составляет от 0,2 до 0,4%, более предпочтительно примерно 0,2 мас.% от общей массы реконструированного сурфактанта.
Реконструированный сурфактант по этому изобретению может преимущественно содержать насыщенные фосфолипиды, такие как дипальмитоилфосфатидилхолин (ЭРРС) и дипальмитоилфосфатидилглицерин (РРРО), и мононенасыщенные фосфолипиды, такие как пальмитоилолеоилфосфатидилхолин (РОРС) и пальмитоилолеоил-фосфатидилглицерин (РОРС).
Предпочтительный насыщенный фосфолипид для применения в соответствии с этим изобретением представляет собой ОРРС. тогда как предпочтительный мононенасыщенный фосфолипид представляет собой РОРС.
Преимущественно объединенная масса фосфолипидов составляет по меньшей мере 90%, преимущественно по меньшей мере 95%, предпочтительно по меньшей мере 97,7%, более предпочтительно 98,3% от общей массы реконструированного сурфактанта.
В одном из воплощений настоящее изобретение относится к реконструированному сурфактанту, содержащему:
а) примерно 1,5% по массе полипептидного аналога нативного сурфактантного белка 8Р-С, состоящего из последовательности, представленной формулой 1Р§§РУНЬККЬКЬЬЬЬЬЬЬЬ1ЬЬЬ1ЬСАЬЬЬСЬ (5Ер. ГО N0: 1);
б) примерно 0,2 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка 8Р-В, состоящего из последовательности, представленной формулой С^ЪСКАиКК1рАиРКССКЬЬРрЬУСКЬУЬКС8 (5Ер. ГО N0: 2);
в) 1,2-дипальмитоил-8и-глицеро-3-фосфохолин (ЭРРС) и 1-пальмитоил-2-олеил-8и-глицеро-3фосфоглицерин (РОРС) в массовом соотношении примерно 50:50;
причем все эти количества рассчитаны относительно общей массы реконструированного сурфактанта.
В одном конкретном воплощении настоящее изобретение относится к композиции реконструированных сурфактантов, содержащей:
а) примерно 1,5 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка 8Р-С, состоящего из последовательности, представленной формулой 1Р§§РУНЬККЬКЬЬЬЬЬЬЬЫЬЬЫЬСАЬЬЬСЬ (5>Ер. ГО N0: 1);
б) примерно 0,2 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка 8Р-В, состоящего из последовательности, представленной формулой С^ЪСКАиКК1рАиРКССКЬЬРрЬУСКЬУЬКС8 (5Ер. ГО N0: 2);
в) примерно 49,15 мас.% 1,2-дипальмитоил-8и-глицеро-3-фосфохолина (ЭРРС); и
г) примерно 49,15 мас.% 1-пальмитоил-2-олеил-8и-глицеро-3-фосфоглицерина (РОРС); причем все эти количества рассчитаны относительно общей массы реконструированного сурфактанта.
В предпочтительном воплощении полипептид согласно 8Е0 ГО N0:2 может находиться в форме дисульфидносвязанной молекулы, где внутримолекулярная дисульфидная связь находится между двумя цистеиновыми остатками в положениях 1 и 33 и/или между двумя цистеиновыми остатками в положениях 4 и 27.
Полипептид согласно 5>Е0 ГО N0: 1 упоминался в \У0 2008044109 (включена во все полноте посредством ссылки) как 8Р-С33 (Ьеи), а полипептид согласно 5>Е0 ГО N0: 2 упоминался в \У0 2008044109 как Μίηί-В (Ьеи), а его дисульфидно-связанная форма - как ох М1т-В(Ьеи).
В еще более предпочтительном воплощении реконструированный сурфактант по этому изобретению состоит, по существу, из компонентов (а), (б), (в) и возможно (г) в заявленных количествах.
Преимущественно оба полипептида могут быть представлены в форме фармацевтически приемлемых солей. Указанные соли включают, например, соли соляной кислоты, уксусной кислоты и трифторуксусной кислоты.
Предпочтительно оба полипептида присутствуют в композиции в форме ацетатов.
Также Р0РС может преимущественно присутствовать в форме фармацевтически приемлемых солей, например в виде натриевой соли (Р0РС №ι).
Полипептиды согласно 8Е0 ГО N0:1 и 8Е0 ГО N0:2 могут быть получены в соответствии с синтетическими способами или рекомбинантными методиками, хорошо известными специалисту в данной области.
