CN107666933A

CN107666933A - 用于药物有效地呼吸同步递送到肺部的方法和系统

Info

Publication number: CN107666933A
Application number: CN201680031553.0A
Authority: CN
Inventors: R·德拉卡; I·米莱西
Original assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Current assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date: 2015-04-22
Filing date: 2016-04-21
Publication date: 2018-02-06
Also published as: HK1247140A1; EP3285645A1; WO2016170087A1; EP3285645B1; US20180110948A1; ES2827948T3

Abstract

根据本发明优选实施例的方法和系统允许雾化的液体药物(肺表面活性剂)有效地呼吸同步递送到患者的肺部。根据优选实施例，本发明的方法提供气雾剂药物的有效递送，以控制灌注泵的特性，从而即使系统的固有时间常数较长也能够使得上升和下降时间更快。此外，在本发明的一个实施例中，在有关呼吸活动的信息直接包含在表面活性剂管线上或者存储在控制中的同时，可以采取行动来推断呼吸样式。

Description

用于药物有效地呼吸同步递送到肺部的方法和系统

技术领域

本发明涉及药物咽后输注领域，具体地，本发明涉及通过雾化以及呼吸/同步递送来施用肺表面活性剂的方法和系统。

背景技术

早产儿由于广泛的肺不成熟而容易发展为IRDS(婴儿呼吸窘迫综合征)。目前，早产儿RDS的临床处理主要依靠：1)提供呼吸支持；和2)给予外源性肺表面活性剂。目前最为广泛接受的为新生儿提供呼吸支持的方法是避免侵入式机械通气和插管，而采用非侵入性呼吸支持方法，如鼻腔持续气道正压通气(CPAP)、鼻腔间歇正压通气(NIPPV)或高流量鼻腔插管(HFNC)，只要机械通气不是绝对必要的。即使这些方法显示出良好的结果，但它们并不直接解决表面活性剂缺乏的问题，并且大量的新生儿仍需要外源性表面活性剂治疗。肺表面活性剂施用目前通过推注施用来进行，因为这是唯一经临床证明的有效施用方法。不幸的是，推注施用需要插管，这是一个复杂的侵入性过程，可能与几个副作用有关。而且，由于在肺中施用的液体的量以及由于肺阻力突然后续减小，推注施用通常与血液动力学和系统性波动相关联，这进而被认为是婴儿的进一步潜在风险。由于这些影响，人们一直在努力寻找肺表面活性剂施用的替代途径。具体地，雾化给药已被广泛研究。更详细地，商业雾化器沿呼吸机回路插入。到目前为止，这些试验的结果是不确定的，表现出非常差的表面活性剂沉积到肺部。

反过来，沉积不良可能是由于以下一种或多种情况造成的：1)呼吸机连接部位有大量的表面活性剂沉积，2)如果病人处于CPAP下，没有被吸入的表面活性剂在上呼吸道中沉积，然后被新生儿吞噬，而不是达到肺部，以及3)如果雾化器与新生儿的呼吸不同步，那么在呼气期间雾化的表面活性剂被呼出。

Wagner等人已经提出了能够克服这些问题的可能的替代方案(Wagner MH，Amthauer H，Sonntag J，Drenk F，Obladen M“Endotrachealsurfactant atomization：an alternative to bolus instillation？”Crit CareMed.2000；28(7)：2540)。它们使用了改进的气管导管，在导管末端插入了雾化器，与典型的雾化相比，仅在吸气时产生了相对较大的颗粒(由操作者手动同步)。尽管存在重大的技术问题，并且尽管需要插管，但是该方法显示出是有效的，并且由米兰基思和理工学院进一步开发(参见专利申请WO2013/160129)。所得到的实施例提供了旨在克服先前方法的局限性的改进。事实上，该装置允许：1)在自主呼吸期间在新生儿的咽部区域中递送表面活性剂；以及2)通过使雾化与吸气呼吸阶段同步来最大化递送的表面活性剂的量。

图1中示意性地示出了WO2013/160129中公开的装置：其包括小的且柔性的雾化导管，其可以插入连接到输注泵和压缩气体源的患者的咽部区域，所述输注泵递送液体药物(例如表面活性剂)。雾化导管包括第一通道和第二通道，在第一通道中液体药物流动以被输送到患者的咽部区域，第二通道在导管的末端处输送加压气流。泵将液体药物柱移向导管末端，以便当药物和加压气体在咽腔中相遇时，液体被破碎成小颗粒，引起药物雾化并将药物输送到病人的肺部。

该系统还包括沿着表面活性剂管线的压力传感器，该压力传感器用于测量表示患者咽腔中的压力的值，该值用来确定患者处于吸气阶段还是处于呼气阶段，并且仅在吸气阶段期间启用泵。

沿着表面活性剂管线测量的压力将是两个贡献的总和：1)由于药物流过导管而引起的压降，以及2)由于呼吸活动引起的压力波动。

由于药物腔非常薄且药物可能是粘性的，因此与该通道相关的流动阻力可能非常高。而且，由于液体药物必须装入系统中，并且在此过程中，很小的气泡很可能出现在药物管线中，并且这些气泡是可压缩的，所以行为表现得像液压柔顺。高阻力和兼容性的耦合导致潜在的高时间常数，这对系统的操作有两个有害的影响：

1)当输注泵启动时，药物压力的上升时间长，导致从容积泵开始时到表面活性剂在导管末端处流动时的延迟长。

2)由于呼吸信号可以被延迟并被马达启动所掩盖，所以阻止了使呼吸阶段中的表面活性剂递送同步所需的呼吸阶段快速检测。

在专利申请WO2013/160129中，已经用单个导管内腔完成了药物的输送和压力的感测，但是这仅仅是可能的实现方式之一。例如，在由同一申请人，米兰基思和理工学院提交的未公开的未决专利申请PCT/EP2014/072278中，公开了另一实施例，其具有专用于感测呼吸的单独通道。

