TWI457132B - 含表面活性蛋白ｂ（ｓｐ－ｂ）及表面活性蛋白ｃ（ｓｐ－ｃ）類似物之改良重組表面活性劑組成物 - Google Patents
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Description
本發明係針對一種適合用於預防及/或治療呼吸窘迫症候群(RDS)及其它呼吸病症之重組肺臟表面活性劑。
人類肺臟係由大量稱作為肺泡之小型氣囊所組成，其中氣體係經血液與肺臟的氣室之間交換。於健康個體，此種交換係藉含蛋白質的表面活性劑複體的存在來媒介，以防止於呼氣結束時肺臟塌陷。
肺臟表面活性劑複體主要係由脂質以及含小量多種蛋白質所組成。缺少足量之該複體將會導致肺功能異常。此種症候群稱作為呼吸窘迫症候群(RDS)且常見影響早產嬰兒。
該症候群可使用萃取自動物肺臟的市售改性天然表面活性劑製劑，諸如最具聲譽之稱作為固爾蘇()之製劑。
此等表面活性製劑的主要成分為磷脂類及表面活性疏水性蛋白B及C(SP-B及SP-C)。
由於來自動物組織的表面活性製劑有缺點，諸如製造過程複雜，以及可能有病毒污染及/或誘導免疫反應，業界已經製作出合成表面活性劑。
該等合成表面活性劑可單純為合成化合物之混合物，主要為磷脂類及其它脂質類，且已知為「人造」表面活性劑；雖然已經在臨床上使用多年，但其功效無法與改性天然表面活性劑的功效媲美。
目前亦正在研究發展也含有表面活性蛋白/胜肽之人造表面活性劑，其定名為「重組」表面活性劑或「生物-模擬表面活性劑」。
但根據可獲得的參考文獻，至目前為止已經發展出的重組表面活性劑就肺臟順應性而言皆未曾顯示與萃取自動物的表面活性劑可相媲美的肺臟順應性。此外，其造成肺氣量不良及呼氣結束時的肺泡開放性等級不良，需要使用呼氣末正壓(PEEP)換氣來達成與使用改性天然表面活性劑所能達成的活性可相媲美的活體內活性(Johansson J et al J Appl Physiol 2003,95,2055-2063;Davis AJ et al Am J Respir Crit Care Med 1998;157,553-559)。
發展中的重組表面活性劑無法再現改性天然表面活性劑的完整蛋白質分析資料係可解釋為其只包含一種蛋白質(胜肽)組分。
另一方面，除了功效良好外，表面活性劑組成物也具有低黏度來允許製備於水性介質中之濃縮懸浮液。
製備小量體積濃縮懸浮液之可能性確實對於其投予體重極低的新生兒為特別重要的特徵。
胜肽：磷脂系統是一種相當複雜的混合物，其性質通常係取決於磷脂混合物的組成以及特定磷脂/胜肽組合物。
額外胜肽的存在將影響組成物之流變學性質，因而使得系統又更加複雜。
於先前技術，已經揭示包含SP-B及SP-C類似物二者之類似人類表面活性蛋白質之重組表面活性劑，例如揭示於WO0076535、WO2008011559及WO2008044109。
但其中揭示之組成物就肺臟順應性以及流變學性質特別為黏度而言皆未曾具有最佳性質。
如此，仍然需要有具有與萃取自動物肺臟之表面活性劑的功效可相媲美之功效以及具有最佳流變學性質，當投藥時允許其容易輸送及分布進入肺臟的支氣管-肺泡部分之重組表面活性製劑。
本發明經由提供就肺臟順應性及黏度而言具有改良性質之重組表面活性劑組成物可解決此項問題。
本發明係針對一種重組表面活性劑，包含：
a)由式IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL(SEQ. ID NO：1)所表示之序列組成自1.2%至1.8%重量比的天然表面活性蛋白SP-C之多肽類似物；
b)由式CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS(SEQ. ID NO：2)所表示之序列組成自0.1%至0.5%重量比的天然表面活性蛋白SP-B之多肽類似物；
呈自45：55至55：45範圍之重量比之單不飽和磷脂及飽和磷脂；所有含量係相對於重組表面活性劑之總重計算。
本發明也提供單獨包含本案所請重組表面活性劑或與一種或多種醫藥上可接受之載劑組合之醫藥組成物。
本發明也提供所請重組表面活性劑用作為藥物之用途。
於又一態樣，本發明提供所請重組表面活性劑用於呼吸窘迫症候群(RDS)及其它呼吸病症之預防及/或治療之用途。
此外，本發明提供所請重組表面活性劑用於呼吸窘迫症候群(RDS)及其它呼吸病症之預防及/或治療用藥之製造之用途。
