KR20040106515A

KR20040106515A - 바이오마커 및 치료제로서 일산화탄소

Info

Publication number: KR20040106515A
Application number: KR10-2004-7018082A
Authority: KR
Inventors: 아구스틴엠케이 최; 레오이 오테르베인
Original assignee: 예일 유니버시티; 존스 홉킨스 유니버시티
Priority date: 2002-05-09
Filing date: 2002-05-09
Publication date: 2004-12-17
Also published as: EP1501523A4; UA84402C2; WO2003094932A1; RS96904A; JP2005532314A; AU2002308676B2; MXPA04011113A; EP1501523A1; CN1638781A; CA2484770A1; EA200401478A1; BR0215717A; AU2002308676A1; NO20044865L

Abstract

본 발명은 심장, 폐, 간, 비장, 뇌, 피부 및 신장 질환, 기타 질병 및 질환 상태, 예컨대, 천식, 폐기종, 기관지염, 성인 호흡곤란 증후군, 폐혈증, 낭포성 섬유증, 폐렴, 간질성 폐질환, 특발성 폐질환, 기타 폐 질환(원발성 폐고혈압, 부차적 폐고혈압 포함), 암(폐, 후두 및 인후 암 포함), 관절염, 상처 회복, 파킨슨씨병, 알츠하이머병, 말초혈관 질환 및 폐혈관 혈전질환(예, 폐색전)의 바이오마커 및 치료제로서 일산화탄소(CO)의 용도에 관한 것이다. CO는 산화적 스트레스 및 특히 폐혈증 및 폐혈 쇼크를 포함하는 기타 질병에 걸린 환자에서 항염증성 완화를 제공하는 데 사용될 수 있다. 덧붙여, 일산화탄소는 폐 이식 환자에서 호흡 곤란을 감소시키고, 이식 환자에서 산화적 스트레스 및 염증을 감소 또는 저해시키는 바이오 마커 또는 치료제로 사용될 수 있다.

Description

바이오마커 및 치료제로서 일산화탄소{CARBON MONOXIDE AS A BIOMARKER AND THERAPEUTIC AGENT}

헴 옥시게나제(HO)는 헴의 분해시 최초 단계 및 속도 제한 단계를 촉매화하여 동일한 몰의 비리베르딘 IXa, 일산화탄소(CO), 및 철을 생산시킨다(Choi 등, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 15: 9-19; 및 Maines, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37: 517-554). HO의 3개의 이소형태가 존재한다; HO-1는 고도의 유도성인반면, HO-2 및 HO-3은 항상 발현된다(Choi 등, supra, Maines, supra 및 McCoubrey 등, E. J. Bioch. 247: 725-732). 헴이 HO-1의 주된 기질임에도 불구하고, 중금속, 사이토카인, 호르몬, 엔도톡신 및 열충격을 비롯한 다양한 비-헴 제제들 또한 HO-1 발현의 강한 유도자이다(Choi 등, supra, Maines, supra 및 Tenhunen 등, J. Lab. Clin. Med. 75: 410-421). 이 HO-1 유도자의 다양성은 HO-1의 헴 분해시의 역할에도 불구하고, HO-1이 세포내 향상성 유지에 생체 기능 또한 담당할 수 있다는 추측을 추가적으로 지지해 준다. 더욱이, HO-1은 과산화수소, 글루타티온 고갈자, UV 방사, 엔도톡신 및 과산소증을 비롯한 산화적 스트레스를 유발하는 다양한 제제에 의해 강하게 유도된다(Choi 등, supra, Maines, supra 및 Keyse 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 86: 99-103). 이 같은 발견의 한가지 해석은 HO-1이 산화적 스트레스에 대한 적용 및/또는 방어시 주요 생물학적 분자로서 제공될 수 있다는 것이다(Choi 등, supra, Lee 등, Proc Natl Acad Sci USA 93: 10393-10398; Otterbein 등, Am. J. J. Respir. Cell Mol. Biol. 13: 595-601; Poss 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94: 10925-10930; Vile 등, Proc. Natl. Acad. Sci. 91: 2607-2610; Abraham 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92: 6798-6802; 및 Vile & Tyrrell, J. Biol. Chem. 268: 14678-14681). 본 실험실 및 다른 실험실은 내인성 HO-1의 유도가 생체내 및 시험관내 모두에서 과산소증 및 리포다당류-유도 조직 손상과 연관된 산화적 스트레스에 대한 보호 작용을 제공함을 밝혔다(Lee 등, supra, Otterbein, 등, supra 및 Taylor 등, Am. J. Physiol. 18: L582-L591). 본 발명자는 또한 유전자 이전을 통한 HO-1의 외인성 투여가 산화 조직 손상에 대한 보호 작용 및 과산소스트레스에 대한 내성을 도출함을 밝혔다(Otterbein 등, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 157: A565(초록)).

일산화탄소(CO)는 생물에 알려진 독성 및 치사률을 갖는 기체 분자이다(Haldane, Biochem. J. 21: 1068-1075; 및 Chance 등, 1970, Ann. NY Acad Sci. 174: 193-204). 그러나, CO 독성의 알려진 패러다임에 대항하여, 최근 여러 주요 관찰에 근거하여 세포내 및 생물학적 과정에서 조절 인자로서 행동하는 CO에 대한 관심이 재개되어 왔다. 포유동물 세포는 효소 헴 옥시게나제(HO)에 의한 헴의 촉매화를 통해 내인성 CO를 주로 발생하는 능력을 가진다(Choi 등, supra 및 Maines, supra). CO의 전체 세포내 생산은 주로 HO에 의한 헴 분해에 기인한다(Marilena, Biochem. Mol. Med. 61: 136-142 및 Verma 등, 1993, Science 259: 381-384). 더욱이, 기체 분자 산화질소와 유사한 CO는 뉴런 전송을 매개하고(Verma 등, supra 및 Xhuo 등, Science 260: 1946-1950), 혈관운동 긴장을 조절하는 데(Morita & Kourembanas, 1995, J. Clin. Invest. 96: 2676-2682.; Morita 등, 1995 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: -1479; 및 Goda 등, 1998, J. Clin. Inv. 101: 604-12) 있어 중요한 역할을 담당한다. 기타 CO의 생물학적 작용에 대한 출판물들에는 [Pinsky 등, 미국 특허 제6,316,403호, Sato 등, J. Immunol. 166: 4185-4194 (2001); Fujita 등, Nat. Med. 7(5): 598-604 (2001); Nachar 등, High Altitude Medicine & Biology 2: 377-385 (2001); Vassalli 등, Crit. Care. Med. 29: 359-366 (2001); Otterbein 등, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 276: L688-L694(1999); Cardell 등, Brit. J. Pharmacol. 124: 1065-1068 (1998); Otterbein등, Nat. Med. 6(4): 422-428 (2000); 및 Otterbein 등, Am. J. Physiol Lung Cell Mol. Physiol, 279: L1029-L1037 (2000)]이 포함된다.