Прекрасную сводку по многим доступным методикам можно найти в ЕМ. 5>1е\\цгб апб 1ГО. Уоипд, 8оМ РЬаке Рерббе 8уйЬе515, \У.Н. Ргеешап Со., 8ап Ртапаксо, 1969, и в 1. Ме1епЬо£ег, Ногтопа1 Рго1еш5 апб Рерббек, Уо1. 2, р. 46, Асабетю Ргекк ДОет Уогк), 1983, для твердофазного синтеза пептидов, и в Е. §сктобег апб К. КиЬке, Рерббек, Уо1. 1, Асабетю Рте88 (№те Уогк), 1965, для классического синтеза
- 4 021163 в растворе.
Полипептиды предпочтительно могут быть получены с использованием методики твердофазного синтеза, которая первоначально описана в Метйе1Д в 1. Ат. СНет. §ос. 85: 2149-2154 (1963). Другие методики синтеза полипептидов можно найти, например, в М. ВоДапк/ку е! а1., РерйДе 8уи1Не515, 1оНи \УПеу & 8ои5, 2Д ЕД., (1976), а также в других справочных работах, известных специалистам.
Надлежащие защитные группы для применения в таких синтезах можно найти в указанных текстах, а также в ТЕ\7. МсОт1е, Рто1есйуе Сгоирк ίη Отдашс СНет1к1ту, Р1епит Ргекк. №\ν Уотк, ΝΥ (1973).
Например, оба полипептида могут быть получены, как описано в \7О 2008044109.
Эффективные дозы реконструированного сурфактанта по этому изобретению для лечения таких заболеваний, как ΡΌδ, как описано здесь, варьируют в зависимости от многочисленных разнообразных факторов, включая тип заболевания, средства введения, массу и физиологическое состояние пациента, а также то, является ли лечение профилактическим или терапевтическим.
В общем, доза составляет от 0,01 мг до 10 г на кг массы тела, предпочтительно от 0,1 до 1 г на кг массы тела, а частота введения может варьировать в зависимости от того, является ли лечение профилактическим или терапевтическим. В типичных случаях дозу примерно 50, 100, или 200 мг/кг вводят одной дозой. Для применения у новорожденных обычно достаточно одного введения или двух введений.
Хотя потребности могут варьировать в зависимости от тяжести респираторного заболевания и/или других переменных, определение оптимальных диапазонов для эффективных дозировок находится в пределах умений специалиста в данной области.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим реконструированный сурфактант по этому изобретению.
Указанные композиции преимущественно вводят в форме раствора, дисперсии, суспензии или сухого порошка. Предпочтительно указанные композиции содержат реконструированный сурфактант, растворенный или суспендированный в подходящем физиологически переносимом растворители или ресуспендирующем носителе, таком как вода или физиологический солевой водный раствор (0,9% мас./об. №С1).
Композиции по настоящему изобретению могут содержать водные растворы, предпочтительно стерильные, которые могут также содержать агенты, забуферивающие рН, разбавители и другие подходящие добавки.
Эти композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например в запаянных ампулах и флаконах, либо они могут храниться в замороженном или в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя непосредственно перед использованием.
Предпочтительно реконструированный сурфактант по этому изобретению поставляют в виде стерильной суспензии в забуференном физиологическом водном солевом растворе в стеклянных флаконах для однократного применения.
Фармацевтические композиции могут быть получены в соответствии с общепринятыми методиками, хорошо известными в фармацевтической промышленности. Такие методики включают в себя стадии смешивания полипептидов и фосфолипидов в присутствии органического растворителя. Растворитель затем удаляют диализом или выпариванием под азотом и/или в вакууме или посредством других подходящих методик, хорошо известных специалисту в данной области, такими как лиофилизация.
Преимущественно количество оставшихся растворителей может составлять менее чем 0,1%, предпочтительно менее чем 0,05%, более предпочтительно менее чем 0,003%, еще более предпочтительно менее чем 0,001% по массе.
Полученный порошок затем тщательно до однородного состояния смешивают с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или с теми и другими.
Смесь полипептидов и фосфолипидов перед удалением растворителя может быть подвергнута стерилизации, например стерилизации фильтрованием. В определенных других воплощениях композицию реконструированного сурфактанта окончательно стерилизуют в соответствии со способами, хорошо известными в данной области.
Введение реконструированного сурфактанта по этому изобретению осуществляют способом, известным специалисту в данной области, например, внутритрахеальным введением (инфузия или болюс, или через катетер), распылительным введением или небулизацией.
Как раскрыто здесь, в этом изобретении предусмотрено применение как концентрированных, так и разбавленных композиций сурфактанта в зависимости от конкретного применения, как описано здесь дополнительно. Концентрированные композиции сурфактанта в типичных случаях используют для введений болюсного типа, тогда как разбавленные композиции сурфактанта в типичных случаях используют для введений типа лаваж.
