MONÓXIDO DE CARBONO EN LA FORMA DE BIOMARCADOR Y AGENTE TERAPÉUTICO
Campo de la Invención La presente invención se refiere al uso de monóxido de carbono (CO) en la forma de un biomarcador y agente terapéutico para enfermedades cardíacas, de pulmón, hígado, bazo, cerebro, piel y riñon y otras condiciones y estados de enfermedad que incluyen, por ejemplo, asma, enfisema, bronquitis, síndrome de distensión respiratoria de adulto, sepsis, fibrosis quística, neumonía, enfermedades de pulmón intersticial, enfermedades pulmonares idiopáticas, otras enfermedades de pulmón que incluyen hipertensión pulmonar primaria, hipertensión pulmonar secundaria, cánceres, incluyendo pulmón, laringe y cáncer de garganta, artritis, curación de heridas, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad vascular periférica y enfermedades trombóticas vasculares pulmonares, tales como embolia pulmonar. El CO puede utilizarse para proporcionar el alivio anti-inflamatorio en pacientes que padecen de tensión oxidativa, y otras condiciones, que incluyen especialmente sepsis y choque séptico. Además, el CO puede utilizarse para almacenar órganos antes de un transplante. Además, el monóxido de carbono se puede utilizar en la forma de un biomarcador o agente terapéutico para reducir la distensión respiratoria en pacientes con transplante de pulmón, para reducir o inhibir la tensión oxidativa, inflamación o rechazo de transplantes en pacientes de transplante. Antecedentes de la Invención La heme oxigenasa (HO) cataliza el primer paso de limitación de rango en la degradación de heme para producir cantidades equimolares de biliverdina IXa, monóxido de carbono (CO), y hierro (Choi y asociados., Am. J. Respir. Ce 11. Mol. Biol. 15: páginas 9 a 19; y Maines, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37: páginas 517 a 554). Existen tres isoformas de HO; HO-1 que es altamente inducible, en tanto que el HO-2 y el HO-3 se expresan en forma constitutiva (Choi y asociados., mencionado anteriormente, Maines, mencionado anteriormente y McCoubrey y asociados., E. J. Bioch. 247: páginas 725 a 732). Aunque heme es el substrato principal de HO-1, una variedad de agentes sin heme incluyendo metales pesados, citocinas, hormonas, endotoxina e impactos de calor también son fuertes inductores de la expresión de HO-1 (Choi y asociados, mencionado anteriormente, Maines, mencionado anteriormente y Tenhunen y asociados., J. Lab. Clin. Med. 75: páginas 410 a 421). Esta diversidad de inductores de HO-1 ha proporcionado soporte adicional para la especulación de que el HO-1, además de su papel en la degradación de heme, también puede jugar un papel vital en el mantenimiento de la homeostasis celular. Además, el HO-1 es altamente inducido por una variedad de agentes que originan la tensión oxidativa que incluye peróxido de hidrógeno, agotadores de glutationa, irradiación de UV, endotoxina e hiperoxia (Choi, y asociados. Mencionado anteriormente, Maines, mencionado anteriormente y Keyse, y asociados. Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 86: páginas 99 a 103). Una interpretación de este descubrimiento es que el HO-1 puede servir como una molécula biológica clave en la adaptación y/o defensa contra tensión oxidativa (Choi, y asociados. Mencionado anteriormente, Lee, y asociados Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 93: páginas 10393 a 10398). Otterbein y asociados, Am. J. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 13: páginas 595 a 601; Poss y asociados., Proc. Nati. Acad. Sci EUA 94 : páginas 10925 a 10930; Vile, y asociados. Proc. Nati. Acad. Sci. 91: páginas 2607 a 2610; Abraham y asociados., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 92: páginas 6798 a 6802; y Vile and Tyrrell, J. Biol. Chem. 268: páginas 14678 a 14681. Nuestro laboratorio así como otros, han demostrado que la inducción de HO-1 endógeno proporciona protección, tanto in vivo como in vitro contra la tensión oxidativa asociada con la hiperoxia y la lesión de tejido inducida por lipopolisacáridos (Lee y asociados., mencionado anteriormente, Otterbein, y asociados., mencionado anteriormente y Taylor y asociados., Am. J. Physiol. 18: páginas L582 a L591). También se ha demostrado que la administración exógena de HO-1 a través de la transferencia de genes puede proporcionar protección contra la lesión de tejido oxidante y provocar la tolerancia a la tensión hiperóxica (Otterbein, y asociados., Am. J. Resp. Crit. Care ed. 157: página A565 (Abstr)). El monóxido de carbono (CO) es una molécula gaseosa con toxicidad conocida y letal para organismos vivos (Haldane, Biochem. J, 21: páginas 1068 a 1075; y Chance, y asociados., 1970, Ann. NY Acad Sci. 174: páginas 193 a 204). Sin embargo, contra este paradigma conocido de la toxicidad de CO, existe un interés renovado en los últimos años en cuanto al comportamiento del CO como una molécula reguladora en procesos celulares y biológicos basados en diversas observaciones clave. Las células mamíferas tienen la capacidad de generar CO endógeno principalmente a través de la catálisis de heme mediante oxigenasa heme enzimática (HO) (Choi y asociados., mencionado anteriormente and Maines, mencionado anteriormente). La producción celular total de CO se genera principalmente a través de degradación heme mediante HO (Marilena, Biochem. Mol. Med. 61: páginas 136 a 142 y Verma, y asociados., 1993, Science 259: páginas 381 a 384). Además, el CO, junto con el óxido nítrico de molécula gaseosa, juega un papel importante en la mediación de transmisión neuronal (Verma y asociados., mencionado anteriormente y Xhuo, y asociados., Science 260: páginas 1946 a 1950) y en la regulación del tomo vasomotor (Morita, y Kourembanas, 1995, J. Clin. Invest. 96: páginas 2676 a 2682; Morita y asociados., 1995 Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 92:-página 1479; y Goda y asociados., 1998, J. Clin. Inv. 101: páginas 604 a 612). Otra publicación que se refiere a las acciones biológicas del CO incluyen la de Pinsky y asociados., Patente Norteamericana No. 6,316,403, Sato y asociados., J. Immunol. 166: páginas 4185 a 4194 (2001); Fujita y asociados., Nat. Med. 7(5): páginas 598 a 604 (2001); Nachar y asociados., High Altitude Medicine & Biology 2: páginas 377 a 385 (2001); Vassalli y asociados., Crit. Care. Med. 29: páginas 359 a 366 (2001); Otterbein y asociados., Am. J. Physiol.. Lung Cell Mol. Physiol. 276: páginas L688 a L694 (1999); Cardell y asociados., Brit. J. Pharmacol. 