ES2278823T3 - Composiciones que comprenden tensioactivos pulmonares y una polimixina que tienen propiedades de superficie mejoradas. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende: (a) un tensioactivo eficaz en el tratamiento de trastornos pulmonares, afecciones anormales y enfermedades debido a la carencia o deficiencia de tensioactivo endógeno; (b) una polimixina en la que el tensioactivo es un tensioactivo natural modificado que consiste en un extracto lipídico de pulmón de mamífero picado o lavado pulmonar que contiene las proteínas de tensioactivo SP-B y SP-C o un tensioactivo artificial que consiste de una mezcla de compuestos sintéticos, principalmente fosfolípidos y otros lípidos que se formulan para imitar la composición lipídica y el comportamiento de tensioactivo natural y que está desprovisto de apoproteínas de tensioactivo.
Description
Composiciones que comprenden tensioactivos
pulmonares y una polimixina que tienen propiedades de superficie
mejoradas.
Esta invención se refiere a composiciones que
comprenden tensioactivos pulmonares y una polimixina, que tienen
propiedades de disminución de la tensión superficial mejoradas.
La invención también se refiere al uso de una
polimixina para mejorar las propiedades de tensioactivos naturales
modificados o tensioactivos reconstituidos/artificiales.
Más particularmente, esta invención se refiere
al uso de polimixinas para aumentar la resistencia a la inactivación
de tensioactivos naturales modificados o tensioactivos
reconstituidos/artificiales y/o aumentar su actividad.
Los tensioactivos naturales modificados o
tensioactivos sintéticos combinados con polimixinas se pueden
emplear de forma ventajosa para el tratamiento de diversas
enfermedades pulmonares, tales síndromes de distrés respiratorio
del adulto y neonatal, síndrome de aspiración del meconio, neumonía
y enfermedad pulmonar crónica.
La lesión pulmonar es un problema clínico grave
que incluye enfermedades tales como síndrome de distrés respiratorio
agudo en adultos (ARDS), síndrome de distrés respiratorio neonatal
(RDS), síndrome de aspiración del meconio (MAS), varios tipos de
neumonía y displasia broncopulmonar (BPD).
Un suceso subyacente común a todas estas
enfermedades parece ser la deficiencia y/o disfunción del
tensioactivo pulmonar.
El tensioactivo pulmonar es una mezcla de
lípidos y proteínas que reviste el interior de los alveolos. La
presencia de los lípidos como una monocapa en la interfaz de
aire-líquido en los alveolos reduce la tensión
superficial, disminuyendo por lo tanto la tendencia de los alveolos
a colapsarse durante la espiración, y quizás también reduciendo el
trasudado de fluido a los espacios de aire.
El tensioactivo pulmonar endógeno contiene
aproximadamente un 80% en peso de fosfolípidos, un 10% en peso de
lípidos neutros, y 10% en peso de proteínas. Se han caracterizado
cuatro proteínas de tensioactivo (SP), concretamente
SP-A, SP-B, SP-C y
SP-D (Johansson J y col. Eur J Biochem 1997,
244, 675-693).
La deficiencia y/o disfunción de tensioactivo
pulmonar puede ser primaria como en el RDS, o secundaria como en el
ARDS, el MAS y la BPD (Robertson B Monaldi Arch Chest Dis 1988, 53,
64-69).
En el ARDS y el MAS, la insuficiencia de
tensioactivo o la inactivación de tensioactivo sigue, por ejemplo,
a filtración de proteínas, por ejemplo albúmina u otros inhibidores
de tensioactivo, a los alveolos.
También la resistencia frente a neumonía, que es
una causa importante de fallo respiratorio, se reduce ampliamente
por la falta de tensioactivo, ya que el tensioactivo juega un papel
importante en la defensa del pulmón contra infección (Walther FJ in
Surfactant Therapy for Lung Disease, Robertson & Taeusch,
Eds.; Dekker, 1995, pp. 461-476).
Se ha demostrado, en estudios experimentales y
clínicos, que la terapia de sustitución con una diversidad de
tensioactivos pulmonares exógenos es beneficiosa.
De acuerdo con Wilson (Expert Opin Pharmacother
2001, 2, 1479-1493), los tensioactivos exógenos se
pueden clasificar en cuatro tipos diferentes:
- i)
- tensioactivos "naturales" que se recuperan intactos de pulmones o de líquido amniótico sin extracción y que tienen la composición lipídica y proteica de tensioactivo natural endógeno. Tienen un riesgo potencial de infección porque no se pueden esterilizar, ya que el calor desnaturaliza las proteínas hidrófilas SP-A y SP-D. Estos tensioactivos no están disponibles en el mercado;
- ii)
- tensioactivos "naturales modificados", que son extractos lipídicos de pulmón de mamífero picado o lavado pulmonar. Debido al procedimiento de extracción de lípidos usado en el procedimiento de fabricación, las proteínas hidrófilas SP-A y SP-D se pierden. Estas preparaciones tienen cantidades variables de SP-B y SP-C y, dependiendo del procedimiento de extracción, pueden contener lípidos, proteínas u otros componentes que no son de tensioactivo. Algunos de los tensioactivos naturales modificados presentes en el mercado, como Survanta (vide ultra) tienen adiciones de componentes sintéticos tales tripalmitina, dipalmitoilfosfatidilcolina y ácido palmítico.
