JP2006503837A - 新規の抗マイコバクテリア化合物 - Google Patents
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Abstract
(化学式(I))
【化1】
Description
本発明は、マイコバクテリウム−ツベルクローシスの臨床的感受性菌株及び耐性菌株に対して優れた抗マイコバクテリア活性を持つ、化学式(I)の新規の3−及び/又は4−(4−置換ピペラジニル)アルキルピロール、及びその製剤上許容可能な酸付加塩に関する。本発明の化合物における抗マイコバクテリア活性は、従来より公知の化合物のものよりも優れていることを見出した。本発明は、多剤耐性結核(MDR TB)を含む潜伏結核の治療におけるこの新規の化合物の使用にも関する。さらに、本発明は、この新規の化合物の調製方法及び前記新規の化合物を含む医薬組成物に関する。
発明の背景
結核(TB)は感染症であり、通常長期化した過程を辿り多くの場合死に至る。再発はこの疾病の特徴である。これは長期身体障害及び慢性的健康障害の最も大きな原因の1つである。これは結核菌マイコバクテリウム−ツベルクローシスによって引き起こされ、その阻害は比較的困難である。結核を治療する為に、イソニアジド、リファンピシン、ピラジナマイド、エタンブト−ル、ストレプトマイシン、パラアミノサルチル酸、エチオナミド、サイクロセリン、カプレオマイシン、カナマイシン、チオアセタゾン等の薬剤が、現在に至るまで用いられてきている。中でも、イソニアジド、リファンピシン、エタンブト−ル及びピラジナマイドは第一選択薬剤であり、単一薬剤処方又は前記薬剤のうち2つ以上の用量を固定した併用として投与される。
en/fact104.html)。HIV合併結核の出現により、この疾病は今日の世界における致死病の1つとして深刻なものとなっている。
a)構造が大きく異なり、
b)異なった形態/機構の作用を有し、
c)好ましい薬物動態学的特性を持ち、
d)安全であり副作用の発生率が低く、
e)コストを抑えた薬剤療法を提供する。
a)デイッダ(D.Deidda)ら『Antimicrob.Agents and Chemother.』(1998年11月、3035〜3037頁)。この論文で示されているのは、下記の構造を有する1つのピロール化合物すなわちBM212の、薬剤耐性マイコバクテリア及びいくつかの非結核性マイコバクテリア両方を含むマイコバクテリウム−ツベルクローシスに対する阻害活性である。
b)ビアバ(M.Biava)ら『J.Med.Chem.Res.』(1999年、19〜34頁)。この論文で報告されているのは、以下に示される一般式を有する、数種類のBM212相似物質の合成(ビアバらによって『J. Med. Chem. Res.
』(1999年、19〜34頁)に開示された化合物)、ならびにカンジダ−アルビカンス、カンジダ種、クリプトコックス−ネオフオールマンス、グラム陽性又はグラム陰性菌、病原性植物菌類臨床分離株、単純疱疹ウイルス、単純疱疹ウイルス1及び単純疱疹ウイルス2、M.ツベルクローシス、恥垢菌、M.マリナム、及びM.アビウムに対するこれらの化合物の生体外抗微生物活性である。
RはCH3又は
XはH、
c)ビアバ(M.Biava)ら『Bioorg. & Med. Chem. Lett.』(1999年、9、2983〜2988頁)。この論文で示されているのは、以下に示される式を有するピロール化合物の合成(:ビアバらによって『Bioorg. & Med. Chem. Lett.』(1999年、9、2983〜2988頁)に開示された化合物)、ならびにM.ツベルクローシス及びマイコバクテリアの非結核種に対するそれぞれの生体外活性である。
XはH又はCl、
YはH又はCl、
RはN−メチルピペラジニル又はチオモルフィニルである。
d)チェレット(F. Cerreto)ら『Eur. J. Med. Chem.』(1992年、27、701〜708頁)。この論文で報告されているのは、ある3−アミノ−1,5−ジアリ−2−メチルピロール誘導体の合成、ならびにカンジダ・アルビカンス及びカンジダ種に対するこれらの生体外殺菌活性である。しかし、M.ツベルクローシスに対するこれらの化合物の活性は報告されていない。
e)ジレット(C. Gillet)ら『Eur. J. Med. Chem.−Chimica Therapeutica』(1976年3〜4月、11(2)、173〜181頁)。この論文で報告されているのは、抗炎剤及び抗アレルギー剤として有用な数種類のピロール誘導体の合成である。
f)ラグノー(R. Ragno)ら『Bioorg. & Med. Chem.』(2000年、8、1423〜1432頁)。この論文で報告されているのは、数種類のピロール誘導体の合成と生物学的活性、及び前記ピロール化合物と抗マイコバクテリア活性との構造活性相関である。論文の筆者によって合成され試験されたこれらの化合物(ラグノーらによって『Bioorg. & Med. Chem.』(2000年、8、1423〜1432頁)に開示された化合物)は、以下の通りに要約される。
XはCOOH、COOEt、CONHNH2、CH2OH、CH(OH)C6H5、NO2、又は、
R1はH、Cl、F、CH3又はNO2である。
AはH又はR、
Zは以下の式で示される基より成る。
R3はH又はClである。
従って、本発明の基本的な目的は、新しい抗マイコバクテリア化合物に対する緊急の要求を、新規のピロール誘導体を提供することにより満たすことにある。それら新規のピロール誘導体は、
a)現行の薬剤よりも大幅に優れた抗マイコバクテリア活性を示し、
b)多剤耐性結核(MDR TB)に対して安全で特異的な治療を提供し、
c)休止/潜伏結核を抱える患者の治療に有用である。
本発明の1つの特徴は、化学式(I)の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、N−オキシド、プロドラッグ、代謝物、多形体、及び製剤上許容可能な塩を提供することにある。
R1は
a) C1−C4アルキル、又は
b) C1−C4アルコキシ、又は
c) C1−C4チオアルコキシ、又は
d) トリフルオロアルキル、又は
e) トリフルオロアルコキシ、又は
f) ヒドロキシアルキルである。
R2は以下からなる群より選択される。
i) 非置換フェニル、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4チオアルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換又は置換ピペラ
ジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、及びピペリジンからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ又は2つの置換基で置換されたフェニル、
ii) ヒドロキシアルキル、
iii) 非置換又は置換チアゾール、
iv) 非置換又は置換チアジアゾール、
v) 非置換又は置換ピリジン、
vi) 非置換又は置換ナフタレン、
vii) NHCOR6(ここで、R6はアリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクリル)。
R3は
a) フェニル又は置換フェニル、あるいは
b) アリール、あるいは
c) 非置換又は置換ヘテロアリールである。
R4及びR5はそれぞれ独立して
i) 水素、又は
ii) 式−(CH2)n−R7で示される基(ここで、n=1〜3であり、R7は以下の基より選択される。)である。
a) 非置換フェニル、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、及びハロアルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ又は2つの置換基で置換されたフェニル、あるいは
b) 非置換又は置換ベンジル; 非置換又は置換ヘテロアリール; 非置換又は置換ヘテロアロイル; 非置換又は置換ジフェニルメチルであり、
m=0〜2であり、
X=−NCH3、CH2、S、SO、又はSO2である。))
以上に開示した化学式(I)の化合物及び製剤上許容可能な塩を含むその種々の形態は安全であり毒性が非常に低い。
R2は以下からなる群より選択される。
i) 非置換フェニル、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4チオアルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換又は置換ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、及びピペリジンからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ又は2つの置換基で置換されたフェニル、
ii) ヒドロキシアルキル、
iii) 非置換又は置換チアゾール、
iv) 非置換又は置換チアジアゾール、
v) 非置換又は置換ピリジン、
vi) 非置換又は置換ナフタレン、
vii) NHCOR6(ここで、R6はアリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクリル)。
R3は
a) フェニル又は置換フェニル、あるいは
b) アリール、あるいは
c) 非置換又は置換ヘテロアリールである。)
式R7H(ここで、R7は以下の基から選択される。)で示されるアミンとを反応させる方法。
m=0〜2であり、
X=−NCH3、CH2、S、SO、又はSO2である。)
さらに、本発明のもう1つの特徴は、多剤耐性結核(MDR TB)を含む結核等のマイコバクテリアに感染した状態に対する治療に有用な医薬組成物を提供することにあり、その医薬組成物は、(a)化学式(I)の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、N−オキシド、プロドラッグ、代謝物、多形体、及び製剤上許容可能な塩のうち少なくとも1つ、ならびに(b)製剤上許容可能な添加剤からなる。
本発明の化学式(I)の製剤上有効な化合物において、R1、R2、R3、R4、及びR5は以下のように定義される。
a) 直鎖及び分岐C1−C4アルキル、又は
b) C1−C4アルコキシ、又は
c) C1−C4チオアルコキシ、又は
d) トリフルオロアルキル、又は
e) トリフルオロアルコキシ、又は
f) ヒドロキシアルキルである。
アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−プロポプキシ、イソ−ブトキシ、及びtert−ブトキシが適切である。
チオアルキル基としては、チオメチル、チオエチル、1−プロパンチオ、2−プロパンチオ、1−ブタンチオ、1−メチル−1−プロパンチオ、及び1−メチル−2−プロパンチオが適切である。
トリフルオロアルキル基としては、トリフルオロメチル、及びトリフルオロエチルが適切である。
トリフルオロアルコキシ基としては、トリフルオロメトキシ、及びトリフルオロエトキシが適切である。
ヒドロキシアルキル基としては、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロエトキシから選択したものが適切である。
R2は以下からなる群より選択される:
i) 非置換フェニル、あるいはハロゲン、C1−C4 アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4 チオアルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換又は置換ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、及びピペリジンからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ又は2つの置換基で置換されたフェニル、
ii) ヒドロキシアルキル、
iii) 非置換又は置換チアゾール、
iv) 非置換又は置換チアジアゾール、
v) 非置換又は置換ピリジン、
vi) 非置換又は置換ナフタレン、
vii) NHCOR6(ここで、R6はアリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクリル)。
れるが、これに限定するものではない。
R3は
a) フェニル又は置換フェニル(ここで、置換フェニル基としては、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、フルオロベンゼン、1,2−ジクロロベンゼン、1,2−ジブロモベンゼン、1,2−ジフルオロベンゼン、1,3−ジクロロベンゼン、1,3−ジブロモベンゼン、1−3,ジフルオロベンゼン、1,4−ジフルオロベンゼン、1−4−ジブロモベンゼン、1,4−ジフルオロベンゼン、メチルベンゼン、エチルベンゼン、o−キシレン、m−キシレン、p−キシレン、2−エチルトルエン、3−エチルトルエン、4−エチルトルエン、プロピルベンゼン、クメン、ブチルベンゼン、sec−ブチルベンゼン、イソ−ブチルベンゼン、tert−ブチルベンゼン、o−シメン、m−シメン、p−シメン、1,2−ジエチルベンゼン、1,3−ジエチルベンゼン、1,4−ジエチルベンゼン、1,3−ジ−tert−ブチルベンゼン、1,4−ジ−tert−ブチルベンゼン、4−tert−ブチルトルエン、アニソール、2−メチルアニソール、3−メチルアニソール、4−メチルアニソール、1,2−ベンゼンジメタノール、1,3−ベンゼンジメタノール、1,4−ベンゼンジメタノール、1,2−ジメトキシベンゼン、2−エトキシアニソール、3,5−ジエトキシトルエン、ベンジルメルカプタン、フェネチルメルカプタン、1,2−ベンゼンジメタンチオール、1,3−ベンゼンジメタンチオール、1,4−ベンゼンジメタンチオール、ニトロベンゼン、1,2−ジニトロベンゼン、1,3−ジニトロベンゼン、1,4−ジニトロベンゼン、塩化ベンジル、臭化ベンジル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ等から選択されるものが適切であるが、これに限定されない)、あるいは
b) アリール基、あるいは
c) 非置換又は置換ヘテロアリールである。これについては以下に定義する 。
R4及びR5はそれぞれ独立して、
i) 水素、又は
ii) 式−(CH2)n−R7で示される基(ここで、n=1〜3であり、R7は以下の基より選択される。)である。