Преимущественно вязкость указанных композиций составляет менее чем 20 сП (20 мПа-с), предпочтительно менее чем 15 сП (15 мПа-с) при определении обычным вискозиметром, доступным на рынке, в соответствии со способами, хорошо известными в данной области.
- 5 021163
Преимущественно для введения болюсного типа концентрация реконструированного сурфактанта, выраженная как масса на мл раствора или суспензии (после добавления жидкого носителя), находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 100 мг/мл, предпочтительно между 5 и 80 мг/мл.
В предпочтительном воплощении этого изобретения в случае, когда реконструированный сурфактант вводят внутритрахеальной инстилляцией в виде суспензии в физиологическом растворе (0,9% мас./об. хлорида натрия в воде), концентрация составляет примерно 80 мг/мл.
Поэтому предпочтительное воплощение этого изобретения относится к фармацевтической композиции в форме водной суспензии в физиологическом солевом растворе, содержащей примерно 80 мг/мл реконструированного сурфактанта, состоящего из:
а) примерно 1,5 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка 8Р-С, состоящего из последовательности, представленной формулой 1Р§§РУНЬККЬКЬЬЬЬЬЬЬЬ1ЬЬЬ1ЬСАЬЬЬСЬ (§ЕЦ. ГО N0:1);
б) примерно 0,2 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка 8Р-В, состоящего из последовательности, представленной формулой С^ЕСКАЫКШрАЫРКООКЕЕРрЕУСКЕУЕКСЗ (5Е0. ГО N0:2);
в) примерно 49,15 мас.% 1,2-дипальмитоил-8и-глицеро-3-фосфохолина (ЭРРС) и
г) примерно 49,15 мас.% 1-пальмитоил-2-олеил-8п-глицеро-3-фосфоглицерина (Р0Р0); причем все эти количества рассчитаны относительно общей массы реконструированного сурфактанта.
В типичных случаях вязкость указанной композиции составляет прмерно 9±3 сП (9±3 мПа-с) при 25°С и 8±3 сП (8±3 мПа-с) при 37°С, как определено при использовании обычного ротационного вискозиметра, доступного на рынке.
При использовании для введения посредством лаважа типичная концентрация сурфактанта составляет от примерно 0,1 до 20 мг/мл и более предпочтительно от примерно 0,5 до 10 мг/мл (мг сурфактанта на мл раствора или суспензии).
Поскольку она зависит от концентрации, вязкость разбавленных композиций должна быть даже ниже.
При использовании в качестве фармацевтических средств препараты, содержащие реконструированный сурфактант по настоящему изобретению, можно вводить либо сами по себе, либо возможно в сочетании с другими соединениями или композициями, которые используют в лечении респираторных заболеваний или расстройств. Например, если субъекта лечат от респираторного расстройства, вызванного бактериальной инфекцией, то реконструированный сурфактант по настоящему изобретению можно вводить в сочетании с другим соединением, используемым для лечения бактериальной инфекции, таким как антибиотик.
Или же, в определенных случаях, например, для предотвращения осложнений, таких как бронхолегочная дисплазия, реконструированный сурфактант по настоящему изобретению можно вводить в сочетании с кортикостероидами, такими как будесонид и беклометазона дипропионат.
В определенных воплощениях реконструированный сурфактант по этому изобретению и ресуспендирующий носитель могут быть упакованы раздельно в одно и то же время в подходящем контейнерном средстве. Такие отдельные упаковки компонентов в подходящем контейнерном средстве также описаны как набор.
Поэтому данное изобретение также относится к набору, содержащему: (а) реконструированный сурфактант по этому изобретению в форме порошка в первой стандартной лекарственной форме; (б) фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме; и (в) контейнер для содержания указанных первой и второй лекарственных форм.
Предпочтительно фармацевтически приемлемый носитель представляет собой физиологический водный солевой раствор, более предпочтительно стерильный.
Как раскрыто здесь, разнообразные способы введения реконструированного сурфактанта и его композиций по настоящему изобретению доступны и хорошо известны специалисту в данной области.
В зависимости от типа заболевания, например респираторного дистресс-синдрома расстройства у ребенка или взрослого, подходящими могут быть разные способы лечения.
В типичных случаях сурфактант вводят посредством эндотрахеальной инстилляции пациентам (например недоношенным младенцам), которых содержат в условиях дыхания с прерывистым положительным давлением (1РРУ).
Альтернативно, сурфактант можно вводить с помощью тонкого катетера, помещаемого в трахею, причем дыхание пациента поддерживается через специально сконструированные назальные устройства, такие как маски, конусы или трубки, в соответствии с методологией, известной как назальное непрерывное положительное давление в дыхательных путях (пСРАР).