本發明也提供一種呼吸窘迫症候群(RDS)及其它呼吸病症之預防及/或治療之方法，該方法包含對有需要此種治療之病人投予治療上有效量之前述重組表面活性劑。
於又一具體例中，本發明提供一種方法包含藉灌洗技術將本發明之稀重組表面活性劑投予肺臟來去除有害物質及/或發炎滲出物，或擴展肺臟及改良肺功能。
最後，本發明也係針對一種套件組，包含：a)於第一單位劑型之前述呈粉末形式之重組表面活性劑；b)於第二單位劑型之醫藥上可接受之載劑；及c)容納該第一及第二劑型之容器裝置。
用於表面活性製劑之「表面活性劑活性」係定義為減低表面張力的能力。
外生性表面活性製劑之試管內功效常見係經由使用適當裝置諸如威爾米平衡(Wilhelmy Balance)及捕捉氣泡表面活性計(Captive Bubble Surfactometer)測量減低表面張力的能力來加以測試。
外生性表面活性製劑之活體內功效常見係經由測量以下兩個參數來測試：i)潮氣量，潮氣量為肺順應性的指標，及ii)肺氣量，肺氣量為呼氣結束時肺泡空氣膨脹或開放性的指標，如此，為呼氣結束時肺泡內形成穩定磷脂膜之能力的指標。
如此處使用「治療上有效」量係指可預防、避免、減少或消除與內生性表面活性劑缺乏或功能不良相關聯之呼吸疾病或病症之重組表面活性劑之數量。
「醫藥上可接受」或「生理上可容許」等詞係指可投予人類而不會產生非期望的生理效應之組成物、介質、溶劑、鹽類。
「天然表面活性蛋白SP-C之多肽類似物」一詞表示一種多肽具有胺基酸序列，其中比較天然SP-C蛋白，胺基酸缺如及/或已經被其它胺基酸所置換，只要該多肽與磷脂混合時顯示肺表面活性劑活性(藉試管內及活體內功效檢定分析驗證)即可。
「天然表面活性蛋白SP-B之多肽類似物」一詞表示一種多肽具有胺基酸序列，其中比較天然SP-B蛋白，胺基酸缺如及/或已經被其它胺基酸所置換，只要該多肽與磷脂混合時顯示肺表面活性劑活性(藉試管內及活體內功效檢定分析驗證)即可。
「重組體」一詞當用來述及例如細胞或核酸、蛋白質、或載體時指示細胞、核酸、蛋白質或載體已經經由導入異源性核酸或蛋白質或變更天然核酸或蛋白質而改性。
如此處使用，「約」一詞應用於點值時，指示±1%之變異度。
磷脂類為其中一個脂肪酸已經由磷酸基所置換之脂質及簡單有機分子。表面活性製劑出現的最常見的磷脂類別為：磷脂醯膽鹼類(PC)、磷脂醯乙醇胺(PE)、磷脂醯甘油(PG)、磷脂醯肌糖醇(PI)、及磷脂醯絲胺酸(PS)。
磷脂類之甘油部分主要係使用長鏈脂肪酸酯化，而該長鏈脂肪酸又可為飽和(例如肉豆蔻酸、棕櫚酸及硬脂酸)、單元不飽和(例如油酸)或多元不飽和(例如亞油酸及花生四烯酸)。
特別，本案所考慮的類別為：
1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼，也稱作為二棕櫚醯基-磷脂醯膽鹼(DPPC)，其為飽和衍生物，及1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷酸甘油，也稱作為棕櫚醯基-油醯基-磷脂醯甘油(POPG)其為單元不飽和衍生物。
「多肽」、「胜肽」及「蛋白質」於此處互換使用來指胺基酸殘基之聚合物。
胺基酸序列係根據單一字母代碼表示，胺基酸於左端(胺基端)載有自由態胺基及胺基酸於右端(羧基端)載有自由態羧基。
此處識別之全部胺基酸殘基皆為天然L-組態，此處識別之序列係根據胺基酸殘基之標準縮寫報告。為了避免疑惑，胺基酸衍生物L-正-白胺酸於此處表示為nLeu，及L-鳥胺酸縮寫為Orn。
建立多因素實驗設計來研究於WO 2008044109一般性揭示的表面活性劑組成物中，黏度如何受磷脂類及SP-B及SP-C類似物之相對量的影響，以及該等組分於重組表面活性劑中如何彼此影響。
發現SP-B類似物之數量對表面活性劑組成物之黏度有顯著影響，因此SP-B類似物之含量須維持儘可能地低，與治療效率可相容來將重組表面活性劑之黏度減至可接受的低黏度程度。
WO 2008044109係針對於SP-B類似物存在下使用的DPPC：POPG之比較佳等於或高於7：3。WO 2008044109並未提及有關此等表面活性劑組成物之黏度。今日發現當表面活性劑中之SP-B類似物之數量為最小時，二飽和磷脂諸如DPPC與不飽和磷脂諸如POPG間之高比例結果導致相對應組成物無法接受的高黏度。但發明人經由製備低SP-B表面活性劑，其中不飽和磷脂對飽和磷脂之比減至低於先前技術所揭示的比例，較佳減至約1：1，已經克服此項問題，且業已顯示此等表面活性劑組成物具有出乎意外的低黏度，因而使其可用於全部臨床應用。