124: páginas 1065 a 1068 (1998); Otterbein y asociados., Nat. Med. 6(4): páginas 422 a 428 (2000); y Otterbein y asociados., Am. J. Physill Lung Cell Mol. Physiol, 279: páginas L1029 a L1037 (2000). El choque séptico y síndrome de sepsis que resultan de la estimulación excesiva de células inmunológicas, particularmente monocitos y macrófagos, permanece como una de las causas principales de muerte en pacientes hospitalizados. Consultar la publicación de Parillo y asociados., Ann. Intern. Med. 113, páginas 991 a 992 (1992). Las alteraciones patofisilógicas observadas en la sepsis, con frecuencia no se deben al propio organismo' infeccioso, sino más bien a la producción incontrolada de citocinas y quimiocinas pro-inflamatorias incluyendo TNF-a, IL-2, y MPI-1 que conduce al reclutamiento de leucocitos, filtración capilar y participa finalmente en la característica letal de la sepsis. Consultar la publicación de Beutler y asociados, 232, páginas 977 a 980 (1986); Netea, et al. Inmunology 94, páginas 340 a 344 (1998); y Wolpe, y asociados, J. Exp. Med. 167, páginas 570 a 581 (1988). El lipopolisacárido (LPS), un constituyente de la pared celular de la bacteria gram negativa, es la causa principal de la sepsis y cuando se administra en forma experimental a macrófagos o ratones, mimetiza la misma respuesta inflamatoria. Después de la administración de LPS, existe un incremento rápido, pero temporal en estos transmisores pro-inflamatorios, el cual se desmodula subsecuentemente mediante una batería de citocinas antiinflamatorias que incluyen interleucina-10 (IL-10) e interleucina-4 (IL-4), los cuales inhiben la síntesis de citocinas y quimiocinas pro-inflamatorias. Ver la publicación J. Exp. Med. 177, páginas 1205 a 1208 (1993). El LPS se enlaza inicialmente al receptor de CD14 y en forma de toll (TLR) 2 (ó 4) en la superficie celular (Yang y asociados, Nature 395: páginas 284 a 288 (1998) y Chow y asociados, J. Biol. Chem. 274: páginas 10689 a 10692 (1999), y posteriormente ha mostrado activar las trayectorias de cinasa de proteína activada por el mitógeno (MAP) que incluyen cinasas p38, p42/p44 ERK y JNK (MAP). Ver la publicación de Liu, y asociados., J. Inmunol. 153, páginas 2642 a 2652 (1994); Hambleton, y asociados, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA. 93, páginas 2274 a 2778 (1996); Han., y asociados., J. Biol. Chem. 268, páginas 25009 a 25014 (1993); Han., y asociados, Science 265, páginas 808 a 811 (1994); Sanghera, y asociados, J. Inmunol. 156, páginas 4457 a 4465 (1996), y Raingeaud, y asociados, J. Biol. Chem. 270, páginas 7420 a 7426 (1995). La relación entre la activación de estas moléculas de señalización, la expresión de citocina de corriente descendente y la función fisiológica representa una línea de investigación activa. El Gobierno de los Estados Unidos ha dado soporte a la investigación que conduce a la presente invención, bajo uno o más números de garantía NIH, HL60234, AI42365 y HL55330. En consecuencia, el gobierno conserva ciertos derechos en la presente invención. Sumario del Invento La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas novedosas para administrar a pacientes que padecen de los efectos de tensión oxidativa, las composiciones que comprenden concentraciones efectivas de monóxido de carbono en una mezcla gaseosa que comprende oxígeno y opcionalmente, gas de nitrógeno (así como otros componentes gaseosos menores opcionales). Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un método para retrasar la presentación de, inhibir o aliviar los efectos de la tensión oxidativa, en donde el método comprende administrar un gas terapéutico que comprende monóxido de carbono en una cantidad y durante un tiempo efectivo para retrasar la presentación, inhibición o alivio de los efectos de la tensión oxidativa en el paciente. Se ha descubierto de manera inesperada que el suministro de un gas terapéutico que contiene bajas concentraciones (por ejemplo, concentraciones que fluctúan de aproximadamente 1 ppb (parte por billón) hasta aproximadamente 3,000 ppm (preferentemente arriba de aproximadamente 0.1 ppm dentro de este rango) del gas, preferentemente desde aproximadamente 1 ppm hasta aproximadamente 2,800 ppm, más preferentemente desde aproximadamente 25 ppm hasta aproximadamente 750 ppm, incluso más preferentemente desde aproximadamente 50 ppm hasta aproximadamente 500 ppm, por ejemplo, aproximadamente 250 ppm) de monóxido de carbono, es un método extremadamente efectivo para retrasar la presentación de, inhibir o invertir los efectos de la tensión oxidativa en un paciente. Este es un resultado inesperado. En la presente invención se observa que en el método de la misma, algunas veces se puede utilizar una cantidad de monóxido de carbono dentro de la composición gaseosa terapéutica que excede el 0.3%, dependiendo de la condición o estado de enfermedad que será tratada. En otro aspecto, la presente invención se dirige al uso de gas de monóxido de carbono en la preparación de un medicamento para utilizarse para el tratamiento de un paciente que padece de, o que está en riesgo de enfisema, bronquitis, fibrosis quística, neumonía, enfermedad de pulmón intersticial, curación de heridas, artritis, enfermedad de Parkinson y/o enfermedad de Alzheimer. Aún en otro aspecto la presente invención se dirige al uso de gas de monóxido de carbono en la preparación de un medicamento para utilizarse para el tratamiento de un paciente que padece de o que está en riesgo de inflamación localizada del riñon, bazo y/o piel. La presente invención también proporciona métodos para utilizar monóxido de carbono en la forma de un biomarcador para determinar que un paciente que padece de tensión oxidativa o está en riesgo de, o que padece de un número de condiciones o estados de enfermedad que son secundarios o que resultan de tensión oxidativa, por ejemplo, asma, enfisema, bronquitis, síndrome de distensión respiratoria de adulto, sepsis, fibrosis quística, neumonía, enfermedades de pulmón intersticial, enfermedades pulmonares idiopáticas, otras enfermedades de pulmón que incluyen hipertensión pulmonar primaria, hipertensión pulmonar secundaria, cánceres, que incluyen cáncer de pulmón, laringe y garganta, artritis, curación de heridas, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedades vasculares periféricas y enfermedades trombóticas vasculares pulmonares, tales como embolia pulmonar, entre otras. El método comprende detectar monóxido de carbono en la respiración del paciente, para determinar si se encuentran en la respiración niveles detectables del monóxido de carbono. Si aparecen niveles detectables de monóxido de carbono en la respiración del paciente, al paciente se le puede diagnosticar tensión oxidativa o que esté en riesgo de tensión oxidativa. Las manifestaciones de tensión oxidativa pueden tomar la forma de una o más de las condiciones o estados de la enfermedad antes mencionados. Después del diagnóstico se pueden llevar a cabo pasos terapéuticos adecuados u otros pasos para aliviar o tratar la condición que es la responsable de la tensión oxidativa en el paciente. En una modalidad, el método incluye medir el monóxido de carbono en la respiración exhalada por el paciente, en donde una cantidad de monóxido de carbono menor a aproximadamente 1 ppm en la respiración, indica que el paciente está en riesgo de sepsis o choque séptico. Otro aspecto de la presente invención, se refiere al descubrimiento de que en ciertos pacientes, la administración al paciente de monóxido de carbono en cantidades efectivas puede utilizarse para inducir la enzima HO-1 en el paciente y evitar o limitar la tensión oxidativa en el mismo, especialmente la tensión oxidativa originada por hiperoxia o sepsis. La enzima HO-1 está implicada en la manutención de la homeostasis en las células del paciente. Aún en otro aspecto de la presente invención, se refiere al uso de monóxido de carbono para retrasar la presentación de, inhibir o aliviar los efectos de la tensión oxidativa, que ocurre en pacientes de transplantes, en particular, pacientes de transplantes de órganos, especialmente pero sin limitarse a, pacientes de transplante de pulmón. Otro aspecto de la presente invención, se refiere a un método para inhibir la producción de citocinas pro-inflamatorias, tales como TNF-a, I L- 1 ß , IL-6, y ???