ES2621974T3 - Composición tensioactiva reconstituida mejorada que contiene análogos de proteína tensioactiva B (SP-B) y proteína tensioactiva C (SP-C) - Google Patents

Composición tensioactiva reconstituida mejorada que contiene análogos de proteína tensioactiva B (SP-B) y proteína tensioactiva C (SP-C) Download PDF

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ES2621974T3 ES10724708.2T ES10724708T ES2621974T3 ES 2621974 T3 ES2621974 T3 ES 2621974T3 ES 10724708 T ES10724708 T ES 10724708T ES 2621974 T3 ES2621974 T3 ES 2621974T3
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Monica Bocchi
Annamaria Soliani Raschini
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Abstract

Una composición de tensioactivo reconstituido que comprende: a) de 1,2 a 1,8 % en peso de un análogo polipeptídico de la proteína tensioactiva SP-C nativa que consiste en la secuencia representada por la fórmula IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL (SEQ ID NO: 1); b) de 0,1 a 0,5 % en peso de un análogo polipeptídico de la proteína tensioactiva SP-B nativa que consiste en la secuencia representada por la fórmula CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS (SEQ ID NO: 2); c) un fosfolípido monoinsaturado y un fosfolípido saturado en una relación en peso que oscila entre 45:55 a 55:45; en el que dicho fosfolípido monoinsaturado se selecciona entre el grupo que consiste en palmitoiloleilfosfatidilcolina (POFC) y palmitoiloleilfosfatidilglicerol (POFG), y en el que dicho fosfolípido saturado se selecciona entre el grupo que consiste en dipalmitoilfosfatidilcolina (DPFC) y dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPFG); todas las cantidades siendo calculadas en relación con el peso total del tensioactivo reconstituido.

Description

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DESCRIPCION
Composicion tensioactiva reconstituida mejorada que contiene analogos de protema tensioactiva B (SP-B) y protema tensioactiva C (SP-C)
Campo tecnico
La presente invencion se dirige a un tensioactivo pulmonar reconstituido que es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento del smdrome de dificultad respiratoria (SDR) y otros trastornos respiratorios.
Antecedentes de la invencion
El pulmon humano se compone de un gran numero de sacos de aire pequenos, llamados alveolos, en los que los gases se intercambian entre la sangre y los espacios de aire de los pulmones. En individuos sanos, este intercambio esta mediado por la presencia de un complejo tensioactivo que contiene una protema que impide que los pulmones se colapsen al final de la espiracion.
El complejo tensioactivo pulmonar esta compuesto principalmente por lfpidos y contiene cantidades menores de diversas protemas. La ausencia de niveles adecuados de este complejo da lugar a un mal funcionamiento del pulmon. Este smdrome se llama smdrome de dificultad respiratoria (SDR) y afecta frecuentemente a los prematuros.
Dicho smdrome se trata eficazmente con preparaciones tensioactivas naturales modificadas disponibles comercialmente extrafdas de los pulmones de animales, tales como la preparacion del patron oro conocida como Curosurf®.
Los principales constituyentes de estas preparaciones tensioactivas son fosfolfpidos y protemas hidrofobas tensioactivas B y C (SP-B y SP-C).
Debido a los inconvenientes de las preparaciones tensioactivas a partir de tejidos animales, tales como la complicacion del procedimiento de produccion, y la posible contaminacion viral y/o la induccion de reacciones inmunologicas, los tensioactivos sinteticos se encuentran disponibles en la tecnica.
Dichos tensioactivos sinteticos pueden ser simplemente mezclas de compuestos sinteticos, principalmente fosfolfpidos y otros lfpidos, y se conocen como tensioactivos "artificiales"; a pesar de que se han utilizado en la practica clmica durante muchos anos, su eficacia no es comparable a la del tensioactivo natural modificado.
Los tensioactivos artificiales que tambien contienen protemas/peptidos tensioactivos se encuentran tambien actualmente en fase de desarrollo. Se denominan tensioactivos "reconstituidos" o "tensioactivos biomimeticos".
No obstante, de acuerdo con la literatura disponible, ninguno de los tensioactivos reconstituidos desarrollados hasta el momento ha mostrado una eficacia en terminos de distensibilidad pulmonar comparable a la de los tensioactivos extrafdos de los animales. Ademas, producen volumenes de gas en los pulmones deficientes y un grado de permeabilidad alveolar al final de la espiracion, y se requiere una ventilacion con una presion positiva al final de la espiracion (PPFE) a fin de lograr una actividad in vivo comparable a la conseguida con tensioactivos naturales modificados (Johansson J y col. J Appl Physiol 2003, 95, 2055-2063; Davis AJ y col. Am J Respir Crit Care 1998; 157, 553-559).
Una posible explicacion es que los tensioactivos reconstituidos en desarrollo no reproducen el perfil protemico completo de los tensioactivos naturales modificados, ya que solo comprenden un componente protemico (peptido).
Por otra parte, ademas de una buena eficacia, las composiciones tensioactivas deben exhibir asimismo una baja viscosidad para permitir la preparacion de una suspension concentrada en un medio acuoso.
La posibilidad de preparar una suspension concentrada en un pequeno volumen es de hecho una caractenstica de especial importancia para su administracion a los recien nacidos con un peso muy bajo.
El sistema peptido:fosfolfpido es una mezcla bastante compleja cuyas propiedades dependen en gran medida de la composicion de la mezcla de fosfolfpidos, asf como de la combinacion de fosfolfpidos/peptidos espedfica.