於一具體例中，本發明係針對一種重組表面活性劑，包含：
a)由式IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL(SEQ. ID NO：1)所表示之序列組成自1.2%至1.8%重量比的天然表面活性蛋白SP-C之多肽類似物；
b)由式CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS(SEQ. ID NO：2)所表示之序列組成自0.1%至0.5%重量比的天然表面活性蛋白SP-B之多肽類似物；
呈自45：55至55：45範圍之重量比之單不飽和磷脂及飽和磷脂；所有含量係相對於重組表面活性劑之總重計算。
於本發明之重組表面活性劑中，SP-C蛋白類似物組分較佳係組成重組表面活性劑總重之1.4%至1.6%，及更佳約1.5%重量比。
於本發明之重組表面活性劑中，SP-B蛋白類似物組分較佳係組成重組表面活性劑總重之0.2%至0.4%，及更佳約0.2%重量比。
本發明之重組表面活性劑較佳包含飽和磷脂類諸如二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)及二棕櫚醯基磷脂醯甘油(DPPG)及單元不飽和磷脂類諸如棕櫚醯基油醯基磷脂醯膽鹼(POPC)及棕櫚醯基油醯基磷脂醯甘油(POPG)。
根據本發明使用之較佳飽和磷脂為DPPC，而較佳單元不飽和磷脂為POPG。
磷脂之組合重量優異地係佔重組表面活性劑總重之至少90%，優異地至少95%，較佳至少97.7%，更佳98.3%。
於一具體例中，本發明係針對一種重組表面活性劑，包含：
a)由式IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL(SEQ. ID NO：1)所表示之序列組成約1.5%重量比的天然表面活性蛋白SP-C之多肽類似物；
b)由式CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS(SEQ. ID NO：2)所表示之序列組成約0.2%重量比的天然表面活性蛋白SP-B之多肽類似物；
c)呈約50：50重量比之1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DPPC)及1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷酸甘油(POPG)；
所有含量係相對於重組表面活性劑之總重計算。
於一特定具體例中，本發明係針對一種重組表面活性劑組成物，包含：
a)由式IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL(SEQ. ID：NO.1)所表示之序列組成約1.5%重量比的天然表面活性蛋白SP-C之多肽類似物；
b)由式CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS(SEQ. ID：NO.2)所表示之序列組成約0.2%重量比的天然表面活性蛋白SP-B之多肽類似物；
c)約49.15%重量比之1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DPPC)；及
d)約49.15%重量比之1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷酸甘油(POPG)；
所有含量係相對於重組表面活性劑之總重計算。
於較佳具體例中，SEQ. ID：NO.2之多肽可呈雙硫鍵鏈接分子，其中該分子內雙硫鍵聯係介於1-及33-位置的兩個半胱胺酸殘基間及/或介於4-及27-位置的兩個半胱胺酸殘基間。
SEQ. ID：NO.1之多肽已經述及於WO 2008044109(前文以引用方式併入此處)作為SP-C33(Leu)，而SEQ. ID：NO.2之多肽已經於WO 2008044109述及為Mini-B(Leu)，而其雙硫鍵鏈接形成為ox Mini-B(Leu)。
於又更佳具體例中，本發明之重組表面活性劑主要包含本案所請含量之組分a)、b)、c)及選擇性地d)。
兩種多肽優異地可呈醫藥上可接受之鹽類形式存在。該等鹽類例如包括鹽酸鹽、乙酸鹽、及三氟乙酸鹽。
較佳兩種多肽係呈乙酸鹽形式存在於組成物。
又POPG可優異地以醫藥上可接受之鹽形式，例如鈉鹽(POPG Na)之形式存在。