a) 非置換フェニル、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、及びハロアルコキシからなる群よりそれぞれ選択される1つ又は2つの置換基で置換されたフェニルであり、置換基は上記において定義されたものであるもの、あるいは
b) 非置換又は置換ベンジル; 非置換又は置換ヘテロアリール; 非置換又は置換ヘテロアロイル; 非置換又は置換ジフェニルメチルであり、
m=0〜2であり、
X=−NCH3、CH2、S、SO、又はSO2である。
1. 1−[[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル]−4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン
2. 1−[[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル]−4−(2−メトキシ−フェニル)ピペラジン
3. 1−[[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル]−4−(3−トリフルオロ−メチルフェニル)ピペラジン
4. 1−[[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル]−4−(2−ピリジル)−ピペラジン
5. 1−[[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル]−4−(2−ピリミジル)−ピペラジン
6. 1−[[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル]−4−(ジフェニル−メチル)ピペラジン
7. 4−[[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル]ピペラジニル−2−フリル−ケトン
8. 5−[(4−[[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル]ピペラジニル)−メチル]−2H−ベンゾ[d]1,3−ジオキソレン
9. 4−[[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル]ピペラジニルオキソラン−2−イル−ケトン
10. 1−[[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル]−4−(2−メチル−5−クロロフェニル)ピペラジン
11. N−(3−[[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニル]メチル]−2−メチル−5−フェニルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
12. N−(3−[[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジニル]メチル]−2−メチル−5−フェニル−ピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
13. N−(3−[[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル]メチル]−2−メチル−5−フェニルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
14. N−(3−[[4−(2−ピリジル)ピペラジニル]メチル]−2−メチル−5−フェニルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
15. N−(2−メチル−5−フェニル−3−[[4−ベンジルピペラジニル]メチル]ピロリル)−4−ピリジル−カルボキサミド
16. N−[2−メチル−3−[(4−メチルピペラジニル]メチル]−5−フェニルピロリル)−4−ピリジル−カルボキサミド
17. N−(3−[[4−(2H−ベンゾ[d]1,3−ジオキソレン−5−イルメチル)ピペラジニル]メチル]]−2−メチル−5−フェニルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
18. N−(2−メチル−5−フェニル−3−(ピペリジルメチル)ピロリル]−4−ピリジルカルボキサミド
19. N−(2−メチル−5−フェニル−3−(ピロリジニルメチル)ピロリル]−4−ピリジルカルボキサミド
20. N−[2−メチル−3−(モルホリン−4−イルメチル)−5−フェニルピロリル]−4−ピリジル−カルボキサミド
21. N−(2−メチル−5−フェニル−3−(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イルメチル)ピロリル]−4−ピリジルカルボキサミド
22. N−(3−[[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニル]メチル]−5−メチル−2−フェニルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
23. N−(3−[[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジニル]メチル]−5−メチル−2−フェニル−ピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
24. N−(3−[[4−(2H−ベンゾ[3,4−d]1,3−ジオキソレン−5−イルメチル)ピペラジニル]メチル]]−5−メチル−2−フェニルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
25. N−(3−[[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニル]メチル]−2−メチル−5−フェニルピロリル)−ピラジン−2−イルカルボキサミド
26. N−(3−[[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル]メチル]−2−メチル−5−フェニルピロリル)−ピラジン−2−イルカルボキサミド
27. N−(3−[[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジニル]メチル]−2−メチル−5−フェニル−ピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
28. N−(3−[[4−(2−ピリジル)ピペラジニル]メチル]−2−メチル−5−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
29. N−(3−[[4−(2H−ベンゾ[d]1,3−ジオキソレン−5−イルメチル)ピペラジニル]メチル]]−2−メチル−5−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
30. N−(3−[[4−(ジフェニルメチル)ピペラジニル]メチル]−2−メチル−5−フェニルピロリル)−ピラジン−2−イルカルボキサミド
31. N−(3−[[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニル]メチル]−5−メチル−2−フェニルピロリル)−ピラジン−2−イルカルボキサミド
32. N−(3−[[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル]メチル]−5−メチル−2−フェニルピロリル)−ピラジン−2−イルカルボキサミド
33. N−(3−[[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジニル]メチル]−5−メチル−2−フェニル−ピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
34. N−(3−[[4−(2−ピリジル)ピペラジニル]メチル]−5−メチル−2−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
35. N−(3−[[4−(2H−ベンゾ[3,4−d]1,3−ジオキソラン−5−イルメチル)ピペラジニル]メチル]]−5−メチル−2−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
36. N−(3−[[4−(ジフェニルメチル)ピペラジニル]メチル]−5−メチル−2−フェニルピロリル)−ピラジン−2−イルカルボキサミド
37. N−(5−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニル]メチル]−2−メチル−5−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
38. N−(5−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル]メチル]−2−メチル−5−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
39. N−(5−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジニル]メチル]−2−メチル−5−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
40. N−(5−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(2−ピリジル)ピペラジニル]メチル]−2−メチル−5−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
41. N−(2−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニル]メチル]−5−メチル−ピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
42. N−(2−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル]メチル]−5−メチルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
43. N−(2−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジニル]メチル]−5−メチルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
44. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル]−4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン
45. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル]−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン
46. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル]−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン
47. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル]−4−(2−ピリジル)ピペラジン
48. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2
−メチルピロール−3−イル]メチル]−4−(4−ジフェニルメチル)ピペラジン
49. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−5−メチルピロール−3−イル]メチル]−4−(ジフェニルメチル)ピペラジン
50. 5−[(4−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]−メチル]−ピペラジニル)メチル]−2H−ベンゾ[d]1,3−ジオキソレン
51. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−5−フェニルピロール−3−イル]メチル]−4−(4−フルオロ−フェニル)ピペラジン
52. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−5−フェニルピロール−3−イル]メチル]−4−(2−メトキシ−フェニル)ピペラジン
53. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−5−フェニルピロール−3−イル]メチル]−4−(3−トリフルオロ−メチルフェニル)ピペラジン
54. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−5−フェニルピロール−3−イル]メチル]−4−(2−ピリジル)−ピペラジン
55. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−メチル−2−フェニルピロール−3−イル]メチル]−4−(4−フルオロ−フェニル)ピペラジン
56. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−メチル−2−フェニルピロール−3−イル]メチル]−4−(2−メトキシ−フェニル)ピペラジン
57. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−メチル−2−フェニルピロール−3−イル]メチル]−4−(3−トリフルオロ−メチルフェニル)ピペラジン
58. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−メチル−2−フェニルピロール−3−イル]メチル]−4−(2−ピリジル)−ピペラジン
59. 1−[[5−(4−クロロフェニル)−2−メチルナフチルピロール−3−イル]メチル]−4−(2−メトキシ−フェニル)ピペラジン
60. 1−[[5−(4−クロロフェニル)−2−メチルナフチルピロール−3−イル]メチル]−4−(3−トリフルオロ−メチルフェニル)ピペラジン