Последний подход возможен только с сурфактантом, имеющим низкую вязкость, поскольку высокая вязкость будет затруднять прохождение сурфактанта через тонкий катетер.
В случаях, когда пациент страдает респираторным дистремм-состоянием, ассоциированным с воспалением легких, легочной инфекцией или легочной контузией, могут быть рекомендованы особые спо- 6 021163 собы лечения. В одном таком терапевтическом способе осуществляют лаваж легких пациента сурфактантной композицией по настоящему изобретению в виде однократной или многократной обработки.
Реконструированный сурфактант по этому изобретению является подходящим для предотвращения, замедления, облегчения, остановки или подавления развития симптомов или состояний, ассоциированных с респираторным заболеванием.
В частности, он является полезным для профилактики и/или лечения респираторного дистресссиндрома (ΚΌδ) у недоношенных младенцев или других заболеваний, связанных с сурфактантным дефицитом или дисфункцией, в том числе острого повреждения легких (ЛЫ), ΚΌδ у взрослых (ΑΚΌδ), синдрома аспирации мекония (ΜΑδ) и бронхолегочной дисплазии (ΒΡΌ).
Также оно может быть полезным для профилактики и/или лечения других респираторных расстройств, таких как хроническое обструктивное легочное заболевание (СОРЭ). астма, респираторная инфекция (например пневмония, инфекция РиеишосукШк сапии, муковисцидоз и инфекция респираторным синцитиальным вирусом), а также для лечения серозного отита среднего уха (экссудативного отита).
Нижеследующий пример иллюстрирует это изобретение более детально.
Примеры
Пример 1. Влияние компонентов на вязкость
Многофакторную схему эксперимента разработали для оценки влияния компонентов на вязкость композиции. Тестировали разное процентное содержание полипептидов δΡΉ33(^π) и ох-М1И1-В(1еи), а также разные соотношения ЭРРС и РОРО Να.
Все полученные смеси ресуспендировали в физиологическом водном солевом растворе (0,9% мас./об.) в концентрации 80 мг/мл.
Вязкость определяли при 25 и 37°С с помощью вискозиметра νϊδΤΌ δΤΑΚ Р1и8 (РиидйаЬ) при скорости вращение 100 об./мин.
Для сравнения, СитокшТ® демонстрирует вязкость между 6 и 10 мПа (1 мПа = 1 сП).
Результаты представлены в табл. 1.
Таблица 1
Композиция N1 N2 N3 N4 N5 N6 N8 N9
% 5РСЗЗ(1еи) 0,5% 0,5% 1,5% 1,5% 1% 1,5% 1,5% 0,5%
% οχ-ΜίηίΒ(Ιβιι) 0,2% 1% 0,2% 1% 0,5% 0,2% 1% 1%
ϋΡΡΟ/ΡΟΡΘ № 3 1 1 3 2 3 1 3
Вязкость 25°С (сП) 54,3 288 9,7 56,8 83,4 554,9 671,2 73,8
Вязкость 37°С (сП) 29,8 700 7,2 37,1 33,7 119,8 338,1 37,0
Результаты указывают на то, что при низких концентрациях ох-М1т-В(1еи) и при низком соотношении между ЭРРС и РОРО (колонка N3 в табл. 1) вязкость смеси также очень низкая. Из этих результатов следует, что путем минимизации количества аналога δΡ-Β в сурфактанте и одновременного снижения концентрации насыщенного фосфолипида относительно ненасыщенного фосфолипида можно получить композицию с вязкостью, которая является достаточно низкой для использования во всех применениях сурфактанта, включая применение в концентрированной форме.
Пример 2. Характеристика реконструированного сурфактанта N3
Смесь ЭРРС:РОРО Να в соотношении 1:1, δΡС-33(1еи) и ох М1т-В(1еи) в процентных количествах, указанных для композиции N3 в табл. 1 примера 1, растворяют в смеси хлороформ/этанол 98:2 (об./об.).
Растворитель выпаривают и полученный порошок затем гидратируют в 0,9%-ном мас./об. водном растворе ΝαΟ при перемешивании с получением концентрации сурфактанта 80 мг/мл.
Эта унитарная композиция описана в табл. 2.
Таблица 2
Ингредиент % Концентрация
8Р-С33(1еи) 1,5 1,2 мг/мл
Οχ-Μΐηϊ-Β(Ιβυ) 0,2 0,16 мг/мл
РРРС 49,15 39,32 мг/мл
РОРС N3 49,15 39,32 мг/мл
Подтверждено, что вязкость указанного препарата является очень низкой, а именно, примерно 9 сП при 25°С и примерно 7 сП при 37°С. Более того, она не изменяется после 6 месяцев хранения при 5°С.