La presencia de un peptido adicional afectara a las propiedades reologicas de la composicion haciendo que el sistema sea aun mas complicado.
En la tecnica anterior, se han desvelado tensioactivos reconstituidos que comprenden analogos de SP-B y SP-C que se asemejan a protemas tensioactivas humanas, por ejemplo en los documentos WO0076535, WO2008011559 y WO2008044109.
No obstante, ninguna de las composiciones desveladas en los mismos ha demostrado poseer propiedades optimas en terminos de distensibilidad pulmonar asf como propiedades reologicas, en particular, la viscosidad.
En consecuencia, subsiste la necesidad de preparaciones tensioactivas reconstituidas que tienen una eficacia
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comparable a la de los tensioactivos extrafdos de pulmones de animales as^ como las propiedades reologicas optimas que permiten su facil entrega y distribucion a la parte broncoalveolar de los pulmones tras la administracion.
La presente invencion aborda este problema proporcionando una composicion tensioactiva reconstituida con propiedades mejoradas en terminos de distensibilidad y viscosidad pulmonares.
Sumario de la invencion
La presente invencion se dirige a un tensioactivo reconstituido, que comprende:
a) de 1,2 a 1,8 % en peso de un analogo polipeptfdico de la protema tensioactiva SP-C nativa que consiste en la secuencia representada por la formula IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL (SEQ ID NO: 1);
b) de 0,1 a 0,5 % en peso de un analogo polipeptfdico de la protema tensioactiva SP-B nativa que consiste en la secuencia representada por la formula CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS (SEQ ID NO: 2);
un fosfolfpido monoinsaturado y un fosfolfpido saturado en una relacion en peso que oscila entre 45:55 a 55:45; todas las cantidades se calculan en relacion con el peso total del tensioactivo reconstituido.
La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden el tensioactivo reconstituido reivindicado solo o en combinacion con uno o mas vehmulos farmaceuticamente aceptables.
La presente invencion tambien proporciona el uso del tensioactivo reconstituido reivindicado como medicamento.
En un aspecto adicional, la invencion proporciona el uso del tensioactivo reconstituido reivindicado para la profilaxis y/o el tratamiento del smdrome de dificultad respiratoria (SDR) y otros trastornos respiratorios.
Ademas, la invencion proporciona el uso del tensioactivo reconstituido reivindicado para la fabricacion de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del smdrome de dificultad respiratoria (SDR) y otros trastornos respiratorios.
La invencion tambien proporciona un procedimiento para la profilaxis y/o el tratamiento del smdrome de dificultad respiratoria (SDR) y otros trastornos respiratorios, dicho procedimiento comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz del tensioactivo reconstituido mencionado previamente.
En una realizacion adicional, la invencion proporciona un procedimiento que comprende la administracion del tensioactivo reconstituido diluido de la invencion al pulmon mediante una tecnica de lavado para eliminar el material perjudicial y/o el exudado inflamatorio para expandir el pulmon y para mejorar la funcion pulmonar.
Finalmente, la invencion tambien se dirige a un kit, que comprende: a) el tensioactivo reconstituido anteriormente mencionado en forma de polvo en una primera forma de dosificacion unitaria; b) un vehmulo farmaceuticamente aceptable en una segunda forma de dosificacion unitaria; y c) un medio que funciona como un envase para contener dichas primera y segunda formas de dosificacion.
DEFINICIONES
"Actividad del tensioactivo" para una preparacion tensioactiva se define como la capacidad para reducir la tension superficial.
La eficacia in vitro de preparaciones tensioactivas exogenas se ensaya habitualmente mediante la medicion de su capacidad para reducir la tension superficial utilizando un aparato adecuado, tal como la balanza de Wilhelmy y el surfactometro de burbuja cautiva.
La eficacia in vivo de preparaciones tensioactivas exogenas se ensaya habitualmente mediante la medicion de dos parametros:
i) el volumen de ventilacion pulmonar que es un mdice de la distensibilidad pulmonar y
ii) el volumen de gas en los pulmones que es un mdice de la expansion de aire alveolar o la permeabilidad al final de la espiracion, y por tanto, de la capacidad para formar una pelmula fosfolfpida estable en los alveolos al final de la espiracion.
Una cantidad "terapeuticamente eficaz", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una cantidad de tensioactivo reconstituido capaz de prevenir, evitar, reducir o eliminar la enfermedad o trastornos respiratorios asociados con la falta o disfuncion de tensioactivo endogeno.
La expresion "farmaceuticamente aceptable" o "fisiologicamente tolerable" se refiere a composiciones, medios, disolventes, sales, capaces de ser administrados a un ser humano sin la produccion de efectos fisiologicos indeseables.
La expresion "analogo polipeptfdico de la protema tensioactiva SP-C nativa", significa un polipeptido que tiene una
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secuencia de aminoacidos en la que, en comparacion con la protema SP-C nativa, los aminoacidos estan ausentes y/o se han reemplazado con otros aminoacidos, siempre que el polipeptido, en una mezcla con fosfoKpidos, muestre actividad tensioactiva pulmonar (como es demostrable por ensayos de eficacia in vitro e in vivo).