- iii)
- tensioactivos "artificiales" que son simples mezclas de compuestos sintéticos, principalmente fosfolípidos y otros lípidos que se formulan para imitar la composición lipídica y comportamiento del tensioactivo natural. Están desprovistas de apoproteínas de tensioactivo;
- iv)
- tensioactivos "reconstituidos", que son tensioactivos artificiales a los que se han añadido proteínas/péptidos de tensioactivo aislados de animales, proteínas/péptidos fabricados por tecnología recombinante, o análogos de proteínas de tensioactivo sintéticos.
Los tensioactivos naturales modificados en el
mercado incluyen:
- Surfactant TA, Surfacten^{TM} disponible en
Tokyo Tanabe, Japón
- Survanta^{TM} disponible en Abbott
Laboratories, Illinois, EEUU
- Infasurf^{TM}, disponible en Forrest
Laboratories, Missouri, EEUU
- Alveofact^{TM}, disponible en Thomae GmbH,
Alemania
- Curosurf^{TM} disponible en Chiesi
Farmaceutici SpA, Italia.
En vista de estos avances en la terapia con
tensioactivo, las muertes neonatales debido al RDS y las diversas
enfermedades pulmonares relacionadas con la deficiencia de
tensioactivo tienen una incidencia sustancialmente disminuida
respecto al pasado.
Sin embargo, un porcentaje significativo de
casos falla en la respuesta adecuada a la terapia con tensioactivo.
Se han ofrecido numerosas explicaciones para esto, la más probable
invoca la inactivación del tensioactivo in situ por una o
más sustancias que normalmente están ausentes en los espacios
alveolares. Las sustancias sospechosas de producir inactivación son
aquellas que se han implicado como la causa, o uno de los factores
contribuyentes, de la inactivación de tensioactivos endógenos en
algunas de las enfermedades que se han citado anteriormente, por
ejemplo el ARDS, e incluyen proteínas de la sangre tales albúmina,
hemoglobina (Hb) y en particular monómeros de fibrinógeno y
fibrina, lípidos y meconio (Fuchimukai T y col J Appl Physiol
1987, 62, 429-437; Cockshutt AM y col
Biochemistry 1990, 36, 8424-8429; Holm BA y
col J Appl Physiol 1987, 63, 1434-1442).
Por lo tanto, la resistencia a la inhibición
parece ser una característica deseada para la terapia con
tensioactivo exógeno en trastornos clínicos, incluyendo el RDS
neonatal y del adulto.
En algunos casos, la inactivación de
tensioactivos se ha evitado parcialmente aumentando al cantidad de
tensioactivo en relación a la sustancia inactivante. Sin embargo,
esto no es deseable, ya que es costoso y también porque el
tratamiento exitoso de algunas enfermedades tal como el ARDS ya
implica el uso de dosis grandes y frecuentes. Un aumento adicional
en la dosis por tanto puede afectar negativamente al tratamiento
clínico del paciente.
La inhibición de tensioactivo se ha estudiado a
fondo, pero los hallazgos no son concluyentes, y los mecanismos
subyacentes no se han establecido.
De acuerdo con Holm y col (Chem Phys
Lipids 1990, 52:243-50), los tensioactivos que
son más sensibles a la inhibición por proteínas plasmáticas son
aquellas que carecen de proteínas de tensioactivo.
Hall y col (Am Rev Respir Dis 1992, 145,
24-30) observaron que la adición de
SP-B y SP-C a un tensioactivo
artificial desprovisto de proteínas, Exosurf, aumenta en algún grado
la resistencia a la inactivación por albúmina in vitro e
in vivo.
Seeger y col. (Eur Respir J 1993, 6,
971-977) observaron que diversos extractos de
tensioactivos naturales y una mezcla de tensioactivo sintético
reconstituido que contiene proteínas difirieron notablemente en su
sensibilidad a inhibición por proteínas plasmáticas.
De acuerdo con estos autores, varios aspectos
pueden subyacer a las notables diferencias en la sensibilidad a la
inhibición entre las diversas preparaciones de tensioactivo. En
primer lugar, las variaciones en la composición lipídica. En
segundo lugar, las variaciones en la composición proteica. Los
tensioactivos naturales modificados que contienen un mayor
porcentaje de proteínas, en relación a los fosfolípidos que los
tensioactivos reconstituidos, normalmente son más resistentes a la
inhibición. El tensioactivo reinstituido que contiene
SP-C recombinante y fosfolípidos sintéticos, mostró
una baja sensibilidad a fibrinógeno. Sin embargo, de manera
interesante, esta característica contrastó con una elevada
sensibilidad de tales materiales sintéticos frente a la capacidad
inhibidora de hemoglobina, lo que sugiere diferentes mecanismos
subyacentes de interferencia con la función del tensioactivo para
fibrinógeno y
hemoglobina.
hemoglobina.
