CN113289074A

CN113289074A - 一种新型的药物涂层支架及其制备方法

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Publication number: CN113289074A
Application number: CN202010110851.7A
Authority: CN
Inventors: 张建强
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2020-02-24
Filing date: 2020-02-24
Publication date: 2021-08-24

Abstract

本发明公开了一种新型的药物涂层支架及其制备方法，该药物涂层支架包括支架和涂覆在支架上的药物涂层，所述药物涂层为含有胆红素或其衍生物的聚合物，每个所述支架的药物涂层载药量为140μg/cm²～1700μg/cm²。本发明的目的在于降低冠脉支架等血管支架成形术后的再狭窄的发生率，可大幅度减少支架植入术的并发症，提高病人的存活率及生活质量，由于再狭窄发生率的降低，所以减少了病人二次治疗的费用。胆红素可以抑制血管平滑肌增殖，又可以抗内皮细胞凋亡及抗血管形成。本发明的药物支架能够持续降低新生内膜形成，防止再狭窄，同时不影响正常的内皮化过程，避免了迟发性血栓的风险。

Description

一种新型的药物涂层支架及其制备方法

技术领域

本发明属于药物涂层支架技术领域，具体的说是涉及一种新型的药物涂层支架及其制备方法。

背景技术

冠状动脉粥样硬化导致管腔狭窄是造成冠心病的主要原因，每年可导致500,000～600,000人死亡。经皮腔内冠状动脉血管成形术(PTCA)，已被广泛应用于治疗冠心病。经过20多年的发展，PTCA技术已在提高成功率及降低急性并发症方面取得了令人瞩目的成绩。血管内支架能有效地控制管腔弹性回缩所导致的再狭窄，可显著降低介入治疗时急性或亚急性缺血。但是，支架的置入并不能改善由于球囊扩张和释放支架过程对局部血管内膜造成的损伤，支架作为一种异物会刺激血管内膜组织增生及平滑肌细胞的增生而导致再狭窄。金属裸支架所致的支架内再狭窄发生率为20％左右，而颅内血管支架内的再狭窄高达40％以上。因此，支架内再狭窄已成为影响PTCA疗效的主要问题和致命弱点。再狭窄是局部血管损伤后的一种修复反应，其形成机理主要为血管内皮及平滑肌细胞(SMC)损伤后在血小板附壁、生长因子刺激等多种生物因素作用下引起的SMC增殖及向内膜移行的结果。

药物涂层支架是预防和治疗PTCA术后再狭窄的重要方法。药物涂层支架是通过支架负载药物在病变部位缓慢释放来预防及降低再狭窄。目前常见的预防再狭窄的药物涂层支架主要是含有雷帕霉素、紫杉醇等药物的涂层支架。但是，药物涂层支架可以发生远期血栓形成，主要原因是涂层药物有关，这些药物可以抑制血管内皮细胞、平滑肌细胞，血管内皮细胞受损、内皮下组织裸露，支架无内皮细胞覆盖，就会出现支架内远期血栓。因此，需要寻找一种新型的药物涂层支架、以减少支架内近期与远期再狭窄。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是公开一种新型药物涂层支架，以进一步提高支架的性能，满足人们的需要。为了克服现有技术中存在的不足，本发明需要解决的技术问题是提供一种新型的药物涂层支架及其制备方法，以进一步提高支架的性能，满足人们的需要。

本发明是通过以下技术方案实现的：一种新型的药物涂层支架，该药物涂层支架包括支架和涂覆在支架上的药物涂层，药物涂层为含有胆红素或其衍生物的聚合物，每个支架的药物涂层载药量为140μg/cm²～1700μg/cm²。

聚合物包括丙交酯、乙交酯、ε-己内酯的均聚物或两者或三者的共聚物、纤维素类、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、阿拉伯胶、海藻酸钠、白明胶、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙稀酸丁酯、乙烯-乙烯醇共聚物和乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或多种。支架包括常规的支架，如不锈钢自扩张支架。