면역 세포(특히, 모노사이트 및 마크로파지)의 과도한 자극으로 초래되는 폐혈 쇼크 및 폐혈증 증후군은 입원 환자들의 사망 원인 중 하나이다(Parillo 등, Ann. Intern. Med. 113, 991-992 (1992)). 폐혈증에서 관찰되는 병리학적 변화는 전염성 개체 자체에 기인하기 보다는, 종종 프로-염증성 사이토카인 및 케모카인(TNF-α, IL-1 및 MIP-1 포함)의 비조절적인 생산에 기인하며, 이는 백혈구 보충, 모세관 누출을 초래하며, 궁극적으로 폐혈증 치사율에 가담한다(Beutler 등, 232, 977-980 (1986); Netea 등, Immunology 94, 340-344 (1998); 및 Wolpe 등, J. Exp. Med. 167, 570-581 (1988)). 그람 음성 박테리아 세포벽의 성분인 리포다당류(LPS)는 폐혈증의 초래 원인이며, 실험적으로 마크로파지나 마우스에 투여시 동일한 염증성 반응을 의태한다. LPS 투여 후, 프로-염증성 매개자의 빠르나 일시적인 증가가 존재하며, 이는 이후 항염증성 사이토카인(인터루킨-10(IL-10) 및 인터루킨-4(IL-4) 포함)에 의해 하향 조절되어 프로-염증성 사이토카인 및 케모카인의 합성을 저해한다(J. Exp. Med. 177, 1205-1208 (1993)). LPS는 초기에 세포 표면의 CD14 및 톨-유사 수용체(TLR) 2(또는 4)에 결합하며(Yang 등, Nature. 395: 284- 288 (1998) 및 Chow 등, J. Biol. Chem. 274: 10689-10692 (1999)), 그 후 미토젠 활성화 단백질(MAP) 키나아제 경로(p38, p42/p44 ERK 및 JNK(MAP) 키나아제 포함)를 활성화 시킨다고 밝혀졌다(Liu 등, J. Immunol. 153, 2642-2652 (1994); Hambleton 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93, 2274-2778 (1996); Han 등, J.Biol. Chem. 268, 25009-25014 (1993); Han 등, Science 265, 808-811 (1994); Sanghera 등, J. Immunol. 156, 4457-4465 (1996), 및 Raingeaud 등, J. Biol. Chem. 270, 7420-7426 (1995)). 이들 신호 분자의 활성화, 하향 사이토카인 발현 및 생리적 기능간의 관계는 연구의 활성 라인을 나타낸다.

미국 정부는 하나 이상의 NIH 허가 번호 HL60234, AI42365 및 HL55330하에 본 발명을 이끄는 연구 지원을 제공하였다. 결과적으로, 미국 정부는 본 발명에 어떠한 권리를 보유한다.

본 발명은 심장, 폐, 간, 비장, 뇌, 피부 및 신장 질환, 기타 질병 및 질환 상태, 예컨대, 천식, 폐기종, 기관지염, 성인 호흡곤란 증후군, 폐혈증, 낭포성 섬유증, 폐렴, 간질성 폐질환, 특발성 폐질환, 기타 폐 질환(원발성 폐고혈압, 부차적 폐고혈압 포함), 암(폐, 후두 및 인후 암 포함), 관절염, 상처 회복, 파킨슨씨병, 알츠하이머병, 말초혈관 질환 및 폐혈관 혈전질환(예, 폐색전)의 바이오마커 및 치료제로서 일산화탄소(CO)의 용도에 관한 것이다. CO는 산화적 스트레스 및 특히 폐혈증 및 폐혈 쇼크를 포함하는 기타 질병에 걸린 환자에서 항염증성 완화를 제공하는 데 사용될 수 있다. 덧붙여, 일산화탄소는 폐 이식 환자에서 호흡 곤란을 감소시키고, 이식 환자에서 산화적 스트레스, 염증 또는 이식 거부 반응을 감소 또는 저해시키는 바이오 마커 또는 치료제로 사용될 수 있다.

발명의 개요

본 발명은 산화적 스트레스의 영향을 받고 있는 환자에게 산소와 (기타 소수의 임의 기체 성분은 물론) 임의적 질소 기체를 포함하는 기체 혼합물내 유효 농도의 일산화탄소를 포함하는 조성물을 송달하기 위한 신규한 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 추가 양태는 산화적 스트레스의 영향의 발병 지연, 저해 또는 완화시키는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 일산화탄소를 포함하는 치료 기체를 환자에서 산화적 스트레스의 영향의 발병 지연, 저해 또는 완화시키는 일정 양으로 및 시간 동안 송달하는 단계를 포함한다. 저농도의 일산화탄소(즉, 약 1 ppb(part per billion) 내지 약 3,000 ppm 범위의 기체 농도(바람직하게는 이 범위 이내의 약 0.1 ppm 이상), 바람직하게는 약 1 ppm 내지 약 2,800 ppm, 더욱 바람직하게는 약 25 ppm 내지 약 750 ppm, 더더욱 바람직하게는 약 50 ppm 내지 약 500 ppm, 예컨대, 약 250 ppm)를 포함하는 치료 기체의 송달이 환자에서 산화적 스트레스의 영향의 발병을 지연, 저해 또는 완화시키는 매우 효과적인 방법임이 예기치 못하게 밝혀졌다. 이는 예기치 못한 결과이다. 본 발명의 방법에서, 치료 기체 조성물내 일산화탄소의 양(0.3%를 초과)은 종종 치료될 질병 또는 질환 상태에 의존할 수 있음을 주의해야 한다.

다른 양태에서, 본 발명은 폐기종, 기관지염, 낭포성 섬유증, 폐렴, 간질성 폐질환, 상처 회복, 관절염, 파킨슨씨병 및/또는 알츠하이머병에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 환자의 치료시 사용되는 약제의 제조에 있어 일산화탄소 기체의 용도에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 신장, 비장 및/또는 피부의 국소 염증에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 환자의 치료시 사용되는 약제의 제조에 있어 일산화탄소 기체의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 환자가 산화적 스트레스를 겪고 있는지 여부, 또는 환자가 산화적 스트레스에 부차적인 또는 이를 초래하는 여러 질병 또는 질환 상태, 예컨대, 천식, 폐기종, 기관지염, 성인 호흡곤란 증후군, 폐혈증, 낭포성 섬유증, 폐렴, 간질성 폐질환, 특발성 폐질환, 기타 폐 질환(원발성 폐고혈압, 부차적 폐고혈압 포함), 암(폐, 후두 및 인후 암 포함), 관절염, 상처 회복, 파킨슨씨병, 알츠하이머병, 말초혈관 질환 및 폐혈관 혈전질환(예, 폐색전)에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는지 여부를 결정하는 바이오마커로서, 일산화탄소를 사용하는 방법을 제공한다. 본 방법은 검출가능한 수치의 일산화탄소가 호흡내 존재하는지 여부를 결정하기 위한 환자의 호흡내 일산화탄소를 검출하는 단계를 포함한다. 만약 거출 가능한 수치의 일산화탄소가 환자의 호흡내 존재한다면, 이 환자는 산화적 스트레스로 진단되거나 산화적 스트레스에 걸릴 위험이 있을 수 있다. 산화적 스트레스의 징후는 하나 이상의 상기 열거된 질병 또는 질환 상태의 형태로 일어날 수 있다. 적절한 치료 단계 또는 기타 단계들은 이러한 진단 이후 환자에서 산화적 스트레스에 기여하는 질병을 완화 또는 치료하기 위해 일어날 수 있다. 한 구체예에서, 본 방법은 환자가 내뿜은 호흡내에서 일산화탄소를 측정하는 단계를 포함하며, 이 때, 호흡내 적어도 약 1 ppm의 일산화탄소의 양이 환자가 폐혈증 또는 폐혈 쇼크의 위험에 있음을 지시해 준다.

