CN104382942A - 一种猪肺表面活性物质混悬液制备新工艺 - Google Patents
一种猪肺表面活性物质混悬液制备新工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公布了一种猪肺表面活性物质混悬液制备新工艺,属于医药技术领域,尤其是涉及猪肺表面活性物质混悬液的制备工艺。为提供质量稳定,性质均一的混悬液,开发出如下制备新工艺:将新鲜猪肺灌洗、离心,使用SEE-CO2提取,将提取物溶解于三氯甲烷中,蒸发得到猪肺表面活性物质固形物,该固形物加入有机溶剂溶解,过滤除菌,滤液中加入生理盐水,搅拌均匀,利用猪肺表面活性物质的表面活性,产生乳化作用形成乳液,通过旋转蒸发仪去除有机溶剂,得到均匀的混悬液,将该混悬液转移,装瓶即可得到均匀的混悬液制剂。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及一种猪肺表面活性物质混悬液的制备工艺。
背景技术
肺表面活性物质(Pulmonary surfactant,PS)是一种主要由磷脂和特异性蛋白质组成的脂蛋白复合物。PS的缺乏可引起呼吸窘迫综合症,特别在早产儿,发病率和死亡率都很高。PS的替代治疗被证实是预防及治疗呼吸窘迫综合症(NRDS)的有效手段,对其它肺部疾病的治疗中也具有较高的应用价值。
早产新生儿由于肺泡II型细胞发育不全,肺泡表面活性物质产生不足,可引起呼吸困难,危及生命,死亡率较高。近年来采用外源性肺表面活性物质防治NRDS已取得肯定疗效。一些发达国家已将外源性PS替代作为NRDS的常规治疗,一旦诊断,即应给予PS治疗。
目前我国市场上有两种肺表面活性物质制剂销售,一是意大利凯西制药公司生产猪肺表面活性物质,商品名为固尔苏(curosurf),剂型为混悬液,一种是首都儿科研究所与双鹤药业公司合作开发的牛肺表面活性物质,商品名为珂立苏,剂型为冻干粉。不论哪一种剂型,临床上均是以混悬液的形式气管插管进行滴注治疗。
猪肺表面活性物质是从猪肺中提取的天然表面活性物质,治疗和预防早产婴儿的呼吸窘迫综合征。其中磷脂约占干重的90%,大部分为磷脂酰胆碱(PC),具有表面活性的PC为二棕榈酰磷脂酰胆碱,其余的磷脂还包括磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、溶血磷脂酰胆碱和鞘磷脂。此外,还有SP-B和SP-C两种肺表面活性物质(PS)特异性蛋白质。SP-B、SP-C能够促使肺表面活性物质迅速在肺内的扩散与分布,在肺表面活性物质发挥作用中,起到非常关键的作用。
关于如何从猪肺中提取该活性物质的方法国内外已经有多篇报道,主要的工艺步骤为:
(1)猪肺组织灌洗,离心(2)在氯仿/甲醇中或使用SFE-CO2萃取(3)通过液-胶层析或纯化,猪肺表面活性物质溶在氯仿中(4)使用高压过滤系统除菌(5)挥发溶剂,得到猪肺表面活性物质固形物。
猪肺表面活性物质固形物不能直接用于临床,需要通过制剂工艺制备成混悬液,才能用于NRDS的治疗,混悬液中药物以微小粒子状态存在,粒径大小一般为0.5-10um,较大的粒径,粒子表面的自由能就越大,越容易受到分子间范德华引力的作用,相互吸引产生沉降,聚集,无法再分散均匀,因此混悬液的粒径大小与悬浮性,直接影响产品的稳定性、有效性,但是对于如何制备出稳定,均一,适合临床使用的混悬液却很少有报道提到。
由于猪肺表面活性物质特殊的理化特性,在该混悬液制备方法的选择上存在3个难题:(1)猪肺表面活性物质具有疏水性,不溶于水的特点,因此,直接将猪肺表面活性物质加入水中会促使该物质聚集形成团状,导致分散困难,猪肺表面活性物质一旦在水中聚集,则使用常规的搅拌分散方法很难获得均匀的混悬液,并且该工艺方法在实际操作中批件差异较大,不易控制(2)由于猪肺表面活性物质中含有活性蛋白,任何容易产生局部热量的分散方法都容易促使蛋白失去活性,影响猪肺表面活性物质的质量。因此,需要选择一种较为温和的分散方法,以确保猪肺表面活性物质中蛋白的活性。(3)该药物主要适用人群是具有呼吸窘迫综合征的早产婴儿,因此,制剂中需要避免加入任何可能对新生儿产生毒副作用的制剂辅料,如助悬剂、润湿剂、防絮凝剂等。