Композиция также оказывается химически стабильной после 6 месяцев хранения, и общее количество лизоформ фосфолипидов, обнаруженных с помощью НРЬС (высокоэффективная жидкостная хро- 7 021163 матография), составляет менее чем 1 мас.%.
Пример 3. Активность ίη νίνο реконструированного сурфактанта N3
Реконструированный сурфактант из примера 2 оценивают на недоношенных кроликах, полученных гистерэктомией на сроке беременности 27 суток. Эксперименты осуществляют без применения положительного давления в конце выдоха (РЕЕР).
Животные, получающие СигокшГ®, служат в качестве положительных контролей, а необработанные животные того же помета служат в качестве отрицательных контролей.
Все сурфактантные препараты вводят в концентрации 80 мг/мл и в стандартной дозе 2,5 мл/кг.
Недоношенных новорожденных кроликов подвергали вентилированию параллельно со стандартизованной последовательностью пиковых инсуффляционных давлений. Сначала для раскрытия лёгких устанавливали давление 35 см вод.ст. (около 3,43 кПа) на 1 мин. После этого рекрутмент-маневра давление понижали до 25 см вод.ст. (около 2,45 кПа) в течение 15 мин и далее до 20 и 15 см водяного столба (около 1,96 и 1,47 кПа).
В конце давление опять повышали до 25 см вод.ст. в течение 5 мин, после чего лёгкие вентилировали азотом в течение дополнительных 5 мин и затем иссекали для измерений объёма газа.
Измеряли объёмы газа в лёгких и дыхательные объёмы, выраженные в мл/кг; результаты, представленные в виде средних значений, показаны на фиг. 1 и 2 соответственно.
На фиг. 1 можно видеть, что животные, получавшие реконструированный сурфактант по этому изобретению, показывают несколько большее улучшение дыхательных объемов по сравнению с улучшением, которое достигается после введения Сиго8игГ®х. Из этих результатов следует, что реконструированный искусственный сурфактант по этому изобретению может обеспечивать лучшую клиническую эффективность лучше, чем существующий в настоящее время золотой стандарт в данной области.
Что касается объемов газа в легких, то фиг. 2 показывает, что реконструированный сурфактант по этому изобретению способен обеспечивать величину, сравнимую с той, которую обеспечивает реконструированный сурфактант, тестировавшийся в примере 3 в АО 2008044109, который имеет более высокое соотношение между ИРРС и РОРС (68:31).
Более того, величина объемов газа в легких в случае реконструированного сурфатанта по этому изобретению оказывается устойчивой и воспроизводимой.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Композиция реконструированного сурфактанта, содержащая:
    а) от 1,2 до 1,8 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка 8Р-С, состоящего из последовательности, представленной формулой 1Р§§РУНЕККЕКЕЕЕЕЕЕЕЕ1ЕЕЕ1ЕСАЕЕЕСЬ (8ЕЦ. ГО N0: 1);
    б) от 0,1 до 0,5 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка 8Р-В, состоящего из последовательности, представленной формулой САБСВАБЖШОАиРКССВБСРОБУСВБУБВСЗ (8ЕЦ. ГО N0: 2); и
    в) мононенасыщенный и насыщенный фосфолипид в массовом соотношении, варьирующем от 45:55 до 55:45, где указанный мононенасыщенный фосфолипид выбран из группы, состоящей из пальмитоилолеоилфосфатидилхолина (РОРС) и пальмитоилолеоилфосфатидилглицерина (РОРС), и где указанный насыщенный фосфолипид выбран из группы, состоящей из дипальмитоилфосфатидилхолина (ИРРС) и дипальмитоилфосфатидилглицерина (ИРРС); причем все эти количества рассчитаны относительно общей массы реконструированного сурфактанта.
  2. 2. Реконструированный сурфактант по п.1, содержащий:
    а) примерно 1,5 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка 8Р-С, состоящего из последовательности, представленной формулой 1Р§§РУНЕККЕКЕЕЕЕЕЕЕЕ1ЕЕЕ1ЕСАЕЕЕСЬ (8ЕЦ. ГО N0: 1);
    б) примерно 0,2 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка 8Р-В, состоящего из последовательности, представленной формулой САБСВАБЖШОАиРКССВБСРОБУСВБУБВСЗ (8ЕЦ. ГО N0: 2);
    в) 1,2-дипальмитоил-8п-глицеро-3-фосфохолин (ИРРС) и 1-пальмитоил-2-олеил-8п-глицеро-3фосфоглицерин (РОРС) в массовом соотношении примерно 50:50; причем все эти количества рассчитаны относительно общей массы реконструированного сурфактанта.
