EA006876B1 - Композиция, содержащая нестероидное противовоспалительное средство (nsaid) и ингибитор киназы egfr, для лечения или ингибирования полипов в ободочной кишке и рака ободочной и прямой кишки - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу лечения и ингибирования полипов в ободочной кишке или рака ободочной и прямой кишки у нуждающегося в этом млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему средства нестероидной противовоспалительной терапии (NSAID) и ингибитора киназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Description

Область техники

Настоящее изобретение относится к применению комбинации нестероидного противовоспалительного средства (Ν8ΆΙΌ) и ингибитора киназы рецептора эпидермального фактора роста (ЕСЕВ) для лечения и ингибирования полипов в ободочной кишке и рака ободочной и прямой кишки.

Предпосылки изобретения

Полипы в ободочной кишке имеют наследственное (врожденные семейные аденоматозные полипы; ЕЛР) и спорадическое происхождение. Врожденные семейные аденоматозные полипы обнаружены примерно у 25000 пациентов в США, в то время как спорадические аденоматозные полипы (8АР) диагностируются примерно у 2 миллионов человек в год только в одних США. Для всех указанных пациентов характерна повышенная вероятность возникновения аденокарциномы в ободочной кишке. В случае ЕАР степень риска фактически равна 100%, и таких пациентов обычно подвергают колэктомии в раннем возрасте. Пациентам, у которых образуются спорадические полипы, делают полипэктомию, при этом они нуждаются к периодическом колоноскопическом исследовании из-за возможности возникновения новых полипов. Родители, родные братья и сестры таких пациентов также входят в группу риска с высокой вероятностью возникновения рака ободочной и прямой кишки.

Генетической основой для ЕАР является наличие мутаций в гене антигенпредставляющей клетки (АРС). Аналогичные мутации АРС обнаружены у пациентов, имеющих спорадические полипы. В биохимическом отношении мутация АРС возникает вследствие повышенной экспрессии ферментов циклооксигеназы, в частности СОХ-2. Указанные ферменты имеют важное значение для продуцирования простеноидов (простагландинов (РС)), которые опосредуют ряд функций в кишечнике, таких как перистальтика, сосудистый тонус, развитие кровеносных сосудов и защита слизистой оболочки. Простагландины (РС) также препятствуют апоптозу, и это, как считается, является одной из причин образования полипов.

Лечение ЕАР и 8АР направлено на ингибирование ферментов СОХ. Имеющиеся данные свидетельствуют об эффективном уменьшении образования полипов ингибиторами СОХ. Указанные ингибиторы СОХ в основном являются средствами нестероидной противовоспалительной терапии (Ν8ΛΙΟ). такими как клинорил, сулиндак, пироксикам и этодолок, действие которых, по-видимому, одинаково. Основная проблема при лечении №8А1Э связана с возникновением серьезных побочных эффектов, таких как язва желудка, холестатический гепатит и медуллярный некроз почки. Поэтому длительное лечение полипов при помощи №8А1Э считается неприемлемым.