SEQ. ID：NO.1及SEQ. ID：NO.2之多肽可根據熟諳技藝人士眾所周知之合成方法或重組技術製備。
多種可用技術之優異摘要可參考J.M. Steward and J.D. Young,“Solid Phase Peptide Synthesis”,W.H. Freeman Co.,San Francisco,1969,及J. Meienhofer,“Hormonal Proteins and Peptides”,Vol.2,p.46,Academic Press(New York),1983有關固相胜肽合成，及E. Schroder and K. Kubke,“The Peptides”,Vol. 1,Academic Press(New York),1965有關傳統溶液合成。
多肽較佳係使用初步由Merrifield說明於J. Am. Chem. Soc. 85：2149-2154(1963)之固相合成技術製備。其它多肽合成技術例如可參考M. Bodanszky et al.,Peptide Synthesis,John Wiley & Sons,2d Ed.,(1976)之熟諳技藝人士已知之其它參考文獻工作。
用於此等合成之適當保護基可參考前述內文及J.F.W. McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry,Plenum Press,New York,NY(1973)。
例如，兩種多肽可如WO2008044109所述製備。
本發明之重組表面活性劑用於治療如此處所述疾病諸如RDS之有效劑量，係依據多項因素而改變，包括疾病類別、投藥手段、病人體重及生理狀況，及該處理係屬於預防性或治療性。
通常，劑量係自0.01毫克至10克/千克體重，較佳自0.1克至1克/千克體重，及投藥頻率可依據處理為預防性或治療性而改變。典型地一劑投予約50毫克/千克，100毫克/千克，或200毫克/千克劑量。用於新生兒，一次或兩次投藥通常即足。
雖然需求可能依據呼吸疾病的嚴重程度及/或其它變因而改變，但最佳有效劑量範圍之決定係屬於熟諳技藝人士之技巧範圍。
本發明亦係有關包含本發明之重組表面活性劑之醫藥調配物。
該等調配物優異地係呈溶液劑、分散液劑、懸浮液劑或乾粉劑形式投予。較佳該等組成物包含重組表面活性劑溶解於懸浮於適當生理上容許的溶劑或再懸浮載劑諸如水或生理食鹽水溶液(0.9% w/v NaCl)。
本發明調配物包含水性溶液劑，較佳為無菌，及也包含pH緩衝劑、稀釋劑及其它適當添加劑。
調配物可存在於單劑容器或多劑容器，例如密封安瓿及小瓶，或可儲存於冷凍或凍乾(冷凍乾燥(lyophilized))條件下而恰在使用之前只需添加無菌液體載劑即可。
較佳本發明之重組表面活性劑係呈於經緩衝之生理食鹽水溶液之無菌懸浮液劑於單次使用玻璃小瓶供應。
醫藥調配物可根據醫藥業眾所周知之習知技術製備。此等技術包括於有機溶劑存在下混合多肽與磷脂之步驟。然後於氮氣下及/或暴露於真空藉透析或蒸發去除，或藉熟諳技藝人士眾所周知之其它適當技術諸如冷凍乾燥去除。
優異地，殘餘溶劑量可低於0.1%，較佳低於0.05%，更佳低於0.003%，又更佳低於0.001%重量比。
然後所得粉末均勻地且緻密地與液體載劑或精細分割固體載劑或二者結合。
多肽與磷脂之混合物於去除溶劑前例如藉無菌過濾而滅菌。於若干其它具體例中，重組表面活性劑組成物最終係根據技藝界眾所周知之方法滅菌。
本發明之重組表面活性劑之投藥通常係以熟諳技藝人士眾所周知之方式進行，例如藉氣管內滴注(輸注或推注(bolus)或經由導管)、藉噴霧投藥或霧化方式進行。
如此處揭示，本發明預期依據特定用途使用濃縮的及稀釋的表面活性調配物，容後詳述。濃重組表面活性劑組成物典型係用於「推注」型投藥，而稀表面活性劑組成物典型地係用於「灌洗」型投藥。
當使用市售常用黏度計根據技藝界眾所周知之方法測定時，該等表面活性調配物之黏度優異地係低於20 cP，較佳低於15 cP。
優異地，用於「推注」型投藥，以每毫升溶液或懸浮液之重量(於添加液體載劑後)表示，重組表面活性劑濃度係於約0.1至約100毫克/毫升，較佳5至80毫克/毫升之範圍。
於本發明之較佳具體例中，當重組表面活性劑係藉氣管內滴注而呈於生理食鹽水(0.9% w/v氯化鈉於水)之懸浮液投予時，濃度約為80毫克/毫升。
因此本發明之較佳具體例係有關呈於生理食鹽水之水性懸浮液形式之醫藥調配物，包含約80毫克/毫升重組表面活性劑，其組成為
