CN115634199B - 一种混悬型肺表面活性物质注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药领域，尤其涉及一种混悬型肺表面活性物质注射液及其制备方法。本发明一种混悬型肺表面活性物质注射液，其成分包括肺表面活性物质、氯化钠和注射用水。本发明具有制备方法可靠、产品稳定性高的优势，克服了肺表面活性物质制备过程装量不准确、含量不均匀，和储存过程中稳定性差的缺点。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，尤其涉及一种混悬型肺表面活性物质注射液及其制备方法。
背景技术
人体内含有内源性肺表面活性物质，它具有维持呼吸系统正常生理功能的作用。如果患急性呼吸窘迫综合征等肺部疾病，就会引起肺表面活性物质缺乏，需要补充外源性肺表面活性物质。1980年，日本Fuiiwara等首次成功采用牛肺表面活性物质治疗新生儿呼吸窘迫综合征，创立了肺表面活性物质替代疗法。迄今已研制出10多种肺表面活性物质药物。
肺表面活性物质主要是由脂质及表面蛋白构成的混合物，具有独特的铺展功能和动态表面张力的特性，分布于肺泡内衬中，主要由肺泡II型细胞生成。正常肺表面活性物质中脂质占总量的85％～90％，其中磷脂为主要存在形式，占90％；中性脂有胆固醇、三酰甘油和游离脂肪酸，含量较少，约10％。一般认为磷脂酰胆碱是肺表面活性物质的主要成分，占脂质总量的70％～80％，约50％～70％的磷脂酰胆碱以饱和的形式存在，主要存在形式为二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)；磷脂成分中还包括少量的磷脂酰甘油(约8％)、磷脂酰乙醇胺(约5％)、磷脂酰肌醇(约3％)、溶血磷脂酰胆碱和神经鞘磷脂(少于2％)。肺表面活性物质中与磷脂分子相互作用的特异性蛋白质称为肺表面活性蛋白(suffactant associatedprotein，SP)。SP约占表面活性物质的10％，迄今已经发现了4种表面活性蛋白，根据发现的顺序命名为SP-A，SP-B，SP-C，SP-D 4种亚型。其中SP-A，SP-B，SP-D来源于肺泡Ⅱ型上皮细胞和支气管非纤毛上皮细胞，SP-C来源于肺泡上皮细胞。按其生物化学特性又分为两类：大分子亲水性SP(SP-A，SP-D)和小分子疏水性SP(SP-B，SP-C)。SP-A占SP总量的50％，单体相对分子质量约26×103Da，是钙离子依赖性糖结合蛋白。在肺泡中的结构是由6个三聚体组成18个单位的花束状结构，其分子结构由Ⅳ-端、胶原样区、颈区和糖基识别区4个区域组成，在颈区和糖基识别区间有脂质结合位点，可以同DPPC等表面活性磷脂结合，起到维持肺表面活性物质结构的作用，并促进脂质重吸收，在一定条件下抑制肺泡Ⅱ型细胞分泌肺表面活性物质。SP-D的平均相对分子质量约39×103Da，单体结构与SP-A相似，大部分存在于肺泡液中。SP-D不能与PC结合，在表面活性中的意义不大，但是在免疫调节中起重要作用。SP-B和SP-C是疏水性SP，占肺表面活性物质重量的1％～2％。成熟的SP-B相对分子质量为8.7×103Da，通过二硫键形成二聚体。主要功能是通过促进磷脂的吸附，加速肺泡气液界面上肺表面活性物质薄膜的形成。SP-C分子是疏水性多肽，相对分子质量为4×103Da，主要呈α螺旋，仅来自于肺泡Ⅱ型上皮细胞。通过共价键与两个棕榈酰基结合，维持脂质的表面活性。
肺表面活性物质药物按其来源，可分为天然型、半合成型、人工合成型、重组型4种类型。
(1)天然型肺表面活性物质：从动物肺或人羊水中提取，主要从猪肺和小牛肺灌洗液或晡匀浆中制备。
(2)改进的天然型肺表面活性物质：在天然型肺表面活性物质中补充适当比例的某些肺表面活性物质主要成分，如二棕榈酰磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油，使天然肺表面活性物质更加有效。(3)人工型肺表面活性物质：由几种人工合成的肺表面活性物质主要磷脂成分或其它代用品按一定比倒配制而成。其主要特点是不含SP蛋白质。