La expresion "analogo polipeptidico de la protema tensioactiva SP-B nativa", significa un polipeptido que tiene una secuencia de aminoacidos en la que, en comparacion con la protema SP-B nativa, los aminoacidos estan ausentes y/o se han reemplazado con otros aminoacidos, siempre que el polipeptido, en una mezcla con fosfolfpidos, muestre actividad tensioactiva pulmonar (como es demostrable por ensayos de eficacia in vitro e in vivo).
"Recombinante" cuando se utiliza con referencia, por ejemplo, a una celula, o a un acido nucleico, protema o vector, indica que la celula, acido nucleico, protema o vector se ha modificado por la introduccion de un acido nucleico o protema heterologo o por la alteracion de un acido nucleico o protema nativo.
Como se utiliza en la presente memoria, el termino "aproximadamente" aplicado a un valor del punto, indica una variabilidad de ± 1 %.
Los fosfolfpidos son lfpidos en los que un acido graso se ha reemplazado con un grupo fosfato y una molecula organica simple. La clase mas comun de fosfolfpidos que puede hallarse en las preparaciones tensioactivas son: fosfatidilcolinas (FC), fosfatidiletanolamina (FE), fosfatidilglicerol (FG), fosfatidilinositol (FI), y fosfatidilserina (FS).
Las fracciones de glicerol de los fosfolfpidos se esterifican principalmente con acidos grasos de cadena larga que, a su vez, pueden ser saturados (por ejemplo, acido minstico, palmftico y estearico), monoinsaturados (por ejemplo, acido oleico) o poliinsaturados (por ejemplo, acido linoleico y araquidonico).
En particular, las especies que se tienen en cuenta en la aplicacion son:
- 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina, tambien conocida como dipalmitoilfosfatidilcolina (DPFC), que es un derivado saturado, y 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, tambien conocido como
palmitoiloleilfosfatidilglicerol (POFG), que es un derivado monoinsaturado.
"Polipeptido", "peptido" y "protema" se utilizan indistintamente en la presente memoria para referirse a un polfmero de restos de aminoacidos.
Las secuencias de aminoacidos se muestran de acuerdo con el codigo de una letra con el aminoacido que lleva el grupo amino libre en el extremo izquierdo (extremo amino terminal) y el aminoacido que lleva el grupo carboxilo libre en el extremo derecho (extremo carboxi terminal).
Todos los restos de aminoacidos identificados en la presente memoria se encuentran en una configuracion en L natural y las secuencias identificadas en la presente memoria se indican de acuerdo con las abreviaturas convencionales para los restos de aminoacidos. Para disipar dudas, el derivado del aminoacido L-nor-leucina se denomina en la presente memoria como nLeu, y L-ornitina se abrevia como Orn.
Figuras
La Figura 1 muestra los resultados en terminos de volumenes de ventilacion pulmonar (ml/kg) como una funcion del tiempo/presion del tensioactivo reconstituido de la invencion (N3) frente a Curosurf® y los animales no tratados (n = numero de animales).
La Figura 2 muestra los resultados en terminos de volumenes de gas en los pulmones (ml/kg) del tensioactivo reconstituido de la invencion (N3) frente a Curosurf® y los animales no tratados (n = numero de animales).
Descripcion detallada de la invencion
Un diseno experimental de multiples factores se construyo para investigar como la viscosidad se ve afectada por las cantidades relativas de los fosfolfpidos y los analogos de SP-B y SP-C en las composiciones tensioactivas desveladas genericamente en el documento WO 2008044109, asf como la forma en que dichos componentes se ven influenciados respecto de otros tensioactivos reconstituidos.
Se ha descubierto que la cantidad de analogo de SP-B tiene un efecto significativo en la viscosidad de la composicion tensioactiva, y por tanto, el contenido del analogo de SP-B debe mantenerse lo mas bajo posible compatible con una eficacia terapeutica con el fin de reducir la viscosidad del tensioactivo reconstituido a niveles aceptablemente bajos.
El documento WO 2008044109 se dirige al uso de relaciones DPPC:POPG preferentemente iguales o superiores a 7:3, en presencia de un analogo de SP-B. El documento WO 2008044109 se pronuncia sobre la viscosidad de dichas composiciones tensioactivas. Hasta ahora se ha descubierto que cuando la cantidad de analogo de SP-B en el tensioactivo se minimiza, relaciones elevadas entre fosfolfpidos disaturados, tales como DPPC y fosfolfpidos insaturados, tales como POPG, conducen a una viscosidad inaceptablemente alta de la composicion correspondiente. No obstante, se ha de superar este problema mediante la preparacion de tensioactivos de SP-B bajo en el que la relacion de fosfolfpido insaturado a fosfolfpido saturado se reduce por debajo de las relaciones
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desveladas en la tecnica anterior, preferentemente a aproximadamente 1:1, y se demuestra que estas composiciones tensioactivas tienen una viscosidad sorprendentemente baja, lo que las hace utiles para todas las aplicaciones clmicas.
En una realizacion, la presente invencion se dirige a un tensioactivo reconstituido, que comprende:
a) de 1,2 a 1,8 % en peso de un analogo polipeptfdico de la protema tensioactiva SP-C nativa que consiste en la secuencia representada por la formula IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL (SEQ ID NO: 1);
b) de 0,1 a 0,5 % en peso de un analogo polipeptfdico de la protema tensiactiva SP-B nativa que consiste en la secuencia representada por la formula CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS (SEQ ID NO: 2.);
un fosfolfpido monoinsaturado y un fosfolfpido saturado en una relacion en peso que oscila entre 45:55 a 55:45; calculandose todas las cantidades en relacion con el peso total del tensioactivo reconstituido.