通过增加专用感测线路，可以克服由于检测呼吸而引起的问题，因为感测线路可以在没有雾化导管的严格限制的情况下被设计，但是另一方面涉及递送中的延迟的问题仍然存在。

如果特别小心地去除所有气泡，那么记录在药物线路上的压力信号允许检测呼吸阶段。在图2中，当执行仔细的输注并且几乎没有气泡插入到回路中时，可以理解沿着表面活性剂线路测量的压力与记录在咽部中的压力之间的再现性。图2中的图表显示了以下值的比较：

-沿着药物(表面活性剂)线路测量的压力(实线)；

-咽部压力(虚线)；

-输注泵马达启动信号(粗线)。

图2的图示出了在输注过程期间已经有非常少量的气泡(例如总量为0.01ml)插入的情况下，在同步药物输送期间沿着药物线路测量的压力的行为。这些条件可以通过特别小心从药物回路中去除气泡来实现，但是需要熟练的操作者来执行输注并且需要很长时间。因此，不幸的是，图2的条件不太可能发生。在回路输注不良的情况下，系统的时间常数增加，在气泡数量很多的极端情况下，可能会对系统的响应产生显著的影响，如图3所示。

延长的上升时间的结果主要是药物开始在雾化末端流动的时间与输注泵打开的时间相比是“延迟的”，这降低了仅在吸气阶段施用药物的可能性，并且因此在每次吸气过程中减少了可能递送至患者肺部的药物总量，导致完成治疗的更长时间和药物浪费。而且，当泵关闭时，由于长时间的恒定，流量不会立即停止，部分药物在呼气期间被输送而浪费。

在图3中，细线表示马达启用和预期压力，粗线表示在表面活性剂线路上感测的实际压力(与流量成比例)。点线区域表示在吸气过程中适当施用的药物的量，而虚线区域表示在患者呼气期间递送的药物被浪费。

时间常数增加的另一个副作用与呼吸活动的检测有关。如果上升时间过长，则与婴儿的呼吸活动相比，具有最大幅值(等于表面活性剂流动时间导管液压阻力)的马达的启用完全掩盖了呼吸活动，从而防止检测表面活性剂线路上的呼吸阶段。

减少系统时间常数的可能的选择是：

1)降低表面活性剂腔的液压阻力。这可以实现，但是如果表面活性剂腔太大，雾化所需的气流将非常高，因为与表面活性剂腔的横截面相比，表面活性剂和压缩空气之间的表面接触很小。高气流，如高于每分钟1.5升(LPM)的气流，与系统不兼容，因此该解决方案无法实施。

2)降低系统的顺应性。这可以通过使用诸如玻璃注射器之类的刚性部件并优化输注泵的机械部件来实现，并且最重要的是，通过仔细输注来减少表面活性剂中的气泡量，这是顺应性的最主要原因。不幸的是，这个过程非常耗时，而且很难完全去除系统中的气泡。此外，输注过程的结果是不可预测的，使系统的工作条件难以确定。

上述两种提出的调整方案都是相当耗时且不能完全解决问题的。

由于所有这些原因，而极为需要能够补偿由系统的机械和液压特性引起的递送延迟的用于施用外源性肺表面活性剂的改进的方法和系统。而且，在不需要机械和电子部件的重大改变的情况下实施该方法的可能性是另一个希望的特征。

发明内容

本发明的目的在于克服与现有技术相关的问题中的至少一些问题。

本发明提供如所附权利要求中所述的方法和系统。

根据本发明的一个方面，提供一种系统，该系统用于

向自发地呼吸的患者递送液体药物，包括：i)导管，该导管适于到达患者的咽部区域，该导管包括至少第一通道，该第一通道适于在患者的咽部区域中传送液体药物流；ii)第一泵构件，该第一泵构件连接到所述至少第一通道的第一端部，适于产生压力，该压力将液体药物柱朝向所述至少第一通道的第二端部推动；iii)呼吸检测构件，该呼吸检测构件用于测量表示患者处于吸气阶段还是处于呼气阶段的值；iv)压力检测构件，该压力检测构件连接到第一通道，用于测量表示液体药物的压力的值；v)微处理器，该微处理器被构造成根据从呼吸检测构件和压力检测构件接收到的信号来选择性地启用第一泵构件，使得第一泵构件仅仅在吸气阶段启用，并且由第一泵构件产生的流量被调整以抵消由系统的液压阻抗引起的延迟。用于上述系统的药物可以例如是任何肺表面活性剂。

在一个优选的实施例中，调整由第一泵构件产生的流量包括增大第一泵构件的初始流量，直到由压力检测构件测量的压力到达预定值。第一泵构件包括容积泵，在这种情况下，根据由泵传送的体积和第一通道中的压力的测量值来估计液压阻抗。理想地，根据具有多个预定系数组的函数由微处理器来调整由第一泵构件产生的流量，每组系数与估计的液压阻抗的值的范围相关联。预定系数组可以存储在能够由微处理器访问的查找表中。

在本发明的一个实施例中，呼吸检测构件包括压力传感器，该压力传感器用于测量表示患者咽腔中的压力的值，该值用来确定患者处于吸气阶段还是处于呼气阶段。在可能的可选实施例中，确定患者处于吸气阶段还是处于呼气阶段是通过检测吸气阶段的开始并且根据表示吸气阶段的持续时间的预定值计算吸气阶段的结束来实现的。

根据本发明的一个实施例，压力传感器与连接到第一通道的压力检测构件相同。作为另外一种选择，呼吸检测构件可以使用单独的通道来检测吸气阶段和呼气阶段。

在任何情况下，压力检测构件和呼吸检测构件可以是连接的，并且向微处理器提供反馈，微处理器将根据从呼吸检测构件和压力检测构件接收到的测量值计算正确的矫正动作，以抵消液压阻抗。

在一个优选的实施例中，导管包括至少一个专用气体通道，该专用气体通道适于在患者的咽部区域中传送加压气体流，所述系统还包括：气体泵构件，该气体泵构件连接到气体通道的第一端部，适于产生加压气体流；从而当液体药物柱和加压气体在咽腔中相遇时，液体药物柱被打散成多个颗粒，使得雾化的药物被递送到患者的肺部中。