본 발명의 다른 양태는 어떠한 환자의 경우에 환자에게 유효한 양으로 일산화탄소를 투여하는 것은 환자에서 HO-1 효소를 유도하고, 환자에서 산화적 스트레스(특히, 과산소증 또는 폐혈증에 의해 초래되는 산화적 스트레스)를 예방 또는 제한하는 데 사용될 수 있음을 밝힌 것이다. HO-1 효소는 환자의 세포에서 향상성을 유지하는 데 관여한다.

본 발명의 또 다른 양태는 이식 환자(특히, 기관 이식 환자, 특히, 폐 이식 환자가 배제되는 것은 아님)에서 일어나는 산화적 스트레스의 영향의 발병 지연, 저해 또는 완화시키기 위한 일산화탄소의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양태는 프로-염증성 사이토카인(예, TNF-α, IL-1β, IL-6, 및 MIP-l)의 생산을 저해하고, 항염증성 사이토카인 IL-10 및 IL-4의 생산(발현)을 증대시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 환자에게 유효한 양의 CO를 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태는 기관 또는 조직이 보존제에 저장되어 있는 배지에 유효한 양 또는 농도의 일산화탄소를 첨가하는 단계를 포함하는, 이식용 기관 또는 조직을 보존하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 본 양태에서, 유효한 양으로 일산화탄소가 포함되면 저장된 기관 또는 조직에서 반응성 산소의 형성을 감소, 저해 또는 완화시키므로, 기관 이식물이 산화적 손상없이 효과적으로 저장될 수 있도록 저장 기간이 연장된다. 한 구체예에서, 본 방법은 일산화탄소를 포함하는 배지를 제공하는 단계 및 기관을 이 배지내에 저장하는 단계를 포함하며, 이 때 일산화탄소는 배지내에 기관의 저장 안정성을 증강시키기 충분한 양으로 존재한다.

본 발명의 다른 양태는 유효한 양의 일산화탄소를 과산소증 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 과산소증과 연관된 산화적 스트레스에 의해 초래되는 손상의 가능성을 방지 또는 감소하기 위한 방법에 관한 것이다.

달리 정의된 바 없다면, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 발명의 수행 또는 시험에 있어 적절한 방법 및 재료를 이하 서술함에도, 본 명세서에 서술된 것과 유사하거나 동일한 본 기술 분야에 잘 알려진 다른 방법이나 재료들 또한 사용될 수 있다. 본 명세서에 언급된 모든 출판물, 특허 출원 및 기타 참고 문헌들은 그 전체로 본 명세서에 참고 문헌으로 편입된다. 대립하는 경우, 정의를 비롯한 본 명세서는 조절될 것이다. 덧붙여, 재료, 방법 및 실시예들은 단지 예시적인 것이며 이로 제한되지 않는다.

발명의 상세한 설명

하기 정의는 본 발명을 서술하기 위해 사용된다.

본 명세서에 사용된 용어 "일산화탄소"(또는 "CO")는 액체 형태로 압축된 또는 수용액에 용해된 기체상인 분자 일산화탄소로 정의된다. 용어 "일산화탄소 조성물" 또는 "일산화탄소를 포함하는 약학 조성물"은 본 명세서를 통해 환자 및/또는 기관에 투여되어질 수 있는 일산화탄소를 함유하는 기체 또는 액체 조성물을 나타내는 데 사용된다. 당업자라면 약학 조성물의 형태(예, 기체, 액체, 또는 기체와 액체 형태 양자)가 주어진 적용에 바람직하다는 것을 인식할 것이다.

본 명세서에 사용된 용어 "유효한 양" 및 "치료에 유효한"은 급성 또는 만성 투여, 및 정기적 또는 연속적 투여를 포함하는, 의도한 효과 또는 생리적 결과를 초래하기 위해, 이의 투여 정황 이내에서 효과적인 양 또는 농도로 및 기간 동안 일산화 탄소를 투여하는 것을 나타낸다. 기체의 경우, 유효한 양의 일산화탄소는 일반적으로 약 0.0000001 중량% 내지 약 0.3 중량%, 예컨대, 0.0001 중량% 내지 약 0.25 중량%, 바람직하게는 적어도 약 0.001 중량%, 예컨대, 적어도 약 0.005 중량%, 0.010 중량%, 0.02 중량%, 0.025 중량%, 0.03 중량%, 0.04 중량%, 0.05 중량%, 0.06 중량%, 0.08 중량%, 0.10 중량%, 0.15 중량%, 0.20 중량%, 0.22 중량%, 또는 0.24 중량%의 일산화탄소의 범위이다. 바람직한 범위에는 예컨대, 0.001 중량% 내지 약 0.24 중량%, 약 0.005 중량% 내지 약 0.22 중량%, 약 0.005 중량% 내지 약 0.05 중량%, 약 0.010 중량% 내지 약 0.20 중량%, 약 0.02 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.10 중량%, 또는 약 0.03 중량% 내지 약 0.08 중량%, 또는 약 0.04 중량% 내지 약 0.06 중량%가 포한된다. CO 액체 용액의 경우, 유효한 양은 일반적으로 약 0.0001 내지 약 0.0044 g CO/100 g 액체, 예컨대, 적어도 약 0.0001, 0.0002, 0.0004, 0.0006, 0.0008, 0.0010, 0.0013, 0.0014, 0.0015, 0.0016, 0.0018, 0.0020, 0.0021, 0.0022, 0.0024, 0.0026, 0.0028, 0.0030, 0.0032, 0.0035, 0.0037, 0.0040, 또는 0.0042 g CO/100 g 수용액의 범위이다. 바람직한 범위에는 예컨대, 약 0.0010 내지 약 0.0030 g CO/100 g 액체, 약 0.0015 내지 약 0.0026 g CO/100 g 액체, 또는 약 0.0018 내지 약 0.0024 g CO/100 g 액체가 포함된다. 염증성 사이토카인의 생산 또는 효과를 감소시키는 정황 이내의 유효한 양의 일산화탄소는 예컨대, TNF-α, IL-1, L-6 및 MIP-1의 생산 및/또는 효과를 저해하는 데 충분한 양일 수 있다. 선택적으로, IL-10과 같은 항염증성 사이토카인의 생산을 유도 또는 증가시키는 데 충분한 양일 수 있다. 이식 환자의 정황 이내에서, 유효한 양의 일산화탄소는 비바람직한 면역학적 반응을 통한 거부 반응의 가능성을 감소시키기 위해 이식 환자에게 투여되는 양이다. 이식용으로 사용되는 저장 기관을 보존하는 정황 이내에서, 유효한 양의 일산화탄소는 기관의 보존성을 증진시키고 기관이 일정한 수치의 산화적 손상을 받을 가능성을 감소시키기 위해 이식 기관이 저장되는 배지에 첨가, 예컨대, 버블되는(bubbled) 양일 수 있다. 당업자라면 상기 서술된 범위 이외의 양도 응용에 따라 사용될 수 있음을 이해할 것이다.

용어 "환자"는 본 명세서를 통해 본 발명의 방법에 따른 치료가 제공되는 동물, 인간 또는 비인간을 나타내는 데 사용된다. 수의학적 응용은 본 발명에 의해 명백히 기대된다. 이 용어에는 포유 동물, 예컨대, 사람, 기타 영장류, 돼지, 마우스 및 랫트와 같은 설치류, 토끼, 기니 피그(천축쥐), 햄스터, 소, 말, 고양이, 개, 양 및 염소가 포함되나, 이로 제한되지 않는다.