En tercer lugar, la presencia de materiales
contaminantes. La presencia de sustancias inhibidoras derivadas de
tejidos pulmonares de hecho podría explicar la mayor sensibilidad a
la inhibición de tensioactivos naturales modificados obtenidos por
extracción de tejidos pulmonares picados.
En otro estudio (Walther y col Respir Crit
Care Med 1997, 156, 855-861) se observó que,
complementando Survanta con SP-B y
SP-C adicional mejoró significativamente su función
en presencia de proteínas plasmáticas inactivantes.
Herting y col (Paediatric Research, 50 (1),
44-49, 2001) compararon los efectos inhibidores de
meconio humano sobre diversas preparaciones de tensioactivo:
Curosurf, Alveofact, Survanta, Exosurf, tensioactivo natural de
conejo de lavado broncoalveolar, y dos tensioactivos reconstituidos
que contienen proteína-C de tensioactivo
recombinante (rSP-C) o un polipéptido leucina/lisina
(KL4).
El meconio es una mezcla compleja que contiene
proteínas, residuos celulares, ácidos biliares, Hb, y metabolitos
de bilirrubina. Todos estos componentes son capaces,
individualmente, de inhibir la función del tensioactivo. La
aspiración del meconio puede dar como resultado un fallo
respiratorio grave en neonatos a término. Se cree que la
inactivación de tensioactivo juega un papel clave en la
fisiopatología del MAS (Síndrome de Aspiración del Meconio), y se
ha demostrado in vitro la inhibición de la actividad de
disminución de la tensión superficial del tensioactivo por
meconio.
En este estudio, las diferencias entre los
tensioactivos naturales modificados Curosurf, Alveofact, o Survanta,
que actualmente están en uso clínico para el tratamiento del RDS
neonatal, eran moderadas. Los tensioactivos reconstituidos
rSP-C y KL4 eran más resistentes a la inhibición que
los tensioactivos naturales modificados. El tensioactivo natural
que contenía SP-A era incluso más resistente a la
inactivación. La importancia de SP-A en la
resistencia a inhibidores del tensioactivo también se ha demostrado
en estudios previos. Sin embargo, las proteínas tales como
SP-A, SP-B y SP-C no
están fácilmente disponibles ya que se tienen que aislar de
tensioactivos naturales o sintetizar por técnicas de síntesis
recombinante u orgánica.
Recientemente, algunos autores han observado que
la co-administración de algunas sustancias es capaz
de reducir o evitar la inactivación de tensioactivos.
En el documento WO 00/10550, Taeusch y col han
observado la capacidad de polímeros y carbohidratos no iónicos de
anular la inactivación de tensioactivos.
Se observó que dextranos, polietilenglicoles o
polivinilpirrolidonas al 1-10% (p/v), es decir,
10-100 mg/ml en las suspensiones, restauran la
capacidad de Survanta de disminuir la tensión superficial mínima en
presencia de meconio, suero o lisofosfatidilcolina (Taeusch W y col
Pediatric Res 1999, 45, 319A & 322A; Taeusch W y col
Am J Respir Crit Care Med 1999, 159,
1391-1395).
Se ha observado la capacidad del dextrano al
0,5-1,0% (p/v), es decir, 5-10 mg/ml
en las suspensiones, de restaurar la actividad superficial de
tensioactivos de cerdo naturales modificados inhibidos por albúmina
(suero) o meconio (Konsaki T y col Proceeding of the 35^{th}
Scientific Meeting of Japanese Medical Society for Biological
Interface, 9 de octubre de 1999; Kobayashi y col. J. Appl
Physiol 1999, 86, 1778-1784; Tashiro K y col
Acta Paediatr 2000, 89, 1439-1445).
Tollofsrud y col (Paediatric Res 2000,
47, 378A) sugirieron que se puede usar la albúmina de suero bovino
(BSA) para bloquear los ácidos grasos libres del meconio (FFA), que
a su vez parecen ser responsables de la lesión pulmonar en el MAS.
La BSA resultó ser eficaz en una proporción FFA/BSA de 1:1.
Sin embargo, hay problemas en el uso de
polímeros hidrófilos tal como dextrano, ya que pueden promover el
edema pulmonar aumentando la presión osmótica coloidal en las vías
aéreas. En lo que se refiere a la BSA, se ha considerado como uno
de los factores responsables de la inactivación de tensioactivos, de
forma que su uso para restaurar su actividad necesita estudiarse
mejor.
Por el otro lado, puede ser posible potenciar la
resistencia de preparaciones de tensioactivo añadiendo otros
componentes que SP de origen natural, recombinantes o sintéticas. En
consecuencia, en vista de los problemas que se han resumido
anteriormente respecto a los componentes descritos en la técnica
antecedente, la búsqueda de sustancias eficaces en contrarrestar
las diversas formas de inactivación de tensioactivo continúa.
Las polimixinas son una familia de antibióticos
derivados de B. polymyxa (B. aerosporus).
En particular, la polimixina B (PxB) es un
lipopéptido cíclico anfifílico muy cargado con la fórmula esbozada
a continuación, que ha resultado ser útil para combatir diversas
infecciones fúngicas, especialmente aquellas que surgen en
individuos inmunocomprometidos.