目前,国内外专利文献中提到的制备猪肺表面活性物质混悬液的方法,大都采用的是使用超声分散获得混匀混悬液的方法,例如专利US5024995中使用通过超声波提供的能量促使猪肺表面活性物质分散,该方法短时间内虽然不会产生较高的热量,影响猪肺表面活性物质的活性,但在实验中发现,该分散方法存在以下3个问题:(1)该分散方法对提取的猪肺表面活性物质的物理性质要求较高,如果猪肺表面活性物质为疏松的粉末,本身就易于分散,则通过超声可以得到均匀的混悬液,如果该物质性状为粘稠的的膏状,具有较高的粘性,聚集成团,不易分散,事实上,如果要获得高度疏松的粉末状猪肺表面活性物质,需要经过多步的纯化分离手段,去除组分中的微量的多糖,并进行冷冻干燥处理。而进行多步纯化分离,并且进行冷冻干燥,所需的时间成本,生产成本会大大增加,并且收率会大大降低,从0.5%的收率降低至0.1%左右,因此生产上实现十分困难。鉴于目前绝大部分工艺提取的猪肺表面活性物质性状均为粘稠的膏状物,则即使长时间的超声也无法获得均匀的产品,本申请人曾尝试过使用超声分散的方法来分散粘度较大的猪肺表面活性物质,如取0.8g提取的猪肺表面活性物质,加入10ml生理盐水中,拟配制成80mg/ml的猪肺表面活性物质,将该物质置于超声机中超声处理(超声强度40KHz,超声温度25℃,超声功率500W),每隔20分钟取样,采用激光粒度仪(Mastersizer 3000,Malvern公司)测量混悬液粒径,结果发现,即使延长超声时间至60分钟,最终产品的粒径仍在0.6um-100um之间。(2)通过该分散方法获得的混悬液粒径大小从0.6um到100um不等,粒径范围太大,而粒径较大的表面活性物质同时也存在较大的能量,在长期储存的过程中,也就更容易聚集,导致混悬状态的稳定性无法控制,不利于临床使用。(3)由丁粒径大小分布不均,这样的粒径很难再通过其他的分散方法来进一步缩小,例如,在40℃,600r/min的转速搅拌2小时,对于粒径大小无太大的影响。
专利CN03142067中提到了另外一种分散猪肺表面活性物质的方法,即采用高速粉碎米获得均一的混恳液,但是实验中发现,虽然该方法获得的混悬液外观均一,性状较好,通过激光粒度仪(Mastersizer 3000,Malvern公司)检测,粒径大小在2um-10um之间。但是在高速粉碎过程中,存在搅拌能量过大,局部过热现象,并且如此高速的剪切力会使其中活性蛋白含量大大降低。例如,在实验中发现,为了获得平均直径约3um的分散体系,需要23000r/pm的转速搅拌10分钟。而此操作带米的最终结果通过使用考马斯亮兰法(bradford法)测定关键蛋白含量发现,搅拌5min后,SP-B蛋白的含量由2.77%降低至1.18%,SP-C由3.62%降低至1.69%。搅拌10min后,SP-B降低至0.35%,SP-C降低至0.11%。蛋白含量的降低对于PS制剂质量的影响是十分巨大的,SP-B的主要功能是通过促进磷脂的吸附,加速肺泡气液界面上PS薄膜的形成,从而降低肺泡表面张力,防止呼气未肺泡的塌陷。SP-C维持脂质的表面活性,增进扩展性和磷脂的稳定性。不含蛋白的PS制剂如ALEC(Britannia Pharmaceutical,英国)、Exosurf(Burroughs Wellcome,美国)虽然其他成分与天然提取的PS制剂类似,但因为缺少SP-B、SP-C蛋白,无法达到天然提取的PS制剂同样的生物活性,严重影响了临床治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于改进现有技术的不足,提供一种猪肺表面活性物质混悬液的制备工艺。本发明具有不添加任何制剂辅料、操作简单、生产方便、可规模化操作的特点,所得产品粒径小,分散度高。
