CN104812771A - 重建的肺表面活性剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种重建表面活性剂，其包含磷脂混合物，以及天然表面活性剂蛋白SP-C的特定类似物与天然表面活性剂蛋白SP-B的类似物的组合物。本发明还涉及药物组合物及其试剂盒，并且涉及其用于治疗或预防RDS和其他呼吸道疾病的用途。
Description
本发明涉及用于治疗或预防早产儿的呼吸窘迫综合征(RDS)和其他呼吸疾病的合成肺表面活性剂。
特别地，本发明涉及包含天然表面活性剂蛋白SP-C的特定类似物与天然表面活性剂蛋白SP-B的类似物的组合物以及磷脂混合物的重建表面活性剂。
发明背景
人的肺部由大量小的气囊组成，这些小的气囊称为肺泡，其中气体在血液和肺部的气隙之间交换。在健康的个体中，这种交换通过含蛋白的表面活性剂复合物的存在来介导，所述含蛋白的表面活性剂复合物防止呼气末肺部的塌陷。
肺表面活性剂复合物主要由脂质组成并且含有少量各种蛋白质。缺少适当水平的这种复合物导致肺的功能障碍。这种症状被称为呼吸窘迫综合征(RDS)，并且其通常影响早产儿。
用从动物肺部提取的改性天然表面活性剂制备物有效地治疗了所述症状。
商业购得的改性表面活性剂制备物例如是poractantα(CurosurfTM)，源自猪肺，calfactant(InfasurfTM)，从小牛肺灌洗物提取和beractant(SurvantaTM)，一种化学修饰的天然牛肺提取物。
这些表面活性剂制备物的主要组分是磷脂，如1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷胆碱(DPPC)、(PG)以及表面活性剂疏水性蛋白B和C(SP-B和SP-C)。
由于来自动物组织的表面活性剂制备物的缺陷，如生产和灭菌方法的复杂性以及可能的免疫反应的诱导，已经研发了设法模仿改性的天然表面活性剂组成的合成表面活性剂。
然而，根据可获得的文献，没有一篇显示出迄今为止研发的合成表面活性剂与从动物提取的表面活性剂具有相同的功效。
一种可能的解释是迄今为止研发的可用重建表面活性剂没有再现改性的天然表面活性剂的完整蛋白质谱，因为前者只包含了一种蛋白质(肽)组分。
出于这些原因，现有技术中已经提出了包含天然表面活性剂蛋白SP-B和SP-C两种类似物的重建表面活性剂，例如，在WO2008/044109、WO2008/011559和WO2010/139442中。
尽管如此，关于重建表面活性剂就肺部依从性而言可以获得与从动物提取的表面活性剂相同的功效仍然持有怀疑态度，特别是就呼吸结束时肺气体体积和肺泡开放等级而言。
在这一方面，本申请人发现，除了蛋白质谱以外，磷脂组合物对于稳定呼气末的肺泡也是十分重要的。
特别地，申请人发现了包含WO2008/044109中公开的蛋白B和C的代表性类似物以及从poractant α提取的磷脂级分(其富含不饱和磷脂)的重建表面活性剂关于潮气量和肺气体体积获得了与poractant α那些可重叠(overlappable)的结果。
因此，对于提供能够帮助提高就肺部顺从性而言的性能的包含磷脂混合物的重组表面活性剂有很大优势。
在WO2004/105726中，已经公开了为了降低合成表面活性剂粘度的目的而使用包含多不饱和磷脂的脂质混合物。
现在已经发现了，并且是本发明的目的，天然衍生的富含不饱和磷脂的级分可以有利地与天然SP-C蛋白的特定类似物以及天然蛋白SP-B的特定类似物组合，以提供就潮气量和肺气体体积而言具有不低于改性天然表面活性剂(如，poractant α)特性的重建表面活性剂制备物。
发明概述
本发明涉及一种重建表面活性剂，其包含脂质载体，以及天然表面活性剂蛋白SP-C的特定多肽类似物与天然表面活性剂蛋白SP-B的特定多肽类似物的组合。
特别地，本发明涉及一种重建表面活性剂，其包含：
磷脂混合物；
天然表面活性剂蛋白SP-B的多肽类似物；和
由通式：IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLΩpGpLp(I)表示的天然表面活性剂蛋白SP-C的多肽类似物，
其中：
Ω是选自M或硫原子上氧化的M、I、L和nL的氨基酸；
p是0或1
所述磷脂混合物由以下组成：
i)含量为50％重量的DPPC；
ii)含量为10％重量的POPG；和
iii)含量为40％重量的不饱和磷脂的天然衍生级分，其基本上由以下组成：
30％至50％POPC，10％至20％PLPC，4至10％P(:1)OPC，5至8％SLPC，5至8％DOPC，1至3％SAPC，5至15％SOPC，1至2％PAPC，1至3％PDPC，0至3.5％SOPE，0至8％SAPE，0至4％SLPE，0至2.5％PLPE，0至3.5％POPE；0至2.0％LAPE，0至2.％LLPE，0至10％PSM；
i)、ii)和iii)的全部含量基于磷脂混合物的总重来计算。
本发明还提供了包含单独的所述重建表面活性剂或结合一种或多种药物学上可接受载体的药物组合物。
本发明还提供了所述重建表面活性剂作为药物的用途。
在进一步的方面中，本发明提供了所述重建表面活性剂用于预防和/或治疗呼吸窘迫综合征(RDS)和其他呼吸道疾病的用途。
此外，本发明提供了所述重建表面活性剂用于制造用于预防和/或治疗呼吸窘迫综合征(RDS)和其他呼吸道疾病的药物的用途。
本发明还提供了一种用于预防和/或治疗呼吸窘迫综合征(RDS)和其他呼吸道疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的上述重建表面活性剂给药于需要这样的治疗的病人。
本发明还涉及一种试剂盒，其包含：a)第一单位剂型的粉末形式的本发明的重建表面活性剂；b)第二单位剂型的药物学上可接受的载体；和c)用于包含所述第一和第二剂型的容器装置。