Протеин-тирозинкиназы представляют собой класс ферментов, которые катализируют перенос фосфатной группы из АТР или СТР в остаток тирозина, находящийся в белковых субстратах. Протеинтирозинкиназы способствуют нормальному росту клеток. Многие белки рецептора фактора роста действуют как тирозинкиназы, и благодаря данной функции они влияют на передачу сигнала. Взаимодействие факторов роста с указанными рецепторами необходимо для нормальной регуляции роста клеток. Однако в определенных условиях, в результате мутации или сверхэкспрессии, происходит разрегулирование указанных рецепторов, что ведет к неконтролируемой пролиферации клеток, вызывающей рост опухоли, и в конечном счете к возникновению болезни, известной как рак |\УПкз А.Е., Абу. Сапсег Вез., 60, 43 (1993) апб Рагзопз, 1.Т.; Рагзопз, 8.Е, ИпройаШ Абуапсез ίη Опсо1оду, ОеУйа У.Т. Еб., ТВ. Шрршсой Со., РЬба., 3 (1993)]. К идентифицированным киназам рецептора фактора роста и их протоонкогенам, которые являются объектом воздействия соединений по данному изобретению, относятся киназа рецептора эпидермального фактора роста (киназа ЕСЕ-В, белковый продукт онкогена егЬВ) и продукт, продуцируемый онкогеном егЬ-2 (именуемый также пей или НЕВ2). Поскольку фосфорилирование является необходимым сигналом для деления клеток, а сверхэкспрессированные и мутированные киназы имеют непосредственное отношение к раку, то ингибитор протеин-тирозинкиназы позволяет эффективно лечить рак и другие заболевания, обусловленные неконтролируемым или аномальным ростом клеток. Например, сверхэкспрессия продукта рецепторной киназы онкогена егЬВ-2 вызывает рак молочной железы и яичника у человека [81атоп, Ό.Ε, е1 а1., 8аепсе, 244, 707 (1989) апб 8аепсе, 235, 1146 (1987)]. Разрегулирование киназы ЕСЕ-В вызывает эпидермоидные опухоли [Ве1зз, М., е1 а1., Сапсег Вез., 51, 6254 (1991)], опухоли молочной железы [Мас1аз, А., е1 а1., Апбсапсег Вез., 7, 459 (1987)] и опухоли других жизненно важных органов [СиШск, А.Е, Вгй. Меб. Ви11., 47, 87 (1991)]. С учетом важного значения разрегулирования рецепторных киназ в патогенезе рака многие современные исследования направлены на получение специфических ингибиторов РТК в качестве потенциальных антираковых лекарственных средств [см. некоторые обзоры, Вигке, Т.В., Эгидз ЕиШге, 17, 119 (1992) апб СЬапд, С.Е; СеаЫеп, В.Ь., 1. №а1. Ргоб., 55, 1529 (1992)].

В настоящее время выдвинуто предположение о том, что активация и сверхэкспрессия СОХ-2 в аденоматозных полипах происходит вследствие активации ЕСЕВ. Стимуляция ЕСЕВ одним из его лигандов - амфирегулином (АВ) - оказывает воздействие на ядро СОХ-2, вызывает высвобождение РС и последующий митогенез в поляризованных эпителиальных клетках кишечника. Известно, что ингибиторы СОХ-2 предотвращают вышеописанную серию событий.

Рак ободочной кишки возникает вследствие накопления ряда генетических аномалий в течение всего периода развития опухоли. Основным генетическим изменением является мутация гена АРС, причем указанная мутация гена происходит до возникновения аденомы. Последующие изменения включают му

- 1 006876 тации в генах К-Как, ОСС и Р53, а также другие изменения, которые еще не идентифицированы. Известно, что развитие заболевания начинается с дисплазированных клеток в ободочной кишке и прогрессирует от ранних аденом (полипов), к промежуточным аденомам, затем к поздним аденомам и, наконец, к возникновению карциномы и ее метастазов.

Существует ряд заболеваний, которые начинаются с полипов и прогрессируют до возникновения рака. Лучше всего изучен ΡΑΡ (врожденный семейный аденоматозный полипоз), который встречается у 1 человека из 7000. Мутация АРС или гена, связанного с функцией АРС, возникает почти у 100% указанных пациентов. Аналогичная мутация АРС имеет место в спорадических аденомах и злокачественных опухолях. Указанные аденомы возникают в 1 случае из 20.

Описание изобретения

Данное изобретение относится к способу лечения или ингибирования полипов в ободочной кишке или рака ободочной и прямой кишки у млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает введение указанному млекопитающему Ν8ΛΙΌ (включая ингибиторы СОХ-1 и/или СОХ-2) и ингибитора киназы БОРК.

Ν8ΛΙΌ имеют различное химическое строение. Одни Ν8ΑΙΌ, такие как кетопрофен, флурибиорифен, являются арилпропионовыми кислотами, в то время как другие Ν8ΑΙΌ являются циклизованными производными арилпропионовых кислот, арилуксусных кислот, тиазинкарбоксамидов и тому подобных. Предпочтительные Ν8ΑΙΌ включают, но не ограничиваются ими, ибупрофен, сулиндак, кетопорфен, фенопрофен, флурбипрофен, напроксен, тиапрофеновую кислоту, супрофен, этодолак, карпрофен, кетролак, пипрофен, индопрофен, целекоксиб, рофекоксиб, мобикокс и беноксапрофен. Ν8ΑΙΌ по данному изобретению можно приобрести коммерческим путем или получить стандартными способами, описанными в научной литературе.