DAB = ácido (L) \alpha, \gamma
-diaminobutírico
La polimixina B es una mezcla de polimixina
B_{1} y polimixina B_{2}.
El acilo es
(+)-6-metiloctanoil en la polimixina
B1 y 6-metiloctanoil en la polimixina B2.
El mecanismo de acción de la polimixina B, como
antibiótico, en parte se basa en la neutralización de endotoxina,
lograda por la unión a la región del lípido A de la molécula de
endotoxina. Las endotoxinas o los lipopolisacáridos son componentes
estructurales de las paredes celulares de las bacterias
Gram-negativas.
Se ha observado que la PxB es capaz de
entrecruzar vesículas de fosfolípidos por interacciones iónicas y
promueve la transferencia de lípido entre vesículas (Cajal y col
Biochem Biophys Res Commun 1995, 210,
746-752; Cajal y col Biochemistry 1996, 35,
5684-5695). Se sugirió que esta propiedad estaba
implicada en su actividad antibacteriana.
También se ha observado que la PxB presenta una
prolongada retención en los pulmones después de la administración
pulmonar, que puede estar relacionada con interacciones hidrófobas y
electroestáticas entre polipéptidos y los fosfolípidos de los
pulmones. (Mc Allister y col Adv Drug Deliv Rev 1996, 19,
89-110.
Zaltash et (Biochim Biophys Acta 2000,
146, 179-186), después de la observación de que las
características estructurales de la SP-B soportan
una función en el entrecruzamiento de membranas lipídicas,
observaron que un tensioactivo reconstituido con adiciones de PxB
(que entrecruza vesículas lipídicas, pero estructuralmente no se
relaciona con la SP-B) presentó, in vitro,
actividad superficial comparable a la de una mezcla análoga que
contenía SP-B en vez de PxB. El tensioactivo
reconstituido se hizo a partir de una mezcla artificial de
fosfolípidos a la que se añadió un análogo peptídico
SP-C.
El documento WO 00/47623 reivindica análogos
peptídicos particulares de SP-C, su uso para
preparar un tensioactivo reconstituido, útil en el tratamiento del
síndrome de distrés respiratorio (RDS), y otras deficiencias o
disfunciones de tensioactivo, así como el uso de polimixinas, en
particular de PxB como un sustituto de SP-B.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica como se define en la reivindicación 1.
Ahora se ha observado, y es sujeto de la
presente invención, que las polimixinas aumentan la resistencia de
tensioactivos pulmonares a la inactivación, así como que mejoran sus
propiedades superficiales.
De hecho, se ha demostrado que la polimixina B
es capaz de restaurar la actividad superficial de Curosurf o de
tensioactivo reconstituido inhibido por albúmina indicando que,
administrando dicho aditivo, es posible reducir o eliminar la
inactivación de tensioactivos pulmonares terapéuticos exógenos.
Se ha observado por análisis de burbujas y
microburbujas pulsátil, que la adición de PxB a 2,5 mg/ml de
Curosurf tiene un efecto notable sobre la resistencia a la
inhibición por albúmina. En particular se ha observado que la
adición de polimixina al 2% en relación a la masa de tensioactivo,
es decir, 0,05 mg/ml de PxB en la solución, aumenta la resistencia
a la inactivación de Curosurf por albúmina.
Además, se ha observado por experimentos de
burbujas pulsátiles, que por la adición de polimixinas, en
particular de polimixina B, es posible mejorar las propiedades de
superficie del Curosurf con concentraciones de fosfolípidos
bajas.
La menor concentración a la que se podría diluir
el Curosurf sin perder sus propiedades óptimas en términos de
tensión superficial mínima y máxima (\gamma_{min} y
\gamma_{max}), se podría disminuir aproximadamente 2,5 veces
por la adición de PxB.
Además, experimentos in vivo realizados
en conejos recién nacidos inmaduros, han demostrado que por la
adición de polimixina B al 2%, en relación a la masa de
tensioactivo, al Curosurf, la dosis de tensioactivo se podría
disminuir de forma significativa sin perder los efectos beneficiosos
del tensioactivo, y que se puede reducir la incidencia de
neumotórax durante la ventilación mecánica prolongada.
Como una extensión de estos hallazgos, las
polimixinas pueden ser útiles para preparar tensioactivos naturales
modificados o tensioactivos reconstituidos artificiales para uso
clínico en los estados en los que se espera la inactivación del
tensioactivo. En particular, la adición de polimixinas puede
permitir la reducción de la dosis de tensioactivo requerida. En el
caso del ARDS, en el que el manejo exitoso, de acuerdo con los
estudios clínicos actuales, requiere dosis grandes y frecuentes,
sería altamente ventajoso reducir la dosis de tensioactivo sin
afectar a la eficacia.
Posiblemente, los tensioactivos naturales
modificados o los tensioactivos reconstituidos artificiales
enriquecidos con polimixinas también pueden ser útiles para el
tratamiento de la BPD, ya que se ha observado que esos pacientes
están sometidos a una incidencia elevada de neumotórax.