附图
图1显示了作为由2％ox Mini-B(Leu)+2％SP-C33(Leu)+50％DPPC+10％POPG+40％肝-PC制得的重建表面活性剂vs.CurosurfTM和对照的时间/压力函数的潮气量(ml/kg)的结果。
图2显示了由2％ox Mini-B(Leu)+2％SP-C33(Leu)+50％DPPC+10％POPG+40％肝-PC制得的重建表面活性剂vs.CurosurfTM和对照的肺气体体积(ml/kg)的结果。
图3显示了作为由2％ox Mini-B(Leu)+2％SP-C33(Leu)+50％DPPC+10％POPG+40％未纯化蛋黄-PC制得的重建表面活性剂vs.CurosurfTM和对照的时间/压力函数的潮气量(ml/kg)的结果。
图4显示了由2％ox Mini-B(Leu)+2％SP-C33(Leu)+50％DPPC+10％POPG+40％未纯化蛋黄-PC制得的重建表面活性剂vs.CurosurfTM和对照的肺气体体积(ml/kg)的结果。
图5显示了作为由2％ox Mini-B(Leu)+2％SP-C33(Leu)+50％DPPC+10％POPG+40％纯蛋黄-PC制得的重建表面活性剂vs.CurosurfTM和对照的时间/压力函数的潮气量(ml/kg)的结果。
图6显示了由2％ox Mini-B(Leu)+2％SP-C33(Leu)+50％DPPC+10％POPG+40％纯蛋黄-PC制得的重建表面活性剂vs.CurosurfTM和对照的肺气体体积(ml/kg)的结果。
图7显示了作为由2％ox Mini-B27+2％SP-C33(Leu)+50％DPPC+10％POPG+40％纯蛋黄-PC制得的重建表面活性剂vs.CurosurfTM和对照的时间/压力函数的潮气量(ml/kg)的结果。
图8显示了由2％ox Mini-B27+2％SP-C33(Leu)+50％DPPC+10％POPG+40％纯蛋黄-PC制得的重建表面活性剂vs.CurosurfTM和对照的肺气体体积(ml/kg)的结果。
图9显示了由2％ox Mini-B(Leu)或ox Mini-B27+2％SP-C33(Leu)+50％DPPC+10％POPG+40％纯蛋黄-PC制得的重建表面活性剂vs.CurosurfTM和对照在恒定潮气量下进行的实验中的潮气量(ml/kg)的结果。
图10显示了由2％ox Mini-B(Leu)或ox Mini-B27+2％SP-C33(Leu)+50％DPPC+10％POPG+40％纯蛋黄-PC制得的重建表面活性剂vs.CurosurfTM和对照在恒定潮气量下进行的实验中的肺气体体积(ml/kg)的结果。
定义
在本申请中，术语“重建表面活性剂”意思是已经加入了表面活性剂蛋白的多肽类似物的脂质载体，通过任何方式来制得，包括重组技术或合成方法。
术语“天然表面活性剂蛋白SP-C的多肽类似物”包括具有与天然蛋白相比其中一个或多个氨基酸缺失或已经被其他氨基酸替代的氨基酸序列的多肽，只要多肽在与脂质载体(如例如磷脂混合物)的混合物中显示出肺表面活性剂活性。
术语“天然表面活性剂蛋白SP-B的多肽类似物”包括具有与天然蛋白相比其中一个或多个氨基酸缺失或已经被其他氨基酸替代的氨基酸序列的多肽，只要多肽在与脂质载体(如例如磷脂混合物)的混合物中显示出肺表面活性剂活性。
术语“mini-B”意思是基于天然SP-B蛋白的N-端残基8-25和C-端残基63-78的34个残基多肽，其结构首先概括地公开于获自California NanoSystems Institute网站的介绍中。随后在RCSBProtein数据库中公开了其全序列。
在Waring AJ等J Peptide Res 2005，66，364-374中，记载了更多关于其结构和活性的信息。
术语“变体”表示具有其中一个或多个氨基酸已经被其他氨基酸替代的氨基酸序列的mini-B肽的多肽类似物，只要肽在与脂质载体的混合物中保持mini-B的活性。
本文中确定的所有氨基酸残基是天然的L-构象并且本文中确定的序列根据标准的氨基酸残基缩写来记载，如以下表1中所示。
氨基酸的表1
氨基酸 符号
单字母 三字母
甘氨酸 G Gly
L-脯氨酸 P Pr
L-异亮氨酸 I Ile
L-亮氨酸 L Leu
L-酪氨酸 Y Tyr
L-半胱氨酸 C Cys
L-色氨酸 W Trp
L-丙氨酸 A Ala
L-赖氨酸 K Lys
L-精氨酸 R Arg
L-谷氨酰胺 Q Gln
L-甲硫氨酸 M Met
L-丝氨酸 S Ser
L-缬氨酸 V Val
L-天冬酰胺 N Asn
L-天冬氨酸 D Asp
L-谷氨酸 E Glu
L-组氨酸 H His
L-苏氨酸 T Thr
L-苯丙氨酸 F Phe
L-正-亮氨酸 nL nLeu
如文中所用的，术语“磷脂”是指一类由甘油、磷酸基团、作为表征部分的中性或两性离子部分构成的脂质；这一规则的一个例外是鞘磷脂，其源自鞘氨醇，替代了甘油。甘油部分或鞘氨醇残基可以用长链脂肪酸(C14-C22)酯化，所述长链脂肪酸又可以是饱和的(例如，肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸)、单不饱和的(例如，油酸)或多不饱和的(例如，亚油酸和花生四烯酸)。
本申请中所述的磷脂类别和种类与所用的缩写一起列于以下的表2中。
磷脂的表2
-磷脂：PL；
-磷脂酰胆碱：PC；
-磷脂酰乙醇胺：PE；
-磷脂酰甘油：PG；
-磷脂酰肌醇：PI；
-磷脂酰丝氨酸：PS；
-鞘磷脂：SM；
-1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱，通常称为二棕榈酰-磷脂酰胆碱：DPPC；