优选地，气雾剂药物包括外源肺表面活性剂，例如选自由改性天然肺表面活性剂(例如猪肺磷脂)、人造表面活性剂和再造表面活性剂构成的组。

另外，在优选实施例中，加压气体包括空气或氧气。

本发明的另一个方面提供一种计算机程序，其用于控制上述方法。

本发明的系统可以用来预防和/或治疗新生儿(nRDS)和承认(ARDS)的呼吸窘迫综合症(RDS)，并且用于预防和/或治疗与表面活性剂缺陷或功能紊乱相关的任何疾病，例如胎粪吸入综合症、肺部感染(例如肺炎)、直接肺损伤和支气管肺发育异常。

因此，本发明的另一个方面涉及借助于上述系统施用的肺表面活性剂的用于预防和/或治疗上述疾病的用途，并且涉及其治疗方法。

本发明的方法和系统提供气雾剂药物的有效递送，以控制输注泵的特性，从而即使系统的固有时间常数较长也能够使得上升和下降时间更快。此外，在本发明的一个实施例中，在有关呼吸活动的信息直接包含在表面活性剂管线上或者存储在控制中的同时，可以采取行动来推断呼吸样式。本发明的方法和系统提供了若干优点，包括：使用的部件对于医院人员而言已经是熟悉的，例如导管和一次性的压力传感器；与肺表面活性剂和患者接触的所有部件都是低成本和一次性的，提供了卫生且安全的处理，这在患者是早产新生儿时是尤其重要的。

附图说明

现在以举例的方式参考附图，其中：

图1是现有技术的一种可能系统的示意图；

图2-3示出了根据图1的现有技术系统的在理想条件下(图2)和在实际情况下(图3)在同步药物递送期间沿着药物线路测量的压力的特性；

图4示意性地表示根据本发明实施例的系统的数学描述，而

图5是相同的框图；

图6示出了根据本发明优选实施例的系统的示意性数学表示；

图7是根据本发明优选实施例的系统的示意性框图；

图8示出了根据本发明优选实施例的系统的示意图；

图9示意性地表示开环控制系统与闭环控制系统的特性之间的比较；

图10是表示根据本发明实施例的系统的实施的图片；

图11表示使用根据本发明实施例的系统获得的结果；

图12-24是本发明进一步实施例的系统、框图、结果和性能的示意图。

具体实施方式

定义

“液体药物”包括任何药物，其中活性成分溶解或悬浮在液体介质中，优选悬浮。

术语“新生儿”和“婴儿”被用作识别非常年轻的患者的同义词，包括胎龄为24-36周，更具体地为26-32周的早产婴儿。

对于术语“肺表面活性剂”，其指的是施用给肺的外源肺表面活性剂，可以属于以下种类中的一种：

“改性天然”肺表面活性剂，其是切碎的哺乳动物的肺或肺灌洗的脂类提取物。这些制剂具有可变的SP-B和SP-C蛋白量，并且根据提取方法而可以包含非肺表面活性剂脂质、蛋白质或其它成分。市场上存在某些改性天然肺表面活性剂，例如SurvantaTM，掺杂有诸如软脂酸甘油酯、二棕榈酸磷脂酰胆碱和棕榈酸的合成成分。

“人造”肺表面活性剂，其是合成复合物的简单混合物，主要是被配置以模拟脂质成分和天然肺表面活性剂特性的磷脂和其它脂质。它们缺乏肺表面活性剂蛋白质；

“再造”肺表面活性剂，其是人造肺表面活性剂已经加入了与动物或通过重组技术制备的蛋白质/肽隔离的肺表面活性剂蛋白质/肽，例如WO95/32992中所公开的，或者合成肺表面活性剂蛋白质类似物，例如WO89/06657、WO92/22315和WO00/47623中所公开的。

术语“非侵入式”通气(NIV)手术限定了支持呼吸而不需要插管的通气形态。

具体实施方式

参考附图，其示出了根据本发明优选实施例的方法和系统的实施。在本文讨论的例子中，处理向患者递送正确量的雾化药物的问题：具体地，向例如早产新生儿施用肺表面活性剂。所使用的肺表面活性剂是阿法磷酸盐，配制成80mg/ml的水性悬浮液，并可以购自Chiesi Farmaceutici SpA。

然而，当前使用的或者之后提出的用于呼吸窘迫系统和其它肺部病症的任何肺表面活性剂可以适用于本发明。这些包括改性天然、人造和再造肺表面活性剂(PS)。

当前的改性天然肺表面活性剂包括但不限于：牛脂质肺表面活性剂(BLESTM,BLES生化制品有限公司，安大略州伦敦城)、calfactant(InfasurfTM,ForestPharmaceuticals，密苏里州圣路易斯)、bovactant(AlveofactTM，德国托梅)、牛肺表面活性剂(肺表面活性剂TATM，日本东京田边市)、猪肺磷脂(ChiesiFarmaceutici SpA，意大利帕尔玛)、和beractant(SurvantaTM,Abbott Laboratories有限公司，雅培科技园Ill。)

人造表面活性剂的例子包括但不限于：pumactant(AlecTM，BritanniaPharmaceuticals，英国),以及棕榈胆磷(ExosurfTM，Glaxo Smith Kline公共有限公司，米德尔塞克斯)。

再造表面活性剂的例子包括但不限于：lucinactant(SurfaxinTM，DiscoveryLaboratories有限公司，沃灵顿PA)以及具有WO2010/139442的实例2的表2中公开的成分的产品。

优选地，肺表面活性剂是改性天然表面活性剂或再造表面活性剂。更优选地，肺表面活性剂是猪肺磷脂在另一个优选实施例中，再造表面活性剂具有WO2010/139442(参见WO2010/139442的实例2的表2)中公开的成分。

