ES2644317T3 - Tensioactivos pulmonares reconstituidos - Google Patents

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ES2644317T3 ES13807947.0T ES13807947T ES2644317T3 ES 2644317 T3 ES2644317 T3 ES 2644317T3 ES 13807947 T ES13807947 T ES 13807947T ES 2644317 T3 ES2644317 T3 ES 2644317T3
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Description

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La expresión "recombinante" cuando se usa con referencia, por ejemplo, a una célula, o ácido nucleico, proteína o vector, indica que la célula, ácido nucleico, proteína o vector, ha sido modificado por la introducción de un ácido nucleico o proteína heteróloga o alteración de un ácido nucleico nativo o proteína.
Tal como se utiliza aquí, el término "aproximadamente" aplicado a un valor puntual, indica una variabilidad de ± 5%.
Descripción detallada de la invención La presente invención está dirigida a un tensioactivo reconstituido que comprende un polipéptido análogo de la proteína tensioactiva nativa SP-C de fórmula (I), un análogo polipéptido de la proteína tensioactiva nativa SP-B de
fórmula (II) o (III) y una mezcla fosfolípida que comprende una fracción derivada de manera natural enriquecida en fosfolípidos insaturados. Se ha encontrado efectivamente que dicha preparación de tensioactivos reconstituida tiene propiedades en términos
de volúmenes totales de respiración y volúmenes de gas pulmonar no inferiores a los de tensioactivos naturales
modificados tales como poractante alfa. En particular, se encontró que, además de los componentes proteínicos, la composición de fosfolípidos también es muy importante para estabilizar los alvéolos al final de la espiración en animales ventilados sin presión positiva al final de la espiración (PEEP).
Además, se encontró que, utilizando la mezcla de fosfolípidos reivindicada, es posible proporcionar composiciones con baja viscosidad incluso si se usan análogos de SP-B de fórmula (III), que son más cortos que los análogos de fórmula (II), pero dan lugar a preparaciones viscosas cuando se mezclan con una mezcla de fosfolípidos simples de DPPC y POPG.
Ventajosamente, el análogo de polipéptido de la proteína SP-C está representado por la fórmula general (I) IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLΩpGpLp (I) en la que: Ω es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en M o M oxidado sobre el átomo de azufre, I, L y nL,
preferiblemente L p es 0 o 1 Ejemplos de polipéptidos de fórmula (I) se reportan a continuación: IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLMGL (Ia) IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLIGL (Ib) IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL (Ic) IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLnLGL (Id) IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALL (Ie) IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLL (If) El polipéptido (Ia) se ha referido también en la técnica anterior como SP-C33. En una realización preferida de la invención, el polipéptido de fórmula general (I) es el polipéptido (Ic), referido en la
técnica como SP-C33(Leu).
En una realización de la invención, el análogo de la proteína nativa SP-B es un polipéptido representado por la siguiente fórmula general (II): (FPθPLPY)fCΔLCRALIKRIQAΩIPKGGRΩLPQLVCRLVLΦCS (II) en la que: θ es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en L, I y C, preferiblemente C; y Δ es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en W, I y L, preferiblemente W; Ω es un residuo de aminoácido seleccionado independientemente del grupo que consiste en M, I, L y nL,
preferiblemente L; Φ es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R y T, preferiblemente R; y
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Las formulaciones de la presente invención están preferiblemente en forma de suspensión en una solución acuosa, más preferiblemente estéril, que puede comprender opcionalmente agentes reguladores de pH, diluyentes y otros aditivos adecuados.
Ventajosamente, la viscosidad de dichas formulaciones es inferior a 20 centiPoise (cP), preferiblemente inferior a 15 cP, después de la determinación con un viscosímetro común disponible en el mercado de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo ampollas selladas y viales, o pueden almacenarse en una condición congelada o liofilizada que requiere solamente la adición de un portador líquido estéril inmediatamente antes del uso.
Preferiblemente, el tensioactivo reconstituido de la invención se suministra como suspensión estéril en una solución regulada acuosa de salina fisiológica en viales de vidrio de un solo uso.