61. 1−[[5−(4−クロロフェニル)−2−メチル−1−ナフチルピロール−3−イル]メチル]−4−(2−ピリジル)−ピペラジン
62. 5−[(4−[[5−(4−クロロフェニル)−2−メチル−1−ナフチルピロール−3−イル]メチル]−ピペラジニル)−メチル]2H−ベンゾ[d]1,3−ジオキソレン
63. 1−[[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−1−ナフチルピロール−3−イル]メチル]−4−(2−メトキシ−フェニル)ピペラジン
64. 1−[[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−1−ナフチルピロール−3−イル]メチル]−4−(3−トリフルオロ−メチルフェニル)ピペラジン
65. 1−[[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−1−ナフチルピロール−3−イル]メチル]−4−(2−ピリジル)−ピペラジン
66. N−(5−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニル]メチル]−2−メチル−ピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
67. N−(5−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル]メチル]−2−メチルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
68. N−(5−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジニル]メチル]−2−メチルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
69. N−(5−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(2−ピリジル)ピペラジニル]メチル]−2−メチル−ピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
70. N−(3−[[4−(2H−ベンゾ[d]1,3−ジオキソレン−5−イルメチル)ピペラジニル]メチル]−5−(4−クロロ−フェニル)−2−メチルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
71. N−(2−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニル]メチル]−5−メチル−ピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
72. N−(2−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル]メチル]−5−メチル−ピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
73. N−(2−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジニル]メチル]−5−メチルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
74. N−(2−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(2−ピリジル)ピペラジニル]メチル]−5−メチルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
75. N−(3−[[4−(2H−ベンゾ[3,4−d]1,3−ジオキソラン−5−イルメチル)ピペラジニル]メチル]−2−(4−クロロフェニル)−5−メチルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
76. 4−(4−フルオロフェニル)−1−[2−メチル−5−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)メチル]−ピペラジン
77. 4−(2−メトキシフェニル)−1−[2−メチル−5−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)メチル]−ピペラジン
78. 4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−[2−メチル−5−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)−メチル]ピペラジン
79. 1−[2−メチル−5−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)メチル]−4−(2−ピリジル)ピペラジン
80. [(2−メチル−5−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)メチル]ピペラジニル]メチル)−2H−ベンゾ[d]1,3−ジオキソレン
81. 4−(4−フルオロフェニル)−1−[5−メチル−2−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)メチル]−ピペラジン
82. 4−(2−メトキシフェニル)−1−[5−メチル−2−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)メチル]−ピペラジン
83. 4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−[5−メチル−2−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)−メチル]ピペラジン
84. 1−[5−メチル−2−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)メチル]−4−(2−ピリジル)ピペラジン
85. 5−([4−[(5−メチル−2−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)メチル]ピペラジニル]−メチル)−2H−ベンゾ[d]1,3−ジオキソラン
86. 1−[[1,5ビス(4−クロロフェニル)−2エチルピロール−3−イル]メチル]−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)ピペラジン
87. 4−[2−メチル−1,5−ジフェニルピロール−3−イル)メチル]1,4−チアザペルヒドロイン−1−オン
88. 4−[(2−メチル−1,5−ジフェニルピロール3−イル)メチル](1,4−チアザペルヒドロイン−1,1−ジオン
89. N−[5−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イルメチル)ピロリル]4−ピリジルカルボキサミド
90. 2−[3−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−2−フェニル−4−(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イルメチル)−ピロリル]ブタン−1−オール
91. 2−[2−メチル−5−フェニル−3−(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イルメチル)ピロリル]ブタン−1−オール
上記の化学式(I)の化合物、その製剤上許容可能な酸性塩、種々の可能なその互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、N−オキシド、プロドラッグ、代謝物、及び多形体は全て、特にマイコバクテリウム−ツベルクローシス、薬剤耐性マイコバクテリウム−ツベルクローシス、マイコバクテリウムアビウム−イントラセルラー複合体、マイコバクテリウム−フォーツイタム、又はマイコバクテリウム−カンサシ等のマイコバクテリアに感染した状態に対する治療において、製剤上有効であることが分かった。
方法−I:
スキーム−Iは、化学式(I)の化合物の合成を示す。ここで、R1はCH3であり、R3は置換又は非置換フェニル基を指し、R2、R4及びR5は先に定義した通りである。
化学スキーム−I: 化学式(I)の化合物の合成
この方法においては、スキーム−IIに要約されている通り、化学式(IV)のメチルケトンを基剤及び有機溶媒存在下で20〜30(Cの温度範囲で2〜6日化学式(VII)のα−ブロモメチルケトンで縮合させ化学式(IV)のジケトンを製造し、適切なアミン(R2−NH2)を用いて縮合させ有機溶媒存在下で80〜120(Cの温度範囲で2〜3時間環化させることによって、化学式(V)の該当するピロールが得られる。化学式(V)の化合物は、有機溶媒存在下で20〜30(Cの温度範囲で2〜4時間種々のアミン(R7H)と反応させることによって、化学式(I)の化合物を生じる。ここで、R1、R2、R3、R4、及びR5は上記の定義と同じ意味を有する。
化学スキーム−II: 化学式(I)の化合物の合成
方法−Iによる、1−[[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3イル]メチル}−4−(3−トリフルオロ−メチルフェニル)ピペラジン(化学式(I)の化合物No.3)の調製
工程−1: 1−(4−クロロフェニル)ペンタン−1,4−ジオン
無水塩化アルミニウム(29.66gm、0.223mol)のよく攪拌した154.7mlのクロロベンゼン懸濁液に、4−オキソペンタノイルクロリド(25.0gm、0.187mol)を30〜35分間にわたり室温(25〜30(C)で滴下して加えた。反応混合物を同じ温度で1時間攪拌した。固体氷及び塩酸(10ml)を加えて反応混合物を分解した後、析出した固形物を濾過し、ロータリーエバポレータで濾過物を凝縮して全ての溶媒を除去した。残渣物を酢酸エチル(400ml)に溶解し、水(2×100ml)及び食塩水(100ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて取り除いた。このようにして得られた粗生成物を、溶出液としてクロロホルム−ヘキサン(90:10)を用いて、シリカゲル(100〜200mesh)上でクロマトグラフィーにかけ、掲題の化合物5.3gm(13.60%)を得た。
ベンゼン(5.0ml)中の1−(クロロフェニル)ペンタン−1,4−ジオン(5.0gm、0.024mol、工程−1で得られたもの)及び4−クロロアニリン(3.33gm、0.026mol)の混合物を分子篩を通して又はディーンスターク装置を用いて還流した。3時間後、減圧下でベンゼンを除去し、残渣物を酢酸エチルに溶解し、水(2×100ml)及び食塩水(1×50ml)で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて取り除いた。このようにして得られた固形物をヘキサンで洗浄し、掲題の化合物2.83gm(39.45%)を得た。
1,2−ビス(4−クロロフェニル)−5−メチルピロール(1.76gm、0.006mol、工程−2で得られたもの)の攪拌したアセトニトリル溶液(18ml)に、1−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン塩酸塩(1.55gm、0.006mol)、40%のホルムアルデヒド(0.45ml、0.006mol)、及び酢酸(5.23ml)の混合物を滴下して加えた。完全に加えた後、反応混合物を室温で3〜4時間攪拌した。反応混合物をNaHO(20%水溶液)で中和し、酢酸エチル(2×100ml)を用いて抽出した。結合した酢酸エチル抽出物を水(2×50ml)及び食塩水(1×30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて取り除いた。このようにして得られた粗生成物を、溶出液として酢酸エチルヘキサン(80:10)を用いて、シリカゲル上でカラム・クロマトグラフィーにかけて精製し、掲題の化合物2.1gm(66.24%)を得た。
1HNMR(CDCl3,(): 2.05(s,3H,CH3)、2.77(bs,4H,2×N−CH2)、3.31((bs,4H,2×N−CH2)、3.59(s,2H,N−CH2)、6.34(s,1H,H−4)、6.85−7.31(m,12H,Ar−H)。
方法−Iによる、N−(3−[[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジニル]メチル}−5−メチル−2−フェニルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド(化学式(I)の化合物No.23)の調製
及び
N−(3−[[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジニル]メチル}−2−メチル−5−フェニルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド(化学式(I)の化合物No.12)の調製
工程−1: 1−(4−クロロフェニル)ペンタン−1,4−ジオン
無水塩化アルミニウム(27.0gm、205.9mmol)のよく攪拌した126mlのクロロベンゼン懸濁液に、オキソペンタノイルクロリド(23.0gm、171.6mmol)を30〜35分間にわたり室温(25〜30(C)で滴下して加えた。反応混合物を同じ温度で1時間攪拌した。固体氷及び塩酸(10ml)を加えて反応混合物を分解した後、析出した固形物を濾過し、ロータリーエバポレータで濾過物を蒸発させて全ての溶媒を除去した。残渣物を酢酸エチル(400ml)に溶解し、水(2×100ml)及び食塩水(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて取り除いた。このようにして得られた粗生成物を、溶出液としてクロロホルムを用いて、シリカゲル(100〜200mesh)上でクロマトグラフィーにかけ、掲題の化合物8.6gm(24.07%)を得た。