待施用的肺表面活性剂的剂量随着患者的大小和年龄以及患者病症的严重程度而改变。本领域技术人员将会容易地确定这些因素并且相应地调节剂量。

根据本发明，其它的活性成分可以有利地包含在药物中，包括小化学实体、大分子，例如蛋白质、肽、寡肽、多肽、聚氨基酸核酸、聚核苷酸、寡核苷酸和高分子量多糖，以及源自任何组织(尤其是新生儿组织)的间叶干细胞。在特定实施例中，小化学实体包括当前用于预防和/或治疗新生儿呼吸疾病的那些小化学实体，例如吸入皮质类固醇，例如倍氯米松二丙酸盐和布地奈德。

根据本发明的优选实施例的方法利用了各种技术领域(例如，液压、电子、自动化和控制理论)所共有的数学概念；在下一段中，我们将对基本概念进行简要说明。

系统说明

本发明的描述将伴随有应该有助于理解本发明解决的问题的数学表达和建模。

药物的综合输送系统和咽部环境可以以非常简单但是一致的方式建模，如图4所示

其中：

C(t)＝系统的兼容性，主要是由于气泡所致。这可能与时间有关，因为可能会根据泡沫和气泡的量而变化。

R(t)＝系统的阻力，主要是由于导管所致。这可能与时间有关，因为导管的局部闭塞或扭结。

流量发生器(t)＝这是容积泵的作用。

P咽部(t)＝由于呼吸活动和通气支持而导致的咽部处的压力。

P测量(t)＝沿着表面活性剂线路测量的压力，这是由于输注泵的启用和患者的呼吸活动所致。

该假设是准确的，因为该系统由以下部分组成：1)雾化导管，它是一条细长管线，充满粘性液体，因此它近似于液压阻力；2)主要由气泡和机械框架引起的顺应性。根据以前的经验和测试活动，这个模型是相当简单的，但是能够描述该系统，虽然它没有考虑非石灰石，非石灰石可以通过输注泵或惯性作用引入，但是这被认为是微不足道的，因为肺表面活性剂线路的量是最小的。

该模型表明，上升和下降时间问题主要与系统的固有低通滤波特性有关，该系统是单极系统。

从电气表示移动到一个模块方案，得到了图5的表示，其说明了咽喉压力(P咽部)不是沿着药物管线直接传递到压力传感器，而是受到雾化导管的液压特性的影响，并改变成P咽部'。

在这个表示中，θ(t)矢量包含输注泵和雾化导管系统的所有特性和启发时间依赖性。

根据这个实施方式，系统被定义为如公式1中所示，

公式1θ(t)＝[R(t)C(t)]’

在实际情况下，装置的机械特性随时间变化，因为即使导管的表面活性剂腔的阻力是完全能够重现的，溶解在表面活性剂中的气泡的量也可能显著地且不可预测地变化。出于这个原因，该装置不能被视为时间独立的系统。而且，在递送表面活性剂期间，一些气泡可能从导管流出，降低了系统的实际顺应性。

进入拉普拉斯域，系统可以通过其拉普拉斯变换来定义，如公式2和3所示：

公

式2

公式3

如何减小上升和下降时间

在本发明的第一个方面中，描述了一种缩短上升和下降时间的新方法。这种方法的目的是使得药物的递送更加有效且与触发与药物管线连接的容积泵的启动/停止的信号更加一致，避免了由于顺应性元件的排出而产生的流动所造成的浪费元素，如图3所示。

为了简单起见，由于咽部压力的影响远小于由于泵的启动引起的压力摆动而将被忽略，所以系统可以如图6中的模型建模，并且其相应的块方案如图7中所述。

图8表示第一实施例(实施例1)。由θ(t)描述的“输注泵和雾化导管”块的力学性质是未知的。模型的参数θ(t)被连续地识别并且与由θ(t)*描述的“估计设备”相关联。一旦系统的估计的阻力(R(t)*)和顺应性(C(t)*)是已知的，就根据它们的值来实施决策树。如果它们超出了可接受的范围，“警报警告”块将警告操作者系统出现故障，否则将开始(或将继续)递送。R(t)*和C(t)*的识别值甚至用于通过影响控制器块来选择管理泵的最佳方法。根据在预定组的组合内的R(t)*和C(t)*的值，由于“调节机构”而调节包含在矢量γ(t)中的控制器的参数。

闭环模块控制器的目标是控制输注泵的马达，使沿表面活性剂管线测量的压力尽可能地类似于之前选择的理想压力目标点，并且在递送时间期间对应于期望表面活性剂流量，在保持时间期间(即在呼气阶段期间)对应于零。

控制理论提供了一些设计控制器的策略，比如最优控制理论，其中描述控制器的参数可以在无限域中选择，并且可以假设任何值。然而，这种方法使得无法预测控制器对任何可能的识别参数组的特性，因为它们是无限的。因此，可能出现关于系统的可靠性和安全性的问题，因为一些参数虽然解决了数学问题，但可能不适合具体的机械系统。相反，在本发明中，我们使用基于查找表的方法。根据“估计设备”的机械性能，然后用一组预定义的测试值来表征的“输注泵和雾化导管”，来识别“输注泵和雾化导管“的几个工作条件，其中每个值用于“输注泵和雾化导管“的一个可能的条件。这种方法在有限数量的可能的工作条件下内在地传递，这使得可能测试它们中的每一个给予安全性和系统的已知行为。

更详细地，表面活性剂以给定的流量(例如1.2mL/h)流动，并且在雾化导管的入口处产生可以测量的一定的压降。压降通过系统的液压阻抗系数与流量成线性关系(因为流动是如本申请中的层流)。产生所需流量所需的压降量是恒定的，除非系统的物理特性有很大变化(例如导管堵塞)。当输注泵的马达由于系统的顺应性而打开时，导管中的压力不能立即达到期望的压力水平(对于“系统的顺应性”，其意思是，结合雾化导管的高阻力引起性能的损失的特性，例如输注泵的机械框架的弹性特性以及最重要的是表面活性剂回路中的气泡)。如果马达由适当的闭环控制低电平控制，那么在时间常数较低的情况下，控制器将驱动马达旋转得更快，从而更快地达到表面活性剂管线中所需的压力。一旦达到目标压力，控制器将减慢马达的旋转，如图9所示，避免过调。沿表面活性剂管线的压力传感器可用于评估实际压力并调节马达的速度，从而根据之前定义的控制法则进行调节，其最终目的是保持流量恒定，并减小上升和下降时间。