-1ß y el aumento de la producción (expresión) de la citocina antiinflamatoria IL-10 e IL-4 en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de CO. Aún otro aspecto de la presente invención, se refiere a un método para conservar órganos o tejidos para transplantes, en donde el método comprende agregar al medio en el cual se almacenan los órganos o tejidos, una cantidad o concentración efectiva conservadora de monóxido de carbono. En este aspecto de la presente invención, la inclusión de monóxido de carbono en cantidades efectivas reduce, inhibe o alivia la formación de oxígeno reactivo en el órgano o tejido almacenado, extendiendo de este modo el período en el cual los transplantes de órganos se pueden almacenar en forma efectiva, sin padecer de daño oxidativo. En una modalidad, el método incluye proporcionar un medio que comprende monóxido de carbono y almacenar el órgano en el medio, en donde el monóxido de carbono está presente en el medio en una cantidad suficiente para mejorar la estabilidad de almacenamiento del órgano. Otro aspecto de la presente invención, se refiere a un método para evitar o reducir la probabilidad de daño originado por tensión oxidativa, que se asocia con hiperoxia en un paciente, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de monóxido de carbono a un paciente hiperóxico. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente invención tienen el mismo significado comúnmente comprendido por un experto en la técnica a la cual pertenece la presente invención. Aunque más adelante se describen métodos y materiales adecuados para la práctica o elaboración de pruebas de la presente invención, también se pueden utilizar otros métodos y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos, los cuales también son conocidos en la técnica. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias aquí mencionadas están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia. En caso de conflicto, la presente descripción, incluyendo ias definiciones serán controladas. Además, los materiales, métodos y ejemplos son ilustrativos únicamente y no pretenden ser una limitación. Descripción Detallada del Invento Las definiciones que se encuentran a continuación se utilizan para describir la presente invención. El término "monóxido de carbono" (o "CO") tal como se utiliza en la presente invención, describe monóxido de carbono molecular en su estado gaseoso, comprimido en forma líquida, o disuelto en una solución acuosa. El término "composición de monóxido de carbono" o "composición farmacéutica que comprende monóxido de carbono", se utiliza a lo largo de la presente descripción para describir una composición gaseosa o líquida que comprende monóxido de carbono que puede administrarse a un paciente y/o un órgano. El especialista reconocerá qué forma de la composición farmacéutica, por ejemplo gaseosa, líquida o tanto gaseosa como líquida, se prefiere para una aplicación determinada. Los términos "cantidad efectiva" y "efectiva para tratarse", tal como se utiliza en la presente invención, se refieren a la administración de monóxido de carbono en una cantidad o concentración y durante un período de tiempo que incluye la administración aguda o crónica y la administración periódica o continua que es efectiva dentro del contexto de su administración, para originar un efecto o resultado fisiológico proyectado. Para gases, las cantidades efectivas de monóxido de carbono generalmente están dentro del rango de desde aproximadamente 0.0000001% hasta aproximadamente 0.3% en peso, por ejemplo, desde aproximadamente 0.0001% hasta aproximadamente 0.25% en peso, preferentemente al menos aproximadamente 0.001%, por ejemplo al menos aproximadamente 0.005%, 0.010%, 0.02%, 0.025%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.08%, 0.10%, 0.15%, 0.20%, 0.22%, ó 0.24% en peso de monóxido de carbono. Los rangos preferidos incluyen, desde por ejemplo 0.001% hasta aproximadamente 0.24%, desde aproximadamente 0.005% hasta aproximadamente 0.22%, desde aproximadamente 0.005% hasta aproximadamente 0.05%, desde aproximadamente 0.010% hasta aproximadamente 0.20%, desde aproximadamente 0.02% hasta aproximadamente 0.15%, desde aproximadamente 0.025% hasta aproximadamente 0.10% o desde aproximadamente 0.03% hasta aproximadamente 0.08%, o desde aproximadamente 0.04% hasta aproximadamente 0.06%. Para soluciones de CO líquidas, las cantidades efectivas generalmente están dentro del rango desde aproximadamente 0.0001 hasta aproximadamente 0.0044 g CO/100 g de líquido, por ejemplo, al menos aproximadamente 0.0001, 0.002, 0.0004, 0.0006, 0.0008, 0.0010, 0.0013, 0.0014, 0.0015, 0.0016, 0.0018, 0.0020, 0.0021, 0.0022, 0.0024, 0.0026, 0.0028, 0.0030, 0.0032, 0.0035, 0.0037, 0.0040, ó 0.0042 g CO/100 g de solución acuosa. Los rangos preferidos incluyen por ejemplo, desde aproximadamente 0.0010 hasta aproximadamente
0.0030 g CO/100 g líquido, desde aproximadamente 0.0015 hasta aproximadamente 0.0026 g CO/100 g de líquido, desde aproximadamente 0.0018 hasta aproximadamente 0.0024 g CO/100 g de líquido. Una cantidad efectiva de monóxido de carbono dentro del contexto para reducir la producción o efectos de citocinas inflamatorias, puede ser una cantidad suficiente para inhibir la producción y/o efecto de TNF-a, IL- 1, IL-6 y MIP-1, entre otros. Como alternativa, puede ser una cantidad suficiente para inducir o incrementar la producción de citocinas anti-inflamatorias, tales como IL-10, entre otras. Dentro del contexto de pacientes de transplante, una cantidad efectiva de monóxido de carbono es la cantidad que se administra al paciente para transplante, para reducir la probabilidad de rechazo a través de una reacción inmunológica desfavorable. Dentro del contexto de conservación de órganos almacenados que serán utilizados para transplante, una cantidad efectiva de monóxido de carbono, puede ser una cantidad que se agregue, se someta a ebullición, en el medio en el cual se almacenan los órganos para transplante con el objeto de mejorar la conservación del órgano y reducir la probabilidad de que el órgano se someta hasta cierto punto a daño oxidativo. Un especialista apreciará que se pueden utilizar cantidades fuera de los rangos descritos anteriormente, dependiendo de la aplicación. El término "paciente" se utiliza a lo largo de la presente descripción para describir un animal, humano o no humano, al cual se proporciona el tratamiento de acuerdo con los métodos de la presente invención. Las aplicaciones veterinarias se anticipan claramente a través de la presente invención. El término incluye pero no se limita a mamíferos, por ejemplo, humanos, otros primates, cerdos, roedores, tales como ratones y ratas, conejos, cerdos de guinea, hámster, vacas, caballos, gatos, perros, ovejas y cabras. El término "tratamiento" se utiliza en la presente invención para describir el retraso de la presentación de , inhibición o alivio de los efectos de una condición, por ejemplo, enfisema, bronquitis, artritis, fibrosis quística, neumonía, enfermedad de pulmón intersticial, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer o inflamación de ríñones, bazo o piel. En el caso de curación de heridas, el término describe la promoción de curación de heridas, por ejemplo, la promoción de curación de heridas de la piel. Los individuos considerados en riesgo de desarrollo de una