De forma que, como una extensión adicional de
estos hallazgos, los tensioactivos naturales modificados o los
tensioactivos reconstituidos/artificiales enriquecidos con
polimixinas también pueden ser particularmente útiles para el
tratamiento de síndromes pulmonares, tal como el MAS, en los que el
meconio u otras secreciones en exceso o altamente concentradas
plantean una amenaza a la salud y la seguridad de fetos y recién
nacidos.
En términos generales, una composición que
contiene como ingredientes activos un tensioactivo pulmonar eficaz
para el tratamiento de trastornos pulmonares relacionados con una
carencia y/o disfunción de tensioactivo endógeno, y una polimixina,
puede ser un agente terapéutico eficaz para el tratamiento de varios
trastornos pulmonares, con un efecto que se espera que sea mayor
que el logrado con la sola administración de tensioactivo.
Los ejemplos de tales trastornos incluyen
síndromes de distrés respiratorio neonatal y del adulto, síndrome
de aspiración del meconio, cualquier tipo de neumonía y
posiblemente, displasia broncopulmonar.
Por lo tanto, la invención también se refiere a
dichas composiciones como un nuevo medio para tratar, reducir o
evitar los trastornos que se han mencionado anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los aditivos usados en la presente invención son
polimixinas o cualquier sal de las mismas. Las polimixinas útiles
son sintéticas o derivadas de B. polymyxa (B. aerosporus).
Una polimixina preferida es la polimixina B.
Los tensioactivos pulmonares usados en la
práctica de la presente invención son tensioactivos pulmonares
naturales modificados o tensioactivos artificiales como se define
en la reivindicación 1; son eficaces en el tratamiento de
trastornos pulmonares. Los tensioactivos incluyen sustancias
biológicas que se obtienen a partir de fuentes animales,
preferiblemente pulmones de mamífero, y después se tratan por
complementación, extracción o purificación. Los ejemplos típicos
incluyen Surfactant TA, Survanta, Infasurf, Alveofact. El
tensioactivo preferido es Curosurf.
Los tensioactivos además incluyen tensioactivos
artificiales, sensibles a la inhibición por proteínas plasmáticas o
por otros agentes inhibidores.
La proporción de polimixina en relación al
tensioactivo puede variar. En genera, los mejores resultados se
logran con un porcentaje de polimixina de entre el 0,1 y el 10% en
relación al peso del tensioactivo (p/p), preferiblemente entre el
0,5 y el 5%, mucho más preferiblemente entre el 1 y el 3%.
El aditivo se puede administrar antes, durante o
después de la administración del tensioactivo y, en cualquier caso,
ambos se administran directamente o indirectamente a los pulmones de
los pacientes.
En un procedimiento particularmente conveniente,
la polimixina y el tensioactivo se combinan en una única
formulación líquida acuosa que después se administra al paciente. En
un procedimiento incluso más conveniente, la polimixina y el
tensioactivo se administran como una suspensión en solución salina
fisiológica tamponada.
Los procedimientos adecuados para la
administración son los mismos que aquellos que generalmente se
consideran adecuados y eficaces para la terapia con tensioactivo.
El procedimiento más directo y eficaz es la instilación de la
composición a los pulmones a través de la tráquea. Otro
procedimiento de administración adecuado es en forma de aerosol, en
particular por nebulización. Las cantidades de los componentes se
basarán en la dosificación de tensioactivo de acuerdo con las
dosificaciones que se usan actualmente en la terapia con
tensioactivo. Los tensioactivos naturales modificados se
suministran típicamente como una suspensión en viales de vidrio de
un solo uso. La concentración de tensioactivo (expresada como
contenido de fosfolípidos) está en el intervalo de aproximadamente
20 a aproximadamente 100 mg de tensioactivo por ml, preferiblemente
entre 25 y 80 mg/ml.
De acuerdo con el contenido de la presente
invención, las polimixinas como aditivos son útiles para
complementar y mejorar la terapia con tensioactivo para una
diversidad de trastornos pulmonares, estados anormales y
enfermedades provocadas o relacionadas con una deficiencia o
disfunción de tensioactivo pulmonar. Son ejemplos la enfermedad de
membrana hialina, síndromes de distrés respiratorio neonatal y del
adulto, lesión pulmonar aguda (tal como la que se da como resultado
de la inhalación de ozono, la inhalación de humo o casi
ahogamiento), afecciones de inactivación del tensioactivo
desencadenadas por volutrauma y barotrauma, síndrome de aspiración
del meconio, síndrome de extravasación capilar, neumonía bacteriana
y vírica, y displasia broncopulmonar.
Los siguientes ejemplos ilustran con detalle la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se diluyó Curosurf (80 mg/ml de fracción de
fosfolípidos de pulmón porcino, equivalente a aproximadamente 74
mg/ml de fosfolípidos totales y aproximadamente 1 mg de proteína) en
NaCl al 0.9% con concentraciones de fosfolípidos de 0,1, 1, 1,5, 2,
2,5, 3,5 y 5 mg/ml. A algunas preparaciones se añadió polimixina B
(Sulfato de Polimixina B, Sigma) al 1%, al 2% ó al 3% en relación a
la cantidad de fosfolípidos del tensioactivo.