(4)合成的“天然型肺表面活性物质：由人工合成的肺表面活性物质主要磷脂成分，加一定比例的用基因工程生产的肺表面活性物质蛋白质配制而成，使肺表面活性物质药物所有成分达到人工化，属于新一代肺表面活性物质药物。
目前肺表面活性物质药物一般制成冻干粉或混悬液的制剂形式，使用时将肺表面活性物质经气管插管注入肺内给药，亦可用雾化吸入法给药。
《专利US5024995-天然肺表面活性剂、制备方法和药物组合物》主要涉及一种动物源性肺表面活性剂，由高百分比的磷脂和蛋白质部分。通过过滤、离心和提取以及通过反相色谱获得的表面活性剂用于治疗婴儿和成人呼吸窘迫综合征。该专利并未涉及制剂形式及其生产工艺。
《专利CN200880017137-具有改善特性的重建表面活性剂》提及含有该发明的药物组合物可通过溶液、分散液、悬浮液或干粉的形式给药。该专利并未涉及上述剂型的其生产工艺。
《专利CN201080024545-包含表面活性剂蛋白质B(SP-B)和表面活性剂蛋白质C(SP-C)的类似物的改良重构的表面活性剂组合物》提及可以根据制药工业中众所周知的常规技术制备药物制剂。该专利并未涉及其述药物制剂型的具体生产工艺。
《专利CN201410617254-一种猪肺表面活性物质混悬液制备新工艺》提及将猪肺表面活性物质加入有机溶剂溶解，过滤除菌，然后加入生理盐水，利用猪肺表面活性物质的表面活性，产生乳化作用形成乳液，通过旋转蒸发仪去除有机溶剂，得到均匀的混悬液，将该混悬液转移，装瓶即可得到均匀的混悬液制剂。然而，该专利涉及的生产工艺无法保证混悬液在实际灌装过程中的均匀性。且该专利还使用了灭菌工艺，根本无法保证肺表面活性物质的化学稳定性。
《专利CN201810194357-肺表面活性物质制剂的制备方法、系统及预处理设备》提及该装置被配置为使用浓缩过程得到的废液对浓缩过程得到的浓缩截留液和/或过滤过程得到的截留液进行恒容透析，并将恒容透析过程得到的透析清液与所述除菌清液进行混合。另外，预处理设备还可以包括温度控制单元，用于控制所述预处理设备中各部分的温度，以确保肺表面活性物质的活性。该专利提及了一种可能的肺表面活性物质制剂的生产工艺，但既未论证采用该种生产工艺的必要性，也未提供具体工艺参数，因此不具备实际生产意义。
《专利CN202111560630-新一代合成肺表面活性物质制剂及其临床应用》提及磷脂溶液与缓冲液混合，冷冻干燥制得冻干剂型。该专利并未涉及混悬型肺表面活性物质注射剂的生产工艺。
综上所述，现有专利大多不涉及混悬型肺表面活性物质注射剂的制备方法或可实现的生产工艺；少数涉及的，也未提供提供采用的制备方法或生产工艺的必要性和具体的工艺参数，因而不具备实际生产意义。因此开发合适的混悬型肺表面活性物质注射剂的生产工艺具有现实意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种混悬型肺表面活性物质注射剂的生产工艺。上述工艺具有生产方法简单和成本可控的优势。
为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种混悬型肺表面活性物质注射剂，其成分包括肺表面活性物质、氯化钠和注射用水。
进一步的，所述的肺表面活性物质来源于天然提取、半合成、人工全合成或者基因重组技术，优选天然提取。
本发明还公开一种混悬型肺表面活性物质注射剂的制备方法，在控制温度30～40℃下，0.9％氯化钠溶液过滤除菌，充入保护性气体后加入无菌的肺表面活性物质，低速搅拌形成乳状液，低速搅拌的速率为10～300转/分钟，然后充入保护性气体并趁热灌装至玻璃容器中并熔封或加塞、轧盖即得。
进一步的，所述的温度为30～35℃。
进一步的，整个配制灌装过程不超过6h。
进一步的，所述的低速搅拌速率为50～200转/分钟。
进一步的，所述的保护性气体为氮气、二氧化碳、氩气中的一种或多种混合，优选二氧化碳。
进一步的，通过通入保护性气体，将产品的残氧量控制到<1％。
进一步的，产品的铁元素浓度控制到不超过0.003ppm。