condición aquí descrita, pueden beneficiarse particularmente de la presente invención, debido principalmente a que el tratamiento profiláctico puede comenzarse antes de que exista evidencia alguna de la condición. El especialista apreciará que se puede determinar que un paciente está en riesgo de cualesquiera de las condiciones aquí descritas, a través de cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, mediante un diagnóstico por parte de especialista. El término "biomarcador" se utiliza para describir el monóxido de carbono producido en la respiración de un paciente en cantidades menores, detectables, y que proporciona evidencia de que el paciente está en riesgo de, está en las etapas tempranas de, o que padece de tensión oxidativa que está en riesgo de, o que padece de una o más de las condiciones o estados de enfermedad que son secundarios o que pueden dar como resultado tensión oxidativa. La cantidad de monóxido de carbono en la respiración de un paciente, la cual puede funcionar como biomarcador, puede ser tan baja como de 0.001 ppm, aunque generalmente es de al menos aproximadamente 0.1 ppm.
Preparación de Composiciones de onóxido de Carbono Gaseoso Una composición de monóxido de carbono puede ser una composición de monóxido de carbono gaseoso. Se puede obtener un gas comprimido o presurizado útil en los métodos de la presente invención, a partir de cualquier fuente comercial, y en cualquier tipo de recipiente adecuado para almacenar gas comprimido. Por ejemplo, se puede obtener gas comprimido presurizado a partir de cualquier fuente que suministre gases comprimidos, tal como oxígeno para uso médico. El gas presurizado que incluye monóxido de carbono que se utiliza en los métodos de la presente invención, puede proporcionarse de modo que todos los gases de la composición final deseada (por ejemplo, CO, C02, 02, N2) se mezclen en el mismo envase. Opcionalmente, los métodos de la presente invención pueden llevarse a cabo utilizando envases múltiples que contienen gases individuales. Por ejemplo, se puede proporcionar un solo envase que contenga monóxido de carbono, con o sin otros gases, cuyos contenidos puedan mezclarse opcionalmente con aire ambiental o con los contenidos de otros envases, por ejemplo, envases que contienen oxígeno, nitrógeno, dióxido de carbono, helio, aire comprimido o cualquier otro gas adecuado o mezclas de los mismos. Las composiciones gaseosas administradas a un paciente de acuerdo con la presente invención, normalmente contienen desde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 79% en peso de nitrógeno, desde aproximadamente 21% hasta aproximadamente 100% en peso de oxígeno y desde aproximadamente 0.0000001% hasta aproximadamente 0.3% en peso (que corresponde a desde aproximadamente 1 ppb o 0.001 ppm hasta aproximadamente 3,000 ppm) de monóxido de carbono. Preferentemente, la cantidad de nitrógeno en la composición gaseosa es desde aproximadamente 79% en peso, la cantidad de oxígeno es de aproximadamente 21% en peso, y la cantidad de monóxido de carbono es de aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 0.25% en peso, preferentemente al menos aproximadamente el 0.001%, por ejemplo, al menos aproximadamente 0.005%, 0.010%, 0.02%, 0.025%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.08%, 0.10%, 0.15%, 0.20%, 0.22%, ó 0.24% en peso de monóxido de carbono. Los rangos preferidos incluyen desde 0.005% hasta aproximadamente 0.24%, desde aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 0.22% y desde aproximadamente 0.08% hasta aproximadamente 0.20%. Se debe observar que las composiciones de monóxido de carbono gaseoso que tienen concentraciones de monóxido de carbono mayores a 0.3% (tal como 1% o más) pueden utilizarse durante períodos cortos (por ejemplo, una o varias respiraciones) dependiendo de la aplicación. Las composiciones de monóxido de carbono gaseoso pueden utilizarse para crear una atmósfera que comprenda gas de monóxido de carbono. Se puede crear una atmósfera que incluya niveles adecuados de gas de monóxido de carbono, por ejemplo, proporcionando un envase que contenga un gas presurizado que comprenda gas de monóxido de carbono y liberando el gas presurizado del envase en una cámara o espacio para formar una atmósfera que incluya el gas de monóxido de carbono dentro de la cámara o espacio. Como alternativa, los gases pueden ser liberados en un aparato que culmine en una máscara de respiración o un tubo de respiración, creando de este modo una atmósfera que comprenda gas de monóxido de carbono en la máscara de respiración o tubo de respiración, asegurando que el paciente sea la única persona en la habitación expuesta a niveles significativos de monóxido de carbono. Los niveles de monóxido de carbono en una atmósfera, pueden medirse o monitorearse utilizando cualquier método conocido en la técnica. Dichos métodos incluyen detección electroquímica, cromatografía de gas, conteo de radioisótopos, absorción de infrarrojos, colorimetría y métodos electroquímicos basados en membranas selectivas (ver por ejemplo, las publicaciones de Sunderman y asociados, Clin. Chem. 28: páginas 2026 a 2032, 1982; Ingi y asociados, Neuron 16: páginas 835 a 842, 1996). Se pueden detectar niveles de subpartes por millón de monóxido de carbono, por ejemplo, mediante cromatografía de gas y conteo de radioisótopos. Además, en la técnica se sabe que los niveles de monóxido de carbono en un rango de sub-ppm, puede medirse en tejido biológico mediante un sensor de gas de infrarrojos medios, (ver por ejemplo, la publicación de Morimoto y asociados, Am. J. Physiol.. Herat. Circ. Physiol. 280: páginas H482 a H488, 2001). Los sensores de monóxido de carbono y aparatos de detección de gas están ampliamente disponibles en muchas fuentes comerciales. Preparación de Composiciones Líquidas de Monóxido de Carbono Una composición de monóxido de carbono también puede ser una composición de monóxido de carbono líquida. Un líquido puede elaborarse en una composición de monóxido de carbono a través de cualquier método conocido en la técnica para originar que los gases se disuelvan en líquidos. Por ejemplo, el líquido se puede colocar en un denominado "incubador C02" y exponerse a un flujo continuo de monóxido de carbono, preferentemente equilibrado con dióxido de carbono, hasta que se alcance en el líquido una concentración deseada de monóxido de carbono. Como otro ejemplo, el gas de monóxido de carbono puede "someterse a burbujeo" directamente en el líquido hasta que se alcance en el líquido la concentración deseada de monóxido de carbono. La cantidad de monóxido de carbono que puede disolverse en una solución acuosa determinada incrementa con la disminución de temperatura. Como un ejemplo adicional, un líquido adecuado puede pasarse a través de una tubería que permita la difusión de gas, en donde la tubería corre a través de una atmósfera que comprende monóxido de carbono (por ejemplo, utilizando un aparato tal como un oxigenador de membrana extra corporal). El monóxido de carbono se difunde en el líquido para crear una composición líquida de monóxido de carbono. En una modalidad, el líquido puede ser cualquier líquido conocido para los expertos en la técnica, como adecuado para administrarse a un paciente (ver por ejemplo la publicación de Oxford Textbook, of Surgery, Morris y Malt, Eds., Oxford University Press (1994)). En general, el