Se ensayó la resistencia a la inhibición por
albúmina añadiendo 0,1, 0,4, 0,5, 1,6, 2,5, 10 ó 40 mg/ml de
albúmina sérica humana (Albúmina Humana, Sigma) a las diferentes
preparaciones de tensioactivo. Todas las preparaciones de
tensioactivo se mantuvieron a 37ºC durante 1 hora antes de las
mediciones de tensión superficial.
\vskip1.000000\baselineskip
Las propiedades de superficie se determinaron en
un sistema de burbujas pulsátil (Surfactometer International,
Toronto, Canadá). La cámara de plástico se llenó con el fluido de
ensayo (aproximadamente 20 \mul) y se creó una burbuja. La
burbuja se mantuvo en condiciones estáticas durante 1 min y después
se sometió a pulsos con compresión cíclica del 50% de la superficie
de la burbuja durante 5 min a 37ºC, con una velocidad de 40 pulsos
por minuto. Se registró la presión a través de la pared de la
burbuja durante el 5º ciclo, después de 1, 2 y 5 min de pulsos. Los
valores de la tensión superficial del máximo y del mínimo diámetro
de la burbuja se calcularon de acuerdo con la ecuación de LaPlace:
P=2\gamma/r, donde P es el gradiente de presión medido a través
de la pared de la burbuja, r el radio, y \gamma la tensión
superficial. Los valores se obtuvieron de 5-7
observaciones para cada ejemplo.
\vskip1.000000\baselineskip
Las preparaciones de tensioactivo se analizaron
a 0,1 mg/ml después de haberse agitado vigorosamente durante 30 s,
y el número y porcentaje de microburbujas (diámetro <20 \mum)
generado en la suspensión se determinó por análisis de imagen
computerizado esencialmente como se describe por Berggren y col
(Biol Neonate, 1992, 61 (supl 1), 15-20).
\vskip1.000000\baselineskip
Los experimentos se realizaron a 37ºC usando una
balanza de Wilhelmy modificada con un área superficial de 20
cm^{2}. Se aplicaron cantidades patrón de Curosurf con diversas
concentraciones (10-80 mg/ml) a una hipofase de
solución salina, aproximadamente 40 mm de la placa de inmersión. En
algunos experimentos, se añadió CaCl_{2} (2 mM), dextrano (30
mg/ml), o polimixina B (2% del peso total de fosfolípidos, es decir,
0,4 mg/ml) al material tensioactivo diluido (20 mg/ml). También
investigamos el efecto de la albúmina a baja concentración (0,1
mg/ml) añadida a la hipofase. Se usó a tensión superficial, medida
1 s después de la administración de la muestra, como un parámetro
que combina difusión y formación de película por adsorción en la
hipofase.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos se expresan como media \pm DT. El
programa estadístico CRISP (Crunch Software, San Francisco CA) se
usó para el análisis de datos. Se evaluaron las diferencias por
análisis de varianza de una vía (ANOVA) seguido de test de
Student-Newman-Keul. Se consideró un
valor de P de \leq 0.05 como estadísticamente significati-
vo.
vo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se evaluó el efecto de la PxB sobre Curosurf
frente a la inhibición por albúmina a diferentes concentraciones
usando el surfactómetro de burbuja pulsátil (PBS) y por análisis de
la estabilidad de las microburbujas.
\vskip1.000000\baselineskip
Para los experimentos con PBS, se añadió
albúmina a concentraciones de hasta 40 mg/ml al Curosurf a 2,5
mg/ml, o Curosurf a 2,5 mg/ml que contenía un 2% (p/p) de PxB, y se
registró la tensión superficial con el mínimo y el máximo radio de
burbuja (\gamma_{min}, \gamma_{min}) después de 5 min de
pulsos a 37ºC y 40 ciclos/min. Todos los experimentos se realizaron
por triplicado y se muestran los valores medios. La Figura 1 ilustra
que \gamma_{min} se mantiene a <5 mN/m en la preparación que
contiene PxB incluso en presencia de 40 mg/ml de albúmina, mientras
que \gamma_{min} sin PxB aumenta de forma espectacular incluso
con concentraciones de albúmina de \geq 0,1 mg/ml. Asimismo, en
ausencia de PxB, los valores de \gamma_{max} aumentan de forma
significativa con concentraciones de albúmina de > 0,1 mg/ml,
mientras que en presencia de PxB, la \gamma_{max} se mantiene
entre < 40 mN/m y 10 mg/ml de albúmina
(Figura 2).
(Figura 2).
El análisis de la estabilidad de las
microburbujas también muestra un efecto marcado de la PxB. La Figura
3 muestra que, en presencia de PxB, los contenidos de microburbujas
se mantienen altos hasta 1,6 mg/ml de albúmina. Sin PxB, la adición
de albúmina provoca una disminución dependiente de la dosis en el
porcentaje de las microburbujas, y en presencia de 1,6 mg/ml de
albúmina, la preparación del tensioactivo solamente contiene un 40%
de
microburbujas.
microburbujas.