本发明提供的一种混悬型肺表面活性物质注射剂及其制备方法，通过制备工艺参数的控制，获得的表面活性物质注射剂的肺表面活性物质的稳定性好，制备过程不影响肺表面活性物质的活性，且肺表面活性物质在注射剂中分散均匀，悬浮效果好。按本发明制得的肺表面活性物质注射液其装量差异可达到5％以内，含量均匀度可达到3％以内，解决了灌装混悬液造成的装量不准确、含量不均匀和储存过程中稳定性差的缺点。
附图说明
图1：肺表面活性物质在不同温度0.9％氯化钠溶液中的分散情况；
图2：肺表面活性物质在不同温度下的稳定性；
图3：肺表面活性物质在100rpm时的分散情况；
图4：肺表面活性物质在不同湿热灭菌条件下的稳定性照片。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1：配制温度的影响
考察了肺表面活性物质在不同温度0.9％氯化钠溶液中的分散情况，见图1，结果如下：
表1肺表面活性物质在不同温度0.9％氯化钠溶液中的分散情况
| 温度/℃ | 性状 |
| 25 | 混悬液 |
| >30 | 乳白色牛奶状液体 |
根据上述结果，肺表面活性物质在25℃下只能形成分布不均匀的混悬液，无法过滤、难以保证灌装时装量准确、含量均匀。因此肺表面活性物质的配制应在30℃或以上进行。
考察了不同温度下肺表面活性物质的稳定性(以DPPC含量为主要考察指标)，以结果见图2。
随着配制时间的延长，DPPC含量反而增加，应是二棕榈酰磷脂酰发生水解造成。根据上述结果，肺表面活性物质的配制应在30～40℃范围内进行，配制时间不宜超过6小时。
实施例2：搅拌速度的影响
考察了药液温度30～40℃，肺表面活性物质在不同搅拌速度下的分散情况(搅拌时间30min)，结果如下：
表2肺表面活性物质在不同搅拌速度下的分散情况
根据上述结果，肺表面活性物质在较低速度下无法分散完全；在较高速度下SP-B+SP-C含量明显下降，导致粘度、表面张力等下降，且含有大量气泡，难以消除，增加了生产难度。在50～100rpm时粒径分布均匀且较为规整。肺表面活性物质在100rpm时的分散情况见图3。
实施例3：金属元素对肺表面活性物质的影响
肺表面活性物质的结构决定其接触金属元素后容易分解。然而，生产过程中使用的设备多为不锈钢316L材质，生产过程中会迁移出设备部分金属元素(铁、钴、镍等，主要为铁元素)，故考察不同浓度铁元素对肺表面活性物质的影响。配制不同浓度的氯化铁溶液，加入到肺表面活性物质溶液中，于40℃进行考察。详见表3不同浓度铁元素对肺表面活性物质的影响(以DPPC含量为主要考察指标)。
表3肺表面活性物质在不同浓度铁元素下的稳定性
根据上述结果可知，铁元素对肺表面活性物质的影响较大；为避免肺表面活性物质分解，铁元素浓度应不超过0.003ppm。
使用非金属器具配制肺表面活性物质注射剂，并考察其在不同储存容器中金属元素的迁出情况。详见表4肺表面活性物质注射剂在不同储存容器中金属元素的迁出情况。
表4不同储存容器中金属元素的迁出情况
根据上述结果可知，肺表面活性物质注射剂储存于玻璃安瓿瓶并在避光的条件下金属元素无明显增长。然而在金属容器中24h，金属元素已超过可接受限度。
根据实施例3的研究结果，要达到铁元素浓度不超过0.003ppm，则生产过程应尽量减少使用金属设备并缩短生产时间。因此采用一次性配液装置进行肺表面活性物质注射剂的配制过程是有利的。
实施例4：灭菌对肺表面活性物质的影响
灭菌是注射剂生产工艺的重要步骤。灭菌的目的是既要除去或杀灭微生物，又要保证药物的稳定性、治疗作用和用药安全。
考察了不同湿热灭菌条件对肺表面活性物质的影响。肺表面活性物质在不同湿热灭菌条件下的稳定性图片见图4。
表4肺表面活性物质在不同湿热灭菌条件下的稳定性
根据上述结果可知，湿热灭菌对肺表面活性物质的影响很大；灭菌后，颜色明显加深并分布不均匀、DPPC发生明显分解。
考察了干热灭菌、化学灭菌，获得了类似的结果。
因此，基于肺表面活性物质的成分、化学结构和稳定性，含有肺表面活性物质的注射液不适用灭菌工艺。