용어 "치료(함)"은 본 명세서에서 질환, 예컨대, 폐기종, 기관지염, 관절염, 낭포성 섬유증, 폐렴, 간질성 폐질환, 파킨슨씨병, 알츠하이머병, 또는 신장, 비장 또는 피부 염증의 영향의 발병 지연, 저해 또는 완화를 나타내는 데 사용된다. 상처 회복의 경우, 이 용어는 상처 회복의 촉진, 예컨대, 피부 상처 회복의 촉진을 나타낸다. 본 명세서에 서술된 질병의 발병 위험이 있는 개인의 경우 주로 예방적 치료를 질병에 대한 어떠한 증거가 존재하기 이전에 개시할 수 있기 때문에, 본 발명에 특히 유리할 수 있다. 당업자라면 환자가 본 명세서에 서술된 어떠한 질병의 발병 위험에 있는지의 여부를 본 기술 분야에 알려진 어떠한 방법으로, 예컨대, 의사의 진단으로 결정할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

용어 "바이오마커"는 소수의 검출 가능한 양으로 환자의 호흡내 생산된 일산화탄소를 나타내는 데 사용되며, 이는 산화적 스트레스의 위험이 있는지, 이의 초기 단계인지, 또는 이를 겪고 있는지의 여부, 및 환자가 산화적 스트레스에 부차적인 또는 이를 초래하는 하나 이상의 질병 또는 질환 상태에 걸릴 위험이 있거나 걸렸는지의 여부에 대한 증거를 제공해 준다. 바이오마커로서 작용할 수 있는 환자의 호흡내 일산화탄소의 양은 0.001 ppm 정도로 낮을 수 있으나, 일반적으로 적어도 약 0.1 ppm이다.

기체 일산화탄소 조성물의 제조

일산화탄소 조성물은 기체 일산화탄소 조성물일 수 있다. 본 발명의 방법에유용한 압축 또는 가압 기체는 어떠한 상업적 판매원으로부터 압축 기체의 저장에 적합한 용기의 어떠한 형태로도 얻을 수 있다. 예컨대, 압축 또는 가압 기체는 의학용으로 산소와 같은 압축 기체를 제공하는 어떠한 판매원에서 얻을 수 있다. 본 발명의 방법에 사용된 일산화탄소를 함유하는 가압 기체는 소정의 최종 조성물의 모든 기체들(예, CO, C0₂, 0₂, N₂)을 동일한 용기에서 혼합되도록 제공될 수 있다. 임의적으로, 본 발명의 방법은 개별적인 기체를 함유하는 다중 용기를 사용하여 수행될 수도 있다. 예컨대, 단일 용기는 실내 공기 또는 기타 용기(예컨대, 산소, 질소, 이산화탄소, 헬륨, 압축 공기, 또는 기타 적절한 기체 또는 이들의 혼합물을 함유하는 용기)의 성분과 임의 혼합될 수 있는 기타 기체 성분의 존재 또는 부재하에 일산화탄소를 함유하도록 제공될 수 있다.

본 발명에 따라 환자에게 투여되는 기체 조성물은 전형적으로 0 중량% 내지 약 79 중량%의 질소, 약 21 중량% 내지 약 100 중량%의 산소 및 약 0.0000001 중량% 내지 약 0.3 중량%(약 1 ppb 또는 0.001 ppm 내지 약 3,000 ppm에 대응)의 일산화탄소를 함유한다. 바람직하게, 기체 조성물내 질소의 양은 약 79 중량%, 산소의 양은 약 21 중량%, 일산화탄소의 양은 약 0.0001 중량% 내지 약 0.25 중량%, 바람직하게는 적어도 약 0.001 중량%, 예컨대, 적어도 약 0.005 중량%, 0.010 중량%, 0.02 중량%, 0.025 중량%, 0.03 중량%, 0.04 중량%, 0.05 중량%, 0.06 중량%, 0.08 중량%, 0.10 중량%, 0.15 중량%, 0.20 중량%, 0.22 중량%, 또는 0.24 중량%이다. 바람직한 범위에는 0.005% 내지 약 0.24%, 약 0.01% 내지 약 0.22%, 및 약 0.08%내지 약 0.20%가 포함된다. 0.3% 이상(예, 1 % 이상)의 일산화탄소 농도를 갖는 기체 일산화탄소 조성물은 응용에 따라 단기간 동안(예, 한번 또는 일부의 호흡) 사용될 수 있음을 주의한다.

기체 일산화탄소 조성물은 일산화탄소 기체를 포함하는 대기를 생성하는 데 사용될 수 있다. 적절한 수치의 일산화탄소 기체를 포함하는 대기는 예컨대, 일산화탄소 기체를 포함하는 가압 기체를 함유하는 용기를 제공하는 단계, 및 용기로부터 가압 기체가 챔버 또는 공간으로 방출되어, 챔버 또는 공간내 일산화탄소 기체를 포함하는 대기를 형성하는 단계에 의해 생성될 수 있다. 선택적으로, 기체는 호흡 마스크 또는 호흡 튜브내에서 최고조에 도달하는 장비로 방출될 수 있으며, 이에 따라 호흡 마스크 또는 호흡 튜브내에 일산화탄소 기체를 포함하는 대기가 생성되는데, 이 때, 환자가 중요한 수치의 일산화탄소에 노출된 실내의 유일한 사람임을 확인한다.

대기내 일산화탄소 수치는 본 기술 분야에 공지된 어떠한 방법을 사용하여서 측정 또는 모니터링될 수 있다. 이러한 방법에는 전자화학적 검출, 기체 크로마토그래피, 방사선 동위원소 계수, 적외선 흡수, 색체계 및 선별적 막에 기초한 전기화학적 방법이 포함된다(예, Sunderman 등, Clin. Chem. 28: 2026-2032, 1982; Ingi 등, Neuron 16: 835-842, 1996 참조). 서브-ppm의 일산화탄소 수치는 예컨대, 기체 크로마토그래피 및 동위원소 계수로 검출될 수 있다. 추가적으로, 서브-ppm 범위의 일산화탄소 수치는 생물학적 조직에서 중간적외선 기체 센서에 의해 측정될 수 있음은 본 기술 분야에 알려져 있다(예, Morimoto 등, Am. J. Physiol. Heart.Circ. Physiol 280: H482-H488, 2001 참조). 일산화탄소 센서 및 기체 검출 장치는 여러 상업적 판매원에서 구매할 수 있다.

액체 일산화탄소 조성물의 제조

일산화탄소 조성물은 또한 액체 일산화탄소 조성물일 수 있다. 액체는 기체를 액체에 용해시키는 본 기술 분야에 공지된 어떠한 방법에 의해서 일산화탄소 조성물로 제조될 수 있다. 예컨대, 액체를 소위 "C0₂배양기"에 두어, 소정 농도의 일산화탄소가 액체내에 용해될 때까지, 연속적 일산화탄소 유동에 노출하여, 바람직하게는 이산화탄소와 균형을 이루도록 할 수 있다. 다른 예로서, 일산화탄소 기체는 액체내 일산화탄소가 소정의 농도에 도달할 때까지 액체에 직접 "버블"될 수 있다. 주어진 수용액에 용해될 수 있는 일산화탄소의 양은 온도가 감소함에 따라 증가한다. 또 다른 예로, 적절한 액체를 기체 확산이 가능한 튜빙을 통과시킬 수 있으며, 이 때 튜빙은 일산화탄소를 포함하는 대기를 관류한다(예, 체외막 산화기와 같은 장치를 이용). 일산화탄소는 액체로 확산되어 액체 일산화탄소 조성물을 생성한다.