本发明的目的可以通过下述技术方案实现:本发明以猪肺为原料,使用灌洗液灌洗,离心,将所得沉淀采用SFE-CO2方法提取,将萃取液用氮气吹干,得到淡黄色粘稠物质,即为猪肺表面活性物质,先将该物质加入适量有机溶剂溶解,加入的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、异丙醚、乙醇、甲醇中的一种或几种的混合物,有机溶剂加入的比例不易过多或过少,在试验中发现,有机溶剂:生理盐水的体积比宜在5∶5至2∶8的范围内,而在3∶7时最佳。将猪肺表面活性物质搅拌溶解,缓慢向滤液中加入所需剂量的生理盐水,加入生理盐水的量依据所需混悬液的浓度来确定,例如,1g猪肺表面活性物质,制备成浓度为1g/ml的混悬液,需要加入的注射用水为1ml。此时,加入注射用水后混合液中存在有机相与水相两相成分,由于猪肺表面活性物质主要成分为磷脂,具有表面活性剂的特性,因此,在搅拌的作用下,可以在该混合液中产生乳化的作用,形成类似于乳液的均匀液体,有机溶剂与生理盐水两者互不相容的溶剂在表面活性物质的作用下混溶,变成均一的液体。将该混合液采用旋转蒸发、减压蒸馏、常压蒸馏中的方法缓缓去除有机溶剂,溶剂蒸发期间取样检测,至有机溶剂完全蒸出,转移,分装即可。通过激光粒度仪(Mastersizer 3000,Malvern公司)测量最终产品的粒径,可以得到最终产品的粒径分布均匀,在2um-8um之间。
该制备方法得到的混悬液具有生产工艺简单,不添加任何制剂辅料,粒径大小分布均匀,粒径小,长期放置仍保持均一性(放置30天,测沉降体积比F=1)的特点。并且在制备过程中不会产生较大的剪切力与局部的高温,制备过程温度始终保持40℃以下,保持猪肺表面活性物质中活性蛋白SP-B、SP-C的活性。
具体实施方式
实施例1
1.制备猪肺表面活性物质
(1)猪肺支气管肺泡的灌洗
灌洗液在4℃、3000r/min离心15min,上清液在4℃、1000r/min离心60min,收集所得的乳白色沉淀,即为猪肺表面活性物质粗品,共收集200只新鲜猪肺,分5批次保存,每批次40只。
(2)SFE-CO2法提纯
精确称取粗品1g,用10ml无水乙醇、乙醚混合溶液充分溶解后(无水乙醇、乙醚按1∶3体积比配制成混合溶液),加入1.5g的硅藻土,搅拌混匀,用氮气吹干,得到干粉状混合物。将得到的干粉状混合物放入萃取槽中,采用压强范围为25-30Mpa;萃取温度为35-40℃,超临界CO2静态浸提20分钟,再给予4小时的动态连续萃取。萃取结束后取出萃取槽中物料并称重,加入前述乙醇乙醚混合液10-20ml搅拌混匀后抽吸过滤,滤出之澄清液氮气吹干,得淡黄色粘稠状物质,充氮气-20℃保存。
(3)重新溶解过滤
将经过提纯的猪肺表面活性物质加入1倍量的三氯甲烷,搅拌溶解,通过0.22um滤膜过滤除菌,备用。
(4)蒸发
将过滤除菌后的三氯甲烷溶液放入旋转蒸发器中,转速为80r/min,真空压力为-0.1MPa,旋蒸温度为40℃,时间为1小时。得到猪肺表面活性物质固形物。
2.混悬液制剂的制备
称取猪肺表面活性物质1g置于烧杯中,加入20ml二氯甲烷,缓缓搅拌至完全溶解,通过0.22um滤膜过滤除菌,向过滤后的溶液中使用滴管缓缓加入50ml生理盐水,并在加入过程中持续搅拌至形成均匀的溶液。将该混合液体转移至旋转蒸发器中,减压蒸馏除去混合溶液中的二氯甲烷,旋蒸温度为40℃,旋转转速为80r/min,真空压力为-0.1MPa,减压蒸馏过程中取样检测,减压蒸馏至二氯甲烷全部去除,即可得到均匀的混悬液,将混悬液从容器中倒出,分装于3ml西林瓶,灭菌,即可。
实施例2
取实施例1中制备的猪肺表面活性物质6g置于烧杯中,加入50ml乙醚,缓缓搅拌至完全溶解,通过0.22um滤膜过滤除菌,使用滴管缓缓加入50ml生理盐水,并在加入过程中持续搅拌至形成混悬液。将该混合液体转移至旋转蒸发器中,减压蒸馏除去混合溶液中的乙醚,旋蒸温度为40℃,旋转转速为80r/min,真空压力为-0.1MPa,减压蒸馏过程中取样检测,减压蒸馏至乙醚全部去除即可得到均匀的混悬液,将混悬液从容器中倒出,分装于3ml西林瓶,灭菌,即可。