此外，识别块是系统的核心特征，因为它甚至可以由于以下因素而触发“警报警告”块：

1)实时阻力检测。因为由于雾化导管的尺寸而使得阻力被认为是恒定的，所以增加可能是由于导管的闭塞或扭结而导致的。

2)估计药物管线中的气泡量。在回路输注之后，识别算法立即估算顺应性，如果太高，则该装置可以警告操作者。

体外测试活动

在下面的段落中报告了允许达到基于所识别的模型来控制雾化的递送的目的的系统的可能实施例。将提供装置(雾化装置)的简短描述，随后是图8中描述的每个块的可能实施方式，以及获得的性能。在该段末尾，将提出整个系统的一般性评论。

雾化装置

该装置由如图10所示的改进的雾化装置组成，该装置由专门设计的容积泵系统(输注泵)构成。在这个例子中，该系统由以下部件构成：

1)具有安装在转子上的编码器的低成本直流马达。马达的轴与齿轮联接，以便从马达旋转产生线性运动。

2)连接到表面活性剂管线的压力传感器。

3)电子单元，包括：a)控制单元；b)压力传感器的信号处理板；和c)用于控制马达的驱动器电路。

4)在PCT/EP2014/072278中报告的雾化导管的可能实施例。

5)气体压缩机和压力调节器，产生和控制雾化气流。

6)专门设计的塑料保持器，用于将注射器的活塞刚性地锚固到马达的轴。因此，轴可以拉动和推动注射器活塞。

7)有机玻璃框架，用于将轴与注射器对齐，使结构坚固。

在该示例性实施例中，注射器被注入有并且注射器的输出端经由低电阻/低顺应性管连接到雾化导管。将雾化导管的末端插入到测试肺部中，由此感测与呼吸活动相似的压力波动。通过压力传感器在注射器的输出端处感测表面活性剂管线的压力。

系统识别

公式2中已经描述了输注泵和雾化导管块。

给定公式，有几种方法可以用来识别可以根据可用的计算资源和电子控制器单元选择的参数的值。

一个非常著名的通用方法是基于Nelder-Mead Simplex方法，它能够解决任何类型的最小化问题，但由于本申请的问题在参数空间中是线性的，所以本申请决定使用递归最小二乘方算法(RLS)。

RLS有两个优点：1)不需要高计算资源；2)其目标函数仅呈现全局最小值。

递归算法在任何新的给定样本处更新其参数；因此它们能够描述时间变化的模型。为了使算法更快跟踪参数的变化，还引入了遗忘因子。

即使在控制器动作期间，RLS算法也应该能够正确地识别系统，因为控制器本身的参数依赖于系统的状态，因此它们应该随系统变化而改变。

方案

该系统输注有以试图避免气泡或泡沫。之后，将已知量的空气插入回路中以改变顺应性。针对每种情况：

1.在开环中启动马达(即不连接到控制器)，并允许它达到所需的目标流量，1.2mL/min；

2.停止马达，等待恢复；

3.启动马达，泡沫量相同但启用闭环控制器。

开环测量值等同于系统的阶跃响应。它被用来通过使用Nelder-Mead Simplex方法来估计参数，在本申请中这被认为是金标准。

带有遗忘因子的RLS被用于在闭环中启用泵期间估计相同的参数。

结果

在表1中比较了通过RLS方法和Nelder-Mead Simplex方法估计的参数。它们以任意单位表示。

表1：比较表

评论：

-由于雾化导管总是相同的，所以应该期望阻力是恒定的，并且独立于气泡的存在和量。观察到阻力的轻微增加(对于这两种方法)，可能是由于当达到高顺应性值时一些非线性影响了模型。

-阻力估计有很小的误差，小于4％。顺应性也是一样，表现出的误差小于4％。

这些结果表明RLS方法在估计模型中是可靠的。

控制器

控制科学理论针对动态系统处理优化控制低电平的几种策略。本申请决定通过PID控制器来实施控制器，其参数被优化以使系统的响应尽可能快，并且根据经验找到的查找表所报告的气泡量来进行选择。

方案

雾化系统是上面描述的雾化系统。

尽管知道真的很难避免气泡，但该系统已经输注有以试图避免气泡或泡沫。然后将已知量的空气插入到回路中以改变顺应性并执行扫描。扫描包括：

4.在没有控制器的开环回路中启动马达，使其达到所需的流量，即1.2mL/min；

5.停止马达并等待恢复；

6.在相同量的气泡的情况下启动马达并进行控制，以尽可能快地达到压力目标并保持压力稳定。

有意插入的气泡量是下面列出的气泡量，它们显然代表用户可能不愿意插入的气体量。

0.3ml

0.5ml

0.7ml

0.9ml

结果和讨论

在下面的表格中，针对任何量的气泡报告上升时间。上升时间被定义为压力从最终水平的10％上升到90％所需的时间。结果也显示在图11中。

表2：插入到注射器中的气泡以及在有和没有调节器的情况下的上升时间之间的比较。

很明显，通过使用控制器，建立适当雾化所需的时间缩短了50倍，此外，表面活性剂流量预期恒定的区域更平坦，因为控制器的作用是为了保持系统处于目标值。

调节机制

在该实施例中，通过创建查找表来执行调节机制，该查找表将所识别的系统处的控制器的参数相关联。

在该实施例中，使用具有预定数量的状态的表格而不是自由的自适应系统允许预先定义参数的所有可能的值，并且因此确定控制器动作的所有可能的行为。将控制器动作限制在预定的范围内允许保证控制器始终以安全的方式工作，避免当意外的故障事件影响测量的变量时可能出现的控制器的不可预知的行为。