-1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱，通常称为棕榈酰-油酰-磷脂酰胆碱：POPC；
-1-棕榈酰-2-亚油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱，通常称为棕榈酰-亚油酰-磷脂酰胆碱：PLPC；
-1-棕榈油酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱，通常称为棕榈油酰-油酰-磷脂酰胆碱：P(:1)OPC；
-1-硬脂酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱，通常称为硬脂酰-油酰-磷脂酰胆碱：SOPC；
-1-硬脂酰-2-亚油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱，通常称为硬脂酰-亚油酰-磷脂酰胆碱：SLPC；
-1-硬脂酰-2-花生四烯酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱，通常称为硬脂酰-花生四烯酰-磷酸胆碱：SAPC；
-1-棕榈酰-2-花生四烯酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱，通常称为棕榈酰-花生四烯酰-磷酸胆碱：PAPC；
-1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱，通常称为二油酰-磷脂酰胆碱：DOPC；
-1-棕榈酰-2-二十二碳六烯酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱，通常称为棕榈酰-二十二碳六烯酰-磷脂酰胆碱：PDPC；
-1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，通常称为二棕榈酰-磷脂酰乙醇胺：DPPE；
-1-棕榈酰-2-亚油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，通常称为棕榈酰-亚油酰磷脂酰乙醇胺：PLPE；
-1-硬脂酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，通常称为硬脂酰-油酰磷脂酰乙醇胺：SOPE；
-1-硬脂酰-2-亚油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，通常称为硬脂酰-亚油酰磷脂酰乙醇胺：SLPE；
-1-硬脂酰-2-花生四烯酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，通常称为硬脂酰-花生四烯酰-磷脂酰乙醇胺：SAPE；
-1-亚油酰-2-花生四烯酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，通常称为亚油酰-花生四烯酰-磷脂酰乙醇胺：LAPE；
-1,2-二亚油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，通常称为二亚油酰-磷脂酰乙醇胺：DLPE；
-1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，通常称为二油酰-磷脂酰乙醇胺：DOPE；
-1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，通常称为棕榈酰-油酰-磷脂酰甘油：POPG；
-1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，通常称为二油酰-磷脂酰甘油：DOPG；
-1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸，通常称为二棕榈酰-磷脂酰丝氨酸：DPPS；
-1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，通常称为二棕榈酰-磷脂酰甘油：DPPG；
-N-棕榈酰-D-鞘氨醇磷脂酰胆碱：PSM
表述“基本上由……组成”表示不饱和磷脂的天然衍生级分可以包含更多的组分，各自都是非常低的含量(低于0.1％w/w)并且基本上没有影响所述级分的活性和特性。
表面活性剂制备物的“表面活性剂活性”定义为降低表面张力的能力。
通常使用合适的装置，如Wilhelmy Balance and Captive BubbleSurfactometer，通过测量降低表面张力的能力，来测试外源性表面活性剂制备物的体外功效。
通常通过测量以下参数来测试外源性表面活性剂制备物的体内功效：
i)潮气量，这是肺顺应性的指数；
ii)肺气体体积，其是呼气末肺泡空气膨胀或开放的指数，并且因此是呼气末在肺泡中形成稳定磷脂膜能力的指数；
iii)肺泡体积密度是肺中肺泡总体积的百分比。根据Berggren P等Respiration Physiology，1999，115，45-33的2.2.2段公开的方法，通过将肺泡总体积除以总肺体积(肺泡+组织，排除例如细支气管、血管)来计算百分比。数值与肺气体体积相似，肺气体体积是针对整个肺测量的，而肺泡体积密度是从组织切片测量的。
如本文中使用的“治疗有效量”是指能够预防、避免、减轻或消除与内源性表面活性剂不足或功能障碍相关的呼吸道疾病或失调的重建表面活性剂含量。
涉及例如细胞或核酸、蛋白质或载体一起使用时，“重组”表示通过引入异源核酸或蛋白质或改变天然核酸或蛋白质而得到修饰的细胞、核酸、蛋白质或载体。
如本文中使用的，应用于点值的术语“约”，表示±5％的可变性。
发明详述