实施例3
取实施例1中制备的猪肺表面活性物质4g置于烧杯中,加入100ml乙醇,缓缓搅拌至完全溶解,通过0.22um滤膜过滤除菌,使用滴管缓缓加入50ml生理盐水,并在加入过程中持续搅拌至形成混悬液。将该混合液体转移至旋转蒸发器中,减压蒸馏除去混合溶液中的乙醇,旋蒸温度为40℃,旋转转速为80r/min,真空压力为-0.1MPa,减压蒸馏过程中取样检测,减压蒸馏至乙醇全部去除即可将混悬液从容器中倒出,分装于3ml西林瓶,灭菌,即可。
实施例4
用本发明制备的混悬液制剂与超声分散(80mg/ml,常规超声方法超声,超声频率40KHz,超声功率40min)、高速剪切分散(80mg/ml,2000r/min,10min)进行体内、体外活性对比。
测试结果:
1.物理性质对比,结果见表1-1
表1-1物理性质对比
实验 | 粒径大小 | 表面张力(10mg/ml) |
实施例1 | 3-12um | 25mN/s |
实施例2 | 3-15um | 23mN/s |
实施例3 | 2-20um | 20mN/s |
超声分散 | 20-190um | 37mN/s |
高速分散 | 2-22um | 35mN/s |
*物理性质检测依照中国药典2010版二部附录中方法进行,粒径使用激光粒度仪(Mastersizer 3000,Malvern公司)检测,表面张力使用表面张力仪(ZB-2型铂金板式表面张力仪)检测。
上述检测结果显示,本发明的制备新工艺得到的混悬液粒径分布均匀,稳定性高,能够明显降低液体表面张力,不发生沉降及聚集现象。
2.体内活性实验
整肺灌洗兔呼吸窘迫模型的建立
正常成年纯种日本大耳白兔40只,其中雌性为20只,雄性为20只,体重为2.626±0.207kg,固定四肢和头部,普鲁卡因局麻左腹股沟部,分离暴露股动脉,右腹股沟部去毛,用新生儿血压袖带固定,针样监护电极插入胸前区规定位置皮下,接CP1200型多功能监护仪,经耳缘静脉点滴3∶2∶1(葡萄糖∶生理盐水∶1.4%碳酸氢钠)液,输液泵控制输液速度(20ml/h),经喉镜气管插管,固定气管内导管,接The bear750型呼吸机,设定通气模式为压力控制通气,吸气峰压PiP为16cmH2O,PEEP为1cmH2O,吸入气氧浓度(FiO2)为21%。按25ml/kg体重从气管导管注入肺内37℃生理盐水,保持30-40秒后抽出,每隔5min1次,每只兔重复5次,每次灌洗后用间歇正压通气方式,呼吸时间比为1∶1.5,吸气峰压PiP为30cmH2O,PEEP为5cmH2O,FiO2在灌洗前为100%,通气30s,再改为实验设定呼吸方式和参数。第一次灌洗后肌注速尿2mg/kg体重。
治疗方法
将灌洗兔随机分为4组,每组各10只。按照本发明实施例1制备的混悬液做为第1组,超声分散方法制备的制剂做为第2组,高速剪切分散组做为第3组,第4组为空白组。4组间的体重和性别差异无显著性(P>0.05),在第5次灌洗后分别给予对应组的药物治疗,给予药物剂量为100mg/kg,空白组给予相同剂量的生理盐水。
观察指标
灌洗后、给药后30min、2h,分别记录各项指标。潮气量(tidalvolume,TV)和动态肺顺应性(dynamieeompliance,Cdyn)由呼吸机屏幕读出,Cdyn为VT除以吸气峰压与呼气末正压差值所得的商。
实验结果
表2-1实验期间肺灌洗兔血气的变化值
表2-2方差分析表
组间比较 | 偏差平方和 | 自由度 | MS | F统计值 | P值 |
pH | 0.033 | 1 | 0.033 | 4.550 | 0.046 |
PaO2 | 449.175 | 1 | 449.175 | 525.583 | 0.000 |