Las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse de acuerdo con técnicas convencionales bien conocidas en la industria farmacéutica. Tales técnicas incluyen la etapa de mezclar los polipéptidos y los fosfolípidos en presencia de un disolvente orgánico. El disolvente se elimina luego por diálisis o evaporación bajo nitrógeno y/o exposición al vacío
o por otras técnicas apropiadas bien conocidas por la persona experimentada en la técnica, tales como liofilización y secado por pulverización.
El polvo obtenido se pone entonces de manera uniforme e íntima en asociación con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos.
La mezcla de polipéptidos y fosfolípidos puede esterilizarse antes de eliminar el disolvente por ejemplo por filtración estéril. En ciertas otras realizaciones, la composición tensioactiva reconstituida se esteriliza terminalmente de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
La administración del tensioactivo reconstituido de la invención se lleva a cabo de una manera conocida por la persona experimentada en la técnica, por ejemplo, por medio de una instalación intratraqueal (infusión o bolo o a través de un catéter), por administración por pulverización o nebulización.
Como se divulga aquí, la invención contempla el uso tanto de formulaciones de tensioactivos concentradas como diluidas, dependiendo del uso particular, como se describe adicionalmente aquí. Las composiciones tensioactivas concentradas se usan típicamente para administraciones de tipo "bolo", mientras que las composiciones de tensioactivos diluidas se usan típicamente para administraciones de tipo "lavado".
Ventajosamente, para la administración de tipo "bolo", la concentración de tensioactivo reconstituido en términos de peso por ml de solución o suspensión (después de la adición de un portador líquido) está en el intervalo de 5 a 100 mg/ml, preferiblemente entre 20 y 80 mg/ml.
En una realización preferida de la invención, cuando el tensioactivo reconstituido se administra por instilación intratraqueal como una suspensión en solución salina fisiológica (cloruro de sodio al 0,9% p/v en agua), la concentración es de aproximadamente 80 mg/ml.
Cuando se usa para la administración de lavado, una concentración típica de tensioactivo de desde aproximadamente 0,1 a 20 mg/ml, y de manera más preferible aproximadamente 0,5 a 10 mg/ml (en términos de mg de tensioactivo por ml de solución o suspensión).
Dado que depende de la concentración, la viscosidad de las formulaciones diluidas sería aún menor.
Cuando se utilizan como tratamiento farmacéutico, las formulaciones que comprenden el tensioactivo reconstituido de la presente invención pueden administrarse solos u opcionalmente en conjunción con otros compuestos o composiciones que se usan en el tratamiento de enfermedades o trastornos respiratorios. Por ejemplo, si un sujeto está siendo tratado por un trastorno respiratorio causado por una infección bacteriana, entonces el tensioactivo reconstituido de la presente invención puede administrarse conjuntamente con otro compuesto usado para tratar la infección bacteriana, tal como un antibiótico.
De lo contrario, en ciertos casos, por ejemplo para prevenir complicaciones tales como displasia broncopulmonar, el tensioactivo reconstituido de la presente invención puede administrarse junto con corticosteroides tales como budesonida y dipropionato de beclometasona.
En ciertas realizaciones, el tensioactivo reconstituido de la invención, y el portador de resuspensión pueden embalarse por separado al mismo tiempo en un medio de recipiente adecuado. Dicho embalaje separado de los componentes en un medio de recipiente adecuado también se describe como un kit.
Por lo tanto, esta invención se dirige también a un kit, que comprende: a) el tensioactivo reconstituido de la invención en forma de polvo en una primera forma de dosificación unitaria; b) un vehículo farmacéuticamente aceptable en una
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segunda forma de dosificación unitaria; y c) medios de recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación.
Preferiblemente, el portador farmacéuticamente aceptable es una solución acuosa salina fisiológica, más preferiblemente estéril.
Tal como se divulga aquí, una variedad de métodos para administrar el tensioactivo reconstituido y formulaciones del mismo de la presente invención están disponibles y son bien conocidos por una persona experimentada en la técnica.