한 구체예에서, 액체는 환자에게 투여하기 적합한 본 기술 분야의 당업자에게 공지된 어떠한 액체일 수 있다(예컨대, Oxford Textbook of Surgery, Morris & Malt, Eds., Oxford University Press (1994) 참조). 일반적으로, 액체는 수용액일 것이다. 적절한 용액의 예에는 인산염 완충 살린(PBS), 셀시오르(Celsior)™, 퍼파덱스(Perfadex)™, 콜린 용액, 시트레이트 용액 및 위스콘신 대학(UW) 용액이 포함된다(Oxford Textbook of Surgery, Morris & Malt, Eds., Oxford University Press (1994)).

어떠한 적절한 액체는 기체 확산기를 통해 일산화탄소 농도를 조정하기 위해 포화될 수 있다. 선택적으로, 조정된 수치의 일산화탄소를 함유하도록 품질 통제된 미리 제조된 용액이 사용될 수도 있다. 투여량의 정확한 통제는 일산화탄소 분석기와 연결된 기체 투과성, 액체 비투과성 막을 통한 측정으로 얻어질 수 있다. 용액은 소정의 유효 농도로 포화되고, 이 값으로 유지될 수 있다.

일산화탄소 조성물로 환자의 처리

기체 및/또는 액체를 환자에게 투여하는 본 기술 분야에 공지된 어떠한 방법으로 환자를 일산화탄소 조성물로 처리하였다. 일산화탄소 조성물은 예컨대, 폐기종, 기관지염, 관절염, 낭포성 섬유증, 폐렴, 간질성 폐질환, 파킨슨씨병, 알츠하이머병, 또는 신장, 비장 또는 피부 염증으로 진단되었거나 이의 발병 위험이 있다고 결정된 환자에게 또는 상처 회복, 예컨대, 수술과 연관되지 않은 피부 상처의 치유를 촉진하기 위해 투여될 수 있다. 본 발명은 액체 또는 기체 일산화탄소 조성물을 환자에게 전신 투여하는 것(예, 흡입 및/또는 섭취에 의함), 및 상기 조성물을 환자의 폐(예, 흡입 또는 기관내 투여에 의함), 관절(예, 주입 또는 경피 투여에 의함), 피부(예, 주사 또는 피부 표면에 조성물의 도포에 의함), 및 기타 기관(예, 섭취, 흡입 및/또는 복부강에 도입에 의함)에 국소 투여하는 것이다.

일산화탄소의 전신 송달

기체 일산화탄소 조성물은 환자에게 전신 송달될 수 있다. 기체 일산화탄소조성물은 전형적으로 구강 또는 비강에서 폐로의 흡입을 통해 투여되며, 폐에서 일산화탄소는 직접 효과를 발휘하거나 환자의 혈류로 용이하게 흡수될 수 있다. 치료 기체 조성물에서 사용되는 활성 화합물(CO)의 농도는 본 기술 분야의 당업자에게 공지된 기타 인자들은 물론, 일산화탄소의 흡수, 분배, 비활성화 및 배출(일반적으로 호흡을 통함) 속도에 의존할 것이다. 어떠한 특정 검체의 경우, 특이적 투여량 섭생이 개인적 필요 및 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간에 거쳐 조정될 수 있으며, 본 명세서에 서술된 농도 범위는 단지 예시적인 것이며 청구된 조성물의 범위나 수행을 제한하는 것이 아님을 추가적으로 이해해야 한다. 일산화탄소의 급성, 아급성 및 만성 투여는 예컨대, 환자에서의 질병의 중증도 또는 내성에 따라 본 발명에 의해 이루어진다. 일산화탄소는 질병을 치료하고, 의도된 약리학적 또는 생물학적 효과를 내기에 충분한 시간 동안(무기한 포함) 환자에게 송달될 수 있다.

이하는 기체 일산화탄소 조성물을 환자에게 투여하는 데 사용될 수 있는 일부 방법 및 장치들의 예이다.

벤틸레이터(Ventilator)

의학 등급 일산화탄소(농도는 다양할 수 있음)는 공기 또는 기타 산소-함유 기체와 혼합된, 압축 기체 표준 탱크로(예, 21% 0₂, 79% N₂) 구매할 수 있다. 이는 불활성이며, 본 발명의 방법에 요구되는 농도는 가연성 범위(공기내 10%) 이하이다. 병원 세팅시, 아마도 기체는 ppm(parts per million)의 소정의 농도로 산소 또는 하우스 공기와 블렌더에서 혼합되는 베드사이드(bedside)로 송달될 것이다. 환자는 기체 혼합물을 벤틸레이터를 통해 흡입할 것이며, 벤틸레이터는 환자의 위안 및 요구에 기초한 유속으로 조절될 것이다. 이는 폐 그래프로 졀정된다(즉, 호흡률, 조부피(tidal volume) 등). 환자가 소정의 양의 일산화탄소 이상을 불필요하게 받아들이는 것을 방지하는 이중 안전장치 메카니즘(들)은 송달 시스템으로 디자인될 수 있다. 환자의 일산화탄소 수치는 (1) 정맥혈에서 측정될 수 있는 카르복시헤모글로빈(COHb), 및 (2) 벤틸레이터의 측면 포트에서 회수된 내뿜어진 일산화탄소를 조사함으로써 모니터링될 수 있다. 일산화탄소 노출은 환자의 건강 상태 및 마커의 근거에 기초하여 조절될 수 있다. 필요한 경우, 일산화탄소는 100% 0₂흡입으로 전환함으로써 환자에게서 세척될 수 있다. 일산화탄소는 대사되지 않으므로, 흡입된 것이 무엇이든지 매우 적은 %를 제외하고는 마침내는 내뿜어져 CO₂로 전환된다. 일산화탄소는 또한 어떠한 수치의 0₂와도 혼합되어, 결과적인 과산소 상태없이 일산화탄소의 치료적 송달을 제공할 수 있다.

얼굴 마스크 및 텐트

일산화탄소-함유 기체 혼합물은 상기와 같이 제조되어 얼굴마스크나 텐트를 사용하여 환자에 의해 수동 흡입되게 된다. 흡입되는 농도는 변화할 수 있으며, 100% 0₂로 단순히 전환함으로써 세척될 수 있다. 일산화탄소 수치의 모니터링은 흡입되는 일산화탄소의 농도가 너무 높아지는 것을 방지하는 이중 안전장치 메카니즘으로 마스크나 텐트에서 또는 그 근처에서 일어날 것이다.

휴대용 흡입기

압축 일산화탄소는 휴대용 흡입기 장치로 포장되어, 예컨대, 병원 시설에 있지 않은 수령자의 간헐적 치료를 가능케 하기 위해 계량된 투여량으로 흡일될 수 있다. 상이한 농도의 일산화탄소가 용기내 포장될 수 있다. 이 장치는 환자가 표준 섭생 또는 필요에 따라 CO를 받아들이는 개폐 밸브 및 튜브를 갖는 거의 희석된 CO의 작은 탱크(예, 5 kg 이하)처럼 단순할 수 있다.