本发明涉及一种重建表面活性剂，其包含通式(I)的天然表面活性剂蛋白SP-C的多肽类似物，通式(II)或(III)的天然表面活性剂蛋白SP-B的多肽类似物和包含富含不饱和磷脂的天然衍生级分的磷脂混合物。
实际上已经发现了所述重建表面活性剂制备物就潮气量和肺气体体积而言具有不次于改性天然表面活性剂(如，poractant α)那些的特性。
特别地，发现了除了蛋白质组分以外，在没有呼气末正压(PEEP)通气的动物中，在呼气末，磷脂组合物对于稳定肺泡也是非常重要的。
此外，发现了，使用所述磷脂混合物，可以提供具有低粘度的组合物，即使使用了通式(III)的SP-B类似物，其短于通式(II)的类似物，但它们与DPPC和POPG的单一磷脂混合物混合时产生了粘性制备物。
有利地，SP-C蛋白的多肽类似物由通式(I)IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLΩpGpLp(I)来表示，
其中：
Ω是选自M或硫原子上氧化的M、I、L和nL，优选L(正亮氨酸)的氨基酸；
p是0或1
以下记载了通式(I)的多肽实例：
IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLMGL(Ia)
IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLIGL(Ib)
IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL(Ic)
IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLnLGL(Id)
IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALL(Ie)
IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLL(If)
多肽(Ia)在现有技术中也称为SP-C33。
在本发明的优选实施方案中，通式(I)的多肽是多肽(Ic)，在本领域中称为SP-C33(Leu)。
蛋白SP-B的类似物可以选自对应于天然蛋白质的一部分或其变体的不同多肽。
在本发明的一个实施方案中，天然蛋白SP-B的类似物是由以下通式(II)表示的多肽：
(FPθPLPY)fCΔLCRALIKRIQAΩIPKGGRΩLPQLVCRLVLΦCS(II)
其中：
θ是选自L、I和C，优选C的氨基酸残基；和
Δ是选自W、I和L，优选W的氨基酸残基；
Ω是独立地选自M、I、L和nL，优选L的氨基酸残基；
Φ是选自R和T，优选R的氨基酸残基；和
f是0或1。
以下记载了其中f是0的根据通式(II)的多肽：
CWLCRALIKRIQAMIPKGGRMLPQLVCRLVLRCS(IIa)
CLLCRALIKRIQAMIPKGGRMLPQLVCRLVLRCS(IIb)
CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS(IIc)
CLLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS(IId)
优选，多肽(IIa)、(IIb)、(IIc)和(IId)可以是二硫化物连接的分子的形式，其中分子内二硫化物连接在位置1和33的两个C残基之间和/或在位置4和27的两个C残基之间。
二硫化物连接的多肽(IIa)在本领域称为mini-B，并且其二硫化物连接的形式为氧化的mini-B(ox mini-B)-参见Waring AJ等，J Peptide Res 2005，66，364-374。
多肽(IIc)，其是特别优选的，在WO2008/044109中称为mini-B(Leu)，并且其二硫化物连接的形式为ox mini-B(Leu)。
以下记载了其中f是1的根据通式(II)的多肽：
FPCPLPYCWLCRALIKRIQAMIPKGGRMLPQLVCRLVLRCS(IIe)
FPIPLPYCWLCRALIKRIQAMIPKGGRMLPQLVCRLVLRCS(IIf)
FPCPLPYCWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS(IIg)
FPIPLPYCWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS(IIh)
优选，所述多肽可以是环状分子的形式，其中连接在位置8和40的C残基之间和/或位置11和34的C残基之间。
在本发明的另一个实施方案中，天然蛋白SP-B的类似物是由以下通式(III)表示的多肽：
XΔLΩRALIKRFNRYLTPQLVΩRLVLRΦΣq(III)
其中
X是选自C、A和G、L和I，优选C的氨基酸残基；
Δ是选自W、L、nL(正亮氨酸)和I，优选W或L的氨基酸残基；
Φ是选自C、A和G、L和I，优选C的氨基酸残基；
Σ是选自S、G和A的氨基酸残基；
Ω是选自C、L和I，优选C的氨基酸残基，和
q是0或1。
有利地，所述多肽可以是环状分子的形式，其中连接在位置1和27的C残基之间和/或位置4和21的C残基之间。
例如，以下记载了通式(III)包括的多肽：
CLLCRALIKRFNRYLTPQLVCRLVLRC(IIIa)
CWLCRALIKRFNRYLTPQLVCRLVLRC(IIIb)
ALLCRALIKRFNRYLTPQLVCRLVLRAA(IIIc)
GLLCRALIKRFNRYLTPQLVCRLVLRGG(IIId)
优选的多肽是二硫化物连接形式的通式(IIIb)，下文称为oxmini-B27。
可以根据本领域技术人员公知的合成方法或重组技术来制备通式(I)、(II)和(III)的多肽。