En el tensioactivo reconstituido de la invencion, el componente analogo de la protema SP-C constituye preferentemente entre 1,4 y 1,6%, y mas preferentemente aproximadamente 1,5% en peso del peso total del tensioactivo reconstituido.
En los tensioactivos reconstituidos de la invencion, el componente analogo de la protema SP-B constituye preferentemente entre 0,2 y 0,4 %, mas preferentemente aproximadamente 0,2 % en peso del peso total del tensioactivo reconstituido.
El tensioactivo reconstituido de la invencion puede comprender ventajosamente fosfolfpidos saturados, tales como dipalmitoilfosfatidilcolina (DPFC) y dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPFG) y fosfolfpidos monoinsaturados, tales como palmitoiloleilfosfatidilcolina (POFC) y palmitoiloleoilfosfatidilglicerol (POFG).
El fosfolfpido saturado preferente para su uso de acuerdo con la invencion es DPFC, mientras que el fosfolfpido monoinsaturado preferente es POFG.
Ventajosamente, el peso combinado de los fosfolfpidos constituye al menos el 90 %, ventajosamente al menos el 95 %, preferentemente al menos el 97,7 %, mas preferentemente el 98,3 % del peso total del tensioactivo reconstituido.
En una realizacion, la presente invencion se dirige a un tensioactivo reconstituido, que comprende:
a) aproximadamente 1,5% en peso de un analogo polipeptfdico de la protema tensioactiva SP-C nativa que consiste en la secuencia representada por la formula IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL (SEQ ID NO: 1);
b) aproximadamente 0,2 % en peso de un analogo polipeptfdico de la protema tensioactiva SP-B nativa que consiste en la secuencia representada por la formula cWlCrALIKRIQaLiPKGGRLLPQLVCRLVLRCS (SEQ ID NO: 2);
c) 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPFC) y 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfoglicerol (POFG) en una relacion en peso de aproximadamente 50:50;
calculandose todas las cantidades en relacion con el peso total del tensioactivo reconstituido.
En una realizacion espedfica, la presente invencion esta dirigida a una composicion tensioactiva reconstituida, que comprende:
a) aproximadamente 1,5% en peso de un analogo polipeptfdico de la protema tensioactiva SP-C nativa que consiste en la secuencia representada por la formula IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL (SEQ ID NO: 1);
b) aproximadamente 0,2 % en peso de un analogo polipeptfdico de la protema tensioactiva SP-B nativa que consiste en la secuencia representada por la formula cWlCrALIKRIQaLiPKGGRLLPQLVCRLVLRCS (SEQ ID NO: 2);
c) aproximadamente 49,15 % en peso de 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPFC); y
d) aproximadamente 49,15 % en peso de 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfoglicerol (POFG);
calculandose todas las cantidades en relacion con el peso total del tensioactivo reconstituido.
En una realizacion preferente, el polipeptido de la SEQ ID NO: 2 puede encontrarse en forma de una molecula unida a disulfuro, en el que los enlaces disulfuro intramoleculares se encuentran entre los dos residuos de cistema en las posiciones 1 y 33 y/o entre los dos residuos de cistema en las posiciones 4 y 27.
El polipeptido de la SEQ ID NO: 1 se ha referido en el documento WO 2008044109 (incorporado en la presente memoria en su totalidad por referencia) como SP-C33 (Leu), mientras que el polipeptido de la SEQ ID NO: 2 se ha referido en el documento WO 2008044109 como Mini-B (Leu), y su forma ligada a disulfuro como ox-Mini-B (Leu).
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En una realizacion aun mas preferente, el tensioactivo reconstituido de la invencion consiste esencialmente en los componentes a), b), c) y opcionalmente d) en las cantidades reivindicadas.
Ventajosamente ambos polipeptidos pueden estar presentes en forma de sales farmaceuticamente aceptables. Dichas sales incluyen, por ejemplo, sales de acido clortndrico, acido acetico, y acido trifluoroacetico.
Preferentemente ambos polipeptidos estan presentes en la composicion en forma de acetatos.
Tambien POFG puede encontrarse ventajosamente en forma de sales farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, como sal de sodio (POFG Na).
Los polipeptidos de la SEQ ID NO: 1 y SEQ ID NO: 2 se pueden preparar de acuerdo con procedimientos sinteticos o tecnicas recombinantes adecuadamente conocidas por el experto en la materia.
Un sumario excelente de las muchas tecnicas disponibles puede hallarse en J.M. Steward y J.D. Young, "Solid Phase Peptide Synthesis", W.H. Freeman Co., San Francisco, 1969, y J. Meienhofer, "Hormonal Proteins and Peptides", vol. 2, pag. 46, Academic Press (Nueva York), 1983 para la smtesis peptfdica en fase solida, y E. Schroder y K. Kubke, "The Peptides", vol. 1, Academic Press (Nueva York), 1965 para la smtesis en solucion clasica.
Los polipeptidos pueden prepararse preferentemente mediante la tecnica sintetica en fase solida descrita inicialmente por Merrifield, en J. Am. Chem. Soc. 85: 2149-2154 (1963). Otras tecnicas de smtesis de polipeptidos se pueden hallar, por ejemplo, en M. Bodanszky y col., Peptide Synthesis, John Wiley & Sons, 2a Ed., (1976), asf como en otros trabajos de referencia conocidos por los expertos en la materia.