ベンゼン(6.0ml)中の1−(クロロフェニル)ペンタン−1,4−ジオン(6.0g、28.50mmol、工程−1で得られたもの)及びイソニコチン酸ヒドラジド(4.30gm、31.35mmol)の混合物を分子篩を通して還流した。2時間後、減圧下でベンゼンを除去し、残渣物を酢酸エチルに溶解し、水(2×100ml)及び食塩水(1×50ml)で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を
蒸発させて取り除いた。このようにして得られた粗生成物を、溶出液としてクロロホルム中の0.2%のメタノールを用いて、シリカゲル(100〜200mesh)上でカラム・クロマトグラフィーにかけて精製し、掲題の化合物3.50gm(39.42%)を得た。
及び
N−(3−[[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジニル]メチル}−2−メチル−5−フェニルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド(化学式(I)の化合物No.12)
N−(5−メチル−2−フェニルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド(0.300gm、1.083mmol、工程−2で得られたもの)の攪拌したアセトニトリル溶液(5.0ml)に、1−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン塩酸塩(0.288gm、1.083mmol)、40%のホルムアルデヒド(0.032gm、1.083mmol)、及び酢酸(0.09ml)の混合物を滴下して加えた。完全に加えた後、反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム(20%水溶液)で中和し、酢酸エチル(2×50ml)を用いて抽出した。結合した酢酸エチル抽出物を水(2×25ml)及び食塩水(1×20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて取り除いた。この粗生成物を薄層クロマトグラフィにかけると2つのスポットが示され、これらをシリカゲル(100〜200mesh)上でカラム・クロマトグラフィーにかけて分離した。
1H NMR(CDCl3,(): 2.14(s,3H,CH3)、2.49(bs,4H,2×N−CH2)、3.12(4H,bs,2×N−CH2)、3.34(s,2H,N−CH2)、6.03(s,1H,H−3)、6.96−6.99(m,4h,ArH)、7.09−7.27(m,5H,ArH)、7.40(d,2H,J=6Hz,ピリジル環)、8.60(d,2H,J=6Hz,ピリジル環)。
1H NMR(CDCl3,(): 2.13(s,3H,CH3)、2.60(bs,4H,2×N−CH2)、3.18(bs,4H,2×N−CH2)、3.41(s,2H,N−CH2)、6.24(s,1H,H−4)、6.97−7.03(4H,m,ArH)、7.22−7.29(m,5H,ArH)、7.53(d,2H,J=6Hz,ピリジル環)、8.50(bs,1H,NHD2O交換可能)、8.70(d,2H,J=6Hz,ピリジル環)。
方法−IIによる、1−[[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−エチルピロール−3イル]メチル}−4−(3−トリフルオロ−メチルフェニル)ピペラジン(化学式(I)の化合物No.86)の調製
工程1: 1−(4−クロロフェニル)ヘキサン−1,4−ジオン
無水塩化亜鉛(3.71gm、27.2mmol)を丸底フラスコに入れ、真空下250〜350(Cで15分間溶解することで乾燥させた。真空下で室温まで冷却した後、ベンゼン(15ml)、トリエチルアミン(2.7ml、19.42mmol)、及びtert−ブタノール(1.83ml、19.42mmol)を順次加えた。この混合物を塩化亜鉛が完全に溶解するまで(約2時間)攪拌し、1−(4−クロロフェニル)エタン−1−オン(3.0gm、19.42mmol)及び1−ブロモブタン−2−オン(2.05gm,13.6mmol)を順次加えた。この混合物を1時間攪拌し、4日間室温で静置し、5%の硫酸水溶液を用いて反応を停止させた。有機層を分離し、水(2×50ml)及び食塩水(1×25ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて取り除いた。この粗生成物を、溶出液としてクロロホルムを用いて、シリカゲル(100〜200mesh)上でクロマトグラフィーにかけて精製し、掲題の化合物2.30gm(75.63%)を得た。
トルエン(5.0ml)中の1−(4−クロロフェニル)ヘキサン−1,4−ジオン(2.10gm、9.35mmol、工程−1で得られたもの)、4−クロロアニリン(1.31gm、10.29mmol)、及びp−トルエンスルホン酸(0.321gm、1.80mmol)の混合物を、分子篩を通して又はディーンスターク装置を用いて還流した。反応の進行を薄層クロマトグラフィを用いてモニタリングし、3時間後に減圧下でトルエンを除去した。残渣物を酢酸エチル(200ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液(2×75ml)で洗浄し、次いで水(2×50ml)及び食塩水(1×25ml)で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて取り除いた。このようにして得られた固形物をヘキサンで洗浄し、掲題の化合物2.39gm(81%)を得た。
1,2−ビス(4−クロロフェニル)−5−エチルピロール(1.20gm、3.80mmol、工程−2で得られたもの)の攪拌したアセトニトリル(溶液15ml)に、1−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン塩酸塩(1.01gm、3.80mmol)、40%のホルムアルデヒド(0.114gm、3.80mmol)、及び酢酸(3.6ml)の混合物を滴下して加えた。完全に加えた後、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム(20%水溶液)で中和し、酢酸エチル(2×100ml)を用いて抽出した。結合した酢酸エチル抽出物を水(2×50ml)及び食塩水(1×30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて取り除いた。このようにして得られた粗生成物を、溶出液として酢酸エチル−ヘキサン(80:10)を用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、1.05gm(47.22%)の1−[[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−エチルピロール−3イル]メチル}−4−(3−トリフルオロ−メチルフェニル)ピペラジン(化学式(I)の化合物No.86)を得た。
1HNMR(CDCl3,(): 1.05(t,3H,CH3)、2.66(q,2H,J=8Hz,CH2CH3)2.98−3.10(bs,4H,2×N−CH2)、3.50−3.55(bs,4H,2×N−CH2)、3.94(s,2H,N−CH2)、6.50(s,1H,H−4)、7.20−7.38(m,12H,Ar−H)。
化学式(I)の化合物No.3の塩酸塩の調製
実施例−1の工程−3で得られた化合物No.3(1.1gm)をジクロロメタン(3ml)に攪拌しながら溶解した。この混合物に、6.43M HCl−エタノール(295.22mg、8.08mmol、1.3ml、4当量)を攪拌しながら10(Cで滴下して加えた。反応混合物をさらに2分間攪拌し、ジエチルエーテル(10ml)で希釈した。同じ温度でさらに15分間攪拌を続けた。減圧下で溶媒を蒸発させ、固形物を真空デシケーターで1時間乾燥させ、掲題の塩酸塩1.22gmを得た。
1H NMR(DMSO d6、(): 2.03(s,3H,CH 3 )、3.10(bs,4H,2×N−CH 2 )、3.91(bs,4H,2×N−CH 2 )、4.17(s,2H
N−CH 2 )、6.57(s,1H,H−4)、6.91−7.48(m,12H,ArH)。
化学式(I)の化合物No.12の塩酸塩の調製
実施例−2の工程−3で得られた化合物No.12(0.405gm)をジエチルエーテル(0.5ml)及びジクロロメタン(0.5ml)の混合物に攪拌しながら溶解した。この混合物に、1.20M HCl−エーテル(142.35mg、3.90mmol、3.25ml、5当量)を攪拌しながら10(Cで滴下して加えた。反応混合物をさらに2分間攪拌し、ジエチルエーテル(10ml)で希釈した。同じ温度でさらに15分間攪拌を続けた。減圧下で溶媒を蒸発させ、固形物を真空デシケーターで1時間乾燥させ、掲題の塩酸塩0.428gmを得た。
1H NMR(DMSO d6,(): 2.10(s,3H,CH3)、3.15(bs,4H,2×N−CH2)、3.84(bs,4H,2×N−CH2)、4.13(s,2H,N−CH2)、6.47(s,1H,H−4)、7.00−7.38(m,8H,ArH)、7.85(d,2H,J=6Hz,ピリジル環)、8.76(d,2H,J=6Hz,ピリジル環)。
実施例1〜3に記載した手順を利用して、以下に詳細に示す特徴を有する化学式(I)の化合物No.1〜2、4〜11、13〜22、24〜85、及び87〜91を調製した。
1. 1−[[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル]−4−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン
融点: 193〜195(C、質量分析: m/z 494(M+1)
2. 1−[[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル]−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン
融点: 140〜142(C、質量分析: m/z 506(M+1)
4. 1−[[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル]−4−(2−ピリジル)−ピペラジン
融点: 152〜154(C、質量分析: m/z 477(M+1)
5. 1−[[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル]−4−(2−ピリミジル)−ピペラジン
融点: 184〜186(C、質量分析: m/z 478(M+1)
6. 1−[[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル]−4−(ジフェニルメチル)−ピペラジン
融点: 188〜190(C、質量分析: m/z 566(M+1)
7. 4−[[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル]ピペラジニル2−フリル−ケトン
融点: 84〜86(C、質量分析: m/z 494(M+1)
8. 5−[(4−[[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル]ピペラジニル)−メチル]−2H−ベンゾ[d]1,3−ジオキソレン
融点: 135〜137(C、質量分析: m/z 534(M+1)
9. 4−[[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル]ピペラジニルオキソラン−2−イル−ケトン
融点: 150〜152(C、質量分析: m/z 498(M+1)
10. 1−[[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル]−4−(2−メチル−5−クロロ−フェニル)ピペラジン
融点: 156〜158(C、質量分析: m/z 524(M+1)
11. N−(3−[[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニル]メチル]−2−メチル−5−フェニルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
融点:98〜100(C、質量分析: m/z 470(M+1)
13. N−(3−[[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル]メチル]−2−メチル−5−フェニルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
融点: 125〜128(C、質量分析: m/z 482(M+1)
14. N−(3−[[4−(2−ピリジル)ピペラジニル]メチル]−2−メチル−5−フェニルピロリル)−4−ピリジル−カルボキサミド
融点: 93〜95(C、質量分析: m/z 453(M+1)
15. N−(2−メチル−5−フェニル−3−[[4−ベンジルピペラジニル]メチル]ピロリル)−4−ピリジル−カルボキサミド
融点: 87〜89(C、質量分析: m/z 466(M+1)
16. N−[2−メチル−3−[(4−メチルピペラジニル]メチル]−5−フェニルピロリル)−4−ピリジル−カルボキサミド
質量分析: m/z 390(M+1)
17. N−(3−[[4−(2H−ベンゾ[d]1,3−ジオキソレン−5−イルメチル)ピペラジニル]メチル]]−2−メチル−5−フェニルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
融点: 95〜97(C、質量分析: m/z 510(M+1)
18. N−(2−メチル−5−フェニル−3−(ピペリジルメチル)ピロリル]−4−ピリジルカルボキサミド
融点: 98〜100(C、質量分析: m/z 376(M+1)
19. N−(2−メチル−5−フェニル−3−(ピロリジニルメチル)ピロリル]−4−ピリジルカルボキサミド
融点: 72〜73(C、質量分析: m/z 361(M+1)
20. N−[2−メチル−3−(モルホリン−4−イルメチル)−5−フェニルピロリル]−4−ピリジルカルボキサミド
融点: 160〜162(C、質量分析: m/z 377(M+1)
21. N−(2−メチル−5−フェニル−3−(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イルメチル)ピロリル]−4−ピリジル−カルボキサミド
融点: 87〜89(C、質量分析: m/z 393(M+1)