La conclusión del PBS y el análisis de
microburbujas es que la adición de PxB a 2,5 mg/ml de Curosurf tiene
un efecto notable sobre la resistencia a la inhibición por
albúmina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se observaron las diferentes concentraciones de
Curosurf y Curosurf con polimixina B al 2% para encontrar la menor
concentración a la que las preparaciones de tensioactivo poseen
propiedades de superficie óptimas sin albúmina añadida o en
presencia de albúmina. Las propiedades de superficie óptimas se
definieron como tensión superficial mínima (\gamma_{min}) <5
mN/m y tensión superficial máxima (\gamma_{max}) <35 mN/m
después de 5 min de pulsos en el surfactómetro de burbuja pulsátil.
Después, las concentraciones de tensioactivo se diluyeron por
etapas hasta que \gamma_{min} era >15 mN/m y \gamma_{max}
>50 mN/m.
Como se observa en las Figs.
4-7, las propiedades de superficie óptimas se
registraron a una concentración de 5 mg/ml de Curosurf, con una
\gamma_{min} de 2,2 \pm 0,7 mN/m y una \gamma_{max} de
33,9 \pm 1,1 mN/m. El Curosurf a esta concentración era
resistente a albúmina, 40 mg/ml. Con concentraciones menores, las
\gamma_{min} y \gamma_{max} aumentaron, especialmente en
presencia de albúmina.
La adición de polimixina B al 2% mejoró las
propiedades de superficie del Curosurf con concentraciones bajas de
fosfolípidos. Cuando se añadió polimixina B al 2% al Curosurf, 2
mg/ml, la \gamma_{min} disminuyó desde 16,8 \pm 8,9 a 2,7
\pm 0,8 mN/m (P<0,05) (Fig. 4) y la \gamma_{max} de 54,8
\pm 5,9 a 35,0 \pm 1,0 mN/m (P<0,01) (Fig. 5). En presencia
de 40 mg/ml de albúmina, la adición de polimixina B al 2% condujo a
una disminución de la \gamma_{min} de 35,7 \pm 13,2 a 3,0
\pm 1,2 mN/m (P<0,01) (Fig. 6) y de la \gamma_{max} de
57,9 \pm 2,8 a 44,5 \pm 10,7 mN/m (P<0,05) (Fig. 7).
La adición de polimixina B al 2% por tanto
mejoró las propiedades de superficie del Curosurf con bajas
concentraciones de fosfolípidos, y aumentó la resistencia a la
inactivación del Curosurf por albúmina. Los resultados mostraron
que la menor concentración de Curosurf con propiedades óptimas in
vitro se podría disminuir aproximadamente 2,5 veces por adición
de polimixina B al 2%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se emplearon experimentos de burbuja pulsátiles
para evaluar la concentración óptima de polimixina B para mantener
la actividad superficial óptima de concentración de Curosurf de 2
mg/ml sin albúmina añadida o en presencia de albúmina 40 mg/ml. Los
resultados indican que el intervalo óptimo de concentración de la
polimixina B está comprendido entre el 1% y el 3% en relación al
peso del tensioactivo, y el 2% es el preferido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Con muestras de alta concentración/bajo volumen
(80 mg/ml; 10 microlitros), la difusión fue muy eficaz y el valor
medio para la tensión superficial a 1 s (28 mN/m) era solamente
ligeramente superior que la tensión superficial de equilibrio (24
mN/m) establecida en 10 s. Con muestras de baja concentración/gran
volumen que contenían la misma cantidad de Curosurf (10 mg/ml; 80
microlitros), la dispersión se retrasó y era característicamente
bifásica, el valor medio de la tensión superficial a 1 s era
significativamente mayor (60 mN/m) y la tensión superficial de
equilibrio < 25 mN/n no se alcanzó hasta después de
aproximadamente 30 s. La difusión superficial de muestras diluidas
(20 mg/ml) además se retrasó por adición de albúmina a la hipofase,
pero se aceleró por una alta concentración de dextrano o por una
baja cantidad de polimixina B, también en presencia de albúmina. La
adición de CaCl_{2} no tuvo tales efectos
(Tabla 1).
(Tabla 1).
\newpage
Los datos muestran que la difusión de las
muestras de tensioactivo diluido se puede potenciar in vitro
por adición de 0.4 mg/ml de PxB (2% p/p), es decir, a
concentraciones bajas comparado con los fosfolípidos totales del
tensioactivo, que es significativamente menor que la concentración
de dextrano (30 mg/ml equivalente a 150% p/p) requerida para
obtener un efecto similar.
Los experimentos animales se diseñaron para
probar la hipótesis de que por adición de polimixina B al 2% a
Curosurf, la dosis de tensioactivo se podría disminuir desde 200 a
80 mg/ kg peso corporal, es decir, 2,5 veces, sin perder los
efectos beneficiosos.