Los grupos protectores adecuados para su uso en dichas smtesis pueden hallarse en los textos anteriores, asf como en J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Nueva York, NY (1973).
Por ejemplo, ambos polipeptidos pueden prepararse como se describe en el documento WO2008044109.
Las dosis eficaces del tensioactivo reconstituido de la invencion para el tratamiento de una enfermedad, tal como SDR, como se describe en la presente memoria, vanan en funcion de muchos factores diferentes, incluyendo el tipo de enfermedad, medios de administracion, peso y estado fisiologico del paciente, y si el tratamiento es profilactico o terapeutico.
En general, la dosis esta comprendida entre 0,01 mg a 10 g por kg de peso corporal, preferentemente de 0,1 a 1 g por kg de peso corporal y la frecuencia de administracion puede variar dependiendo de si el tratamiento es profilactico o terapeutico. Normalmente, una dosis de aproximadamente 50 mg/kg, 100 mg/kg, o 200 kg/mg se administra en una dosis. Para su uso en recien nacidos, son generalmente suficientes una o dos administraciones.
Aunque las necesidades pueden variar en funcion de la gravedad de la enfermedad respiratoria y/u otras variables, la determinacion de los intervalos optimos de las dosificaciones eficaces esta dentro de la habilidad del experto en la materia.
La presente invencion tambien se refiere a formulaciones farmaceuticas que comprenden el tensioactivo reconstituido de la invencion.
Dichas formulaciones se administran ventajosamente en forma de una solucion, dispersion, suspension o polvo seco. Preferentemente, dichas composiciones comprenden el tensioactivo reconstituido disuelto o suspendido en un disolvente fisiologicamente tolerable adecuado o el vehmulo de resuspension, tal como agua o una solucion acuosa salina fisiologica (0,9 % p/v de NaCl).
Las formulaciones de la presente invencion pueden comprender soluciones acuosas, preferentemente esteriles, que tambien pueden comprender agentes de tamponamiento de pH, diluyentes y otros aditivos adecuados.
Las formulaciones pueden presentarse en envases de dosis unitaria o multiples dosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, o pueden almacenarse en un estado congelado o deshidratado por congelacion (liofilizado) que requiere solo la adicion del vehmulo lfquido esteril inmediatamente antes de su uso.
Preferentemente, el tensioactivo reconstituido de la invencion se suministra como una suspension esteril en una solucion acuosa salina fisiologica tamponada en viales de vidrio de un solo uso.
Las formulaciones farmaceuticas pueden prepararse de acuerdo con tecnicas convencionales adecuadamente conocidas en la industria farmaceutica. Tales tecnicas incluyen la etapa de mezclar los polipeptidos y los fosfolfpidos en presencia de un disolvente organico. El disolvente se elimina por dialisis o evaporacion bajo nitrogeno y/o exposicion al vacm o mediante otras tecnicas apropiadas bien conocidas por el experto en la materia, tales como liofilizacion.
Ventajosamente, la cantidad de disolventes residuales puede ser inferior a 0,1 %, preferentemente inferior a 0,05 %, mas preferentemente inferior a 0,003 %, incluso mas preferentemente inferior a 0,001 % en peso.
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El polvo obtenido es uniforme y llega a asociarse mtimamente con vehmulos Kquidos o con vehmulos solidos finamente divididos o ambos.
La mezcla de polipeptidos y fosfoUpidos puede esterilizarse antes de eliminar el disolvente, por ejemplo, mediante filtracion esteril. En otras realizaciones, la composicion tensioactiva reconstituida se esteriliza completamente de acuerdo con procedimientos adecuadamente conocidos en la materia.
La administracion del tensioactivo reconstituido de la invencion se lleva a cabo de una manera conocida por el experto en la materia, por ejemplo, mediante instilacion intratraqueal (infusion o bolo o a traves de un cateter), por administracion por pulverizacion o nebulizacion.
Como se desvela en la presente memoria, la invencion contempla el uso de formulaciones tensioactivas tanto concentradas como diluidas, en funcion del uso particular, como se describe adicionalmente en la presente memoria. Las composiciones tensioactivas concentradas se utilizan normalmente para las administraciones de tipo "bolo", mientras que las composiciones tensioactivas diluidas se utilizan normalmente para las administraciones de tipo "lavado".
Ventajosamente, la viscosidad de dichas formulaciones es inferior a 20 cP, preferentemente inferior a 15 cP, en la determinacion con un viscosfmetro comun disponible en el mercado de acuerdo con los procedimientos adecuadamente conocidos en la materia.
Ventajosamente, para la administracion de tipo "bolo", la concentracion tensioactiva reconstituida en terminos de peso por ml de solucion o suspension (despues de la adicion de un vehmulo lfquido) oscila en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/ml, preferentemente entre 5 y 80 mg/ml.
En una realizacion preferente de la invencion, cuando el tensioactivo reconstituido se administra por instilacion intratraqueal como una suspension en solucion salina fisiologica (0,9 % p/v de cloruro de sodio en agua), la concentracion es de aproximadamente 80 mg/ml.