22. N−(3−[[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニル]メチル]−5−メチル−2−フェニルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
融点:98〜99(C、質量分析: m/z 470(M+1)
24. N−(3−[[4−(2H−ベンゾ[3,4−d]1,3−ジオキソラン−5−イルメチル)ピペラジニル]メチル]]−5−メチル−2−フェニルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
融点: 96〜98(C、質量分析: m/z 510(M+1)
25. N−(3−[[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニル]メチル]−2−メチル−5−フェニルピロリル)−ピラジン−2−イルカルボキサミド
融点: 80〜82(C、質量分析: m/z 471(M+1)
26. N−(3−[[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル]メチル]−2−メチル−5−フェニルピロリル)−ピラジン−2−イルカルボキサミド
融点: 76〜78(C、質量分析: m/z 483(M+1)
27. N−(3−[[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジニル]メチル]−2−メチル−5−フェニル−ピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
融点: 83〜85(C、質量分析: m/z 521(M+1)
28. N−(3−[[4−(2−ピリジル)ピペラジニル]メチル]−2−メチル−5−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
融点:119〜121(C、質量分析: m/z 454(M+1)
29. N−(3−[[4−(2H−ベンゾ[d]1,3−ジオキソレン−5−イルメチル)ピペラジニル]メチル]]−2−メチル−5−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
融点:186〜188(C、質量分析: m/z 511(M+1)
30. N−(3−[[4−(ジフェニルメチル)ピペラジニル]メチル}−2−メチル−5−フェニルピロリル)−ピラジン−2−イルカルボキサミド
融点: 91〜93(C、質量分析: m/z 543(M+1)
31. N−(3−[[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニル]メチル}−5−メチル−2−フェニルピロリル)−ピラジン−2−イルカルボキサミド
融点: 200〜202(C、質量分析: m/z 471(M+1)
32. N−(3−[[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル]メチル}−5−メチル−2−フェニルピロリル)−ピラジン−2−イルカルボキサミド
融点: 74〜76(C、質量分析: m/z 483(M+1)
33. N−(3−[[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジニル]メチル}−5−メチル−2−フェニル−ピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
融点: 231〜233(C、質量分析: m/z 521(M+1)
34. N−(3−[[4−(2−ピリジル)ピペラジニル]メチル}−5−メチル−2−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
融点: 208〜210(C、質量分析: m/z 454(M+1)
35. N−(3−[[4−(2H−ベンゾ[3,4−d]1,3−ジオキソラン−5−イルメチル)ピペラジニル]メチル}}−5−メチル−2−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
融点: 81〜83(C、質量分析: m/z 511(M+1)
36. N−(3−[[4−(ジフェニルメチル)ピペラジニル]メチル}−5−メチル−2−フェニルピロリル)−ピラジン−2−イルカルボキサミド
融点: 95〜97(C、質量分析: m/z 543(M+1)
37. N−(5−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニル]メチル}−2−メチル−5−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
融点: 110〜112(C、質量分析: m/z 505(M+1)
38. N−(5−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル]メチル}−2−メチル−5−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
融点: 100〜102(C、質量分析: m/z 517(M+1)
39. N−(5−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジニル]メチル}−2−メチル−5−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
融点: 96〜98(C、質量分析: m/z 555(M+1)
40. N−(5−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(2−ピリジル)ピペラジニル]メチル}−2−メチル−5−フェニル−ピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
融点: 104〜106(C、質量分析: m/z 488(M+1)
41. N−(2−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニル]メチル}−5−メチル−ピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
融点: 202〜204(C、質量分析: m/z 505(M+1)
42. N−(2−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル]メチル}−5−メチル−ピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
融点: 96〜98(C、質量分析: m/z 517(M+1)
43. N−(2−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジニル]メチル}−5−メチルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
融点: 226〜228(C、質量分析: m/z 555(M+1)
44. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル}−4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン
融点: 132〜134(C、質量分析: m/z 496(M+1)
45. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル}−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン
融点: 65〜67(C、質量分析: m/z 508(M+1)
46. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル}−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン
融点: 112〜114(C、質量分析: m/z 546(M+1)
47. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル}−4−(2−ピリジル)ピペラジン
融点: 124〜126(C、質量分析: m/z 479(M+1)
48. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル}−4−(4−ジフェニルメチル)ピペラジン
融点:70〜72(C、質量分析: m/z 568(M+1)
49. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−5−メチルピロール−3−イル]メチル}−4−(ジフェニルメチル)ピペラジン
融点: 76〜78(C、質量分析: m/z 568(M+1)
50. 5−[(4−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル}−ピペラジニル)メチル]−2H−ベンゾ[d]1,3−ジオキソレン
質量分析: m/z 536(M+1)
51. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−5−フェニルピロール−3−イル]メチル}−4−(4−フルオロ−フェニル)ピペラジン
融点: 140〜142(C、質量分析: m/z 462(M+1)
52. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−5−フェニルピロール−3−イル]メチル}−4−(2−メトキシ−フェニル)ピペラジン
融点: 64〜66(C、質量分析: m/z 474(M+1)
53. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−5−フェニルピロール−3−イル]メチル}−4−(3−トリフルオロ−メチルフェニル)ピペラジン
融点: 122〜124(C、質量分析: m/z 512(M+1)
54. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−5−フェニルピロー
ル−3−イル]メチル}−4−(2−ピリジル)−ピペラジン
融点: 144〜146(C、質量分析: m/z 445(M+1)
55. N−(5−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(2−ピリジル)ピペラジニル]メチル}−2−メチル−5−フェニル−ピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
融点: 104〜106(C、質量分析: m/z 488(M+1)
56. N−(2−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニル]メチル}−5−メチル−ピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
融点: 202〜204(C、質量分析: m/z 505(M+1)
57. N−(2−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル]メチル}−5−メチル−ピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
融点: 96〜98(C、質量分析: m/z 517(M+1)
58. N−(2−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジニル]メチル}−5−メチルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド
融点: 226〜228(C、質量分析: m/z 555(M+1)
59. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル}−4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン
融点: 132〜134(C、質量分析: m/z 496(M+1)
60. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル}−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン
融点: 65〜67(C、質量分析: m/z 508(M+1)
61. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル}−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン
融点: 112〜114(C、質量分析: m/z 546(M+1)
62. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル}−4−(2−ピリジル)ピペラジン
融点: 124〜126(C、質量分析: m/z 479(M+1)
63. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル}−4−(4−ジフェニルメチル)ピペラジン
融点:70〜72(C、質量分析: m/z 568(M+1)
64. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−5−メチルピロール−3−イル]メチル}−4−(ジフェニルメチル)ピペラジン
融点: 76〜78(C、質量分析: m/z 568(M+1)
65. 5−[(4−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル}−ピペラジニル)メチル]−2H−ベンゾ[d]1,3−ジオキソレン
質量分析: m/z 536(M+1)
66. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−5−フェニルピロール−3−イル]メチル}−4−(4−フルオロ−フェニル)ピペラジン
融点: 140〜142(C、質量分析: m/z 462(M+1)
67. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−5−フェニルピロール−3−イル]メチル}−4−(2−メトキシ−フェニル)ピペラジン
融点: 64〜66(C、質量分析: m/z 474(M+1)
68. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−5−フェニルピロール−3−イル]メチル}−4−(3−トリフルオロ−メチルフェニル)ピペラジン
融点: 122〜124(C、質量分析: m/z 512(M+1)
69. 1−[[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−5−フェニルピロール−3−イル]メチル}−4−(2−ピリジル)−ピペラジン
融点: 144〜146(C、質量分析: m/z 445(M+1)
70. N−(3−[[4−(2H−ベンゾ[d]1,3−ジオキソレン−5−イルメチル)ピペラジニル]メチル}−5−(4−クロロ−フェニル)−2−メチルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
融点: 69〜71(C、質量分析: m/z 544(M+1)
71. N−(2−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニル]メチル}−5−メチル−ピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
融点: 70〜72(C、質量分析: m/z 504(M+1)
72. N−(2−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル]メチル}−5−メチル−ピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
融点: 92〜94(C、質量分析: m/z 516(M+1)
73. N−(2−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジニル]メチル}−5−メチルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
融点: 144〜146(C、質量分析: m/z 554(M+1)
74. N−(2−(4−クロロフェニル)−3−[[4−(2−ピリジル)ピペラジニル]メチル}−5−メチルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
質量分析: m/z 487(M+1)
75. N−(3−[[4−(2H−ベンゾ[3,4−d]1,3−ジオキソラン−5−イルメチル)ピペラジニル]メチル}−2−(4−クロロフェニル)−5−メチルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド
融点: 65〜67(C、質量分析: m/z 544(M+1)
76. 4−(4−フルオロフェニル)−1−[2−メチル−5−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)メチル]−ピペラジン
融点: 126〜128(C、質量分析: m/z 427(M+1)
77. 4−(2−メトキシフェニル)−1−[2−メチル−5−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)メチル]−ピペラジン
融点: 92〜94(C、質量分析: m/z 439(M+1)
78. 4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−[2−メチル−5−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)−メチル]ピペラジン
融点: 106〜108(C、質量分析: m/z 477(M+1)
79. 1−[2−メチル−5−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)メチル]−4−(2−ピリジル)ピペラジン
融点: 128〜130(C、質量分析: m/z 410(M+1)
80. [(2−メチル−5−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)メチル]ピペラジニル}メチル)−2H−ベンゾ[d]1,3−ジオキソレン
質量分析: m/z 467(M+1)
81. 4−(4−フルオロフェニル)−1−[5−メチル−2−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)メチル]−ピペラジン
質量分析: m/z 427(M+1)
82. 4−(2−メトキシフェニル)−1−[5−メチル−2−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)メチル]−ピペラジン
融点: 120〜122(C、質量分析: m/z 439(M+1)
83. 4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−[5−メチル−2−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)−メチル]ピペラジン
質量分析: m/z 477(M+1)
84. 1−[5−メチル−2−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)メチル]−4−(2−ピリジル)ピペラジン
質量分析: m/z 410(M+1)
85. 5−([4−[(5−メチル−2−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)メチル]ピペラジニル}メチル)−2H−ベンゾ[d]1,3−ジオキソラン
質量分析: m/z 467(M+1)
87. 4−[2−メチル−1,5−ジフェニルピロール−3−イル)メチル]−1,4−チアザペルヒドロイン−1−オン
融点: 135〜137(C、質量分析: m/z 439(M+1)
88. 4−[2−メチル−1,5−ジフェニルピロール−3−イル)メチル]−1,4−チアザペルヒドロイン−1,1ジオン
融点: 140〜142(C、質量分析: m/z 381(M+1)
89. N−[5−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イルメチル)ピロリル]4−ピリジルカルボキサミド
融点:220〜222(C、質量分析: m/z 439(M+1)
90. 2−[3−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−2−フェニル−4−(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イルメチル)−ピロリル]ブタン−1−オール
融点: 102〜104(C、質量分析: m/z 375(M+1)
91. 2−[2−メチル−5−フェニル−3−(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イルメチル)ピロリル]ブタン−1−オール
融点: 90〜92(C、質量分析: m/z 345(M+1)
細菌学:
薬理学試験
抗マイコバクテリア活性を示す本発明の化合物の能力は、下記の例に示す増殖阻害検査装置バクテック460TBシステム及び生体外寒天希釈法により評価することができる。
マイコバクテリア種の増殖を阻害する本発明の化合物の能力を、バクテック460TBシステムを用いて測定した。参考菌株株であるM.ツベルクローシスH37Rv ATCC27294を、10%のADC補足を含むミドルブルック7H9液体培地で、37(C、ロータリーシェーカー(150rpm)を用い、7日間培養した。培養基濁度は1.0マックファーランドに調整した。1.0マックファーランドに調整したM.ツベルクローシス培養基0.1mlを、ミドルブルック7H12Bの培地バイアル瓶に接種した。培養基0.1mlを初期接種菌の100倍に希釈してから制御バイアル瓶に加えた。それぞれの化合物の原液を1mg/mlの濃度で、別々の無菌試験管のDMSO中に調製した。さらに、これら化合物を25g/100lの濃度に希釈し、0.1mlをマイコバクテリア培養基を含む7H12Bバイアル瓶に加え、化合物の最終的な濃度が6.25g/mlになるようにした。バイアル瓶の蓋は全てイソプロパニルアルコールで清浄化して棚に保管した。バイアル瓶は振動させずに37(Cで保温した。制御バイアル瓶のGIが30を超過するに至るまで、バクテックシステムで試験バイアル瓶の値を毎日読んだ。制御バイアル瓶のGIが30に達した段階で、全ての試験及び制御バイアル瓶について、△GI(GI=GI(n)−GI(n-1))を測定した。試験バイアル瓶の△GIが制御バイアル瓶のものよりも低い場合、その培養基はその試験化合物に対して感受性が有る。
マイコバクテリア菌株に対する化合物のMICを、米国臨床研究所規格委員会(NCCLS)のM24−T2推奨に従い寒天希釈法により測定した。化合物をDMSO中に溶解し、2倍に希釈してそれぞれの化合物の10の希釈物を順次得た。適当な量の化合物を、10%のミドルブルック補足オレイン酸−アルブミン−デキストロース−カタラーゼ(OADC)増菌成分を0.03g/ml〜16g/mlの濃度で補足したミドルブルック7H10寒天培地の二重プレートに入れた。0.05%のツイーン80及び10%のADC補足を含むミドルブルック7H9液体培地で供試生物(マイコバクテリア菌株)を培養した。7日間37(Cで保温した後、液体培地を濁度1.0マックファーランド標準に調整し、0.10%のツイーン80を含む無菌生理食塩水で生体をさらに10倍に希釈した。結果として得られたマイコバクテリア懸濁液を、薬剤を補足した7H10培地プレートに垂らした(3〜5l/スポット)。プレートを密封し、3〜4週間垂直にしたまま37(Cで保温した。供試生物の増殖を完全に阻害した薬剤の最も高い希釈値としてMICを記録した。試験分離株としては、普通の抗結核剤に概して弱い10の臨床分離株、及び標準的な抗結核剤のうち1つ以上に耐性を持つ10の菌株を用いた。試験のそれぞれの回には、適切な参考菌株株及び制御用薬剤が含まれた。
本発明の化合物の効力を、肺結核のマウスモデルを用いてさらに評価した。マイコバクテリウム−ツベルクローシスH37Rv培養基を、0.05%のツイーン80及び10%のADC補足を含むミドルブルック7H9液体培地で、37(C、7日間にわたりロータリーシェーカー(150rpm)を用いて培養した。動物に接種するため、液体培養基を短時間の超音波処理で細分化し、1×107CFU’s/0.2mlの濃度になるまで7H9液体培地で適切に希釈した。病原体のない、生物学的安全性レベル3環境の小型分離ケージで飼育した生後4週間の雄の非近交系スイスアルビノマウスが研究を通して使用された。後尾の血管に細分化したM.ツベルクローシスの懸濁液を0.2ml静脈内接種することで感染させた。感染したマウスを無作為に6匹毎のグループに分けた。
時(初期対照)又は治療期間終了時(後期対照)に死亡させた。最後の薬剤投与を行った3〜5日後にマウスを頚部脱臼で犠牲にした。脾臓及び右肺臓等の対象臓器を無菌状態で取り除き、組織均質化装置で均質化した。均質物の10倍の希釈物を少なくとも順次4つ7H9液体培地に作り、選択したミドルブルック7H11の寒天二重プレートに入れた。4週間37(Cで保温した後、菌集落数を記録した。生菌数はLog10の値に変換した。初期対照のグループとの比較において、生菌数2Log10の減少を示した化合物は大幅な効果を有すると考えられた。
b−マウスには5日/週間で4週間投薬した。1〜28日
c−初期対照グループとのCFU数Log10平均の差
マウスモデルにおける、感染後14日目に治療した場合のM.ツベルクローシスH37Rv感染に対する化学式(I)の化合物No.3の生体内効力と、そのイソニアジドとの比較を表4に要約する。
b−マウスには5日/週間で4週間投薬した。1〜28日
c−初期対照グループとのCFU数Log10平均の差
マウスモデルにおける、感染後1日目に治療した場合のM.ツベルクローシス(耐性菌株)に対する化学式(I)の化合物No.3の生体内効力と、そのイソニアジドとの比較を表5に要約する。
b−マウスには5日/週間で4週間投薬した。1〜28日
c−初期対照グループとのCFU数Log10平均の差
マウスモデルにおける、感染後1日目に治療した場合のM.ツベルクローシスH37Rvに対する化学式(I)の化合物No.12の生体内効力と、そのイソニアジドとの比較を表6に要約する。
b−マウスには5日/週間で4週間投薬した。1〜28日。
c−初期対照グループとのCFU数Log10平均の差
以上、本発明を特定の実施形態について説明してきたが、変形物及び均等物が存在することは当業者にとって明らかであり、本発明の範囲に含まれることは言うまでもない。
マウスにおける急性毒性研究
スイスアルビノマウスに対して、化学式(I)の化合物No.3を定量で経口投与した。
500及び2000mg/kgの2種類の投与量レベルを用いた。マウスを14日間観察した。臨床的兆候及び死亡はいずれも観察されなかった。15日目にマウスを犠牲にしたが、臓器に病理上の変化は何も見られなかった。よって、マウスに経口した場合、致死量0>2000mg/kgであった。INH(イソニアジド)をマウスに経口した場合の致死量50は、139mg/kgであったと報告されている。同様に、化学式(I)の化合物No.12をマウスに経口した場合、の致死量0>500mg/kgであった。
Claims (14)
- 化学式(I)の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、N−オキシド、プロドラッグ、代謝物、多形体、及び製剤上許容可能な塩。
R2は、
i) 非置換フェニル、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4チオアルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換又は置換ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、及びピペリジンからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ又は2つの置換基で置換されたフェニル、
ii) ヒドロキシアルキル、
iii) 非置換又は置換チアゾール、
iv) 非置換又は置換チアジアゾール、
v) 非置換又は置換ピリジン、
vi) 非置換又は置換ナフタレン、
vii) NHCOR6(ここで、R6はアリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクリル)からなる群より選択され、