实施例5：保护性气体对肺表面活性物质的影响
肺表面活性物质的结构决定其接触氧化剂后容易变色、变性。氧气亦为氧化剂的一种。因此评估了不同保护性气体对肺表面活性物质的影响(肺表面活性物质注射剂储存于25℃条件下)。详见表5不同保护性气体对肺表面活性物质的影响。
表5不同保护性气体对肺表面活性物质的影响
根据上述结果可知，不采用保护性气体保护，肺表面活性物质注射剂质量变化很快。采用保护性气体，肺表面活性物质注射剂都受到了一定程度的保护。然后，氮气的保护作用是最小的。二氧化碳起到保护作用，是因为二氧化碳可溶解于水生成碳酸，碳酸环境更接近肺部环境，提高了肺表面活性物质的稳定性。氩气保护作用最好，然而氩气的费用远高于其它气体。
根据实施例3的研究结果，综合保护效果和生产成本，选择二氧化碳作为肺表面活性物质的保护性气体。
继续考察在充入二氧化碳后，容器顶空气体的残留氧气量(残氧量)对肺表面活性物质的影响(肺表面活性物质注射剂储存于25℃条件下)。详见表6不同残氧量对肺表面活性物质的影响。
表6不同残氧量对肺表面活性物质的影响
根据上述结果，即使采用二氧化碳作为保护性气体，仍需要将残氧量控制到较低水平(<1％)，才能保证肺表面活性物质的稳定。
实施例6：混悬型肺表面活性物质注射液的处方和制备方法
根据上述研究结果，获得了混悬型肺表面活性物质注射液的处方和制备方法。
处方
| 处方 | 作用 | 用量 |
| 肺表面活性物质 | 活性成分 | 8g |
| 氯化钠 | 渗透压调节剂 | 90g |
| 注射用水 | 溶剂 | 加至10L |
| 二氧化碳 | 保护性气体 | 适量 |
制备方法
1.在局部A级的环境下打开一次性配液装置的配液袋，注入约10L注射用水，冷却至30～35℃；
2.持续通入二氧化碳(至灌装结束)，并加入处方量氯化钠，开启搅拌(速度50～150转/分钟)至氯化钠溶解，保持药液温度30～35℃，必要时开启保温装置；
3.加入处方量肺表面活性物质，继续搅拌(速度50～150转/分钟)至肺表面活性物质分散均匀(形成乳白色牛奶状均匀液体)，保持药液温度30～35℃，必要时开启保温装置；
4.利用压力泵将分散均匀的药液通过一次性配液装置的输送管路输送至灌装机中，保持药液温度30±2℃，充入二氧化碳并将残氧量控制到<1％；然后开始灌装，装量1.5ml或3ml；最后完成熔封或加塞轧盖；最终应将产品的铁元素浓度控制到不超过0.003ppm。
按上述方法制得的肺表面活性物质注射液其装量差异可达到5％以内，含量均匀度可达到3％以内，解决了灌装混悬液造成的装量不准确、含量不均匀和储存过程中稳定性差的缺点。初步的稳定性考察(5±3℃储存)结果也证实了这点。详见表7肺表面活性物质注射液的初步稳定性考察。
表7肺表面活性物质注射液的初步稳定性考察
以上为对本发明实施例的描述，通过对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的。本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施列，而是要符合与本文所公开的原理和新颖点相一致的最宽的范围。
Claims (2)
1.一种混悬型肺表面活性物质注射剂，其成分包括肺表面活性物质、氯化钠和注射用水，其特征在于肺表面活性物质来源于天然提取、半合成、人工全合成或者基因重组技术；并采用如下制备方法制备获得：在控制温度30~35℃下，0.9%氯化钠溶液过滤除菌，充入保护性气体后加入无菌的肺表面活性物质，低速搅拌形成乳状液，低速搅拌的速率为50~200转/分钟，然后充入保护性气体并趁热灌装至玻璃容器中并熔封或加塞、轧盖即得；整个配制灌装过程不超过6h；其中所述的保护性气体为二氧化碳；将产品的残氧量控制到<1%；产品的铁元素浓度控制到不超过0.003ppm。
2.根据权利要求1所述的一种混悬型肺表面活性物质注射剂，其特征在于肺表面活性物质来源于天然提取。
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