Por lo tanto, una realizacion preferente de la invencion se refiere a una formulacion farmaceutica en forma de suspension acuosa en solucion salina fisiologica que comprende aproximadamente 80 mg/ml de un tensioactivo reconstituido constituido por
a) aproximadamente 1,5% en peso de un analogo polipeptfdico de la protema tensioactiva SP-C nativa que consiste en la secuencia representada por la formula IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL (SEQ ID NO: 1);
b) aproximadamente 0,2 % en peso de un analogo polipeptfdico de la protema tensioactiva SP-B nativa que consiste en la secuencia representada por la formula cWlCrALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS (SEQ ID NO: 2);
c) aproximadamente 49,15 % en peso de 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPFC); y
d) aproximadamente 49,15 % en peso de1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfoglicerol (POFG);
calculandose todas las cantidades en relacion con el peso total del tensioactivo reconstituido.
Normalmente, la viscosidad de dicha formulacion es de aproximadamente 9 ± 3 cP a 25 °C y 8 ± 3 cP a 37 °C como se determina utilizando un viscosfmetro de rotacion comun disponible en el mercado.
Cuando se utiliza para la administracion de lavado, una concentracion tensioactiva tfpica es de aproximadamente 0,1 a 20 mg/ml, y mas preferentemente de aproximadamente 0,5 a 10 mg/ml (en terminos de mg de tensioactivo por ml de solucion o suspension).
Puesto que depende de la concentracion, la viscosidad de las formulaciones diluidas sera aun menor.
Cuando se utiliza como un tratamiento farmaceutico, las formulaciones que comprenden el tensioactivo reconstituido de la presente invencion se pueden administrar ya sea solas u opcionalmente en conjunto con otros compuestos o composiciones que se utilizan en el tratamiento de enfermedades o trastornos respiratorios. Por ejemplo, si un sujeto esta siendo tratado por un trastorno respiratorio provocado por una infeccion bacteriana, entonces el tensioactivo reconstituido de la presente invencion se puede administrar en combinacion con otro compuesto utilizado para tratar la infeccion bacteriana, tal como un antibiotico.
En caso contrario, en determinados casos, por ejemplo, para la prevencion de complicaciones, tales como la displasia broncopulmonar, el tensioactivo reconstituido de la presente invencion se puede administrar en combinacion con corticosteroides, tales como budesonida y dipropionato de beclometasona.
En ciertas realizaciones, el tensioactivo reconstituido de la invencion, y el vehmulo de resuspension pueden envasarse por separado al mismo tiempo en un medio que funciona como un envase adecuado. Dicho envasado distinto de los componentes en un medio que funciona como un envase adecuado tambien se describe como un kit.
Por lo tanto, esta invencion tambien esta dirigida a un kit, que comprende: a) el tensioactivo reconstituido de la
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invencion en forma de polvo en una primera forma de dosificacion unitaria; b) un vehmulo farmaceuticamente aceptable en una segunda forma de dosificacion unitaria; y c) un medio que funciona como un envase para contener dichas primera y segunda formas de dosificacion.
Preferentemente, el vehmulo farmaceuticamente aceptable es una solucion acuosa salina fisiologica, mas preferentemente esteril.
Como se desvela en la presente memoria, una variedad de procedimientos para administrar el tensioactivo reconstituido y formulaciones del mismo de la presente invencion estan disponibles y se conocen adecuadamente por un experto en la materia.
Dependiendo del tipo de enfermedad, por ejemplo, un infante o un adulto con smdrome de dificultad respiratoria, pueden ser apropiados diferentes procedimientos de tratamiento.
Normalmente, el surfactante se administra a los pacientes por instilacion endotraqueal (por ejemplo, los infantes prematuros) con ventilacion con presion positiva continua o intermitente (VPPCI).
Alternativamente, el tensioactivo puede administrarse por medio del uso de un cateter fino colocado en la traquea y la respiracion del paciente es apoyada con dispositivos nasales especialmente disenados, tales como mascaras, canulas o tubos de acuerdo con la metodologfa conocida como presion aerea positiva continua nasal (PAPCn).
El ultimo enfoque solo sera posible con un tensioactivo que tiene una baja viscosidad ya que una alta viscosidad hara que el paso del tensioactivo a traves del cateter fino sea mas diffcil.
En casos en los que el paciente padezca una patologfa de dificultad respiratoria asociada con la inflamacion pulmonar, infeccion pulmonar o contusion pulmonar, pueden ser recomendadas modalidades de tratamiento particulares. En uno de dichos procedimientos terapeuticos, el lavado de los pulmones del paciente con una composicion tensioactiva de la presente invencion se realiza como un tratamiento unico o multiple.
El tensioactivo reconstituido de la invencion es adecuado para prevenir, retrasar, aliviar, detener o inhibir el desarrollo de los smtomas o patologfas asociadas con una enfermedad respiratoria.
En particular, resulta util para la profilaxis y/o el tratamiento del smdrome de dificultad respiratoria (SDR) en bebes nacidos prematuramente u otras enfermedades relacionadas con una disfuncion del tensioactivo o una deficiencia de tensioactivo incluyendo lesion pulmonar aguda (LPA), SDR en adultos (SDRA), smdrome de aspiracion de meconio (SAM) y displasia broncopulmonar (DBP).
Tambien puede ser util para la profilaxis y/o el tratamiento de otros trastornos respiratorios, tales como enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), asma, infeccion respiratoria (por ejemplo, neumoma, pneumocystits carinii, fibrosis qrnstica y virus sincitial respiratorio) asf como para el tratamiento de otitis media serosa (ofdo pegajoso).