a)由式IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL(SEQ. ID：NO.1)所表示之序列組成約1.5%重量比的天然表面活性蛋白SP-C之多肽類似物；
b)由式CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS(SEQ. ID：NO.2)所表示之序列組成約0.2%重量比的天然表面活性蛋白SP-B之多肽類似物；
c)約49.15%重量比之1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DPPC)；及
d)約49.15%重量比之1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷酸甘油(POPG)；
所有含量係相對於重組表面活性劑之總重計算。
典型地，使用市售常用旋轉黏度計測定，該調配物之黏度於25℃約為9±3 cP及於37℃約為8±3 cP。
當用於灌洗投藥時，典型表面活性劑濃度為約0.1至20毫克/毫升，及更佳約0.5至10毫克/毫升(以每毫升溶液或懸浮液之表面活性劑之毫克數表示)。
由於係取決於濃度，稀釋調配物之黏度又更低。
作為醫藥處理時，包含本發明重組表面活性劑之調配物可單獨或選擇性地組合用於呼吸道疾病或病症之處理的其它化合物或組成物投藥。舉例言之，若個體係接受因細菌性感染所引發的呼吸病症之治療，則本發明之重組表面活性劑可結合其它用於處理細菌性感染之化合物例如抗生素投予。
否則於某些情況下，例如用於預防併發症諸如支氣管肺發育不良，本發明之重組表面活性劑可結合皮質類固醇諸如亞丁皮質醇(budesonide)及二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)投予。
於若干具體例中，本發明之重組表面活性劑及再懸浮載劑可同時分開包裝於適當容器裝置。此等組分分開包裝於適當容器裝置也描述為套件組。
因此，本發明也係針對一種套件組，包含：a)於第一單位劑型之本發明之呈粉末形式之重組表面活性劑；b)於第二單位劑型之醫藥上可接受之載劑；及c)容納該第一及第二劑型之容器裝置。
較佳醫藥上可接受之載劑為生理食鹽水溶液，更佳為無菌。
如此處揭示，多種投予本發明之重組表面活性劑及其調配物之方法為熟諳技藝人士可利用及眾所周知。
依據疾病類別，例如嬰兒或成人患有呼吸窘迫症候群，可能適合不同的處理方法。
典型地，表面活性劑係藉氣管內滴注而投予維持於連續或間歇的正壓換氣(IPPV)之病人(例如早產兒)。
另外，表面活性劑可經由使用置於氣管內的細小導管投予，病人的呼吸係經由特殊設計的鼻用裝置諸如氧氣罩、尖頭叉腳管或管子根據稱作為鼻連續氣道正壓(nCPAP)之方法支持病人的呼吸。
後述辦法唯有使用具有低黏度的表面活性劑才可能，原因在於高黏度將使得表面活性劑通過細小導管益發困難。
於病人患有與肺發炎、肺感染或肺挫傷相關的呼吸窘迫情況時，推薦使用特殊處理模式。其中一種治療方法中，以本發明之表面活性劑組成物灌洗病人肺臟係以單次處理或多次處理進行。
本發明之重組表面活性劑適合用於預防、延遲、減輕、中止或抑制與呼吸疾病相關聯的症狀或病況的發展。
特別其可用於早產嬰兒之呼吸窘迫症候群(RDS)或其它與表面活性缺乏或功能不良相關的疾病包括急性肺損傷(ALI)、成人RDS(ARDS)、胎便吸入症候群(MAS)及支氣管肺發育不良(BPD)之預防及/或治療。
其也可用於其它呼吸病症諸如慢性阻塞性肺疾(COPD)、氣喘、呼吸感染(例如肺炎、卡氏肺囊蟲、囊性纖維化及呼吸道合胞病毒)之預防及/或治療以及用於漿液性中耳炎(膠著耳)，咽鼓管堵塞之治療。
下列實施例舉例說明本發明之進一步細節。
建立一種多因素實驗設計來評估各組分對調配物之黏度之影響。測試多肽SP-C33(leu)及ox-Mini-B(leu)之不同百分比及DPPC與POPG Na之不同比例。
全部所得混合物皆係以80毫克/毫升濃度再懸浮於生理食鹽水溶液(0.9% w/v)。
黏度係使用VISCO STAR Plus(Fungilab)黏度計應用100 r.p.m之轉速於25℃及37℃測定。
用於比較，固爾蘇()係具有6 mPas至10 mPas間之黏度(1 mPas=1厘泊(centipoise))。
結果報告於表1。