  3. 3. Реконструированный сурфактант по п.2, содержащий:
    а) примерно 1,5 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка 8Р-С. состоящего из последовательности, представленной формулой 1Р88РУНЕККЕКЕЕЕЕЕЕЕЕ1ЕЕЕ1ЕСАЕЕЕСЬ (8ЕЦ. ГО N0: 1);
    б) примерно 0,2 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка 8Р-В. состоящего из последовательности, представленной формулой САБСВАБ-11<В1ОАиР1<ССВБСРОБУСВБУБВС8 (ЗЕЦ. ГО N0: 2);
    в) примерно 49,15 мас.% 1,2-дипальмитоил-8п-глицеро-3-фосфохолина (ИРРС) и
    - 8 021163
    г) примерно 49,15 мас.% 1-пальмитоил-2-олеил-зп-глицеро-3-фосфоглицерина (РОРО); причем все эти количества рассчитаны относительно общей массы реконструированного сурфактанта.
  4. 4. Реконструированный сурфактант по любому из пп.1-3, где полипептид согласно 8Е(9 ГО N0: 2 находится в форме дисульфидно-связанной молекулы, где внутримолекулярная дисульфидная связь находится между двумя цистеиновыми остатками в положениях 1 и 33 и/или между двумя цистеиновыми остатками в положениях 4 и 27.
  5. 5. Реконструированный сурфактант по любому из пп.1-4, где РОРО находится в форме фармацевтически приемлемой соли.
  6. 6. Реконструированный сурфактант по п.5, где эта соль представляет собой соль натрия.
  7. 7. Реконструированный сурфактант по любому из пп.1-6, где каждый из указанных полипептидов представлен в форме фармацевтически приемлемой соли.
  8. 8. Реконструированный сурфактант по п.7, где эта соль представляет собой соль ацетат.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая реконструированный сурфактант по любому из пп.18, которая находится в форме раствора, дисперсии, суспензии или сухого порошка, возможно в сочетании с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, которая находится в форме водной суспензии.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п. 10, где реконструированный сурфактант присутствует в концентрации между 0,1 и 160 мг/мл водной суспензии.
  12. 12. Набор, содержащий:
    а) реконструированный сурфактант по любому из пп.1-8 в форме порошка в первой стандартной лекарственной форме;
    б) фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме и
    в) контейнер для содержания указанных первой и второй лекарственных форм.
  13. 13. Применение реконструированного сурфактанта по любому из пп.1-8 в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики респираторного дистресс-синдрома (ΚΏ8) у недоношенных детей либо для лечения или профилактики других заболеваний, связанных с сурфактантным дефицитом или дисфункцией.
  14. 14. Применение реконструированного сурфактанта по любому из пп.1-8 для лечения или профилактики респираторного дистресс-синдрома (1/1)8) у недоношенных детей либо для лечения или профилактики других заболеваний, связанных с сурфактантным дефицитом или дисфункцией.
  15. 15. Применение сурфактанта по п.14, где заболевание включает 1/1)8 у взрослых (ΆΚΏ8), синдром аспирации мекония (МА8) и бронхолегочную дисплазию (БРО).