作为本发明的优选实施方式，在支架的药物涂层表面再涂覆有一层致密的控制释放层，控制释放层由不可降解材料组成。不可降解材料为派瑞林或其衍生物或聚四氟乙烯。

本发明的药物涂层支架的制备方法包括如下步骤：将不锈钢自扩张支架用异丙醇清洗，晾干；然后将包覆有药物的聚合物制备成聚合物分散液，制备聚合物分散液所采用的溶剂为三氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃或二甲基乙酰胺中的一种或多种，将聚合物分散液均匀地涂覆于支架表面；再将带有药物涂层的支架放置于真空干燥箱中，在20℃～100℃的温度条件下干燥0.5～72h直至固化，支架多次重复上述过程或重复涂覆不同组成的分散液。

作为本发明的优选实施方式，在支架的药物涂层涂覆之后采用气相沉积的方法再在药物涂层的表面涂覆一层致密的控制释放层，控制释放层的厚度控制在0.01μm～20μm之间，致密的控制释放层采用派瑞林或其衍生物或聚四氟乙烯。

胆红素是人体的天然代谢产物，具有较强的抗氧化的功能，是维生素C或维生素E的十倍甚至几十倍。胆红素既可以抗血管平滑肌增殖，又可以抗内皮细胞凋亡及抗血管形成。目前，临床上还没有哪一种药物具有如此重要的功能。非结合胆红素具有较强的脂溶性，分子量较小，可以较为顺利地通过细胞膜进入细胞内发挥抗氧化的作用。因此，非结合胆红素对于心肌细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞等均具有保护作用。

非结合胆红素作为血管内支架涂层的优势有以下几点：

1.抗氧化及抗炎作用：

胆红素强大的还原能力和抗氧化能力可以抑制动脉粥样硬化过程中脂质过氧化反应的启动和进展，特别是能阻止低密度脂蛋白(LDL)被氧化成氧化LDL（ox-LDL）。ox-LDL沉积到血管内皮下是冠状动脉粥样硬化的关键步骤。胆红素还可以抑制细胞内蛋白激酶C(PKC)的活性，后者可促进多种炎性细胞因子分泌，加速过氧化物形成、促进血管壁动脉粥样硬化。另外，胆红素通过抗补体活性、抑制细胞因子白介素２、干扰素、肿瘤坏死因子α释放、减少ANG-Ⅱ的分泌，发挥抗炎、抗增殖作用，起到保护内皮细胞、预防脂质沉积、降低动脉粥样硬化水平以及减少粥样斑块形成的作用。

2.抗血管平滑肌增殖作用：

胆红素和胆绿素通过抑制有丝分裂过程中的原蛋白激酶信号转导通路，抑制血管平滑肌增殖；较高浓度的非结合胆红素可以通过抗血管平滑肌细胞增生作用，降低冠状动脉支架内再狭窄的发生率。

3.抑制血小板的活化，减少血栓事件形成：

ox-LDL介导的血小板聚集可以诱导单核细胞迁移、泡沫细胞的形成，这一病理过程是动脉粥样硬化形成的重要步骤。胆红素可可以抑制ox-LDL的形成，从而减少血小板的活化、降低血栓事件。

4.增加胆固醇转运：

血清胆红素可以减少LDL的转化与生成，增加胆固醇由血管内向血浆的转运，预防动脉粥样硬化的发生。另外，胆红素还可增加胆固醇的溶解和促进胆红素经胆道排出体外。

5.胆红素通过抗氧化及抗炎作用，保护血管内皮细胞；减少血管缺血再灌注损伤，保护心肌。

本发明的有益效果是：本发明涉及一种设有药物涂层的血管内支架，具体的说是涉及一种用于预防或治疗介入手术后内膜增生的药物涂层支架。本发明的目的在于降低冠脉支架等血管支架成形术后的再狭窄的发生率，可大幅度减少支架植入术的并发症，提高病人的存活率及生活质量，由于再狭窄发生率的降低，所以减少了病人二次治疗的费用。胆红素可以抑制血管平滑肌增殖，又可以抗内皮细胞凋亡及抗血管形成。本发明的药物支架能够持续降低新生内膜形成，防止再狭窄，同时不影响正常的内皮化过程，避免了迟发性血栓的风险。

本发明在支架涂层中含有能够有效抑制血管新生内膜的形成和平滑肌细胞SMC的增殖与迁移作用的非结合胆红素或其衍生物，通过缓慢释放药物于血管病变部位，达到防止管腔再狭窄的目的。本发明采用包含有胆红素或其衍生物的药物涂层，分别作用于再狭窄过程的不同阶段，缓慢释放药物于血管病变部位，来更加有效地防止或治疗管腔再狭窄。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作详细描述。