表3报告了在任何给定量的气泡以及开环和闭环中的上升时间下优化的PID参数。

表3：PID参数

很明显，这些参数是根据特定的机械框架进行调整的，因此在输注泵结构改变的情况下应该重新定义。

一般性评论

总之，由于这个方法，三个目标都实现了：

1.减少压力信号的上升时间，而与表面活性剂腔的尺寸无关。这允许使得导管的设计与时间常数更加独立并且因此使得内腔变小，这原则上可以减少雾化气体的流量。

2.降低系统对气泡的敏感度。即使在大量气泡的情况下，由于上升时间与应用兼容，这也将缩短输注时间。

3.模型的识别。这将提供关于系统状态的有用信息，例如它提供关于导管扭结或关于导管阻塞程度的反馈。

此外，从成本角度来看，这种方法是非常有效的，因为调节器不需要新的机械部件或新的传感器，而只需要调整固件(或软件)。

本领域技术人员可以理解，非时变情况可以被认为是同一发明的简化版本。

如何减小上升和下降时间以及如何使递送同步

本发明的第二方面涉及通过沿表面活性剂线路使用压力测量来检测患者的呼吸活动。对于第二个方面，如图4和图5所示，系统的整个模型必须加以考虑。涉及将雾化药物递送到咽部区域的第二个问题考虑系统识别呼吸的吸气阶段的能力。本发明希望通过仅使用表面活性剂管线中存在的压力传感器来提供允许递送表面活性剂和检测呼吸阶段的新概念，并且因此不需要存在感测线路，在成本和易用性方面具有优势。

如前所述并参考图5，咽部的实际压力是不可触及的，否则可以测量由雾化导管的液压阻抗过滤的型式，报告为P咽部'。将公开另外两个实施例：实施例2，其仅基于吸气开始的检测，随后推测吸气阶段的持续时间；以及实施例3，其允许恢复完整的咽部压力信号，并且因此检测吸气的开始和呼气的开始。

实施例2

检测呼吸阶段的可能方法是图12中所示的方法：

P测量是由输注泵的间歇启动所产生的表面活性剂流量加上由自主呼吸活动所产生的咽部压力之和。由于雾化导管对表面活性剂流动具有较高的流体动力学阻力，因此输注泵启动所产生的压力通常比由呼吸活动所产生的压力大得多(在一些实施例中，其可高达10倍)。

实施例2基于以下考虑：在马达启动期间，记录在表面活性剂管线上的压力信号的呼吸活动可能由于表面活性剂流动引起的压降而被掩盖，相反，当输注泵不活动时，呼吸信号很容易被检测到。因此，通过检测表面活性剂管线上吸气的开始(如在呼气期间表面活性剂递送停止)以开始泵启动，并且在输注泵的活动掩盖呼气结束时，以先前估计的平均吸气时间为基础停止马达。

通过测量吸气长度(Ti)和总呼吸持续时间(Ttot)来估计呼气时间，以计算在暂停递送期间的患者的几次自主呼吸时的Ti/Ttot，然而能够在接下来的呼吸中施用在递送阶段期间的估计的持续时间Ti，以便在结束呼气时停止马达。

实施例2的模拟和体外测试

为了测试如实施例2所述的本发明的性能，进行了两个测试：1)数学模拟，其中基于记录在咽中的实际压力数据测试药物递送的效率；2)体外测试，其中已经使用雾化器装置的原型来递送由借助专用模拟器生成的仿真呼吸信号触发的药物。

模拟测试

方案

考虑来自5名接受三种不同通气支持的早产儿的数据。表4报告了所考虑的患者人群的特征。

表4：研究中包括的患者的特征。

对这些患者，以下记录可用：

1)通过呼吸感应体积描记术(RIP)测量的呼吸胸壁体积；

2)通过插入患者咽部的导管-换能器系统测量的咽部压力。

每个吸气的开始和结束都以半自动的方式在RIP信号上被检测到，并且这些值被认为是用于进行比较的参考。

该算法在咽部压力信号上运行。假设在马达启动期间，吸气的结束不能从咽部压力信号中检测到。该算法作为两个有限状态机进行工作。一旦一个状态终止，则算法切换到另一个状态：

1)状态一：呼吸模式参数初始化状态。治疗的递送针对几次呼吸(例如十次)暂停，并且在此期间在咽部压力上识别呼气结束和吸气结束数据点，并将这些数据用于估计平均Ti/Ttot。一旦呼吸模式参数的估计结束，算法切换到递送状态。

2)状态二：递送状态。在这种状态下，该算法检测咽部压力信号上的吸气开始，并使用状态一中获得的Ti的估计值在呼气结束时停止输注泵。由于在递送期间Ti的值可能会发生变化，所以递送状态运行一段预先确定的时间(例如50,100,150,200或250秒)，之后暂停递送，系统返回到状态一，产生新的更新估计Ti。

结果和讨论

考虑两个参数来评估算法的性能：

·在吸气过程中由算法确定的输注泵启动时间与患者吸气实际持续时间之间的比率；

·在患者呼气期间输注时间的启动时间与呼吸的总持续时间之间的比率

结果报告在表5中(算法的性能)。

表5：算法的性能

表5显示治疗仅在总呼吸持续时间的6％内错误地递送，并且即使在在X等于250秒的最差情况下也在吸气持续时间的超过70％(平均)的范围内正确地递送。

所报告的数据似乎表明，状态一中估计的Ti值随时间变化而相当稳定(图13)。进行统计分析以通过单向ANOVA检验来澄清这个方面。不出所料，在人口之间没有发现统计差异(p<0.0001)。至少范围从50到250秒的情况下，呼气期间的表面活性剂递送也不显示依赖于初始化阶段之间的时间间隔(p<0.0001)。

体外测试活动

设定和方案

台架测试系统(图14)由改进的雾化装置和压力发生器组成，该压力发生器能够再现咽部的实际压力信号。压力发生器产生的压力信号等于室内早产儿测得的实际咽部压力。该室内的压力同时被雾化导管和第二压力传感器感测到，作为金标准用于进一步分析。