R3は、フェニル又は置換フェニル、アリール、非置換又は置換ヘテロアリールであり、
R4及びR5はそれぞれ独立して、水素、−(CH2)n−R7(ここで、n=1〜3であり、R7は以下の基より選択される。)であり、
(式中、R8は、非置換フェニル、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ等からなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ又は2つの置換基で置換されたフェニル; 非置換又は置換ベンジル; 非置換又は置換ヘテロアリール; 非置換又は置換ヘテロアロイル; 非置換又は置換ジフェニルメチルであり、
m=0〜2であり、
X=−NCH3、CH2、S、SO、又はSO2である。))
- 前記化学式(I)の化合物が、
1−{[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル}−4−(4−フルオロ−フェニル)ピペラジン、
1−{[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル}−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン、
1−{[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル}−4−(3−トリフルオロ−メチルフェニル)ピペラジン、
1−{[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル}−4−(2ピリジル)ピペラジン、
1−{[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル}−4−(2−ピリミジル)ピペラジン、
1−{[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル}−4−(ジフェニル−メチル)ピペラジン、
4−{[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル}ピペラジニル2−フリルケトン、
5−[(4−{[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル}ピペラジニル)メチル]−2H−ベンゾ[d]1,3−ジオキソレン、
4−{[1、5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル}ピペラジニルオキソラン−2−イル−ケトン、
1−{[1,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル}−4−(2−メチル−5−クロロフェニル)ピペラジン、
N−(3−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニル]メチル}−2−メチル−5−フェニルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド、
N−(3−{[4−(3トリフルオロメチルフェニル)ピペラジニル]メチル}−2−メチル−5−フェニル−ピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド、
N−(3−{[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル]メチル}−2−メチル−5−フェニル−ピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド、
N−(3−{[4−(2−ピリジル)ピペラジニル]メチル}−2−メチル−5−フェニル
ピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド、
N−(2−メチル−5−フェニル−3−{[4−ベンジルピペラジニル]メチル}ピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド、
N−{2−メチル−3−[(4−メチルピペラジニル]メチル}−5−フェニルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド、
N−(3−{[4−(2H−ベンゾ[d]1,3−ジオキソレン−5−イルメチル)ピペラジニル]メチル}}−2−メチル−5−フェニルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド、
N−(2−メチル−5−フェニル−3−(ピペリジルメチル)ピロリル]−4−ピリジルカルボキサミド、
N−(2−メチル−5−フェニル−3−(ピロリジニルメチル)ピロリル]−4−ピリジルカルボキサミド、
N−[2−メチル−3−(モルホリン−4−イルメチル)−5−フェニルピロリル]−4−ピリジル−カルボキサミド、
N−(2−メチル−5−フェニル−3−(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イルメチル)ピロリル]−4−ピリジルカルボキサミド、
N−(3−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニル]メチル}−5−メチル−2−フェニルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド、
N−(3−{[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジニル]メチル}−5−メチル−2−フェニル−ピロリル}−4−ピリジルカルボキサミド、
N−(3−{[4−(2H−ベンゾ[3,4−d]1,3−ジオキソレン−5−イルメチル)ピペラジニル]メチル}}−5−メチル−2−フェニルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド、
N−(3−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニル]メチル}−2−メチル−5−フェニル−ピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド、
N−(3−{[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル]メチル}−2−メチル−5−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド、
N−(3−{[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジニル]メチル}−2−メチル−5−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド、
N−(3−{[4−(2−ピリジル)ピペラジニル]メチル}−2−メチル−5−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド、
N−(3−{[4−(2H−ベンゾ[d]1,3−ジオキソレン−5−イルメチル)ピペラジニル]メチル}}−2−メチル−5−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド、
N−(3−{[4−(ジフェニルメチル)ピペラジニル]メチル}−2−メチル−5−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド、
N−(3−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニル]メチル}−5−メチル−2−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド、
N−(3−{[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル]メチル}−5−メチル−2−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド、
N−(3−{[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジニル]メチル}−5−メチル−2−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド、
N−(3−{[4−(2−ピリジル)ピペラジニル]メチル}−5−メチル−2−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド、
N−(3−{[4−(2H−ベンゾ[3,4−d]1,3−ジオキソラン−5−イルメチル)ピペラジニル]メチル}}−5−メチル−2−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド、
N−(3−{[4−(ジフェニルメチル)ピペラジニル]メチル}−5−メチル−2−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド、
N−(5−(4−クロロフェニル)−3−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニル]メチル}−2−メチル−5−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド、
N−(5−(4−クロロフェニル)−3−{[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル]メチル}−2−メチル−5−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド、
N−(5−(4−クロロフェニル)−3−{[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジニル]メチル}−2−メチル−5−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド、
N−(5−(4−クロロフェニル)−3−{[4−(2−ピリジル)ピペラジニル]メチル}−2−メチル−5−フェニルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド、
N−(2−(4−クロロフェニル)−3−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニル]メチル}−5−メチルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド、
N−(2−(4−クロロフェニル)−3−{[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル]メチル}−5−メチルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド、
N−(2−(4−クロロフェニル)−3−{[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジニル]メチル}−5−メチルピロリル)ピラジン−2−イルカルボキサミド、
1−{[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル}−4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン、
1−{[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル}−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン、
1−{[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル}−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン、
1−{[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル}−4−(2−ピリジル)ピペラジン、
1−{[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル}−4−(4−ジフェニルメチル)ピペラジン、
1−{[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−5−メチルピロール−3−イル]メチル}−4−(ジフェニルメチル)ピペラジン、
5−[(4−{[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチルピロール−3−イル]メチル}ピペラジニル)メチル]−2H−ベンゾ[d]1,3−ジオキソレン、
1−{[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−5−フェニルピロール−3−イル]メチル}−4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン、
1−{[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−5−フェニルピロール−3−イル]メチル}−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン、
1−{[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−5−フェニルピロール−3−イル]メチル}−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン、
1−{[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−5−フェニルピロール−3−イル]メチル}−4−(2−ピリジル)ピペラジン、
1−{[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−メチル−2−フェニルピロール−3−イル]メチル}−4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン、
1−{[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−メチル−2−フェニルピロール−3−イル]メチル}−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン、