本发明的药物涂层支架包括支架与涂覆在支架上的药物涂层，所说的药物涂层为含有胆红素或其衍生物的聚合物，所述聚合物包括丙交酯、乙交酯、ε-己内酯的均聚物和两者之间或三者的共聚物、纤维素类、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、阿拉伯胶、海藻酸钠、白明胶、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙稀酸丁酯、乙烯-乙烯醇共聚物或乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或一种以上，优选的载药量为140～1700μg/cm²。

支架包括常规的支架，如不锈钢自扩张支架。药物支架起始阶段的爆释现象，会影响血管的内皮化过程。为防止药物在起始阶段的爆释，更有效的控制释放速度，在药物涂层外再设置一层致密的控制释放层。这种涂层由不可降解材料组成：派瑞林(聚对二甲苯的商品名，Parylene)或其衍生物、聚四氟乙烯(PTFE)等。

本发明的药物涂层支架的制备方法包括如下步骤：将不锈钢支架用异丙醇清洗，晾干；然后将包覆有上述药物的聚合物分散液均匀地涂覆于支架表面；再将带有涂层的支架放于真空干燥箱中，在20～100℃干燥0.5～72h固化；支架可多次重复上述过程或重复涂覆不同组成的分散液。

按照本发明，在药物涂层涂覆之后采用USP6471980公开的气相沉积的方法再涂覆一层致密的控制释放层，其厚度控制在0.01～20微米之间，致密的控制释放层为Parylene或其衍生物。

聚合物分散液所采用的溶剂，其作用是将聚合物、活性成分和添加剂分散为均一的分散溶液或乳液，可优选采用三氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃或二甲基乙酰胺中的一种或多种。

实施例1：

将0.20g聚甲基丙烯酸丁酯和0.20g乙烯-醋酸乙烯共聚物加入到10ml三氯乙烷中，混合分散均匀，再加入1g胆红素，室温条件下分散均匀，然后喷涂于支架表面。空气中固化60min。重复上述操作直到载药量达到50μg/ cm²。再将支架置于真空烘箱中干燥。在载药层的外面通过气相沉积涂覆派瑞林与西洛他唑的混合物，厚度为1μm。

实施例2：

将0.10g聚乳酸PLA和0.10g聚己内酯PCL加入到10ml三氯乙烷中，混合分散均匀，再加入1g胆红素，室温条件下分散均匀，然后喷涂于支架表面。空气中固化60min。重复上述操作直到载药量达到400μg/cm²。再将支架置于真空烘箱中干燥。在载药层的外面通过气相沉积涂覆派瑞林与噻氯匹定的混合物，厚度控制在0.01μm。

实施例3：

将0.20g聚甲基丙烯酸丁酯和0.20g乙烯-醋酸乙烯共聚物加入到10ml三氯乙烷中，混合分散均匀，再加入0.075g Cilostazol和1g 胆红素，室温条件下分散均匀，然后喷涂于支架表面。空气中固化30min。重复上述操作直到载药层重量达到200μg/cm²。再将支架置于30℃真空烘箱中，抽真空24h。为防止药物涂层与球囊之间的粘连，可以在支架表面通过气相沉积的方法涂上一层Parylene 或其衍生物，其厚度为10μm。

实施例4：

将适量例如0.10g聚乳酸PLA和0.10g聚己内酯PCL加入到 10ml三氯乙烷中，混合分散均匀，再加入0.075gCilostazol和1g胆红素，室温条件下分散均匀，然后喷涂于支架表面。空气中固化60min，重复上述操作直到载药层重量达到100μg/cm²。再将支架置于30℃真空烘箱中，抽真空24h。为防止药物涂层与球囊之间的粘连，可以在支架表面通过气相沉积的方法涂上一层Parylene或其衍生物，其厚度控制在1μm。

实施例5：

将0.10g聚甲基丙烯酸丁酯和0.10g乙烯-醋酸乙烯共聚物加入到10ml四氢呋喃中，混合分散均匀，再加入0.075g Cilostazole、0.05gTriptolid和1g 胆红素，室温条件下分散均匀，然后喷涂于支架表面。空气中固化60min。重复上述操作直到载药层重量达到300μg/cm²。再将支架置于30℃真空烘箱中，抽真空24h。