为了测试呼吸检测算法的能力，使用上述雾化装置的可能实施例。压力发生器由伺服控制线性马达组成，其轴与注射器的活塞连接；通过在线路上增加一个液压阻力，马达的运动产生与其速度成线性关系的流量，流量产生压力，这是我们的目标。产生的压力等于流量乘以阻力。图14中表示的捕获收集雾化液体，防止药物与马达/注射器实施例接触。

一旦输注泵加载了表面活性剂，就开始同步算法。在压力信号上检测到吸气的开始，而如上所述，呼气的开始是基于在初始化状态期间估计的Ti/tot比率。由于模拟测试评估了一个初始化状态和下一个初始化状态之间的间隔不是非常敏感的参数，所以在这个实验中它已经被设置为250秒。

结果和讨论

图15显示了定性结果。可以注意到：

1)马达启动和吸气开始之间的同步是相当敏感的；

2)系统显示非常快的上升和下降时间(大约0.05s)；

3)系统显示出表面活性剂管线中的非常可重现的压力波动，表明对表面活性剂递送的相当精细的控制。

即使这种方法能够为许多应用提供有效的解决方案，由于婴儿可能自发地发生的非常可变的呼吸模式或作为治疗(即药物到达肺并且愈合过程开始)的结果而仍然可能存在限制。在这种情况下，递送开始和结束时可能出现的错误可能会变得更为相关。事实上，由于每一次呼吸的呼气结束并没有被实际检测到，而是根据之前的呼吸被估计，所以在非常不规则和时变的呼吸模式的情况下，估计值和实际呼吸之间可能存在相关差异，导致表面活性剂浪费。

实施例3公开了允许检测吸气结束和呼气结束的解决方案。

实施例3：重构整个呼吸信号

实施例3提供了一种解决方案，其解决了借助于泵构件在具有患者呼吸模式的阶段中递送药物的问题，由于先前的实施例，该泵构件能够以迅速的方式产生朝向患者的肺部的药物流动。实施例3与实施例2的区别在于，它提供了一种完全重构患者呼吸活动的方式。

这个目的至少可以通过两个方法来获得，如下所述。

实施例3-方法1

图16中报告了实施例3-方法1的完整工作方案，其中与实施例2相比的差异被包围在虚线内。

控制器的作用是使系统的响应尽可能地类似于参考压力P参考，即阶梯状信号等于流量乘以导管的液压阻力。

由于测量的压力(P测量)也包含呼吸活动的贡献，所以控制器动作试图即使对于该信号也进行补偿，因此控制器输出将包含关于P咽部'的信息内容。如果输注泵和雾化导管块以及估计设备块被供给相同的信号，即控制器的输出，则估计的P输注泵和P测量将是不同的。这是因为估计系统的输出不包括呼吸活动，而只是第一个顺序系统对控制器行为的响应。然后，通过将估计的信号减去实际测量的压力，可以获得呼吸信号。

实施例2的模拟和测试

运行模拟来测试这个实施例。考虑了以下假设：

1)模拟需要描述由“输注泵和雾化导管”组成的实际递送系统，如图16所示，以及根据记录的压力和流量估计的系统，如图16所示的“估计设备”，其参数在线连续地识别。如实施例2的体外测试所发现的，识别过程在参数的估计上引入大约5％的平均误差，因此相对于实际的“输注泵和雾化导管”的参数，在“估计设备”的参数上增加了5％的误差。

2)如图16所报告的“控制器”已经从PID系列中选择，并且已经设计为实现实施例2的体外测试中获得的50ms的上升和下降时间。

3)优选地，在系统完全没有顺应性的情况下，图16表示表面活性剂线路上的理想压力信号记录器。这是阶跃信号。

运行两个模拟，以考虑两种不同数量的气泡。

用于模拟的值在下表中报告：

表6

在两种模拟中使用的P咽部是在CPAP下自主呼吸的仔猪的情况下测量的咽部压力。仔猪重1公斤，这可以被认为是婴儿呼吸模式的很好的参考，图17。

结果

上升和下降时间

图18显示了用两种不同量的气泡获得的上升和下降时间。在同一张图中，也报告了系统的开环响应。有趣的是，注意到总气泡量等于0.1mL时，呼气期间所递送的表面活性剂的量(即被浪费的量)与吸气时所递送的量相当。如果有更多的气泡，0.2毫升，则系统无法正常工作，即使在呼气期间，表面活性剂也会连续递送。

咽部压力检测

在图19中，估计的咽部压力信号被报告并与实际的信号进行比较。尽管马达打开和关闭时，强烈的低通效应和突然的变化，但是仍然可以识别呼吸阶段。

方法2

实施例3-方法2

最后一个实施例(实施例4)提出了一种方法，其能够完全重构信号并且甚至补偿表面活性剂线路上的延迟。如果系统的时间常数特别高，则意味着实际咽部压力P咽部和所记录的P咽部'之间的延迟太高，前述概念可能带来一些通过该方法克服的局限性，图20。

实施例2-方法2的方案与实施例2-方法1(图12)的不同之处在于两个块：

1)死区

2)信号重构和延迟检测。

这些块的目的在下面详细讨论：

死区

在以前的概念中，控制器动作有两个目的：补偿时间常数并补偿从测量的信号(P测量)中消除的呼吸活动的影响。

死区块的插入使得控制器仅能够补偿时间常数效应而不补偿呼吸活动。这个结果是通过设置控制器所使用的分辨率来改变比呼吸信号的振幅更大的流量而得到的，呼吸信号的振幅比启动信号小若干倍。换句话说，由于呼吸活动引起的测量压力的变化处于控制所考虑的阈值之下，并且不会导致输注泵的动作。