1−{[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−メチル−2−フェニルピロール−3−イル]メチル}−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン、
1−{[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−メチル−2−フェニルピロール−3−イル]メチル}−4−(2−ピリジル)ピペラジン、
1−{[5−(4−クロロフェニル)−2−メチル−1−ナフチルピロール−3−イル]メチル}−4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン、
1−{[5−(4−クロロフェニル)−2−メチル−1−ナフチルピロール−3−イル]メチル}−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン、
1−{[5−(4−クロロフェニル)−2−メチル−1−ナフチルピロール−3−イル]メチル}−4−(3−トリフルオロ−メチルフェニル)ピペラジン、
1−{[5−(4−クロロフェニル)−2−メチル−1−ナフチルピロール−3−イル]メ
チル}−4−(2−ピリジル)−ピペラジン、
5−[(4−{[5−(4−クロロフェニル)−2−メチル−1−ナフチルピロール−3−イル]メチル}−ピペラジニル)メチル]2H−ベンゾ[d]1,3−ジオキソレン、
1−{[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−1−ナフチルピロール−3−イル]メチル}−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン、
1−{[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−1−ナフチルピロール−3−イル]メチル}−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン、
1−{[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−1−ナフチルピロール−3−イル]メチル}−4−(2−ピリジル)ピペラジン、
N−(5−(4−クロロフェニル)−3−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニル]メチル}−2−メチルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド、
N−(5−(4−クロロフェニル)−3−{[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル]メチル}−2−メチルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド、
N−(5−(4−クロロフェニル)−3−{[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジニル]メチル}−2−メチルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド、
N−(5−(4−クロロフェニル)−3−{[4−(2−ピリジル)ピペラジニル]メチル}−2−メチル−ピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド、
N−(3−{[4−(2H−ベンゾ[d]1,3−ジオキソレン−5−イルメチル)ピペラジニル]メチル}−5−(4−クロロフェニル)−2−メチルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド、
N−(2−(4−クロロフェニル)−3−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニル]メチル}−5−メチル−ピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド、
N−(2−(4−クロロフェニル)−3−{[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル]メチル}−5−メチルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド、
N−(2−(4−クロロフェニル)−3−{[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジニル]メチル}−5−メチルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド、
N−(2−(4−クロロフェニル)−3−{[4−(2−ピリジル)ピペラジニル]メチル}−5−メチル−ピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド、
N−(3−{[4−(2H−ベンゾ[3,4−d]1,3−ジオキソラン−5−イルメチル)ピペラジニル]メチル}−2−(4−クロロフェニル)−5−メチルピロリル)−4−ピリジルカルボキサミド、
4−(4−フルオロフェニル)−1−[2−メチル−5−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)メチル]−ピペラジン、
4−(2−メトキシフェニル)−1−[2−メチル−5−フェニル−1−(2−ピリジル
)ピロール−3−イル)メチル]−ピペラジン、
4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−[2−メチル−5−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)メチル]ピペラジン、
4−(2−ピリジル)−1−[2−メチル−5−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)メチル]−ピペラジン、
1−[(2−メチル−5−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)メチル]−4−(2−ピリジル)−ピペラジン、
4−(4−フルオロフェニル)−1−[5−メチル−2−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)メチル]−ピペラジン、
4−(2−メトキシフェニル)−1−[5−メチル−2−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)メチル]−ピペラジン、
4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−[5−メチル−2−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)−メチル]ピペラジン、
1−[5−メチル−2−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)メチル]−4−(2−ピリジル)−ピペラジン、
5−({4−[(5−メチル−2−フェニル−1−(2−ピリジル)ピロール−3−イル)メチル]ピペラジニル}−メチル)−2H−ベンゾ[d]1,3−ジオキソラン、
1−{[1,5ビス(4−クロロフェニル)−2エチルピロール−3−イル]メチル}−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)ピペラジン、
4−[(2−メチル−1,5−ジフェニルピロール−3−イル)メチル]−1,4−チアザペルヒドロイン−1−オン、
4−{(2−メチル−1,5−ジフェニルピロール−3−イル)メチル]−1,4−チアザペルヒドロイン−1,1−ジオン、
N−[5−(4−クロロフェニル)−2−メチル-3−(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イルメチル)−ピロリル]−4−ピリジルカルボキサミド、
2−[3−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−2−フェニル−4−(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イルメチル)−ピロリル]ブタン−1−オール、
2−[2−メチル−5−フェニル−3−(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イルメチル)ピロリル]ブタン−1−オール、
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、N−オキシド、プロドラッグ、代謝物、多形体、及び製剤上許容可能な塩。 - (a)請求項1又は請求項2のいずれかに記載の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、N−オキシド、プロドラッグ、代謝物、多形体、及び製剤上許容可能な塩のうち少なくとも1つ、ならびに(b)製剤上許容可能な担体を含む医薬組成物。
- 固体又は液体調製品を含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- 経口又は非経口投与される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 製剤用担体を用いて又は用いることなく、化学式(I)の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、N−オキシド、プロドラッグ、代謝物、多形体、及び製剤上許容可能な塩のうち少なくとも1つにより、微生物細胞の増殖を阻害する方法。
- 前記微細菌細胞が、マイコバクテリウム−ツベルクローシス、薬剤耐性M.ツベルクローシス、M.アビウム−イントラセルラー複合体、M.フォーツイタム、及びM.カンサシである、請求項5に記載の方法。
- 製剤上許容可能な担体を用いて又は用いることなく、抗マイコバクテリアとして有効な量の化学式(I)の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、N−オキシド、プロドラッグ、代謝物、多形体、及び製剤上許容可能な塩のうち少なくとも1つの投与を含む、哺乳動物の微細菌状態を治療する方法。
- 製剤上許容可能な担体を用いて又は用いることなく、抗マイコバクテリアとして有効な量の化学式(I)の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、N−オキシド、プロドラッグ、代謝物、多形体、及び製剤上許容可能な塩のうち少なくとも1つの投与を含む、哺乳動物の結核を治療する為の請求項7に記載の方法。
- 化学式(I)の化合物の調製プロセスであって、
R2は、
i) 非置換フェニル、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4チオアルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換又は置換ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、及びピペリジンからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ又は2つの置換基で置換されたフェニル
、
ii) ヒドロキシアルキル、
iii) 非置換又は置換チアゾール、
iv) 非置換又は置換チアジアゾール、
v) 非置換又は置換ピリジン、
vi) 非置換又は置換ナフタレン、
vii) NHCOR6(ここで、R6はアリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクリル)からなる群より選択され、
R3は、フェニル又は置換フェニル、アリール、非置換又は置換ヘテロアリールである。)
式R7Hのアミンとを反応させることを含むプロセス。
(式中、R7は以下の基から選択される。
(式中、R8は、非置換フェニル、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ等からなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ又は2つの置換基で置換されたフェニル; 非置換又は置換ベンジル; 非置換又は置換ヘテロアリール; 非置換又は置換ヘテロアロイル; 非置換又は置換ジフェニルメチルであり、
m=0〜2であり、
X=−NCH3、CH2、S、SO、又はSO2である。))
- 前記化学式(V)の化合物は、化学式(IV)の化合物と、
R3は、フェニル又は置換フェニル、アリール、非置換又は置換ヘテロアリールである。)
式R2NH2のアミンとを反応させることにより調製される、請求項10に記載のプロセス。
(式中、R2は、
i) 非置換フェニル、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4チオアルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換又は置換ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、及びピペリジンからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ又は2つの置換基で置換されたフェニル、
ii) ヒドロキシアルキル、
iii) 非置換又は置換チアゾール、
iv) 非置換又は置換チアジアゾール、
v) 非置換又は置換ピリジン、
vi) 非置換又は置換ナフタレン、
vii) NHCOR6(ここで、R6はアリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクリル)からなる群より選択される。)
- (I)の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、N−オキシド、プロドラッグ、代謝物、多形体、及び製剤上許容可能な塩、ならびにここでの定義及び記載に実質的に従って得られたその医薬組成物。
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