许多可用的技术的优秀概述可以在以下文献中找到：J.M.Steward and J.D.Young,“Solid Phase Peptide Synthesis(固相肽合成)”,W.H.Freeman Co.,San Francisco,1969和J.Meienhofer,Hormonal Proteins and Peptides(激素蛋白质和肽)”,Vol.2,p.46,Academic Press(New York),1983，用于固相肽合成，以及E.Schroder和K.Kubke,“The Peptides(肽)”,Vol.1,Academic Press(New York),1965，用于传统的溶液合成。也可以使用最初由Merrifield在J.Am.Chem.Soc.85:2149-2154(1963)中描述的固相合成技术来制备本发明的多肽。其他多肽合成技术可以在例如M.Bodanszky等，Peptide Synthesis(肽合成)，John Wiley&Sons,第2版(1976)以及本领域技术人员已知的其他参考著作中找到。
用于此类合成的合适保护基团将在上述教科书中以及在J.F.W.McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团),Plenum Press,New York,NY(1973)中找到。
例如，可以根据WO 00/47623中公开的方法来制备通式(I)的多肽。
可以根据Waring AJ等J Peptide Res 2005,66,364-374或WO 2008/044109中记载的方法来制备其中f为0的通式(II)的多肽，而其中f为1的通式(II)的多肽可以根据WO2008/011559的教导来制备。
可以根据WO2009/018908中公开的方法来制备通式(III)的多肽。
本发明还包括通式(I)、(II)和(III)多肽的药物学上可接受的盐，及其嵌段N-和/或C-端衍生物，例如，通过乙酰化和酰胺化。
药物学上可接受的盐包括例如，盐酸盐、醋酸盐和三氟醋酸盐。
磷脂POPG可以有利地以药物学上可接受的盐的形式存在，例如，作为钠盐(POPG Na)。
优选，通式(I)的多肽和通式(II)或(III)的多肽以固定的含量和作为固定组合的定量比存在于本发明的重建表面活性剂中。
通式(I)和(II)或(III)的多肽相对于重建表面活性剂的比例可以改变。有利地，每种多肽可以以0.5至10％，优选1至5％，最优选1至3％的含量存在，基于表面活性剂的重量(w/w)。
磷脂混合物由i)50％重量含量的DPPC；ii)10％重量含量的POPG；和iii)40％重量含量的不饱和磷脂的天然衍生级分组成，i)、ii)和iii)的所有含量都是基于磷脂混合物的总重来计算。
依次，不饱和磷脂的天然衍生级分基本上由30至50％POPC，10至20％PLPC，4至10％P(:1)OPC，5至8％SLPC，5至8％DOPC，1至3％SAPC，5至15％SOPC，1至2％PAPC，1至3％PDPC，0至3.5％SOPE，0至8％SAPE，0至4％SLPE，0至2.5％PLPE，0至3.5％POPE；0至2.0％LAPE，0至2.％LLPE，0至10％PSM组成。
组成所述级分的不同组分的相对量的总合应当为100％。可以通过将各自的值乘以0.4来计算基于磷脂混合物总重的绝对值。
典型的不饱和磷脂的天然衍生级分的组合物可以由约45％POPC，约20％PLPC，约6％P(:1)OPC，约6％SLPC，约6％DOPC，约3％SAPC，约10％SOPC，约2％PAPC，约2％PDPC组成，基于L-α-磷脂酰胆碱提取物的重量。
所述级分的另一种典型组合物可以由约35％POPC，约20％PLPC，约5％P(:1)OPC，约5％SLPC，约5％DOPC，约1％SAPC，约7％SOPC，约1％PAPC,约1％PDPC，约2％SOPE，约7％SAPE，约3％SLPE，约2％PLPE，约2％POPE；约2％LAPE，约1％LLPE，约1％PSM组成，基于L-α-磷脂酰胆碱提取物的重量。
在本发明的一个实施方案中，作为不饱和磷脂的天然衍生级分的来源，可以使用源自蛋黄的具有不同纯度的L-α-磷脂酰胆碱(SigmaAldrich Co，St.Louis，MO，USA)。
例如，可以有利地使用源自蛋黄的具有超过99％w/w纯度的基于L-α-磷脂酰胆碱。其基本上具有以下组成：40至50％POPC，15至20％PLPC，5至7％P(:1)OPC，6至7％SLPC，6至7％DOPC，2至3％SAPC，10至15％SOPC，1至2％PAPC，1至2％PDPC，基于L-α-磷脂酰胆碱提取物的重量。
另外，可以利用源自蛋黄的具有约40％w/w纯度的L-α-磷脂酰胆碱，其具有以下组成：30至40％POPC，13至18％PLPC，3至4％P(:1)OPC，5至6％SLPC，5至6％DOPC，1至2％SAPC，6至8％SOPC，1至2％PAPC，1至2％PDPC，3至3.5％SOPE，7至8％SAPE，3.5至4.5％SLPE，2至2.5％PLPE，3至3.5％POPE；1.5至2.0％LAPE，1至2％LLPE，0.5至1％PSM，基于L-α-磷脂酰胆碱提取物的重量。
作为不饱和磷脂的级分的来源，也可以使用源自牛肝的具有超过99％w/w纯度的L-α-磷脂酰胆碱。或者，可以从其他来源，如兔肝，通过根据本领域技术人员已知的方法，来分离所述级分。
理论上，也可以通过本领域技术人员，通过混合合适量的每种组分，来制备不饱和磷脂的级分。
可以根据本领域已知的方法来测定磷脂的相对量，例如，根据Miroslav L等J Chromatog A 2011，1218，5146-5156记载的方法，通过LC-MS来测定。