líquido puede ser una solución acuosa. Los ejemplos de las soluciones adecuadas incluyen Solución Salina Regulada de Fosfato (PBS), CelsiorT , PerfadexTM, solución de Collins, solución de citrato y solución de la Universidad de Wisconsin (UW) (Oxford Textbook of Surgery, Morris y Malt, Eds. Oxford University Press (1994)). Se puede saturar cualquier líquido adecuado hasta obtener una concentración de monóxido de carbono a través de difusores de gas. Como alternativa, se pueden utilizar soluciones elaboradas previamente que han tenido calidad controlada para contener niveles de monóxido de carbono. El control preciso de la dosis puede lograrse a través de medidas con una membrana impermeable a los líquidos, permeable al gas conectada a un analizador de monóxido de carbono. Las soluciones pueden ser saturadas hasta concentraciones efectivas deseadas y mantenerse en estos niveles. Tratamiento de Pacientes con Composiciones de Monóxido de Carbono Se puede tratar un paciente con una composición de monóxido de carbono a través de cualquier método conocido en la técnica para administrar a un paciente gases y/o líquidos. Las composiciones de monóxido de carbono pueden administrarse a un paciente diagnosticado con, o del cual se determina en riesgo de, por ejemplo, enfisema, bronquitis, artritis, fibrosis quística, neumonía, enfermedad de pulmón intersticial, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheímer, o inflamación de ríñones, bazo o piel; o para promover la curación de heridas, por ejemplo, curación de heridas de la piel no asociadas con cirugía. La presente invención contempla la administración sistémica a pacientes de composiciones líquidas o gaseosas de monóxido de carbono (por ejemplo, mediante inhalación y/o ingestión) y la administración tópica de las composiciones a los pulmones (por ejemplo, mediante inhalación o administración intra-raquídea), articulaciones (por ejemplo, mediante infusión o administración transdérmica), piel (por ejemplo mediante inyección o aplicando la composición a la superficie de la piel), y otros órganos (por ejemplo, mediante ingestión, insuflación, y/o introducción en la cavidad abdominal del paciente). Administración Sistémica de Monóxido de Carbono Las composiciones gaseosas de monóxido de carbono pueden administrarse en forma sistémica a un paciente. Las composiciones gaseosas de monóxido de carbono normalmente se administran mediante inhalación a través de la boca o pasajes nasales hasta los pulmones, en donde el monóxido de carbono puede ejercer su efecto directamente o puede ser absorbido fácilmente en la corriente sanguínea del paciente. La concentración del compuesto activo (CO) utilizado en la composición gaseosa terapéutica, dependerá de los rangos de absorción, distribución, desactivación y excreción (generalmente, a través de la respiración) de monóxido de carbono, así como otros factores conocidos para los expertos en la técnica. Quedará entendido en forma adicional que para cualquier sujeto en particular, se deben ajustar los regímenes de dosis específicos con el tiempo, de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de quien administre o supervise la administración de las composiciones, y que los rangos de concentración aquí establecidos son únicamente de ejemplo y no pretenden limitar el alcance o práctica de la composición reivindicada. Se contempla la administración aguda, sub-aguda y crónica de monóxido de carbono en la presente invención, dependiendo por ejemplo, de la severidad o persistencia de la condición en el paciente. El monóxido de carbono puede administrarse al paciente durante un tiempo (incluyendo en forma indefinida) suficiente para tratar la condición y ejercer el efecto farmacológico y biológico pretendido. Los siguientes son ejemplos de algunos métodos y aparatos que se pueden utilizar para administrar a pacientes composiciones gaseosas de monóxido de carbono. Ventiladores El monóxido de carbono de grado médico (las concentraciones pueden variar) se puede comprar mezclado con aire u otro gas que contenga oxígeno en un tanque estándar de gas comprimido (por ejemplo 21% 02, 79% N2). Es no reactivo, y las concentraciones que se requieren para los métodos de la presente invención están debajo del rango de combustible (10% en aire). En una instalación de hospital, el gas se administrará presumiblemente a un lado de la cama, en donde será mezclado con oxígeno o aire ambiental en un mezclador hasta obtener una concentración deseada en ppm (partes por millón). El paciente inhalará la mezcla de gas a través de un ventilador, el cual se ajustará a un rango de flujo con base en la comodidad y necesidades del paciente. Esto se determina mediante gráficas pulmonares (por ejemplo, rango respiratorio, volúmenes tidales, etc). Se puede diseñar en el sistema de suministro un mecanismo a prueba de fallas para evitar que el paciente reciba en forma innecesaria más de las cantidades deseadas de monóxido de carbono. El nivel de monóxido de carbono del paciente puede ser monitoreado estudiando (1) la carboxihemoglobina (COHb), la cual se puede medir en la sangre venosa, y (2) el monóxido de carbono exhalado recolectado de una puerta lateral del ventilador. La exposición de monóxido de carbono puede ajustarse con base en el estado de salud del paciente y en base a los marcadores. Si es necesario, el monóxido de carbono puede ser lavado del paciente, cambiando al 100% de inhalación de 02- El monóxido de carbono no se metaboliza; por lo tanto, siempre que se inhale será exhalado finalmente, excepto en un porcentaje muy pequeño el cual se convierte a C02. El monóxido de carbono también puede mezclarse con cualquier nivel de 02 para proporcionar una administración terapéutica de monóxido de carbono sin condiciones hipóxicas consecuentes. Máscara y Retén Facial Una mezcla de gas que contiene monóxido de carbono, se prepara tal como se indicó anteriormente, para permitir la inhalación pasiva por parte del paciente, utilizando una máscara o retén facial. La concentración inhalada puede cambiarse y lavarse, cambiando simplemente al 100% de 02. El monitoreo de los niveles de monóxido de carbono podrá ocurrir en, o cerca de la máscara o retén con un mecanismo a prueba de fallas que puede evitar que se inhale una concentración demasiado alta de monóxido de carbono. Inhalador portátil El monóxido de carbono comprimido puede empacarse en un aparato de inhalación portátil e inhalarse en una dosis medida, por ejemplo, para evitar el tratamiento intermitente de un receptor, el cual no está en una instalación del hospital. Se pueden empacar en los contenedores diferentes concentraciones de monóxido de carbono. El aparato puede ser tan simple como un tanque pequeño (por ejemplo, debajo de 5 kg) con CO diluido en forma adecuada, con una válvula de encendido-apagado y un tubo del cual el paciente toma una inhalación de CO de acuerdo con el régimen estándar, o según lo necesite. Pulmón Artificial Intravenoso Un pulmón artificial (un aparato de catéter para el intercambio de gas dentro de la sangre) diseñado para el suministro de 02 y la eliminación de C02, puede utilizarse para la administración de monóxido de carbono. Cuando se implanta, el catéter reside en una de las venas grandes y puede tener la capacidad de administrar monóxido de carbono en concentraciones determinadas, ya sea para administración sistémica o