정맥내 인공폐

O₂송달 및 C0₂제거용으로 디자인된 인공폐(혈액내 기체 교환용 카테터 장치)는 일산화탄소 송달용으로 사용될 수 있다. 이식된 경우, 카테터는 대정맥 중 하나에 놓여지며, 전신 송달 또는 국소 위치 송달을 위해 주어진 농도로 일산화탄소를 송달할 것이다. 송달은 단기간 동안, 과정 부위에, 예컨대, 비장이나 신장에 근접하여, 고농도의 일산화탄소의 국소 송달일 수 있으며(이 고농도는 혈류에서 빠르게 희석될 것임), 또는 저농도의 일산화탄소에 상대적으로 더 길게 노출할 수 있다(예, Hattler 등, Artif. Organs 18(11): 806-812 (1994); 및 Golob 등, ASAIO J., 47(5): 432-437 (2001) 참조).

정상바릭(Normobaric) 챔버

어떠한 예에서, 전체 환자가 일산화탄소에 노출되는 것이 바람직하다. 환자는 환자에게 위험을 주지 않는 수치 또는 노출된 방관자의 위험없이 허용가능한 위험을 갖는 수치의 일산화탄소로 가득찬 밀패된 챔버내에 존재할 것이다. 노출 완료시, 챔버는 공기(예, 21% 0₂, 79% N₂)로 플러시(flush)될 수 있으며, 시료를 일산화탄소 분석기로 분석하여, 환자를 노출 시스템에 내보내기 이전에 일산화탄소 섭생이 존재하지 않는지 확인될 수 있다.

액체 조성물

본 발명은 일산화탄소를 포함하는 액체 조성물이 환자에게 전신 송달용, 예컨대, 경구 송달용 및/또는 신체 주입용, 예컨대, 정맥내, 동맥내, 복막내, 및/또는 피하 주입용으로 제조될 수 있음을 추가로 포함한다.

일산화탄소로 기관의 국소 치료

선택적으로 또는 부가적으로, 일산화탄소 조성물은 기관, 예컨대, 피부, 비장, 폐, 및/또는 신장(들)에 직접 적용될 수 있다. 기체 조성물은 환자 신체의 내부 및/또는 외부에 직접 적용되어 환자의 기관을 치료할 수 있다. 기체 조성물은 기체를 환자에게 흡입하는 본 기술 분야에 공지된 어떠한 방법으로도 환자의 내부 기관에 직접 적용될 수 있다. 예컨대, 기체(예, 이산화탄소)는 종종 복강경 과정중 시험을 용이하게 하기 위해 환자의 복강에 흡입된다(예, Oxford Textbook of Surgery, Morris & Malt, Eds., Oxford University Press (1994) 참조). 당업자라면 유사한 과정이 일산화탄소 조성물을 환자의 내부 기관에 직접 투여하는 데 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 피부 및 이하 관절은 예컨대, 영향받은 피부를 정상기압 챔버내에서 기체 조성물에 노출함으로써(이하 서술됨), 및/또는 일산화탄소 조성물을 피부에 직접 불어 넣음으로써, 기체 조성물로 국소적으로 치료될 수 있다.

액체 일산화탄소 조성물은 또한 환자 기관에 국소적으로 투여될 수 있다. 조성물의 액체 형태는 액체를 환자에게 투여하는 본 기술 분야에 공지된 어떠한 방법으로도 투여될 수 있다. 기체 조성물과 유사하게, 액체 조성물은 신체의 내부 및/또는 외부에 직접 적용되어, 환자의 기관을 치료할 수 있다. 예컨대, 액체 조성물은 예컨대, 수성 일산화탄소 조성물의 캡슐화 또는 비캡슐화된 투여량을 환자가 섭취하도록 함으로써, 경구적으로 투여될 수 있다. 다른 예로서, 액체(예, 용해된 CO를 함유하는 살린 용액)는 복강경 과정중 환자의 복강에 주입될 수 있다. 선택적으로 또는 부가적으로, 인 시투(in situ) 노출 또는 기관(예, 신장(들) 및 비장)은 본 기술 분야에 공지된 어떠한 방법으로도, 예컨대, 액체 일산화탄소 조성물로 기관을 인 시투 플러싱함으로써, 수행될 수 있다(Oxford Textbook of Surgery, Morris & Malt, Eds., Oxford University Press (1994) 참조). 피부는 예컨대, 액체 조성물을 피부에 주입함으로써, 액체 조성물로 국소적으로 치료될 수 있다. 추가적인 예로서, 피부 및 이하 관절은 액체 조성물을 피부 표면에 직접 적용함으로써, 예컨대, 피부에 액체를 붓거나 분무함으로써 및/또는 피부를 액체 조성물에 침지함으로써 국소적으로 치료될 수 있다.

질병 및 질환

일산화탄소 기체는 천식, 폐기종, 기관지염, 성인 호흡곤란 증후군, 폐혈증, 낭포성 섬유증, 폐렴, 간질성 폐질환, 특발성 폐질환, 기타 폐 질환(원발성 폐고혈압, 부차적 폐고혈압 포함), 암(폐, 후두 및 인후 암 포함), 관절염, 파킨슨씨병,알츠하이머병, 말초혈관 질환 및 폐혈관 혈전질환(예, 폐색전)과 같은 질병 또는 질환 상태를 치료하는 데; 및 신장, 비장 및/또는 피부와 같은 기관의 국소 염증에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 환자를 치료하는 데 사용되는 약제의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 상처 회복, 예컨대, 피부 상처 회복를 돕는 데 사용될 수 있다. 수술에 의해 초래되는 것이 아닌 상처의 치료가 특히 바람직하다.

본 발명은 또한 이식 환자, 특히, 기관 이식 환자, 특히 폐 이식 환자에서 산화적 스트레스의 영향의 발병 지연, 또는 완화에 사용될 수 있다. 일산화탄소 조성물은 또한 폐의 염증성 질병 또는 폐혈증에 부차적으로 발생하는 염증 또는 이식 환자에서의 거부 반응을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이론에 구속되지 않고, 저투여량의 CO는 TNF-α, IL-1, IL-6, MIP-1와 같은 프로-염증성 사이토카인의 생산 및/또는 효과를 저해함으로써, 및/또는 항염증성 사이토카인 IL-4 및 IL-10의 작용을 유도 또는 촉진함으로써, 항염증제로 작용한다고 여겨진다.

용어 "산화적 스트레스"는 내인성 항산화제에 의해 켄칭될 수 없는 반응성 산소의 생산이 제압되어 초래되는 질병을 나타내는 데 사용된다. 산화적 스트레스는 조직에서 반응성 산소종의 작용에 의해 초래되는 영구적 조직 손상을 초래할 수 있다. 산화적 스트레스의 생리학적 징후는 천식, 폐기종, 기관지염, 성인 호흡곤란 증후군, 폐혈증 또는 폐혈 쇼크, 낭포성 섬유증, 폐렴, 간질성 폐질환, 특발성 폐질환, 기타 폐 질환(원발성 폐고혈압, 부차적 폐고혈압 포함), 폐 암 및 폐혈관 혈전질환(예, 폐색전) 또는 폐의 어떠한 염증성 질환을 포함하는 다양한 질병 또는 질환 상태 동안 형성 또는 발생할 수 있다.

용어 "폐혈증"은 혈액 조직내 다양한 고름-형성 및 기타 병원성 개체 또는 이들의 독소(일반적으로, 리포다당류 또는 LPS 박테리아 세포벽)의 존재를 나타내는 데 사용된다. 폐혈증은 종종 병원소나 이들의 독소에 노출된 조직에서 산화적 스트레스를 초래할 것이다. 폐혈증은 종종 TNF-α, IL-1, IL-6 및 MIP-1와 같은 프로-염증성 사이토카인의 생성시 종종 나타나는데, 이들읫 생성은 유효한 양의 일산화탄소의 투여로 감소 또는 역전된다.