El siguiente ejemplo ilustra la invencion con mas detalle.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Influencia de los componentes en la viscosidad
Un diseno experimental de multiples factores se construye para evaluar la influencia de los componentes de la formulacion en terminos de viscosidad. Se ensayan diferentes porcentajes de los polipeptidos SP-C33 (leu) y ox- Mini-B (leu), asf como diferentes relaciones de DPFC y POFG Na.
Todas las mezclas obtenidas se vuelven a suspender en una solucion acuosa salina fisiologica (0,9 % p/v) en una concentracion de 80 mg/ml.
La viscosidad se determina a 25 °C y a 37 °C utilizando un viscosfmetro VISCO STAR Plus (Fungilab) que aplica una velocidad de rotacion de 100 rpm.
En aras de la comparacion, Curosurf® exhibe una viscosidad comprendida entre 6 y 10 mPas (1 mPas = 1 centipoise).
Los resultados se exponen en la Tabla 1.
Tabla 1
Composicion
N1 N2 N3 N4 N5 N6 N8 N9
% SPC33 (leu)
0,5 % 0,5 % 1,5 % 1,5 % 1,5 % 1,5 % 1,5 % 0,5 %
% ox-MiniB (leu)
0,2 % 1 % 0,2 % 1 % 0,5 % 0,2 % 1 % 1 %
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(continuacion)
Composicion
N1 N2 N3 N4 N5 N6 N8 N9
DPFC/POFG Na
3 1 1 3 2 3 1 3
Viscosidad 25 °C (cP)
54,3 288 9,7 56,8 83,4 554,9 671,2 73,8
Viscosidad 37 °C (cP)
29,8 700 7,2 37,1 33,7 119,8 338,1 37,0
Los resultados indican que, a bajas concentraciones de ox-Mini-B (leu) y en presencia de una baja relacion entre DPFC y POFG (columna N3 de la Tabla 1), la viscosidad de la mezcla tambien es muy baja. Estos resultados sugieren que, al minimizar la cantidad de analogo de SP-B en el tensioactivo y al reducir simultaneamente la concentracion de fosfolfpido saturado con respecto al fosfolfpido insaturado, se puede obtener una composicion con una viscosidad que es lo suficientemente baja como para ser utilizada en todas las aplicaciones tensioactivas, incluyendo el uso en la forma concentrada.
Ejemplo 2 - Caracterizacion del tensioactivo reconstituido N3
Una mezcla de DPFC:POFG Na en la relacion 1:1, SPC-33 (leu) y ox-Mini-B (leu) en las cantidades porcentuales indicadas para la composicion N3 en la Tabla 1 del Ejemplo 1 se disuelve en cloroformo/etanol 98:2 (v/v).
El disolvente se evapora y el polvo resultante se hidrata posteriormente en 0,9 % p/v de solucion acuosa de NaCl con agitacion, para dar una concentracion tensioactiva de 80 mg/ml.
La composicion unitaria se expone en la Tabla 2.
Tabla 2
Ingrediente
% Conc.
SP-C33 (leu)
1,5 1,2 mg/ml
Ox-Mini-B (leu)
0,2 0,16 mg/ml
DPFC
49,15 39,32 mg/ml
POFG Na
49,15 39,32 mg/ml
La viscosidad de dicha formulacion se confirma que es muy baja, por ejemplo, aproximadamente 9 cP a 25 °C y aproximadamente 7 cP a 37 °C. Ademas, no cambia despues de 6 meses de almacenamiento a 5 °C.
La formulacion resulta ser tambien qmmicamente estable despues de 6 meses de almacenamiento y la cantidad total de lisoformas de fosfolfpidos detectadas por HPLC es inferior a 1 % en peso.
Ejemplo 3 - Actividad in vivo del tensioactivo reconstituido N3
El tensioactivo reconstituido del Ejemplo 2 se analizo en conejos recien nacidos prematuros, obtenidos mediante histerectoirna a la edad gestacional de 27 dfas. Los experimentos se llevan a cabo sin la aplicacion de una presion positiva al final de la espiracion (PPFE).
Los animales que recibieron Curosurf® sirven como controles positivos y la camada sin tratar como controles negativos.
Todas las preparaciones tensioactivas se administran en una concentracion de 80 mg/ml y en una dosis convencional de 2,5 ml/kg.
Los conejos recien nacidos inmaduros se ventilan en paralelo con una secuencia estandarizada de las presiones de insuflacion pico. Para abrir los pulmones, la presion se establece por primera vez en 35 cm de H2O durante 1 min. Tras esta maniobra de reclutamiento, la presion disminuye a 25 cm de H2O durante 15 min y mas adelante a 20 y 15 cm de H2O.
Por ultimo, la presion se eleva de nuevo a 25 cm de H2O durante 5 min, despues de lo cual los pulmones se ventilan durante 5 min adicionales con nitrogeno y luego se extirpan para las mediciones de volumen de gas.
Los volumenes de ventilacion pulmonar y los volumenes de gas en los pulmones, expresados como ml/kg, se miden y los resultados, dados como valores medios, se exponen en las Figuras 1 y 2, respectivamente.
A partir de la Figura 1, se puede apreciar que los animales tratados con el tensioactivo reconstituido de la invencion muestran una mejora de los volumenes de ventilacion pulmonar ligeramente mejor que la conseguida tras la 5 administracion de Curosurf®. Este resultado sugiere que el tensioactivo artificial reconstituido de la invencion puede ofrecer una mejor eficacia clmica que el patron oro actual en el campo.