Se suministraron fetos pretérmino de conejo (New
Zealand White) con una edad gestacional de 27 días mediante corte
por cesárea (término=31 días). Durante el suministro, los animales
se anestesiaron con pentobarbital sódico intraperitoneal (0,1 ml; 6
mg/ml), se les realizó una traqueotomía, se paralizaron con bromuro
de pancuronio intraperitoneal (0,1-0,15 ml; 0,2
mg/ml) y se mantuvieron en un sistema de pletismografía a 37ºC. Se
ventilaron mecánicamente en paralelo con un
Servo-Ventilador modificado (900B,
Siemens-Elema, Solna, Suecia) administrando oxígeno
al 100%. La presión de trabajo se ajustó a 55 cmH2O. La frecuencia
era 40 por minuto, la proporción de tiempo de
inspiración:espiración 1:1, y el volumen tidal se ajustó a
8-10 ml/kg peso corporal. No se aplicó presión de
espiración positiva.
Los conejos recién nacidos inmaduros se
aleatorizaron para recibir, al nacer, a través de la cánula
traqueal, 2,5 ml/kg peso corporal de Curosurf (32 ó 80 mg/ml) o
polimixina B al 2% en Curosurf (32 mg/ml). En los animales control
no se instiló material a las vías aéreas. Todos los animales se
ventilaron durante 5 horas.
Se registraron electrocardiogramas (ECG)
mediante electrodos subcutáneos. El ECG se controló en los mismos
intervalos que se han indicado anteriormente. En cuanto sucedieron
arritmia, bradicardia (frecuencia cardiaca < 60/min), ausencia
de complejos QRS o neumotórax, los animales se sacrificaron por
inyección intracraneal de lidocaína (0,5 ml; 20 mg/ml). Todos los
animales que sobrevivieron 5 horas se sacrificaron por el mismo
procedimiento. Se registró el tiempo de supervivencia en todos los
animales. Se abrió el abdomen y se inspeccionó el diafragma para
evidencias de neumotórax.
Se registró la presión inspiratoria máxima (PIP)
con un transductor de presión (EMT 34) y se ajustó individualmente
para cada animal para obtener el volumen tidal (V_{T})
8-10 ml/kg peso corporal. El volumen tidal se
registró con un tubo Fleisch, un transductor de presión diferencial
(EMT 31), un integrador (EMT 32), un amplificador (EMT 41) y un
sistema de registro (Mingograf 81; todo el equipamiento,
Siemens-Elema). El sistema se calibró para cada
experimento individual y se obtuvo una curva de calibración lineal
para volúmenes tidales entre 0,1 y 0,8 ml. La distensibilidad del
pulmón-tórax se obtuvo de los registros del volumen
tidal y de la presión inspiratoria máxima, y se expresó en
ml/kg.cmH2O.
Los valores se presentan como medias \pm
DT.
Los tres grupos de animales tratados con
tensioactivo tuvieron mayores valores de distensibilidad que los
controles a los 15 min. Estos experimentos prueban que, por la
adición de polimixina B al 2% al Curosurf, la dosis de tensioactivo
se podría disminuir significativamente sin perder los efectos
beneficiosos del tensioactivo, y se podría reducir la incidencia de
neumotórax durante la ventilación mecánica prolongada.
Claims (11)
1. Una composición farmacéutica que
comprende:
- (a)
- un tensioactivo eficaz en el tratamiento de trastornos pulmonares, afecciones anormales y enfermedades debido a la carencia o deficiencia de tensioactivo endógeno;
- (b)
- una polimixina
en la que el tensioactivo es un
tensioactivo natural modificado que consiste en un extracto lipídico
de pulmón de mamífero picado o lavado pulmonar que contiene las
proteínas de tensioactivo SP-B y
SP-C o un tensioactivo artificial que consiste de
una mezcla de compuestos sintéticos, principalmente fosfolípidos y
otros lípidos que se formulan para imitar la composición lipídica y
el comportamiento de tensioactivo natural y que está desprovisto de
apoproteínas de
tensioactivo.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicho tensioactivo es un tensioactivo
natural modificado (por ejemplo, surfactant TA, Survanta®,
Infasurf®, Aelveofact® o Curosurf®).
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicho tensioactivo es un tensioactivo
artificial.
4. Una composición de acuerdo con las
reivindicaciones 1-3, en la que dicha polimixina es
polimixina B.
5. Una composición de acuerdo con las
reivindicaciones precedentes, en la que el porcentaje de dicha
polimixina está comprendido entre el 0,1 y el 10% del peso del
tensioactivo.
6. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 5, en la que el porcentaje está comprendido entre el
0,5 y el 5%.
7. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 5, en la que el porcentaje está comprendido entre el
1 y el 3%.
8. Una composición de acuerdo con las
reivindicaciones 1-7 en la forma de suspensión
acuosa.
9. Una composición farmacéutica de
acuerdo con la reivindicación 8 que comprende un tensioactivo
pulmonar natural modificado en una concentración comprendida entre
20 y 100 mg/ml.
10. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 9, en la que la concentración de tensioactivo
pulmonar natural modificado está comprendida entre 25 y 80
mg/ml.
11. Una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la que
dichos trastornos pulmonares, afecciones anormales y enfermedades
incluyen síndromes de distrés respiratorio neonatal y del adulto,
síndrome de aspiración del meconio, neumonía bacteriana y vírica,
displasia broncopulmonar.
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