在本发明的特定实施方案中，重建表面活性剂可以包含更多组分，例如，中性脂质，如三酰甘油、游离脂肪酸、胆固醇和/或更多磷脂，如溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、DPPS和DPPG，以及DOPE。
有利地，根据本发明的重建表面活性剂包含90至99％重量的磷脂混合物，优选92至98％，更优选94至96％，以及1至10％重量的通式(I)的肽和通式(II)、(III)或(IV)，优选2至8％，更优选4至6％的肽的总和。
在本发明的一个实施方案中，重建表面活性剂包含96％重量的磷脂混合物，2％重量的通式(I)的多肽和2％重量的通式(II)的多肽。
在另一个实施方案中，重建表面活性剂包含96％重量的磷脂混合物，2％重量的通式(I)的多肽和2％重量的通式(III)的多肽。
本发明的重建表面活性剂用于疾病(如本文中所述的RDS)治疗的有效剂量可以根据许多不同因素而改变，包括疾病类型、给药方式、病人的重量和身体状况以及治疗是否是预防性的或是治疗性的。
通常，剂量包括0.01mg至10g/kg体重，优选0.1至1g/kg体重，并且给药频率可以根据治疗是否是预防性的或是治疗性的来改变。通常，一个剂量给药约50mg/kg、100mg/kg或200mg/kg的剂量。对于新生儿的使用，一次或两次给药通常就足够了。
尽管需求可以根据呼吸道疾病的严重程度和/或其他变量而改变，但针对有效剂量的最佳范围的确定在本领域技术人员的知识范围之内。
本发明还涉及包含本发明的重建表面活性剂的药物制剂。
有利地，以溶液、分散液、悬浮液或干粉形式来给药所述制剂。优选，所述组合物包含溶解或悬浮于合适的生理学上耐受的溶剂或重悬浮载体(如水或生理盐水水溶液(0.9％w/v NaCl))中的重建表面活性剂。
本发明的制剂优选是水溶液中的悬浮液的形式，更优选是无菌的，其可以任选包含pH缓冲剂、稀释剂和其他合适的添加剂。
有利地，在根据本领域已知的方法用市场上可获得的普通粘度计测定下，所述制剂的粘度为低于20厘泊(cP)，优选低于15cP。
可以在单剂量或多剂量容器中提供制剂，例如，密封的安瓿和小瓶，或可以储存在冷冻或冷冻干燥(冻干)条件下，只需要在使用前立即添加无菌液体载体。
优选，作为一次性使用的玻璃小瓶中的缓冲生理盐水水溶液中的无菌悬浮液来提供本发明的重建表面活性剂。
可以根据制药工业中公知的常规技术来制备药物制剂。这样的技术包括在有机溶剂的存在下混合多肽和磷脂的步骤。然后通过在氮下渗析或蒸发和/或暴露于真空或通过本领域技术人员公知的其他合适技术，如冻干和喷雾干燥，来除去溶剂。
然后将所获得的粉末与液体载体或细分的固体载体或两者均匀和紧密地结合。
可以在除去溶剂前，例如，通过无菌过滤，将多肽和磷脂的混合物灭菌。在特定的其他实施方案中，根据本领域的公知方法，将重建的表面活性剂组合物热灭菌。
可以以本领域技术人员已知的方式来进行本发明的重建表面活性剂的给药，例如，通过气管内装置(灌输或大丸药或通过导管)、通过喷雾给药或雾化来给药。
如本文中公开的，根据特定的用途，本发明涉及浓缩的和稀释的表面活性剂制剂的用途，如本文中进一步描述的。浓缩的表面活性剂组合物通常用于“大丸药”型给药，而稀释的表面活性剂组合物通常用于“灌洗”型给药。
有利地，对于“大丸药”型给药，每ml溶液或悬浮液(加入液体载体后)重量而言的重建表面活性剂浓度在5至100mg/ml，优选20至80mg/ml的范围中。
在本发明的优选实施方案中，作为生理盐水(水中0.9％w/v氯化钠)中的悬浮液，通过气管内滴注给药重建表面活性剂时，浓度为约80mg/ml。
用于灌洗给药时，典型的表面活性剂浓度为约0.1至20mg/ml，并且更优选为约0.5至10mg/ml(就每ml溶液或悬浮液的mg表面活性剂而言)。
由于取决于浓度，稀释制剂的粘度甚至将更低。
用作药物治疗时，包含本发明重建表面活性剂的制剂可以单独给药或任选结合用于呼吸道疾病或失调治疗中的其他化合物或组合物。例如，如果患者治疗由细菌感染引起的呼吸道疾病，那么本发明的重建表面活性剂可以结合另一种用于治疗细菌感染的化合物(如，抗生素)来给药。
另外，在特定的情况中，例如，用于预防并发症，如支气管肺发育异常，本发明的重建表面活性剂可以结合皮质类固醇，如布地缩松和二丙酸倍氯米松给药。
在特定的实施方案中，本发明的重建表面活性剂，以及重悬浮载体，可以同时分开包装于合适的容器装置中。这样的合适容器装置中的组分的分开包装也描述为试剂盒。
因此，本发明还涉及一种试剂盒，其包含：a)第一个单位剂型中的粉末形式的本发明的重建表面活性剂；b)第二个单位剂型中的药物学上可接受的载体；和c)用于包含所述第一个和第二个剂型的容器装置。
优选，药物学上可接受的载体是生理盐水水溶液，更优选是无菌的。
如本文中公开的，用于给药本发明的重建表面活性剂及其制剂的各种方法是可用的并且是本领域技术人员公知的。
根据疾病的类型，例如，患有呼吸窘迫综合征的婴儿或成人，不同的治疗方法可能是合适的。
通常，通过保持在连续或间歇正压通风(IPPV)下的气管内滴注，将表面活性剂给药于病人(例如，早产婴儿)。
或者，可以通过使用放置在气管中的薄导管来给药表面活性剂，并根据称为鼻连续正气道压(nCPAP)的方法，用特定设计的鼻装置，如面罩、叉子或管子，来支持病人呼吸。
后一种方法只可能使用具有低粘度的表面活性剂，因为高粘度将使得表面活性剂更难以通过薄导管。
在其中病人患有与肺炎、肺部感染或挫伤相关的呼吸道窘迫病症的情况中，可以推荐特定的治疗形式。在一种这样的治疗方法中，作为单次或多次治疗来进行用本发明的表面活性剂组合物灌洗病人的肺。
本发明的重建表面活性剂适于预防、延迟、减轻、停止或抑制与呼吸道疾病相关的症状或病症的发展。