Чтобы определить объем данного изобретения, следует отметить, что ингибитор киназы БОРК определяется как молекула, которая ингибирует домен киназы в БОРК. Существует много способов, при помощи которых специалист в данной области может легко определить соединения, являющиеся ингибиторами киназы ЕОРК, включая стандартное фармакологическое испытание, позволяющее измерить ингибирование фосфорилирования остатка тирозина пептидного субстрата, катализируемого киназой ЕОРК. Сущность вышеуказанного испытания можно кратко описать следующим образом. Пептидный субстрат (КК-8КС) имеет последовательность агд-агд-1еи-11е-д1и-акр-а1а-д1и-1уг-а1а-а1а-агд-д1у. Фермент получают в виде мембранного экстракта клеток А431 (Американская коллекция типовых культур, Коскуй1е, МО). Клетки А431 выращивают в колбах Т175 до 80% слияния. Клетки дважды промывают физиологическим раствором с фосфатным буфером (ΡΒ8) без Са²⁺. Колбы вращают в течение 1,5 ч в 20 мл ΡΒ8 с 1,0 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (ΕΌΤΑ) при комнатной температуре и центрифугируют при 600д в течение 10 мин. Клетки солюбилизируют в количестве 5 х 10⁶ клеток в 1 мл холодного буфера для лизиса {10 мМ 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновой кислоты (ΗΕΡΕ8), рН 7,6, 10 мМ №С1. 2 мМ ΕΌΤΑ, 1 мМ фенилметилсульфонилфторида (ΡΜ8Ρ), 10 мг/мл апротинина, 10 мг/мл лейпептина, 0,1 мМ ортованадата натрия} в гомогенизаторе Доунса с выполнением 10 ударов на льду. Лизат центрифугируют при 600д в течение 10 мин для очистки клеточного дебриса, после чего супернатант центрифугируют при 100000д в течение 30 мин при 4°С. Осадок клеточных мембран суспендируют в 1,5 мл буфера ΗΝΟ (50 мМ ΗΕΡΕ8, рН 7,6, 125 мМ ИаС1, 10% глицерина). Мембранный экстракт делят на аликвоты, которые сразу же замораживают в жидком азоте и хранят при -70°С.

Испытуемые соединения используют для получения исходных растворов с концентрацией 10 мг/мл в 100% диметилсульфоксиде (ΌΜ8Ο). Перед выполнением эксперимента исходные растворы разбавляют до 500 мМ буфером (30 мМ ΗΕΡΕ8, рН 7,4) и затем последовательно разводят до требуемой концентрации.

Аликвоту мембранного экстракта клеток А431 (10 мг/мл) разводят в 30 мМ ΗΕΡΕ8 (рН 7,4) до концентрации белка, равной 50 мкг/мл. К 4 мкл препарата фермента добавляют ΕΟΡ (1 мкл при концентрации 12 мкг/мл) и инкубируют в течение 10 мин на льду, после чего добавляют 4 мкл испытуемого соединения или буфера и инкубируют смесь на льду в течение 30 мин. К полученной смеси добавляют ³³Р-АТР (10 МС1/мл), разведенный в отношении 1:10 в буфере для анализа, вместе с пептидом субстрата при концентрации 0,5 мМ (контрольные реакции выполняют без испытуемого соединения), и оставляют смесь для взаимодействия в течение 30 мин при 30°С. Реакцию прекращают, добавляя 10% ТСА, смесь оставляют на льду по крайней мере на 10 мин, после чего пробирки микроцентрифугируют с максимальной скоростью в течение 15 мин. Порции супернатантов наносят на фосфоцеллюлозные диски Р81 и дважды промывают 1% уксусной кислотой и водой в течение 5 мин, после чего производят подсчет импульсов в сцинтилляционном счетчике. Полученные результаты можно выразить в виде 1С₅₀. 1С₅₀ означает концентрацию испытуемого соединения, необходимую для уменьшения общего количества фосфорилированного субстрата на 50%. Процентное значение ингибирования испытуемого соединения определяют по крайней мере для трех различных концентраций и величину 1С₅₀ оценивают на основании кривой дозовой зависимости. Процентное значение ингибирования определяют при помощи нижеследующей формулы:

- 2 006876 % ингибирования = 100 - [СРМ(лекарственное средство)/СРМ (контрольное вещество)] х 100, где СРМ(лекарственное средство) означает число импульсов в минуту и представляет собой величину, выражающую количество меченого радиоактивным изотопом АТР (г-³³Р), введенного в пептидный субстрат КК-8КС ферментом через 30 мин при 30°С в присутствии испытуемого соединения, и измеренную подсчетом импульсов в жидкой фазе. СРМ (контрольное вещество) означает число импульсов в минуту и представляет собой величину, выражающую количество меченого радиоактивным изотопом АТР (г-³³Р), введенного в пептидный субстрат КК-8КС ферментом через 30 мин при 30°С при отсутствии испытуемого соединения, и измеренную подсчетом импульсов в жидкой фазе. Значения СРМ корректируют с учетом фоновых импульсов, создаваемых АТР при отсутствии ферментативной реакции. Соединения, имеющие значение 1С₅₀, равное 200 нМ или меньше, считаются особенно активными ингибиторами киназы ЕСРК.

Ингибитор киназы ЕСЕК предпочтительно должен необратимо ингибировать киназу ЕСЕК благодаря наличию реакционноспособной части (такой как, акцептор Михаэля), которая может образовывать ковалентную связь с ЕСЕК.

Наиболее предпочтительные ингибиторы киназы ЕСЕК включают нижеследующие соединения.

А. Хиназолины формулы 1, которые описаны в патенте США № 5760041 и в публикации патентной заявки РСТ XV О 99/09016. Указанные соединения можно получить способом, описанным в патенте США № 5760041, который включен в данное описание изобретения посредством ссылки. Ингибиторами киназы ЕСРК являются нижеследующие соединения формулы 1

где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминометил, Ν-алкиламинометил с 2-7 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламинометил с 3-7 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

Ζ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΒ-;

К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;

К_ь К₃ и Кд, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, Ν-алкил-М-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино,

К₇-(С(К₆)₂)_ё-У-, К₇-(С(К₆)₂)_р-М-(С(К₆)₂)_к-У- или НеЕХ¥-(С(К₆)₂)_к-¥-;

Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей —(СН₂)_а— _> —О— , и —ν— .

н₆

К₇ означает -ΝΕ₆Ε₆ или -ОК₆;

М означает >ΝΚ₆, -Ο-, >Ν-(Ο(Κ₆)₂)_ΡΝΚ₆Κ₆ или >Ν-(Ο(Κ₆)₂)_Ρ-ΟΚ₆;

о

- 3 006876

XV означает >ΝΚ₆, -О- или связь;

Не! означает гетероцикл, необязательно моно- или дизамещенный К₆ у атома углерода или азота и необязательно монозамещенный -СН₂СЖ₆ у атома углерода, где указанный гетероцикл выбирают из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 8-океид тиоморфолина, 3,3-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, пиперазин, тетрагидрофуран и тетрагидропиран;

К₆ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода;

К₂ выбирают из группы, включающей

^5 6 5 (^(^5)2)

А₆

(С(Я₅)2)ихЗч

-4006876

Я₅ независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода,

А₇-(С(А₆)₂)₅- , МССАвУр-М-СССНе)^Я₈А₉-СН-М-(С(А₆)₂)_г- .или НеНА/—(С(А₆)₂)_г- I

Я₈ и Я₉, каждый независимо, означают -(Ο(Κ₆)₂)_ΓΝΚ₆Κ₆ или -(С(Яб)₂)_гОЯ₆;

независимо означает водород, хлор, фтор или бром; ζ) означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород; а = 0 или 1;

ё= 1-6; к = 0-4;

и означает 0-1;

Р = 2-4; д = 0-4; г — 1-4;

= 1-6;

и = 0-4 и ν = 0-4, причем сумма и+ν равна 2-4; или их фармацевтически приемлемые соли.

Фармацевтически приемлемые соли хиназолинов формулы 1 получают из таких органических и неорганических кислот, как уксусная, молочная, лимонная, винная, янтарная, малеиновая, малоновая, глюконовая, хлористо-водородная, бромисто-водородная, фосфорная, азотная, серная, метансульфоновая и аналогичные известные кислоты, приемлемые для данной цели.