实施例6：

在不锈钢支架上喷涂一层例1所示的分散液，药物含量20g/cm²，然后再喷上一层如下所示的分散液：聚甲基丙烯酸丁酯15mg/ml，胆红素10mg/ml，三氯乙烷10ml，Cilostazol7.5mg/ml，约150μg/cm²。为防止药物涂层与球囊之间的粘连，在支架表面通过气相沉积的方法涂上一层Parylene或其衍生物，其厚度控制在5μm之内。

实施例7：

在不锈钢支架上喷涂一层例1所示的分散液，药物含量约50μg/cm²，然后再喷上一层如下所示的分散液，聚乳酸(PLA) 15mg/ml，聚己内酯(PCL) 15mg/ml,Cilostazol7.5mg/ml，胆红素20mg/ml，三氯乙烷10ml，Triptolide7.5mg/ml，约100μg/cm²。

实施例8：

在不锈钢支架上喷涂一层例1所示的分散液，药物含量约80μg/ cm²，然后再喷上一层如下所示的分散液，聚乳酸PLA 15mg/ml，聚氧乙烯20mg/ml，胆红素15mg/ml，Cilostazol10mg/ml，丙酮10ml，约100μg/cm²。

本发明药物支架体外释放测定：将支架置于体外循环装置中，加入一定量(比如220ml)的4％小牛血清白蛋白磷酸盐缓冲液(0.1mol/l PH＝7.4)，保持温度为37±0.5℃。每周更换一次释放介质。分别在6h、1天、2天、7天、28天、30天取出药物支架，分析药物在涂层支架中的残余量。将取出的药物支架，用丙酮洗脱，甲醇沉淀聚合物，取上清液，用HPLC测定药物含量，计算释放出的药物占原始载药量的百分率。高效液相色谱的实验条件如下，流动相：甲醇/乙睛/水＝25∶35∶40，流速：1.4ml/min，检测波长 227nm，柱温：室温。

最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims

1.一种新型的药物涂层支架，其特征在于：所述新型的药物涂层支架包括支架和涂覆在支架上的药物涂层，所述药物涂层为含有胆红素或其衍生物的聚合物，每个所述支架的药物涂层载药量为140μg/cm²～1700μg/cm²。

2.根据权利要求1所述的一种新型的药物涂层支架，其特征在于：所述聚合物包括丙交酯、乙交酯、ε-己内酯的均聚物或两者或三者的共聚物、纤维素类、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、阿拉伯胶、海藻酸钠、白明胶、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙稀酸丁酯、乙烯-乙烯醇共聚物和乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的一种新型的药物涂层支架，其特征在于：所述支架为常规的不锈钢自扩张支架。

4.根据权利要求1、2或3所述的一种新型的药物涂层支架，其特征在于：在所述支架的药物涂层表面再涂覆有一层致密的控制释放层，所述控制释放层由不可降解材料组成。

5.根据权利要求4所述的一种新型的药物涂层支架，其特征在于：所述不可降解材料为派瑞林或其衍生物或聚四氟乙烯。

6.根据权利要求3所述一种新型的药物涂层支架的制备方法，其特征在于：所述药物涂层支架的制备方法包括如下步骤：将不锈钢自扩张支架用异丙醇清洗，晾干；然后将包覆有药物的聚合物制备成聚合物分散液，将所述聚合物分散液均匀地涂覆于支架表面；再将带有药物涂层的支架放置于真空干燥箱中，在20℃～100℃的温度条件下干燥0.5～72h直至固化，支架多次重复上述过程或重复涂覆不同组成的分散液。

7.根据权利要求6所述一种新型的药物涂层支架的制备方法，其特征在于：在支架的药物涂层涂覆之后采用气相沉积的方法再在药物涂层的表面涂覆一层致密的控制释放层，所述控制释放层的厚度控制在0.01μm～20μm之间，所述致密的控制释放层采用派瑞林或其衍生物或聚四氟乙烯。

8.根据权利要求6所述一种新型的药物涂层支架的制备方法，其特征在于：制备聚合物分散液所采用的溶剂为三氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃或二甲基乙酰胺中的一种或多种。