EA201190292A 2009-06-05 2010-05-31 Улучшенная композиция реконструированных сурфактантов, содержащая аналоги сурфактантного белка в (sp-b) и сурфактантного белка с (sp-c) EA021163B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09162052 2009-06-05
PCT/EP2010/003293 WO2010139442A1 (en) 2009-06-05 2010-05-31 Improved reconstituted surfactant composition containing analogs of surfactant protein b (sp-b) and surfactant protein c (sp-c)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201190292A1 EA201190292A1 (ru) 2012-06-29
EA021163B1 true EA021163B1 (ru) 2015-04-30

Family

ID=41055357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201190292A EA021163B1 (ru) 2009-06-05 2010-05-31 Улучшенная композиция реконструированных сурфактантов, содержащая аналоги сурфактантного белка в (sp-b) и сурфактантного белка с (sp-c)

Country Status (36)

Country Link
US (1) US8399406B2 (ru)
EP (1) EP2438086B1 (ru)
JP (1) JP5666569B2 (ru)
KR (1) KR101668137B1 (ru)
CN (1) CN102459327B (ru)
AR (1) AR076973A1 (ru)
AU (1) AU2010256066B2 (ru)
BR (1) BRPI1010120B1 (ru)
CA (1) CA2764454C (ru)
CL (1) CL2011003003A1 (ru)
CO (1) CO6470858A2 (ru)
CY (1) CY1118676T1 (ru)
DK (1) DK2438086T3 (ru)
EA (1) EA021163B1 (ru)
ES (1) ES2621974T3 (ru)
GE (1) GEP20135967B (ru)
HK (1) HK1166332A1 (ru)
HR (1) HRP20170445T1 (ru)
HU (1) HUE034053T2 (ru)
IL (1) IL216718A (ru)
JO (1) JO3226B1 (ru)
LT (1) LT2438086T (ru)
MA (1) MA33374B1 (ru)
ME (1) ME01279B (ru)
MX (1) MX2011012951A (ru)
MY (1) MY159464A (ru)
NZ (1) NZ596848A (ru)
PE (1) PE20120541A1 (ru)
PL (1) PL2438086T3 (ru)
PT (1) PT2438086T (ru)
SG (1) SG176305A1 (ru)
SI (1) SI2438086T1 (ru)
TN (1) TN2011000558A1 (ru)
TW (1) TWI457132B (ru)
UA (1) UA103526C2 (ru)
WO (1) WO2010139442A1 (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8968786B2 (en) 2007-06-22 2015-03-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Formation of stable submicron peptide or protein particles by thin film freezing
CA2829629A1 (en) * 2011-03-10 2012-09-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Protein nanoparticle dispersions
EP2812018B1 (en) * 2012-02-09 2018-12-05 University Of Rochester Novel sp-b&sp-c peptides, synthetic lung surfactants, and use thereof
ES2644317T3 (es) 2012-11-21 2017-11-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Tensioactivos pulmonares reconstituidos
CN104382942A (zh) * 2014-11-05 2015-03-04 烟台东诚药业集团股份有限公司 一种猪肺表面活性物质混悬液制备新工艺
EP3106090A1 (en) 2015-06-15 2016-12-21 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. System for effective breath-synchronized delivery of medicament to the lungs
CN107666933A (zh) 2015-04-22 2018-02-06 奇斯药制品公司 用于药物有效地呼吸同步递送到肺部的方法和系统
US11311691B2 (en) 2015-04-28 2022-04-26 Chiesi Farmaceutici S.P.A Device for facilitating the administration of a medicament to the lung by a catheter
EP3452041A4 (en) * 2016-03-07 2020-11-11 Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor-UCLA Medical Center COMPOSITIONS AND METHOD OF ADMINISTRATION OF PPAR AGONISTS, SURFACTANT PEPTIDES AND PHOSPHOLIPIDS
CA3028551A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Method and system for delivery of an aerosolized medicament
KR102395835B1 (ko) 2016-08-24 2022-05-10 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 재구성된 폐 계면활성제 조성물을 포함하는 안정한 약제학적 제제
BR112019008169A2 (pt) 2016-10-26 2019-07-09 Chiesi Farm Spa dispositivo para facilitar o posicionamento de um cateter, sistema para entrega de um medicamento em aerossol por meio de um cateter, método para utilização de um dispositivo e kit
EP3558376B1 (en) 2016-12-22 2021-10-20 Chiesi Farmaceutici S.p.A. A therapeutic combination comprising a pulmonary surfactant and a steroid for the treatment of evolving bpd
TW201927286A (zh) 2017-12-15 2019-07-16 義大利商凱西製藥公司 用於噴霧投藥之包含肺表面張力素的藥學調配物
WO2019115771A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Pari Pharma Gmbh Nebuliser system, holding system, combination comprising nebuliser system and holding system, and aerosol administration method
AU2019260526A1 (en) 2018-04-23 2020-11-19 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A therapeutic combination comprising a pulmonary surfactant and a steroid for the prophylaxis of BPD
EP3666316A1 (en) 2018-12-14 2020-06-17 PARI Pharma GmbH Aerosol delivery device and method of operating the aerosol delivery device
EP3666315A1 (en) 2018-12-14 2020-06-17 PARI Pharma GmbH Aerosol delivery device and method of operating the aerosol delivery device