Алкильная часть заместителей, представляющих собой алкил, алкокси, алканоилокси, алкоксиметил, алканоилоксиметил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилсульфонамидо, карбоалкокси, карбоалкил, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, алканоиламино, Ν-алкилкарбамоил и Ν,Ν-диалкилкарбамоил, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи. Алкенильная часть заместителей, представляющих собой алкенил, алкеноилоксиметил, алкенилокси, алкенилсульфонамидо, имеют как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи и один или несколько центров ненасыщенности. Алкинильная часть заместителей, представляющих собой алкинил, алкиноилоксиметил, алкинилсульфонамидо, алкинилокси, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи и один или несколько центров ненасыщенности. Карбокси является радикалом -СО₂Н. Карбоалкокси с 2-7 атомами углерода является радикалом -СО₂Я, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Карбоксиалкил является радикалом НО₂С-Я' -, где Я' означает двухвалентный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Карбоалкоксиалкил является радикалом ЯО₂С-Я'-, где Я' означает двухвалентный алкильный радикал и Я и Я' вместе имеют 2-7 атомов углерода. Карбоалкил является радикалом -СОЯ, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алканоилокси является радикалом -ОСОЯ, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алканоилоксиметил является радикалом ЯСО₂СН₂-, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкоксиметил является радикалом ЯОСН₂-, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфинил является радикалом Я8О-, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфонил является радикалом Я§О₂-, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфонамидо, алкенилсульфонамидо, алкинилсульфонамидо являются радикалом Я§О₂]\1Н-, где Я означает соответственно алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-6 атомами углерода или алкинильный радикал с 26 атомами углерода. Ν-алкилкарбамоил является радикалом Я1\1НСО-, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Ν,Ν-диалкилкарбамоил является радикалом ЯЯ^СО-, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, Я' означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, при этом Я' и Я могут иметь одинаковые или различные значения. В случае замещения X предпочтительно имеет один, два или три заместителя, причем наиболее предпочтителен монозамещенный X. Желательно, чтобы по крайней мере один из заместителей Я_ь Я₃ и Я4 был водородом, и наиболее предпочтительно, чтобы два или три указанных заместителя были водородом. Кроме того, предпочтительно, чтобы X означал фенильное кольцо, Ζ означал -ΝΗ- и и = 0.

Не! означает вышеуказанный гетероцикл, который может быть необязательно моно- или дизамещен Яэ У атома углерода или азота и необязательно монозамещен -СН₂ОЯ₆ у атома углерода. Не! может быть связан с XV атомом углерода в гетероциклическом кольце или, когда Не! является азотсодержащим гетероциклом, имеющим также насыщенную углерод-азотную связь, такой гетероцикл может быть связан с XV атомом азота, если XV означает связь. Не! может быть замещен Я, у атома углерода в кольце, а в случае азотсодержащего гетероцикла, имеющего также насыщенную углерод-азотную связь, заместитель Я,

-5006876 может находиться у атома азота. Предпочтительными замещенными гетероциклами являются 2,6дизамещенный морфолин, 2,5-дизамещенный тиоморфолин, 2-замещенный имидазол, Ν-замещенный 1,4-пиперазин, Ν-замещенный пиперадин и Ν-замещенный пирролидин.

Соединения формулы 1 могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода; в таких случаях соединения формулы 1 включают отдельные диастереомеры, рацематы и их К- и 8энантиомеры.

В. Цианохинолины формулы 2, которые описаны в патенте США № 6002008 и в публикации патентной заявки РСТ XV О 98/43960. Указанные соединения можно получить способом, описанным в патенте США № 6002008, который включен в данное описание изобретения в качестве ссылки. Ингибиторами киназы ЕСРВ являются нижеследующие соединения формулы 2

где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода и бензоил амино;

η означает 0-1;

Υ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΚ-;

В означает алкил с 1-6 атомами углерода;

Κι, В₂, В₃ и В₄, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, аминоалкил с 1-4 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-7 атомами углерода, Ν,Νдиалкиламиноалкил с 3-14 атомами углерода, фениламино, бензиламино,