en un sitio local. La administración puede ser una administración local de una alta concentración de monóxido de carbono durante un período de tiempo corto en el lugar del procedimiento, por ejemplo, en forma próxima al bazo o riñon (esta alta concentración podría diluirse rápidamente fuera de la corriente sanguínea) o una exposición relativamente prolongada a una baja concentración de monóxido de carbono (ver por ejemplo, la publicación de Hattler y asociados. Artif. Organs 18(11): páginas 806 a 812 (1994); y Golob y asociados., ASAIO J., 47(5): páginas 432 a 437 (2001)). Cámara Normobárica En ciertos casos, sería deseable exponer a todo el paciente a monóxido de carbono. El paciente puede estar dentro de una cámara hermética, la cual puede ser inundada con monóxido de carbono (en un nivel que no dañe al paciente, o en un nivel que tenga un riesgo aceptable sin que los acompañantes se expongan al mismo). Al término de la exposición, la cámara puede ser enjuagada con aire (por ejemplo, 21% 02) 79% N2), y se pueden analizar muestras mediante analizadores de monóxido de carbono para asegurar que no permanezca monóxido de carbono antes de permitir que el paciente salga del sistema de exposición.
Composiciones Líquidas La presente invención contempla además que la composición líquida que comprende monóxido de carbono puede ser creada para administración sistémica al paciente, por ejemplo, administración oral y/o mediante inyección en el cuerpo, por ejemplo, en forma intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal y/o subcutánea. Tratamiento Tópico de Órganos con Monóxido de Carbono En forma alternativa o adicional, se pueden aplicar composiciones de monóxido de carbono directamente a órganos, por ejemplo, la piel, bazo, pulmón y/o riñón(es). Las composiciones gaseosas pueden ser aplicadas directamente al interior y/o exterior del cuerpo del paciente para tratar los órganos del mismo. Se puede aplicar directamente a los órganos internos de un paciente una composición gaseosa, a través de cualquier método conocido en la técnica para insuflar gases en un paciente. Por ejemplo, gases, por ejemplo dióxido de carbono, con frecuencia se insuflan en la cavidad abdominal de los pacientes para facilitar el examen durante procedimientos laparoscópicos (ver por ejemplo, la publicación de Oxford Textbook of Surgery, Morris y Malt, Eds. Oxford University Press (1994)). Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden utilizar procedimientos similares para administrar composiciones de monóxido de carbono directamente a un órgano interno del paciente. Se puede tratar la piel y articulaciones subyacentes en forma tópica con una composición gaseosa, mediante, por ejemplo, exposición de la piel afectada a la composición gaseosa en una cámara normobarométrica (descrita anteriormente) y/o soplando la composición de monóxido de carbono directamente en la piel. Las composiciones líquidas de monóxido de carbono también pueden administrarse en forma tópica a los órganos de un paciente. Las formas líquidas de las composiciones pueden administrarse a través de cualquier método conocido en la técnica para administrar líquidos a los pacientes. Como con las composiciones gaseosas, las composiciones líquidas pueden aplicarse directamente al interior y/o exterior del cuerpo para tratar los órganos de un paciente. Por ejemplo, las composiciones líquidas pueden ser administradas en forma oral, por ejemplo, originando que el paciente ingiera una dosis encapsulada o no encapsulada de la composición acuosa de monóxido de carbono. Como otro ejemplo, las soluciones líquidas, por ejemplo, soluciones líquidas que contienen CO disuelto, pueden inyectarse en la cavidad abdominal de los pacientes durante procedimientos laparoscópicos. Como alternativa o en adición, en exposiciones in situ de órganos, por ejemplo riñón(es) y bazo, pueden llevarse a cabo a través de cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, mediante el enjuague in situ del órgano con una composición líquida de monóxido de carbono (ver por ejemplo, la publicación de Oxford Textbook of Surgery, Morris y Malt, Eds. Oxford University Press (1994)). La piel puede ser tratada en forma tópica con una composición líquida, por ejemplo, inyectando las composiciones líquidas en la piel. Como ejemplo adicional, se puede tratar la piel y articulaciones subyacentes en forma tópica aplicando la composición líquida directamente a la superficie de la piel, por ejemplo, vertiendo o rociando el líquido en la piel y/o sumergiendo la piel en la composición líquida. Padecimientos y Condiciones Se puede utilizar el gas de monóxido de carbono en la preparación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de condiciones o estados de enfermedad, tales como asma, enfisema, bronquitis, síndrome de distensión respiratoria de adulto, sepsis, fibrosis quística, neumonía, enfermedades de pulmón intersticial, enfermedades pulmonares idiopáticas, otras enfermedades pulmonares incluyendo hipertensión pulmonar primaria, hipertensión pulmonar secundaria, cánceres, incluyendo cáncer de pulmón, laringe y garganta, artritis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad vascular periférica y enfermedades trombóticas vasculares pulmonares, tales como embolia pulmonar y en el tratamiento a un paciente que sufre de o que está en riesgo de inflamación localizada de órganos, por ejemplo el riñon, bazo y/o piel. La presente invención también se puede utilizar para auxiliar en la curación de heridas, por ejemplo, curación de heridas de la piel. Es de particular interés del tratamiento de heridas no causadas por cirugía. La presente invención también se puede utilizar para retrasar la presentación de, o aliviar los efectos de la distensión oxidativa en pacientes de transplante, en particular, pacientes de transplante de órganos, especialmente pacientes de transplante de pulmón. Las composiciones de monóxido de carbono también pueden utilizarse para tratar condiciones inflamatorias de los pulmones o la inflamación que surge en forma secundaria a la sepsis o rechazo en pacientes de transplante. Aunque no existe limitación por la teoría, se considera que el CO en dosificación baja actúa como un agente anti-inflamatorio inhibiendo la producción y/o efecto de citocinas pro-inflamatorias tales como TNF-a, IL-1, IL-6, IP-1, y/o induciendo o promoviendo la acción de citocinas antiinflamatorias IL-4 e IL-10. El término "tensión oxidativa" se utiliza para describir una condición que resulta de la producción abrumadora de oxígeno reactivo, el cual no puede ser extinguido mediante anti-oxidantes endógenos. La tensión oxidativa puede dar como resultado el daño permanente a un tejido originado por la acción de las especies de oxígeno reactivo en el tejido. La manifestación fisiológica de la tensión oxidativa, toma la forma de, u ocurre durante diversas condiciones o estados de enfermedad, que incluyen asma, enfisema, bronquitis, síndrome de distensión respiratoria de adulto, sepsis o choque séptico, fibrosis quística, neumonía, enfermedades de pulmón intersticial, enfermedades pulmonares idiopáticas u otras enfermedades pulmonares incluyendo hipertensión pulmonar primaria, hipertensión pulmonar secundaria, cáncer de pulmón y enfermedades trombóticas vasculares pulmonares, tales como embolia pulmonar o cualquier enfermedad inflamatoria de los pulmones. El