Dependiendo del tipo de enfermedad, por ejemplo, un bebé o un adulto con síndrome de dificultad respiratoria, pueden ser apropiados diferentes métodos de tratamiento.
Típicamente, el tensioactivo se administra mediante instilación endotraqueal a pacientes (por ejemplo, bebés pretérmino) mantenidos bajo ventilación con presión positiva continua o intermitente (IPPV).
Alternativamente, el tensioactivo puede ser administrado mediante el uso de un catéter delgado colocado en la tráquea y la respiración del paciente soportada con dispositivos nasales especialmente diseñados tales como máscaras, dientes o tubos de acuerdo con la metodología conocida como presión nasal continua positiva de la vía aérea (nCPAP).
Esta última metodología sólo sería posible con un tensioactivo que tuviera baja viscosidad, ya que una alta viscosidad haría más difícil el paso del tensioactivo a través del catéter delgado.
En casos en los que el paciente sufre de un síndrome respiratorio asociado con inflamación pulmonar, infección pulmonar o contusión pulmonar, pueden recomendarse modalidades de tratamiento particulares. En un método terapéutico de este tipo, el lavado de los pulmones del paciente con una composición tensioactiva de la presente invención se lleva a cabo como tratamiento único o múltiples.
El tensioactivo reconstituido de la invención es adecuado para prevenir, retrasar, aliviar, detener o inhibir el desarrollo de los síntomas o afecciones asociadas con una enfermedad respiratoria.
En particular, es útil para la profilaxis y/o el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria (SDR) en bebés nacidos prematuros u otras enfermedades relacionadas con una deficiencia o disfunción de tensioactivo, incluyendo lesión pulmonar aguda (ALI), RDS en adultos (ARDS), síndrome de aspiración de meconio (MAS) y displasia broncopulmonar (BPD).
También puede ser útil para la profilaxis y/o tratamiento de otros trastornos respiratorios tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, infección respiratoria (por ejemplo, neumonía, pneumocystis carinii, fibrosis quística y virus respiratorio sincitial), así como para el tratamiento de otitis media serosa (otitis media adhesiva).
El siguiente ejemplo ilustra la invención con más detalle.
Ejemplos
Ejemplo 1 – Preparación de los tensioactivos reconstituidos
Se compraron los fosfolípidos 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC), 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3fosfoglicerol (POPG), L-α-fosfatidilcolinas derivadas de yema de huevo con purezas superiores del 99% de una yema de huevo (en adelante, PC de yema de huevo pura) y de aproximadamente 40% (en adelante PC de yema de huevo no purificada). La fracción de fosfatidilcolina derivada de hígado de conejo (en adelante PC de hígado) se aisló por cromatografía sobre Lipidex-5000 como se informó en Curstedt T. Analysis of molecular species of ether analogues of phosphatidylcholines from biological samples. Biochim Biophys Acta 1977; 489:79-88.
Los polipéptidos SP-C33(Leu) y ox-Mini-B(Leu) se prepararon como se divulga en el documento WO 2008/044109, mientras que el polipéptido ox Mini-B27 se preparó como se divulga en el documento WO 2009/018908.
Preparación de los tensioactivos reconstituidos
Los fosfolípidos, disueltos en cloroformo/metanol 98:2 (v/v), se mezclaron en las proporciones DPPC:POPG:PC de yema de huevo (PC de hígado) 50:10:40 en peso.
Se prepararon correspondientes preparaciones tensioactivas reconstituidas (tensioactivo A y B) añadiendo cada polipéptido en una cantidad de 2% en peso. Los tensioactivos obtenidos se evaporaron bajo nitrógeno y se volvieron a suspender en una solución acuosa de NaCl al 0,9% p/p a una concentración de 80 mg/ml.