特别地，对于早产儿的呼吸窘迫综合征(RDS)或涉及表面活性剂缺乏或功能障碍的其他疾病，包括急性肺损伤(ALI)、成人RDS(ARDS)、胎便吸入综合征(MAS)和支气管肺发育异常(BPD)的预防和/或治疗是有用的。
对于其他呼吸道疾病，如慢性梗阻性肺病(COPD)、哮喘、呼吸道感染(例如，肺炎、肺炎肺囊虫、囊肿性纤维化和呼吸道合胞病毒)的预防和/或治疗以及对于浆液性中耳炎(胶耳)的治疗也是有用的。
以下实施例更详细地说明了本发明。
实施例
实施例1-重建表面活性剂的制备
材料
购买磷脂1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸甘油(POPG)、源自具有高于99％蛋黄纯度(下文称为纯蛋黄-PC)和约40％(下文称为非纯蛋黄-PC)的蛋黄的L-α-磷脂酰胆碱。按照Curstedt T.Analysis of molecularspecies of ether analogues of phosphatidylcholines frombiological samples(来自生物样品的磷脂酰胆碱的醚类似物的分子物质的分析).Biochim Biophys Acta 1977；489:79-88中记载的，通过Lipidex-5000上的色谱分离了源自兔肝的磷脂酰胆碱级分(下文称为肝-PC)。
按照WO 2008/044109中公开的制备了多肽SP-C33(Leu)和ox-mini-B(Leu)，而按照WO 2009/018908中公开的制备了多肽oxmini-B27。
重建表面活性剂的制备
将溶解于氯仿/甲醇98:2(v/v)中的磷脂与DPPC:POPG:蛋黄-PC(肝-PC)50:10:40重量的比例混合。
通过加入2％重量含量的每种多肽来制备相应的重建表面活性剂制备物(表面活性剂A和B)。将获得的表面活性剂在氮下蒸发并且以80mg/ml的浓度重悬浮于0.9％w/w NaCl水溶液中。
实施例2-使用由2％ox mini-B(Leu)+2％SP-C33(Leu)+50％DPPC+10％POPG+40％肝-PL制得的重组表面活性剂的体内实验
在出生时用200mg/kg的重建表面活性剂制备物(80mg/ml)治疗未成熟的新生兔子(胎龄27天)。接受相同剂量的poractant α(CurosurfTM)的动物作为阳性对照，而未治疗的同窝出生者作为阴性对照。用最大充气压力的标准化顺序平行地给新生兔子通气。为了打开肺，首先将压力设定在35cmH2O，持续1min。这种募集调动后，将压力降至25cmH2O，持续15min，接着进一步维持在20和15cmH2O。最后，将压力再次升至25cmH2O，持续5分钟，此后，用氮将肺再通气5min，然后切除，用于气体体积测量。进行了实验，没用PEEP。作为中值给出了潮气量和肺气体体积。
通过浸没在4％中性福尔马林中来固定肺，脱水并包埋在石蜡中。用苏木精和曙红将横向切片染色。用计算辅助图像分析仪测量了肺泡体积密度，使用总实质作为参照体积。
结果表明包含基于肝-PL和DPPC和POPG作为合成磷脂的磷脂混合物，各自2％的SP-C33Leu和ox mini-B(Leu)的重建表面活性剂获得了与CurosurfTM相似的潮气量(图1)和肺气体体积(图2)。此外，从表3，可以认识到所述重建表面活性剂产生了与CurosurfTM相似的肺泡体积密度并且显著高于只有磷脂的混合物。
表3：早产兔子中的肺泡体积密度(％)
**p<0.002-0.0002vs所有组，除了CurosurfTM
#p<0.02-0.0002vs所有组，除了重建表面活性剂。
实施例3-使用由2％oxmini-B(Leu)+2％SP-C33(Leu)+50％DPPC+10％POPG+40％未纯化蛋黄-PC制得的重建表面活性剂的体内实验
按照实施例2中所述的进行了该实验。
潮气量和肺气体体积作为中值记录于图3和4中。
结果表明包含含有50％DPPC，40％蛋黄-PC和10％POPG的磷脂混合物的重建表面活性剂也具有与CurosurfTM相似的潮气量和肺气体体积。
实施例4-使用由2％oxmini-B(Leu)+2％SP-C33(Leu)+50％DPPC+10％POPG+40％纯蛋黄-PC制得的重建表面活性剂的体内实验
按照实施例2中所述的进行了该实验。
潮气量和肺气体体积作为中值记录于图5和6中。
结果表明即使使用了纯蛋黄-PC，相应的重建表面活性剂具有与CurosurfTM相似的肺气体体积，但潮气量有一些小，但不明显。
实施例5.使用由2％oxmini-B27+2％SP-C33(Leu)+50％DPPC+10％POPG+40％纯蛋黄-PC制得的重建表面活性剂的体内实验
按照实施例2中所述的进行了该实验。然而，作为SP-B类似物，替代了ox mini-B(Leu)，使用了称为ox mini-B27的多肽。
这是ox mini-B(Leu)的较短类似物，但所述多肽与由DPPC:POPG7:3(w/w)组成的磷脂混合物混合时产生了粘性制备物。
所获得的潮气量和肺气体体积作为中值记录于图7和8中。
所述重建表面活性剂产生了比CurosurfTM略小的潮气量，但肺气体体积相似。此外，80mg/ml的水性悬浮液形式的相应制剂具有低粘度。
实施例6-使用恒定潮气量的体内实验
在出生时用200mg/kg的不同表面活性剂制备物(80mg/ml)处理未成熟新生兔子(胎龄27天)。接受相同剂量的CurosurfTM作为阳性对照，而未治疗的同窝出生者作为阴性对照。用单独的压力平行地给新生兔子通气，以获得标准化潮气量。使用了6ml/kg的恒定潮气量。
为了打开肺，首先将压力设定在35cmH2O，持续1min。这种募集调动后，将压力降低，以将潮气量保持在6-8ml/kg，持续30min。进行没有使用PEEP实验。
测试了以下样品：
1.DPPC 50％+蛋黄PC 40％+POPG 10％+SP-C33Leu 2％+Mini-B27 2％