EP3843105A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 PARI Pharma GmbH Control device for aerosol nebulizer system
US20230257446A1 (en) 2020-01-28 2023-08-17 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Polypeptides having improved properties
EP4366691A1 (en) 2021-07-05 2024-05-15 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Process for the preparation of a pulmonary surfactant

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008044109A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Reconstituted surfactants having improved properties

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2372558A1 (en) 1999-06-11 2000-12-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pharmaceutical preparation containing modifications of surfactant protein b (sp-b) and surfactant protein c (sp-c)
ITMI20021058A1 (it) * 2002-05-17 2003-11-17 Chiesi Farma Spa Miscele di lipidi sintetici ottimizzate per la preparazione di un surfattante ricostituito
EP1481665A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-01 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Novel lipid mixtures for synthetic surfactants
KR101243867B1 (ko) * 2005-05-11 2013-03-20 야마사 쇼유 가부시키가이샤 폐서팩턴트 단백질의 안정화법
WO2008011559A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 University Of Rochester Synthetic lung surfactant and use thereof
EP1997502A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-03 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Reconstituted surfactants having improved properties

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008044109A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Reconstituted surfactants having improved properties

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PALMBLAD ET AL.: "BIOPHYSICAL ACTIVITY OF AN ARTIFICIAL SURFACTANT CONTAINING AN ANALOGUE OF SURFACTANT PROTEIN (SP)-C AND NATIVE SP-B", BIOCHEMICAL JOURNAL, THE BIOCHEMICAL SOCIETY, LONDON, GB, vol. 339, no. 2, 1 January 1999 (1999-01-01), pages 381-386, XP002139844, ISSN: 0264-6021, the whole document *
SWEET D. G. ET AL.: "The use of surfactants in 2009", ARCHIVES OF DISEASE IN CHILDHOOD. EDUCATION AND PRACTICE EDITION JUN 2009, vol. 94, no. 3, 1 June 2009 (2009-06-01), pages 78-83, XP009122742, ISSN: 1743-0593, the whole document *
WALTHER F. J. ET AL.: "SURFACTANT PROTEIN B AND C ANALOGUES", MOLECULAR GENETICS AND METABOLISM, ACADEMIC PRESS, SAN DIEGO, CA, US, vol. 71, no. 1/02, 1 January 2000 (2000-01-01), pages 342-351, XP000971669, ISSN: 1096-7192, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010256066B2 (en) 2015-11-26
CA2764454A1 (en) 2010-12-09
CY1118676T1 (el) 2017-07-12
PT2438086T (pt) 2017-04-18
GEP20135967B (en) 2013-11-11
TWI457132B (zh) 2014-10-21
SG176305A1 (en) 2012-01-30
WO2010139442A1 (en) 2010-12-09
BRPI1010120B1 (pt) 2022-12-06
US8399406B2 (en) 2013-03-19
SI2438086T1 (sl) 2017-05-31
CL2011003003A1 (es) 2012-05-18
JP2012528810A (ja) 2012-11-15
JP5666569B2 (ja) 2015-02-12
TW201102083A (en) 2011-01-16
AR076973A1 (es) 2011-07-20
NZ596848A (en) 2013-06-28
EA201190292A1 (ru) 2012-06-29
UA103526C2 (ru) 2013-10-25
IL216718A0 (en) 2012-02-29
PE20120541A1 (es) 2012-05-12
HRP20170445T1 (hr) 2017-05-19
ME01279B (me) 2013-06-20
AU2010256066A1 (en) 2012-01-12
MX2011012951A (es) 2011-12-16
KR101668137B1 (ko) 2016-10-20
EP2438086A1 (en) 2012-04-11
US20110003733A1 (en) 2011-01-06
CN102459327A (zh) 2012-05-16
IL216718A (en) 2016-08-31
CA2764454C (en) 2018-06-12
CN102459327B (zh) 2015-06-03
ES2621974T3 (es) 2017-07-05
CO6470858A2 (es) 2012-06-29
MY159464A (en) 2017-01-13
TN2011000558A1 (en) 2013-05-24
JO3226B1 (ar) 2018-03-08
KR20120028892A (ko) 2012-03-23
HUE034053T2 (en) 2018-01-29
DK2438086T3 (en) 2017-04-10
BRPI1010120A2 (pt) 2019-03-26
LT2438086T (lt) 2017-04-10
PL2438086T3 (pl) 2017-07-31
EP2438086B1 (en) 2017-01-11
HK1166332A1 (en) 2012-10-26
MA33374B1 (fr) 2012-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021163B1 (ru) Улучшенная композиция реконструированных сурфактантов, содержащая аналоги сурфактантного белка в (sp-b) и сурфактантного белка с (sp-c)
AU2007297691B2 (en) Pulmonary surfactant formulations and methods for promoting mucus clearance
RU2656185C2 (ru) Реконструированные сурфактанты легких
EA015802B1 (ru) Реконструированные сурфактанты, обладающие улучшенными свойствами
EP1480667B1 (en) Compositions comprising pulmonary surfactants and a polymyxin having improved surface properties
RU2748417C2 (ru) Стабильная фармацевтическая композиция, включающая восстановленную композицию легочного сурфактанта