본 발명은 염증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 용어 "염증"은 국소 반응 및 결과적 형태 변화, 손상 물질의 파괴 또는 제거, 및 회복 및 치유를 초래하는 반응을 비롯하여, 물리적, 화학적 또는 생물학적 제제에 의해 초래되는 상해 또는 비정상 자극에 반응하여 영향받은 혈관 및 인접한 조직에서 일어나는 세포학 및 조직학 반응의 동적인 복합체로 구성되는 기초적 병리학적 과정을 나타내는 데 사용된다. 이 용어에는 급성, 알레르기성, 변질성(퇴행성), 위축성, 카타르성(가장 종종 호흡관 내에서), 크루프성, 섬유화농성, 섬유성, 면역성, 과성장성 또는 증식성, 아급성, 장액성 및 혈청섬유성과 같은 다양한 유형의 염증이 포함된다. 간, 심장, 피부(예, 피부염, 박테리아, 진균 또는 바이러스 감염으로 인한 염증 및/또는 알레르기성 또는 자가면역 반응), 비장, 뇌, 신장(예, 박테리아성 신우신염, 간질성 신염, 및/또는 사구체 신염) 및 폐관, 특히 폐에 위치하는 염증, 및 폐혈증 또는 폐혈 쇼크와 연관된 것은 본 발명에 따른 방법으로 바람직하게 치료된다.

용어 "암"은 다양한 유형의 악성 신생물 중 어떠한 것을 나타내는 일반적 용어로 사용되며, 조직 주변을 침투하는 이들의 대부분은 여러 부위에 전이될 수 있으며, 의도된 제거 후에도 재발하며, 적절히 치료되지 않으면 환자의 사망을 초래하는 경향이 있다. 본 조성물 및 방법을 사용하여 치료될 수 있는 암에는 예컨대, 위, 결장, 직장, 간, 췌장, 폐, 유방, 자궁 경부, 코퍼스순(corpus uteri), 난소, 전립선, 고환, 방광, 신장, 뇌/CNS, 두경부, 인후, 호킨스(Hodgkins) 질환, 비-호킨스 백혈병, 피부 흑색종, 다양한 육종, 소세포 폐암, 육모상즉암, 구강/인두, 후두, 흑색종, 신장 및 림프종이 포함된다.

본 발명은 호흡계에 포함된 질병 또는 질환, 예컨대, 폐기종, 기관지염, 낭포성 섬유증, 폐렴, 및 간질성 폐질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "폐기종"은 폐포의 확대로 특징지워지는 폐 질환을 나타낸다. 이 질병에서, 폐포 벽은 파괴되어, 숨을 내쉬는 동안 세기관지의 구조적 기초를 헐겁게 하여 붕괴되게 한다(예, The Merek Manual of Diagnosis and Therapy, 17판, Section 6, Chapter 68 참조). 용어 "기관지염"은 기관지의 염증으로 특징지워지는 폐 질환을 나타낸다. 기관지염은 감염(예, 바이러스 감염, 예, 통상적 감기; 또는 박테리아 감염) 후에, 또는 자극원에 대한 노출 후에 발병할 수 있다(예, The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17판, Section 6, Chapter 69 참조). 용어 "낭포성 섬유증"은 외분비선의 유전적 질환을 나타낸다. 이 질환은 주로 위장관 및 호흡계에 영향을 주며, 일반적으로 만성 폐색성 폐 질환(COPD)으로 특징지워 진다(예, The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17판, Section 19, Chapter 267 참조). 용어 "폐렴"은 유조직에 영향을 주는 폐 질환을 나타내며, 예컨대, 박테리아성, 바이러스성, 및 흡입성 폐렴이 포함된다(예, The Merck Manual of Diagnosisand Therapy, 17판, Section 6, Chapter 73 참조). 용어 "간질성 폐질환" 또는 "특발성 간질성 폐질환"은 알려지지 않은 병인원의 폐 질환 군을 나타내며, 폐포간 간질성 조직를 포함하여 일반적으로 확산된 병리학적 변화를 생성한다(예, The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17판, Section 6, Chapter 78 참조).

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "관절염"은 관절의 염증으로 특징지워 지는 질병을 나타내며, 예컨대, 류마티즘성 관절염(RA)(종종 관절의 파괴를 유발하는 만성 염증성 다중관절염), 건선성 관절염(건선과 연관된 염증성 관절염), 강직성 척추염(축골격 및 큰 말초성 관절의 염증), 및 관절 경직(관절의 부동 또는 융합)이 포함된다(예, The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17판, Section 5, Chapter 50; Section 5, Chapter 51; Section 5, Chapter 51; 및 Section 9, Chapter 108, 각각 참조).

용어 "파킨슨씨병"은 "느린 감소된 운동성, 근육 경직, 휴면성 진전, 및 자세 불안정에 의해 특징지워 지는 특발성, 느린 진행성, 퇴행성 CNS 질병"을 나타낸다(The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17판, Section 14, Chapter 179). 용어 "알츠하이머병"은 대뇌 피질 및 피질 회색질에서 과도한 수의 노인반과 연관된 인식 기능의 점직적이고 엄연한 소실로 특징지워지는 질환 및 b-아밀로이드 및 tau 단백질로 구성된 신경섬유의 다발성 병변을 또한 포함하는 질환"을 나타낸다(The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17판, Section 14, Chapter 171).

저투여량의 CO는 또한 환자에서 HO-1 효소를 유도하고, 산화적 스트레스(특히, 과산소증이나 폐혈증에 의해 초래되는 산화적 스트레스)를 방지 또는 제한하는데 있어 본 발명에서 사용될 수 있다. 유도된 HO-1은 환자의 세포에서 향상성을 유지하는 데 관여한다.

저장 안정성을 증강하기 위한 기관 및 조직의 처리

본 발명은 또한 이식시 사용되는 기관이나 조직을 저장하기 위한 보존제로서 CO의 용도에 관한 것이다. 이식될 기관이 저장되는 배지에 저투여량의 CO를 포함시키는 것이 기관 저장 동안의 기관의 산화적 손상 가능성을 실질적으로 감소시키고, 이식될 기관이 비가역적인 산화적 손상없이 안전하게 보존될 수 있는 저장 시간을 실질적으로 개선시킨다는 것은 예측하지 못했던 결과였다. 따라서, 본 발명의 한 구체예에서, 유효한 양의 CO를 기관을 먼저 배지내에 두기 이전에 또는 바람직하게는 기관을 배지내에 두면서 또는 그 후 바로 저장 배지내로 버블시킨다. CO는 또한 배지내에서 일정 시간 동안 저장된 기관의 저장 안정성을 개선하는 데 사용될 수 있으나, 이들 예에서는, 산화적 손상이 비가역적이므로, 의도된 효과가 제한될 수 있다.

따라서, 본 발명은 기관 또는 조직의 저장 안정성을 개선시키는 방법을 제공한다. 저장 안정성은 기관 또는 조직을 액체 및/또는 기체 일산화탄소 조성물에 노출시킴으로써 개선된다. 기관 또는 조직의 기체 일산화탄소 조성물에 대한 노출은 적절한 수치의 일산화탄소 기체를 포함하는 대기를 생성하는 데 적합한 어떠한 챔버 또는 지역에서 수행될 수 있다. 이러한 챔버에는 예컨대, 항온 배양기 및 보존 용액내 기관을 수용할 목적으로 설계된 챔버가 포함된다. 다른 예로, 적절한 챔버는 일산화탄소의 농도가 주어진 농도 및 순도에서 확립 및 유지될 수 있도록, 예컨대, 챔버가 밀폐되도록, 챔버로 공급된 기체만이 내부 대기에 존재하는 챔버일 수 있다. 예컨대, CO₂항온배양기가 기관을 일산화탄소 조성물에 노출하는 데 사용될 수 있는데, 이 때, 일산화탄소 기체는 기체를 함유하는 용기로부터 연속적 유동으로 공급된다.