作为插入死区的最后结果，P测量包含在控制器动作下启动马达时和当马达关闭时的呼吸活动。

信号重构和相位延迟检测

信号重构

由于死区阻塞，呼吸信号始终可以在P测量上检测到，除了在马达从开启到关闭的过渡过程中，反之亦然。由于这些阶段的压力阶跃是已知的，所以可以通过从P参考中去除信号来完全重构信号。这将导致一些受限于上升和下降时间的消隐时间，但是，如果控制器正常工作，它们将被限制在几毫秒。

图21显示了这个概念：顶部)P测量包含呼吸活动，底部)通过去除由于马达启动引起的启动信号而重构的咽部压力。

感测信号延迟检测

尽管死区允许重构呼吸信号，但仍然存在与由导管的机械特征添加的延迟相关的问题(图22)。

实际的呼气结束EE与测量的EE'相比是延迟的，这意味着药物的递送不会与实际呼吸同阶段，而是会延迟一段时间，这取决于系统的时间常数和呼吸频率，并且可以通过公式4来计算，其中，Sys2是表示公式3中的雾化导管的块，并且T呼吸是呼吸速率的倒数。

公式4

用于实施例5的触发信号

为了正常工作，雾化系统应该在吸气开始时迅速触发。为达到这个目标，上述所有元素必须结合在一起：

1)重构的信号被延迟一段时间T延迟，其可以通过估计的系统参数进行估计。

2)如上所示，参照实施例2-方法1，给定咽部压力信号，可以高精度地预测下一次吸气的持续时间和下一次呼气的持续时间。

因此，一旦检测到重构信号的末端吸气，马达的下一次启动，即等式5的T触发，将在等于呼气的平均持续时间的时间(T呼气')之后发生，该时间通过由表面活性剂线路引入的延迟，在方程4中估计的T延迟，进行修正。

公式5T_trigger＝T_{expiration′}-T_delay

体外测试活动

体外测试活动的目的是证明该方法的可行性，该方法可以通过系统重构咽部压力的能力而进行推断。

设定

设定与实施例2相同。气泡的添加量为0.2毫升。

结果

图23显示了在马达启动和停止过程中沿着表面活性剂管线测量的压力。在这个实施例中，控制器已经被调整成尽可能减少压力信号中的额外射击，尽管这已经稍微增加了上升和下降时间。呼吸活动仍然很难检测，因为它被马达的开启和关闭部分地掩盖。

图24显示了重构信号与实际压力的比较。它们呈现出类似的趋势，虽然重构的信号与实际的形状稍有不同，但是最终的吸气和呼气是能够很好检测的。

有利地，本发明的系统应用于自发地呼吸的早产新生儿，并且优选地应用于胎龄为24-35周的超低出生体重(ELBW)、极低出生体重(VLBW)和低出生体重(LBW)的新生儿，示出了呼吸窘迫综合症的早期信号由临床信号和/或补充氧需要(吸入的氧的比例(FiO2)>为30％)。

做为非侵入式呼吸支持，在一个优选的实施例中，根据本领域技术人员已知的手术，鼻腔连续气道正压通气(nCPAP)可以应用于所述新生儿。

优选地，采用鼻罩或鼻叉。可以使用可商购获得的任何鼻罩，例如CPAP Store有限责任公司和CPAP公司提供的鼻罩。

鼻腔CPAP通常在1至12cm水优选地在2至8cm水之间的压力下施加，但是该压力可以根据新生儿的年龄和肺部状况而改变。

在另一个优选的实施例中，可以应用鼻腔间歇正压通气(NIPPV)。

作为另外一种选择，其它非侵入式通气手术，例如高温加湿流鼻腔插管(HHHFNC)和双水平正气道压力(BiPAP)，可以应用于新生儿。

Claims

1.一种用于向自发地呼吸的患者递送液体药物的系统，其包括：

i)导管，该导管适于到达患者的咽部区域，该导管包括至少第一通道，该第一通道适于在患者的咽部区域中传送液体药物流，

ii)第一泵构件，该第一泵构件连接到所述至少第一通道的第一端部，适于产生压力，该压力将液体药物柱朝向所述至少第一通道的第二端部推动；

iii)呼吸检测构件，该呼吸检测构件用于测量表示患者处于吸气阶段还是处于呼气阶段的值；

iv)压力检测构件，该压力检测构件连接到第一通道，用于测量表示液体药物的压力的值；

v)微处理器，该微处理器被构造成根据从呼吸检测构件和压力检测构件接收到的信号来选择性地启用第一泵构件，使得第一泵构件仅仅在吸气阶段启用，并且由第一泵构件产生的流量被调整以抵消由系统的液压阻抗引起的延迟。

2.根据权利要求1所述的系统，其中调整由第一泵构件产生的流量包括增大第一泵构件的初始流量，直到由压力检测构件测量的压力到达预定值。

3.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中第一泵构件包括容积泵，根据由泵传送的体积和第一通道中的压力的测量值来估计液压阻抗。

4.根据权利要求3所述的系统，其中调整由第一泵构件产生的流量包括根据具有多个预定系数组的函数来调整该流量，每组系数与估计的液压阻抗的值的范围相关联。

5.根据权利要求4所述的系统，其中预定系数组存储在能够由微处理器访问的查找表中。

6.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中呼吸检测构件包括压力传感器，该压力传感器用于测量表示患者咽腔中的压力的值，该值用来确定患者处于吸气阶段还是处于呼气阶段。

7.根据权利要求6所述的系统，其中确定患者处于吸气阶段还是处于呼气阶段是通过检测吸气阶段的开始并且根据表示吸气阶段的持续时间的预定值计算吸气阶段的结束来实现的。

8.根据权利要求6或7所述的系统，其中压力传感器与连接到第一通道的压力检测构件相同。

9.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中导管包括至少专用气体通道，该专用气体通道适于在患者的咽部区域中传送加压气体流，所述系统还包括：

气体泵构件，该气体泵构件连接到气体通道的第一端部，适于产生加压气体流；

从而当液体药物柱和加压气体在咽腔中相遇时，液体药物柱被打散成多个颗粒，使得雾化的药物被递送到患者的肺部中。