PaCO2 | 3373.043 | 1 | 65.316 | 96.767 | 0.000 |
实验期间肺灌洗兔的血气指标变化结果见表2-1,可见灌洗后治疗组和对照组的pH、PaO2均下降明显,PaCO2上升,达到I型重症呼吸衰竭临床诊断标准,提示兔RDS模型制备成功。开始治疗后1组、2组、3组自第30min起开始恢复,第120min,pH、PaO2和PaCO2均基本恢复好转。其中1组>2组>3组,统计学结果见表2-2,可见pH(F值=4.550,p=0.046)、PaO2(F值=525.583,p<0.001)、PaCO2(F值=96.767,P<0.001)数值变化的差异均有显著性意义,在治疗组中,各个时间点的pH、PaO2、PaCO2的数值间的差异均有显著性意义(p<0.001),证明使用该专利方法制备的混悬液效果优于其他制备方法。
表2-3实验期间灌洗兔肺功能的数值变化
表2-4方差分析表
组间比较 | 偏差平方和 | 自由度 | MS | F统计值 | P值 |
TV | 297.179 | 1 | 297.179 | 119.633 | 0.000 |
Cdyn | 506.443 | 1 | 506.443 | 273.417 | 0.000 |
实验过程中,肺灌洗兔肺功能指标变化结果见表2-3,可见灌洗后治疗组和对照组的兔肺潮气量、动态肺顺应性均明显下降,呼吸功能极度损害,提示RDS模型制备成功,给药后,治疗组自30min起开始恢复,第120min兔肺潮气量、动态肺顺应性均恢复好转。其中1组>2组>3组,统计学结果见表2-4,由表可见TV(F值=119.633,p<0.001)、Cydn(F值=273.417,p<0.001)的数值变化在治疗组和对照组之间差异均有显著性意义。在治疗组中,各个时间点的TV、Cydn的数值与灌洗后的数值比较差异均有显著性意义(P<0.001),以上结果表明,该专利方法制备的猪肺表面活性物质混恳液能够显著提高早产兔的肺呼吸力,具有良好的体内活性,并且该制备方法的制剂体内活性明显优于其他方法。
Claims (5)
1.一种猪肺表面活性物质混悬液制备工艺,其特征在于所述的混悬液制剂的制备包括下列步骤
(1)溶解
取从猪肺中提取的猪肺表面活性物质,使用适量有机溶剂溶解,过滤除菌
(2)乳化
向滤液中加入适量生理盐水,搅拌产生乳化作用形成乳液
(3)蒸发
去除乳液中含有的有机溶剂,得到均匀的混悬液制剂。
2.根据权利要求1所述的猪肺表面活性物质混悬液制备工艺,其特征在于,所述的有机溶剂为:二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、异丙醚、乙醇、甲醇中的一种或几种,最优选二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的猪肺表面活性物质混悬液制备工艺,其特征在于,所述的加入有机溶剂:生理盐水的体积比宜在5∶5至2∶8的范围内,最优选3∶7。
4.根据权利要求1所述的猪肺表面活性物质混悬液制备工艺,其特征在于,所述的蒸发方法可以采用旋转蒸发、减压蒸馏、常压蒸馏中的一种或几种,最优选旋转蒸发。
5.根据权利要求1所述的猪肺表面活性物质混悬液制备工艺,其特征在于,所制备的混悬液浓度为20-120mg/ml,最优选60-90mg/ml。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107519205A (zh) * | 2017-08-22 | 2017-12-29 | 昆明理工大学 | 一种动物肺表面活性物质的提取方法 |
CN110237098A (zh) * | 2018-03-09 | 2019-09-17 | 华润双鹤药业股份有限公司 | 肺表面活性物质制剂的制备方法、系统及预处理设备 |