액체 일산화탄소 조성물에 관하여, 노출은 기관 또는 조직이 일산화탄소 조성물내에 완전히 또는 부분적으로 침지되기에 충분한 부피를 갖는 어떠한 챔버 또는 공간에서 수행될 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 기관이 일산화탄소 조성물의 연속적 유동에 노출되게 하기 위해, 어떠한 적절한 용기내에 기관을 위치시키고, 일산화탄소 조성물이 기관을 "세척"할 수 있도록 함으로써, 기관은 일산화탄소 조성물에 노출될 수 있다. 다른 구체예에서, 기관을 일산화탄소 조성물로 관류한다. 용어 "관류"는 본 기술 분야에서 인식되는 용어로, 액체(예, 일산화탄소 조성물)의 기관 또는 조직의 혈관을 통한 통과를 나타낸다. 생체외 및 인 시투 기관 관류 방법은 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 기관은 예컨대, 연속적 저체온(hypothermic) 기계 관류에 의해, 일산화탄소 조성물로 생체외 관류될 수 있다(Oxford Textbook of Surgery, Morris & Malt, Eds., Oxford University Press (1994) 참조). 임의적으로, 기관은 기관에서 공여자의 혈액을 제거하기 위해 일산화탄소 조성물로 관류하기 이전에, 세척 용액, 예컨대, 일산화탄소가 없는 UW 용액으로 관류될 수 있다. 이러한 과정은 일산화탄소에 대한 공여자의 헤모글로빈에 의한 경쟁을 피하기 위해 수행될 수 있다. 다른 선택 사항으로서, 세척 용액은 일산화탄소 조성물일 수 있다. 또다른 예로, 적절한 액체가 일산화탄소를 포함하는 대기를 통해(예, 체외 막 산소 주입과 같은 챔버를 통해) 흐르는 기체 확산이 가능한 튜빙을 통과하여, 이 후 기관으로 통과될 수 있는(예, 튜빙을 기관에 연결함으로써 기관으로 관류되는) 액체 일산화탄소 조성물을 형성할 수 있다.

다른 예로, 기관을 일산화탄소를 포함하지 않는 배지 또는 용액에 위치(예, 침지)시킬 수 있으며, 배지 또는 용액이 전술한 바와 같이 일산화탄소-함유 대기에 노출되어 일산화탄소 조성물을 형성할 수 있도록 챔버내에 위치시킬 수 있다. 또 다른 예로, 기관을 일산화탄소를 포함하지 않은 액체에 침지할 수 있으며, 일산화탄소를 액체로 "버블"할 수 있다.

본 발명은 기관을 액체 일산화탄소 조성물에 노출, 예컨대, 세척, 침지 또는 관류하는 상기 방법들 중 어떤 것 또는 모두를 주어진 과정에서 사용할 수 있으며, 예컨대, 기관 또는 조직의 저장 안정성을 증강시키기 위한 단일 과정에서 사용될 수 있다는 것에 대한 것이다.

진단 수단으로서 일산화탄소

치료제로서 CO의 사용에 덧붙여, CO의 측정치는 환자가 산화적 스트레스에 있는지 여부 또는 환자가 CO가 관여된 질병 또는 질환 상태, 예컨대, 폐혈증 또는 폐혈 쇼크를 가지는지의 여부를 결정하는 유용한 진단 수단, 예컨대, 바이오마커일 수 있다. 일반적으로, 산화적 스트레스에 있거나 산화적 스트레스의 위험이 있는 환자는 검출 가능한 수치의 일산화탄소가 환자의 호흡에서 측정될 수 있는지의 여부를 결정하여 모니터링된다. 검출 가능한 수치의 일산화탄소가 관찰되는 경우(즉,환자의 호흡내 약 0.01 ppm의 일산화탄소의 양), 참관 의사 또는 간병인은 산화적 스트레스 또는 산화적 스트레스에 부차적인 또는 이를 초래하는 하나 이상의 질병 또는 질환 상태 중 어떤 것을 치료하기 위해 치료적 투여량의 일산화탄소의 투여를 개시할 수 있다.

한 구체예에서, 환자는 그 또는 그녀가 내뿜은 호흡에 CO가 존재하는지가 분석될 것이다. 환자의 호흡내 CO 함량은 0 내지 약 1000 ppm의 CO 검출에 감도를 갖는(1 ppb 정도의 감도를 갖음), CO 모니터(예컨대, Logan LR2000 사용)에 의해 측정된다. 이 방법에서, 검체는 일정한 유동(5-6 l/m)으로 20-30 초 간격으로 기능 FVC로부터 호흡 분석기로 천천히 호흡을 내뿜는다. 2개의 연속적 기록이 만들어 지고, 평균값이 모든 계산에 사용될 것이다. 상온 CO 수치는 대조군 또는 백그라운드 수치를 제공하기 위해 각각의 호흡 이전에 기록된다. 백그라운드 숫자로부터 CO 수치에 어떠한 상승이라도 있는 경우 산화적 스트레스의 실제 또는 초기 단계를 의미하는 것이며, 적어도 약 1 ppm의 CO 양은 환자가 산화적 스트레스 상태에 있거나 이를 겪고 있음을 명백히 나타내는 것이다.

본 발명의 여러 구체예를 서술하였다. 그럼에도 불구하고, 다양한 변형이 본 발명의 기술 사상 및 범위를 벗어나지 않고 행해질 수 있음은 이해될 것이다. 따라서, 다른 구체예들도 이하 청구 범위의 범위 이내이다.

Claims

폐기종, 기관지염, 낭포성 섬유증, 폐렴, 간질성 폐질환, 상처 회복, 관절염, 파킨슨씨병 및 알츠하이머병으로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 질병에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 환자의 치료 또는 상기 환자에서 상처 회복을 촉진하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어 일산화탄소 기체의 용도.
제1항에 있어서, 상기 질병이 폐기종인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 질병이 기관지염인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 질병이 낭포성 섬유증인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 질병이 폐렴인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 질병이 간질성 폐질환인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 질병이 관절염인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 질병이 간질성 파킨슨씨병인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 질병이 알츠하이머병인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 일산화탄소 기체가 환자에서 상처 회복을 촉진하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 사용되는 것인 방법.
신장, 비장 및 피부로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 기관의 국소 염증에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 환자의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어 일산화탄소 기체의 용도.
제11항에 있어서, 상기 기관이 신장인 것인 방법.
제11항에 있어서, 상기 기관이 비장인 것인 방법.
제11항에 있어서, 상기 기관이 피부인 것인 방법.
환자가 내뿜은 호흡내 일산화탄소를 측정하는 단계를 포함하는 환자가 폐혈증 또는 폐혈 쇼크의 위험이 있는지의 여부를 판단하는 방법으로서, 호흡내 적어도 약 1 ppm의 일산화탄소의 양이 환자가 폐혈증 또는 폐혈 쇼크의 위험에 있음을 지시해 주는 것인 방법.