término "sepsis" se utiliza para describir la presencia de diversos organismos patógenos que forman pus y otros organismos o sus toxinas (generalmente, lipopolisacáridos o paredes celulares de bacteria LPS) en los tejidos sanguíneos. La sepsis con frecuencia dará como resultado la tensión oxidativa en aquellos tejidos que se expongan a los patógenos o sus toxinas. La sepsis con frecuencia se manifiesta propiamente en la producción de citocinas pro-inflamatorias tales como TNF-a, IL-1, IL-6, IP-1, cuya producción se reduce o invierte a través de la administración de cantidades efectivas de monóxido de carbono. La presente invención se puede utilizar para tratar inflamación. El término "inflamación" se utiliza para describir el proceso patológico fundamental que consiste de un complejo dinámico de reacciones citológicas e histológicas que ocurren en los vasos sanguíneos afectados y tejidos adyacentes, en respuesta a una lesión o estímulo anormal originado por un agente físico, químico o biológico, incluyendo las reacciones locales y cambios morfológicos resultantes, la destrucción o eliminación de material que provoca lesiones y las respuestas que conducen á la reparación y curación. El término incluye diversos tipos de inflamación, tales como aguda, alérgica, alterativa (degenerativa) atrófica, catarral (más frecuentemente en el tracto respiratorio), croupus, fibrinopurulenta, fibrinosa, inmunológica, hiperplástica o proliferativa, subaguda, cerosa y cerofibrinosa. La inflamación localizada en el hígado, corazón, piel (por ejemplo dermatitis, inflamación debido a infecciones bacterianas, fúngicas o virales y/o reacciones alérgicas o auto inmunológicas), bazo, cerebro, riñon (por ejemplo, pielonefritis bacteriana, nefritis intersticial y/o glomerulonefritis) y el tracto pulmonar, especialmente los pulmones, y que están asociadas con sepsis o choque séptico, se trata favorablemente a través de los métodos de acuerdo con la presente invención. El término "cáncer" se utiliza como un término general para describir cualesquiera de los tipos de neoplasmas malignos, la mayoría de los cuales invaden tejidos de los alrededores, pueden hacer metástasis hacia diversos sitios y probablemente son recurrentes después del intento de eliminación y originan la muerte de los pacientes a menos que se traten en forma adecuada. Los cánceres que pueden ser tratados utilizando las composiciones y métodos de la presente invención incluyen por ejemplo, cáncer de estómago, colón, recto, hígado, páncreas, pulmón, senos, útero cervical, útero corpus, ovarios, próstata, testículos, vejiga, ríñones, cerebro/CNS, cabeza y cuello, garganta, enfermedad de Hodgkins, leucemia que no es de Hodgkins, melanoma de la piel, diversos sarcomas, cáncer de pulmón de célula pequeña, coriocarcinoma, boca/faringe, esófago, laringe, melanoma, riñon y linfomas, entre otros. La presente invención se puede utilizar para tratar condiciones o padecimientos que comprenden el sistema respiratorio, por ejemplo, enfisema, bronquitis, fibrosis quística, neumonía, y enfermedad de pulmón intersticial. El término "enfisema" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a una enfermedad de pulmón caracterizada por una extensión del alveolo pulmonar. En esta condición, las paredes de los alvéolos se destruyen, originando que los bronquios pierdan el soporte estructural y se colapsen durante la exhalación (ver por ejemplo, la publicación The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17va Edición, Sección 6, Capítulo 68). El término "bronquitis" se refiere a una enfermedad pulmonar caracterizada por la inflamación del árbol traqueobronquial. La bronquitis puede desarrollarse después de infecciones, por ejemplo, infecciones virales, por ejemplo, un resfriado común; o infecciones bacterianas, o después de la exposición a irritantes (ver por ejemplo, la publicación The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17a Edición, Sección 6, Capítulo 69). El término "fibrosis quística" se refiere a una enfermedad genética de las glándulas exocrinas. La enfermedad afecta principalmente el tracto gastrointestinal y sistemas respiratorios, normalmente está caracterizada por una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). (ver por ejemplo, la publicación de The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17a Edición, Sección 19, Capítulo 267). El término "neumonía" se refiere a una enfermedad de pulmón que afecta la faringe, e incluye, por ejemplo, neumonía bacteriana, viral y de aspiración (ver por ejemplo, la publicación The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17a Edición, Sección 6, Capítulo 73). Los términos "enfermedad pulmonar intersticial" o "enfermedad pulmonar intersticial idiopática" se refieren a un grupo de enfermedades pulmonares de etiología no conocida, que producen la difusión de cambios patológicos que comprenden normalmente el tejido intersticial ínteralveolar (ver por ejemplo, la publicación de The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17a Edición, Sección 6, Capítulo 78). Tal como se utiliza en la presente invención, el término "artritis" se refiere a una condición caracterizada por inflamación de las articulaciones, e incluye, por ejemplo, artritis reumatoide (RA) (una poliartritis inflamatoria crónica que con frecuencia conduce a la destrucción de las articulaciones), artritis psoriática (artritis inflamatoria asociada con psoriasis), espondilitis de anquilosis (inflamación del esqueleto axial y articulaciones periféricas grandes) y anquilosis (inmovilidad o fusión de la articulación) (ver por ejemplo, la publicación de The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17a Edición, Sección 5, Capítulo 50; Sección 5, Capítulo 51; Sección 5, Capítulo 51; y Sección 9, Capítulo 108, respectivamente). El término "enfermedad de Parkinson" se refiere a "un padecimiento CNS idiopático, de progreso lento degenerativo caracterizado por el movimiento lento y disminuido, rigidez muscular, tremor en reposo e inestabilidad de postura". (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17a Edición, Sección 14, Capítulo 179). El término "enfermedad de Alzheimer" se refiere a una enfermedad caracterizada por "una pérdida progresiva e inexorable de la función cognoscitiva asociada con un número excesivo de placas seniles en la corteza cerebral y en la materia gris subcortical, que también contiene tangles b-amiloides y neurofibrilares que consisten de proteína tau (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17a Edición, Sección 14, Capítulo 171). También se pueden utilizar en la presente invención dosis bajas de CO para inducir las enzimas HO-1 en pacientes y evitar o limitar la tensión oxidativa, especialmente la tensión oxidativa causada por hiperoxia o sepsis. El HO-1 inducido se implica en la manutención de la homeostasis en las células del paciente. Tratamiento de Órganos y Tejidos para Mejorar la Estabilidad de Almacenamiento La presente invención también se refiere al uso de CO como un conservador para almacenar órganos o tejidos que se utilizarán en transplantes. Es un resultado inesperado que la inclusión de bajas dosis de CO en el medio en el cual se almacenan los órganos que serán transplantados, reduzca substancialmente la probabilidad de daño oxídativo de los órganos durante el almacenamiento, y la mejoría substancial del tiempo de almacenamiento en que los órganos que serán transplantados pueden almacenarse en forma segura, sin padecer de daño oxidativo irreversible. Por lo tanto, en una modalidad de la presente invención, se somete a burbujeo una cantidad de CO en el medio de almacenamiento ya sea antes, o preferentemente cuando un órgano se coloca por primera vez en el medio o un poco después. El CO también puede utilizarse para mejorar la estabilidad de almacenamiento de órganos que han sido almacenados durante algún tiempo en el medio, pero en dichos casos, el daño oxidativo puede haber sido irreversible, limitando de este modo el efecto pretendido. Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para aumentar la estabilidad de almacenamiento de un órgano o tejido. La estabilidad de almacenamiento se mejora exponiendo el órgano o tejido a composiciones líquidas y/o gaseosas de monóxido de carbono. La exposición de un órgano o tejido a composiciones gaseosas de monóxido de carbono, puede llevarse a cabo en cualquier cámara o área adecuada para crear una atmósfera que incluya niveles adecuados de gas de monóxido de carbono. Dichas cámaras incluyen, por ejemplo, incubadores y cámaras construidas con el propósito de acomodar un órgano en una solución de conserva. Como otro ejemplo, una cámara adecuada puede ser una cámara en donde se encuentren únicamente los gases alimentados en la cámara en la atmósfera interna, de modo que la concentración de monóxido de carbono pueda ser estabilizada y mantenida a una concentración y pureza determinada, por ejemplo, cuando la cámara es hermética. Por ejemplo, se puede utilizar un incubador de CO2 para exponer un órgano a una composición de monóxido de carbono, en donde el gas de monóxido de carbono se suministra en un flujo continuo procedente de un envase que contiene el gas. Con respecto a las composiciones de monóxido de carbono líquidas, la exposición puede llevarse a cabo en cualquier cámara o espacio que tenga suficiente volumen para sumergir el órgano o tejido, en forma total o parcial, dentro de la composición de monóxido de carbono. En una modalidad de la presente invención, el órgano puede exponerse a una composición de monóxido de carbono, colocando el órgano en cualquier contenedor adecuado, y originando que la composición de monóxido de carbono "lave" el órgano, de modo que el órgano se exponga a un flujo continuo de la composición de monóxido de carbono. En otra modalidad, el órgano se prefusiona con una composición de monóxido de carbono. El término "perfusión" es un término reconocido en la técnica, y se refiere al paso de un líquido, por ejemplo, una composición de monóxido de carbono, a través de los vasos sanguíneos de un órgano o tejido. Los métodos para prefusionar órganos ex vivo e in situ, son bien conocidos en la técnica. Un órgano puede ser perfusionado con una composición de monóxido de carbono ex vivo, por ejemplo, mediante una perfusión mediante máquina hipotérmica continua (ver la publicación de Oxford Textbook of Surgery, Morris y Malt, Eds. Oxford University Press (1994)). Opcionalmente, el órgano puede ser perfusionado con una solución de lavado, por ejemplo solución de UW, sin monóxido de carbono, antes de la perfusión con la composición de monóxido de carbono para eliminar del órgano la sangre del donador. Dicho proceso puede llevarse a cabo para evitar la competición de monóxido de carbono por parte de la hemoglobina del donador. Como otra opción, la solución del lavado puede ser una composición de monóxido de carbono. Como otro ejemplo, un líquido adecuado puede pasarse a través de una tubería que permite la difusión de gas, que corre a través de una atmósfera que comprende monóxido de carbono (por ejemplo, a través de una cámara, tal como con oxigenación de membrana extracorpórea), para crear una composición líquida de monóxido de carbono, la cual posteriormente se puede pasar dentro de un órgano (por ejemplo, perfusionado dentro del órgano, conectando la tubería al órgano). Como otro aspecto, el órgano se puede colocar, por ejemplo, sumergirse, en un medio o solución que no incluya monóxido de carbono y colocarse en una cámara de modo que el medio o solución puedan elaborarse dentro de una composición de monóxido de carbono a través de la exposición a una atmósfera que contiene monóxido de carbono, tal como la que se describe en la presente invención. Como por ejemplo, el órgano puede sumergirse en un líquido que no incluya monóxido de carbono y el monóxido de carbono puede ser "sometido a burbujeo" dentro del líquido. La presente invención, contempla que cualesquiera o todos de los métodos anteriores para exponer un órgano a una composición y crea monóxido de carbono, por ejemplo, proceso de lavado, inmersión o perfusión, se puede utilizar en un procedimiento determinado, por ejemplo, que se utiliza en un solo procedimiento par aumentar la estabilidad de almacenamiento de un órgano o tejido. Monóxido de Carbono como una Herramienta de Diagnóstico Además de utilizar CO como un agente terapéutico, la medida de CO puede ser una medida de herramienta de diagnóstico útil, por ejemplo, un biomarcador, para determinar si un paciente tiene tensión oxidativa o tiene una condición o estado de enfermedad, en donde se pueda implicar CO, por ejemplo, sepsis o choque séptico. En general, cuando se sospecha que un paciente tiene tensión oxidativa o está en riesgo de tensión oxidativa se monitorea para determinar si se pueden medir niveles detectables de monóxido de carbono en la respiración exhalada del paciente. Si se observan niveles detectables de monóxido de carbono (una cantidad de monóxido de carbono menor a aproximadamente 0.01 ppm en la respiración del paciente), entonces el especialista o el médico que está a cargo del paciente puede comenzar posteriormente a administrar dosis terapéuticas de monóxido de carbono, para tratar la tensión oxidativa o cualesquiera de una o más de las condiciones o estados de enfermedad que son secundarios o que resultan de la tensión oxidativa. En una modalidad, un paciente será analizado en cuanto a la presencia de CO en su respiración exhalada. El contenido de CO en la respiración de un paciente, se mide mediante un monitor de CO (por ejemplo, utilizando Logan LR2000) el cual es sensible a la detención de CO desde 0 hasta aproximadamente 1000 ppm (con una sensibilidad tan baja como de 1 ppb). En este método, los sujetos exhalan lentamente FVC funcional dentro del analizador de respiración con un flujo constante (5-6 l/m) durante un intervalo de 20 a 30 segundos. Se realizan dos registros exitosos y se utilizarán los valores promedio para todos los cálculos. Los niveles de CO ambientales se registran antes de cada respiración, con el objeto de proporcionar valores de control y de soporte. Aunque cualquier elevación en los niveles de CO de los números de soporte puede implicar un estado real o incipiente de tensión oxidativa, una cantidad de CO de al menos aproximadamente 1 ppm proporciona una clara indicación de que el paciente tiene, o que está próximo a padecer tensión oxidativa. Se ha descrito un número de modalidades de la presente invención. Sin embargo, quedará entendido que se pueden realizar diversas modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la misma. Por consiguiente, otras modalidades están dentro del alcance de las reivindicaciones que se encuentran a continuación.