CN115634199A (zh) * | 2022-10-18 | 2023-01-24 | 杭州汉库医药科技有限公司 | 一种混悬型肺表面活性物质注射液及其制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1579421A (zh) * | 2003-08-05 | 2005-02-16 | 上海复旦复华药业有限公司 | 猪肺表面活性物质冻干粉及制备方法和应用 |
WO2007005672A2 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | The Scripps Research Institute | Treatment and prevention of respiratory diseases and conditions |
CN102459327A (zh) * | 2009-06-05 | 2012-05-16 | 奇斯药制品公司 | 包含表面活性剂蛋白质b(sp-b)和表面活性剂蛋白质c(sp-c)的类似物的改良重构的表面活性剂组合物 |
CN102552879A (zh) * | 2012-03-15 | 2012-07-11 | 北京双鹤现代医药技术有限责任公司 | 肺表面活性提取物与肺表面活性物质相关蛋白a的组合物、制备方法及其制药用途 |
-
2014
- 2014-11-05 CN CN201410617254.8A patent/CN104382942A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1579421A (zh) * | 2003-08-05 | 2005-02-16 | 上海复旦复华药业有限公司 | 猪肺表面活性物质冻干粉及制备方法和应用 |
WO2007005672A2 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | The Scripps Research Institute | Treatment and prevention of respiratory diseases and conditions |
CN102459327A (zh) * | 2009-06-05 | 2012-05-16 | 奇斯药制品公司 | 包含表面活性剂蛋白质b(sp-b)和表面活性剂蛋白质c(sp-c)的类似物的改良重构的表面活性剂组合物 |
CN102552879A (zh) * | 2012-03-15 | 2012-07-11 | 北京双鹤现代医药技术有限责任公司 | 肺表面活性提取物与肺表面活性物质相关蛋白a的组合物、制备方法及其制药用途 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
叶晓敏等: "猪肺表面活性物质冻干粉的激光散射粒度分析", 《药物分析杂志》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107519205A (zh) * | 2017-08-22 | 2017-12-29 | 昆明理工大学 | 一种动物肺表面活性物质的提取方法 |
CN110237098A (zh) * | 2018-03-09 | 2019-09-17 | 华润双鹤药业股份有限公司 | 肺表面活性物质制剂的制备方法、系统及预处理设备 |
CN115634199A (zh) * | 2022-10-18 | 2023-01-24 | 杭州汉库医药科技有限公司 | 一种混悬型肺表面活性物质注射液及其制备方法 |
CN115634199B (zh) * | 2022-10-18 | 2024-05-03 | 杭州汉库医药科技有限公司 | 一种混悬型肺表面活性物质注射液及其制备方法 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150304 |