結果指示於低黏度ox-Mini-B(leu)及DPPC與POPG間之低比值(表1之N3欄)存在下，混合物之黏度也極低。此等結果提示經由減少表面活性劑中之SP-B類似物之含量以及同時減低飽和磷脂相對於不飽和磷脂之濃度，可獲得具有黏度夠低而可用於全部表面活性劑應用，包括以濃縮形式使用之組成物。
DPPC：POPG Na呈1：1之比、SPC-33(leu)及ox Mini-B(leu)呈對實施例1之表1中組成物N3所報告之百分比數量之混合物溶解於氯仿/乙醇98：2(v/v)。
溶劑經蒸發，所得粉末隨後於攪拌下於0.9% w/v NaCl水溶液水合而獲得80毫克/毫升表面活性劑濃度。
單元組成報告於表2。
調配物之黏度證實為極低，例如於25℃為約9 cP及於37℃為約7 cP。此外於5℃儲存6個月後不變。
經6個月儲存後，結果調配物之化學性質安定，藉HPLC檢測得磷脂之溶解形式(lysoforms)總量係低於1%重量比。
實施例2之重組表面活性劑係於27天妊娠期藉子宮切除術獲得之早產新生兔檢定分析。實驗之進行並未應用呼氣末正壓(PEEP)。
接受固爾蘇()之動物用作為陽性對照而未經處理之同胎兔用作為陰性對照。
全部表面活性製劑皆係以80毫克/毫升濃度及2.5毫升/千克標準劑量投予。
早產新生兔係以尖峰充氣壓之標準化順序平行換氣。為了打開肺臟，壓力首先設定於35厘米水柱歷經1分鐘時間。於此種召募巧妙操控之後，壓力降至25厘米水柱歷時15分鐘及進一步繼續降至20及15厘米水柱。
最後壓力再度升高至25厘米水柱歷時5分鐘，隨後肺臟以氮氣再換氣5分鐘，然後切除用來作肺氣量測量。
潮氣量及肺氣量二者皆以毫升/千克表示，測量後結果以中值表示，分別報告於圖1及圖2。
由圖1可知，使用本發明之重組表面活性劑處理之動物顯示潮氣量之改良略微優於投予固爾蘇()後所達成的改良。此種結果提示本發明之重組人造表面活性劑比較該領域中目前最具聲譽者可輸送更佳臨床效果。
至於考慮肺氣量，圖2驗證本發明之重組表面活性劑可獲得與WO 2008044109之實施例3所測試之重組表面活性劑其中含有DPPC與POPG之較高比(68：31)之數值可相媲美的數值。
此外本發明之重組表面活性劑之肺氣量為強勁且具有可再現性。
<110> 吉斯藥品公司(Chiesi Farmaceutici spa)
<120> 含表面活性蛋白B(SP-B)及表面活性蛋白C(SP-C)類似物之改良重組表面活性劑組成物
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 2
圖1顯示本發明之重組表面活性劑(N3)相對於固爾蘇()及未經處理的動物(n=動物數目)之潮氣量(毫升/千克)呈時間/壓力之函數所表示之結果。
圖2顯示本發明之重組表面活性劑(N3)相對於固爾蘇()及未經處理的動物(n=動物數目)之肺氣量(毫升/千克)表示之結果。
Claims (14)
- 一種重組表面活性劑組成物，包含：a)由式IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL(SEQ.ID NO：1)所表示之序列組成之約1.5%重量比的天然表面活性蛋白SP-C之多肽類似物；b)由式CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS(SEQ.ID NO：2)所表示之序列組成之約0.2%重量比的天然表面活性蛋白SP-B之多肽類似物；c)呈約50：50重量比之1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DPPC)及1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷酸甘油(POPG)；所有含量係相對於重組表面活性劑之總重計算。
- 如申請專利範圍第1項之重組表面活性劑組成物，包含：a)由式IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL(SEQ.ID：NO.1)所表示之序列組成之約1.5%重量比的天然表面活性蛋白SP-C之多肽類似物；b)由式CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS(SEQ.ID：NO.2)所表示之序列組成之約0.2%重量比的天然表面活性蛋白SP-B之多肽類似物；c)約49.15%重量比之1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DPPC)；及d)約49.15%重量比之1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷 酸甘油(POPG)；所有含量係基於重組表面活性劑之總重計算。