2.DPPC 50％+蛋黄PC 40％+POPG 10％+SP-C33Leu 2％+Mini-BLeu 2％
3.CurosurfTM
4.未治疗的对照
潮气量和肺气体体积作为中值记录于图9和10中。
显示出在实验中，使用生理潮气量(约6ml/kg)而没用PEEP给动物通气时，用含有mini-B27或mini-Bleu的重建表面活性剂制备物与使用CurosurfTM治疗的动物具有相似的肺气体体积。
Claims (15)
1.一种重建表面活性剂，其包含：
磷脂混合物；
天然表面活性剂蛋白SP-B的多肽类似物；和
由通式：IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLΩpGpLp (I)表示的天然表面活性剂蛋白SP-C的多肽类似物，
其中：
Ω是选自M或硫原子上氧化的M、I、L和nL(异亮氨酸)的氨基酸；
p是0或1
所述磷脂混合物由以下组成：
i)含量为50％重量的DPPC；
ii)含量为10％重量的POPG；和
iii)含量为40％重量的不饱和磷脂的天然衍生级分，其基本上由以下组成：
30％至50％POPC，10％至20％PLPC，4至10％P(:1)OPC，5至8％SLPC，5至8％DOPC，1至3％SAPC，5至15％SOPC，1至2％PAPC，1至3％PDPC，0至3.5％SOPE，0至8％SAPE，0至4％SLPE，0至2.5％PLPE，0至3.5％POPE；0至2.0％LAPE，0至2.％LLPE，0至10％PSM；
i)、ii)和iii)的全部含量基于磷脂混合物的总重来计算。
2.根据权利要求1的重建表面活性剂，其中天然表面活性剂蛋白SP-C的多肽类似物由通式IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL(Ic)表示的序列组成。
3.根据权利要求1或2的重建表面活性剂，其中天然表面活性剂蛋白SP-B的多肽类似物由通式(II)来表示
(FPθPLPY)fCΔLCRALIKRIQAΩIPKGGRΩLPQLVCR LVLΦCS (II)
其中：
θ是选自L、I和C，优选C的氨基酸残基；和
Δ是选自W、I和L，优选W的氨基酸残基；
Ω是独立地选自M、I、L和nL，优选L的氨基酸残基；
Φ是选自R和T，优选R的氨基酸残基；和
f是具有值0或1的整数。
4.根据权利要求3的重建表面活性剂，其中f是0的通式(II)的多肽类似物选自由以下通式表示的序列：
CWLCRALIKRIQAMIPKGGRMLPQLVCRLVLRCS (IIa)
CLLCRALIKRIQAMIPKGGRMLPQLVCRLVLRCS (IIb)
CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS (IIc)
CLLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS (IId)。
5.根据权利要求3的重建表面活性剂，其中f是1的通式(II)的多肽类似物选自由以下通式表示的序列：
FPCPLPYCWLCRALIKRIQAMIPKGGRMLPQLVCRLVLRCS (IIe)
FPIPLPYCWLCRALIKRIQAMIPKGGRMLPQLVCRLVLRCS (IIf)
FPCPLPYCWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS (IIg)
FPIPLPYCWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS (IIh)
6.根据权利要求1或2的重建表面活性剂，其中天然表面活性剂蛋白SP-B的多肽类似物由通式(III)来表示
XΔLΩRALIKRFNRYLTPQLVΩRLVLRΦΣq (III)
其中
X是选自C、A和G，优选C的氨基酸残基；
Δ是选自W、L、nL和I，优选W或L的氨基酸残基；
Φ是选自C、A和G，优选C的氨基酸残基；
Σ是选自S、G和A的氨基酸残基；和
q是0或1。
7.根据权利要求6的重建表面活性剂，其中多肽选自由以下通式表示的序列：
CLLCRALIKRFNRYLTPQLVCRLVLRC (IIIa)
CWLCRALIKRFNRYLTPQLVCRLVLRC (IIIb)
ALLCRALIKRFNRYLTPQLVCRLVLRAA (IIIc)
GLLCRALIKRFNRYLTPQLVCRLVLRGG (IIId)
8.根据之前任一项权利要求的重建表面活性剂，其中不饱和磷脂的天然衍生级分是源自蛋黄的L-α-磷脂酰胆碱。
9.一种药物制剂，其包含根据权利要求1至8任一项的重建表面活性剂，所述制剂是溶液、分散液、悬浮液或干粉的形式，任选结合一种或多种药物学上可接受的载体。
10.根据权利要求9的药物组合物，其中所述制剂是水性悬浮液的形式。
11.根据权利要求10的药物制剂，其中重建表面活性剂的浓度为水性悬浮液的5至100mg/ml。
12.一种试剂盒，其包含：
a)第一单位剂型的粉末形式的根据权利要求1至8任一项的重建表面活性剂；
b)第二单位剂型的药物学上可接受的载体；和
c)用于包含所述第一和第二剂型的容器装置。
13.根据权利要求1至8任一项的重建表面活性剂，用作药物。
14.根据权利要求1至8任一项的重建表面活性剂，用于治疗或预防早产儿的呼吸窘迫综合征(RDS)或用于治疗或预防表面活性剂缺乏或机能障碍相关的其他疾病。
15.根据权利要求14的重建表面活性剂，其中疾病包括成人RDS(ARDS)、胎便吸入综合征(MAS)和支气管肺发育异常(BPD)。
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