En lo que respecta a los volumenes de gas en los pulmones, la Figura 2 demuestra que el tensioactivo reconstituido de la invencion es capaz de dar lugar a un valor comparable con el del tensioactivo reconstituido ensayado en el Ejemplo 3 del documento WO 2008044109 que contiene una relacion mayor entre DPFC y POFG (68:31).
10 Ademas, el valor del volumen de gas en los pulmones del tensioactivo reconstituido de la invencion resulta ser resistente y reproducible.

Claims (13)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion de tensioactivo reconstituido que comprende:
    a) de 1,2 a 1,8 % en peso de un analogo polipeptfdico de la protema tensioactiva SP-C nativa que consiste en la secuencia representada por la formula IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL (SEQ ID NO: 1);
    b) de 0,1 a 0,5 % en peso de un analogo polipeptidico de la protema tensioactiva SP-B nativa que consiste en la secuencia representada por la formula CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS (SEQ ID NO: 2);
    c) un fosfolfpido monoinsaturado y un fosfolfpido saturado en una relacion en peso que oscila entre 45:55 a 55:45; en el que dicho fosfolfpido monoinsaturado se selecciona entre el grupo que consiste en palmitoiloleilfosfatidilcolina (POFC) y palmitoiloleilfosfatidilglicerol (POFG), y en el que dicho fosfolfpido saturado se selecciona entre el grupo que consiste en dipalmitoilfosfatidilcolina (DPFC) y dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPFG);
    todas las cantidades siendo calculadas en relacion con el peso total del tensioactivo reconstituido.
  2. 2. El tensioactivo reconstituido segun la reivindicacion 1, que comprende:
    a) aproximadamente 1,5% en peso de un analogo polipeptfdico de la protema tensioactiva SP-C nativa que consiste en la secuencia representada por la formula IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL (SEQ ID NO: 1);
    b) aproximadamente 0,2 % en peso de un analogo polipeptfdico de la protema tensioactiva SP-B nativa que consiste en la secuencia representada por la formula cWlCrALIKRIQaLiPKGGRLLPQLVCRLVLRCS (SEQ ID NO: 2);
    c) 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPFC) y 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfoglicerol (POFG) en una relacion en peso de aproximadamente 50:50;
    todas las cantidades siendo calculadas en relacion con el peso total del tensioactivo reconstituido.
  3. 3. El tensioactivo reconstituido segun la reivindicacion 2, que comprende:
    a) aproximadamente 1,5% en peso de un analogo polipeptfdico de la protema tensioactiva SP-C nativa que consiste en la secuencia representada por la formula IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL (SEQ ID NO: 1);
    b) aproximadamente 0,2 % en peso de un analogo polipeptfdico de la protema tensioactiva SP-B nativa que consiste en la secuencia representada por la formula cWlCrALIKRIQaLiPKGGRLLPQLVCRLVLRCS (SEQ ID NO: 2);
    c) aproximadamente 49,15 % en peso de 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPFC); y
    d) aproximadamente 49,15 % en peso de1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfoglicerol (POFG);
    todas las cantidades siendo calculadas en relacion con el peso total del tensioactivo reconstituido.
  4. 4. El tensioactivo reconstituido segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el polipeptido de la SEQ ID NO: 2 puede encontrarse en forma de una molecula unida a disulfuro, el enlace disulfuro intramolecular se encuentra entre los dos residuos de cistema en las posiciones 1 y 33 y/o entre los dos residuos de cistema en las posiciones 4 y 27.
  5. 5. El tensioactivo reconstituido segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el POPG se encuentra en forma de una sal farmaceuticamente aceptable.
  6. 6. El tensioactivo reconstituido segun la reivindicacion 5, en el que la sal es la sal de sodio.
  7. 7. El tensioactivo reconstituido segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que cada uno de dichos polipeptidos se encuentra en forma de una sal farmaceuticamente aceptable.
  8. 8. El tensioactivo reconstituido segun la reivindicacion 7, en el que la sal es la sal de acetato.
  9. 9. Una formulacion farmaceutica que comprende un tensioactivo reconstituido segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, estando dicha formulacion en forma de una solucion, una dispersion, una suspension o un polvo seco, opcionalmente en combinacion con uno o mas vehroulos farmaceuticamente aceptables.
  10. 10. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 9, en la que dicha formulacion se encuentra en forma de una suspension acuosa.
  11. 11. La formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 10, en la que el tensioactivo reconstituido se encuentra en una concentracion comprendida entre 0,1 y 160 mg/ml de la suspension acuosa.
  12. 12. Un kit, que comprende:
    a) un tensioactivo reconstituido segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en forma de polvo en una primera forma de dosificacion unitaria;
    b) un vehmulo farmaceuticamente aceptable en una segunda forma de dosificacion unitaria; y
    c) un medio de envase para contener dichas primera y segunda formas de dosificacion.
    5 13. El tensioactivo reconstituido segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso como medicamento.
  13. 14. El tensioactivo reconstituido segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en el tratamiento o la profilaxis del smdrome de dificultad respiratoria (SDR) en bebes nacidos prematuramente o para el tratamiento o la profilaxis de otras enfermedades relacionadas con una disfuncion del tensioactivo o con una deficiencia de tensioactivo.
    10 15. El tensioactivo reconstituido para su uso segun la reivindicacion 14, en el que la enfermedad incluye SDR en
    adultos (SDRA), smdrome de aspiracion de meconio (SAM) y displasia broncopulmonar (DBP).
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