- 如申請專利範圍第1或2項之重組表面活性劑組成物，其中，SEQ.ID：NO.2之多肽係呈雙硫鍵鏈接分子，其分子內雙硫鍵聯係介於1-及33-位置的兩個半胱胺酸殘基間及/或介於4-及27-位置的兩個半胱胺酸殘基間。
- 如申請專利範圍第1項之重組表面活性劑組成物，其中，POPG係呈醫藥上可接受之鹽形式。
- 如申請專利範圍第4項之重組表面活性劑組成物，其中，該鹽為鈉鹽。
- 如申請專利範圍第1項之重組表面活性劑組成物，其中，該等多肽各自係呈醫藥上可接受之鹽形式存在。
- 如申請專利範圍第6項之重組表面活性劑組成物，其中，該鹽為乙酸鹽。
- 一種包含申請專利範圍第1至7項中任一項之重組表面活性劑組成物之醫藥調配物，該調配物係呈溶液劑、分散液劑、懸浮液劑或乾粉劑劑型，其選擇性地組合一種或多種醫藥上可接受之載劑。
- 如申請專利範圍第8項之醫藥調配物，其中，該調配物係呈水性懸浮液劑劑型。
- 如申請專利範圍第9項之醫藥調配物，其中，該重組表面活性劑組成物之濃度為每毫升水性懸浮液劑0.1至160 毫克。
- 一種套件組，包含：a)於第一單位劑型呈粉末形式之申請專利範圍第1至7項中任一項之重組表面活性劑組成物；b)於第二單位劑型之醫藥上可接受之載劑；及c)容納該第一及第二劑型之容器裝置。
- 如申請專利範圍第1項之重組表面活性劑組成物，其係用作為藥物。
- 如申請專利範圍第1項之重組表面活性劑組成物，其係用於早產兒呼吸窘迫症候群(RDS)之治療或預防或用於與表面活性劑缺乏或功能異常相關之其它疾病之治療或預防。
- 如申請專利範圍第13項之重組表面活性劑組成物，其中，該疾病包括成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、胎便吸入症候群(MAS)及支氣管肺發育不良(BPD)。
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008044109A1 (en) * | 2006-10-13 | 2008-04-17 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Reconstituted surfactants having improved properties |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2372558A1 (en) | 1999-06-11 | 2000-12-21 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Pharmaceutical preparation containing modifications of surfactant protein b (sp-b) and surfactant protein c (sp-c) |
| ITMI20021058A1 (it) * | 2002-05-17 | 2003-11-17 | Chiesi Farma Spa | Miscele di lipidi sintetici ottimizzate per la preparazione di un surfattante ricostituito |
| EP1481665A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-01 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Novel lipid mixtures for synthetic surfactants |
| KR101243867B1 (ko) * | 2005-05-11 | 2013-03-20 | 야마사 쇼유 가부시키가이샤 | 폐서팩턴트 단백질의 안정화법 |
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|---|---|---|---|---|
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