Ejemplo 2 Experimento in vivo con un tensioactivo reconstituido compuesto de ox Mini-B(Leu) al 2% + SP-C33(Leu) al 2%+ DPPC al 50% + POPG al 10% + PL de hígado al 40%
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Conejos recién nacidos inmaduros (edad gestacional de 27 días) fueron tratados al nacer con 200 mg/kg de la preparación de tensioactivo reconstituido (80 mg/ml). Los animales que recibieron la misma dosis de poractante alfa (Curosurf™) sirvieron como controles positivos y compañeros de camada no tratados como controles negativos. Los conejos recién nacidos fueron ventilados en paralelo con una secuencia estandarizada de presiones de insuflación pico. Para abrir los pulmones, la presión se ajustó primero a 35 cmH2O durante 1 minuto. Después de esta maniobra de reclutamiento, la presión se redujo a 25 cmH2O durante 15 minutos y posteriormente a 20 y 15 cmH2O. Finalmente, se aumentó de nuevo la presión a 25 cmH2O durante 5 minutos, después de lo cual se ventilaron los pulmones durante 5 minutos adicionales con nitrógeno y luego se escindieron para las mediciones de volumen de gas. Los experimentos se realizaron sin PEEP. Tanto los volúmenes totales de respiración como los volúmenes de gas pulmonar se dan como valores medianos.
Los pulmones se fijaron mediante inmersión en formalina 4% neutra, deshidratada e incrustada en parafina. Las secciones transversales se tiñeron con hematoxilina y eoxina. La densidad volumétrica alveolar se midió con un analizador de imágenes asistido por ordenador utilizando el parénquima total como volumen de referencia.
Los resultados indican que el tensioactivo reconstituido que comprende una mezcla de fosfolípidos con base en PL de hígado y DPPC y POPG como fosfolípidos sintéticos, 2% cada uno de SP-C33Leu y ox Mini-B(Leu) dio volúmenes totales de respiración (figura 1) y volumen de gas pulmonar (figura 2) similares a los obtenidos con Curosurf™. Además, a partir de la Tabla 3, puede apreciarse que dicho tensioactivo reconstituido dio una densidad volumétrica alveolar similar a la de Curosurf™ y significativamente mayor que solamente la mezcla de fosfolípidos.
Tabla 3: Densidad volumétrica alveolar (%) en conejos prematuros
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n Densidad volumétrica alveolar (%)
SP-C33Leu al 2% + Mini-Bleu al 2%
10 64**
PL de hígado al 40%+ DPPC al 50%+ POPG al 10%
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solo fosfolípidos
12 43
Curosurf™
10 61#
Controles no tratados
11 40
**p < 0,002-0,0002 vs todos los grupos excepto Curosurf™ #p < 0,02-0,0002 vs todos los grupos excepto el tensioactivo reconstituido
Ejemplo 3-Experimento in vivo con un tensioactivo reconstituido hecho de ox Mini-B(Leu) al 2% + SP-C33(Leu) al 2%
+ DPPC al 50% + POPG al 10% + PC de yema de huevo no purificada al 40%
El experimento se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 2.
Tanto los volúmenes totales de respiración como los volúmenes de gas pulmonar se reportan en la Figura 3 y 4 como valores medianos.
Los resultados indican que también un tensioactivo reconstituido que comprende una mezcla de fosfolípidos que contiene DPPC al 50%, PC de yema de huevo al 40% y POPG al 10% tenía volúmenes totales de respiración y volúmenes de gas pulmonar similares a Curosurf™.
Ejemplo 4-Experimento in vivo con un tensioactivo reconstituido hecho de ox Mini-B(Leu) al 2% + SP-C33(Leu) al 2%
+ DPPC al 50% + POPG al 10% + PC de yema de huevo pura al 40%
El experimento se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 2.
Tanto los volúmenes totales de respiración como los volúmenes de gas pulmonar se reportan en la Figura 5 y 6 como valores medianos.
Los resultados indican que, aunque se utiliza PC de yema de huevo pura, el tensioactivo reconstituido correspondiente tenía volúmenes de gas pulmonar similares a Curosurf™, pero volúmenes totales de respiración algo menores, no de manera significativa.
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