В₅-СОМН(СН₂)_Р- _ι ^Пьх₅^2~ (С(Н₆>₂) — СО1ЧН(СН₂)_рН_а—=-ΟΟΝΗ(ΟΗ₂)_ρ-

Ч_/^{0МН(СНг)р}’ , *-(с<адг- _> в₈

Н^СОМН(СН₂)_р- Ь

А₆ я₆ , о _Нб

ОМН(СН₂)_р-6006876

Не		н^__^ОМН(СНг)р- С(С(НВ)2)П1 ,
	-СОЫН(СН2)р-
8 1 Н8	*
н5а )г-ЦН(СН2)р-	ΚδΗΝ (И5)гЧ. νΝΗ(ΟΗ2)ρ- >-1МН(СН2)р-
0	’ о	ί υ
«50. >-О(СН2)р0	η5ην >-О(СН2)р’ о	(а5)2Ч >-о(сн2)р, или о

Я₅ означает алкил с 1-6 атомами углерода, алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметила, амино, нитро, циано или алкила с Ιό атомами углерода;

К₆ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода или алкенил с 2-6 атомами углерода;

К₇ означает хлор или бром;

означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, аминоалкил с 1-6 атомами углерода, Νалкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-12 атомами углерода, Νциклоалкиламиноалкил с 4-12 атомами углерода, М-циклоалкил-И-алкиламиноалкил с 5-18 атомами углерода, Ν,Ν-дициклоалкиламиноалкил с 7-18 атомами углерода, морфолино-И-алкил, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, пиперидино-И-алкил, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, И-алкилпиперидино-И-алкил, где каждая алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, азациклоалкил-И-алкил с 3-11 атомами углерода, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, алкоксиалкил с 2-8 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, хлор, фтор или бром;

Ζ означает амино, гидрокси, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкиламино, где алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, диалкиламино, где все алкильные части имеют 1-6 атомов углерода, морфолино, пиперазино, Ν-алкилпиперазино, где алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, или пирролидино;

т= 1-4, д = 1-3 и р = 0-3;

любые из заместителей К₂, Я₃ или К₄, находящиеся у смежных атомов углерода, могут вместе образовывать двухвалентный радикал -О-С(К₈)₂-О-;

или их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что когда Υ означает -ΝΗ-, Κι, К₂, К₃ и К₄ являются водородом, и равно 0 и X не является 2-метилфенилом.

Фармацевтически приемлемые соли цианохинолинов формулы 2 получают из таких органических и неорганических кислот, как уксусная, молочная, лимонная, винная, янтарная, малеиновая, малоновая, глюконовая, хлористо-водородная, бромисто-водородная, фосфорная, азотная, серная, метансульфоновая и аналогичные известные кислоты, приемлемые для данной цели.

Алкильная часть заместителей, представляющих собой алкил, алкокси, алканоилокси, алкоксиметил, алканоилоксиметил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилсульфонамидо, карбоалкокси, карбоалкил, алканоиламино, аминоалкил, алкиламиноалкил, Ν,Ν-дициклоалкиламиноалкил, гидроксиалкил и алкоксиалкил, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи. Циклоалкильные части заместителей, представляющих собой №циклоалкил-1\Г-алкиламиноалкил и Ν,Ν-дициклоалкиламиноалкил, включают как простые углеродные циклы, так и углеродные циклы, имеющие алкильные заместители. Алкенильная часть заместителей, представляющих собой алкенил, алкеноилоксиметил, алкенилокси, алкенилсульфонамидо, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи и один или несколько центров ненасыщенности. Алкинильная часть заместителей, представляющих собой алкинил, алкиноилоксиметил, алкинилсульфонамидо, алкинилокси, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи и один или несколько центров ненасыщенности. Карбокси является радикалом -СО₂Н. Карбоалкокси с 2-7 атомами углерода является радикалом -СО₂К, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Карбоалкил является радикалом -СОК, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алканоилокси является радикалом -ОСОК, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алканоилоксиметил является радикалом КСО₂СН₂-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкоксиметил является радикалом КОСН₂-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфинил является радикалом К8О-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфонил является радикалом К§0₂-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфонамидо, алкенилсульфонамидо, алкинилсульфонамидо являются радикалом Κ8Ο₂ΝΗ-, где Я соответственно означает алкильный радикал с 1-6 атомами

-7 006876 углерода, алкенильный радикал с 2-6 атомами углерода или алкинильный радикал с 2-6 атомами углерода. Ν-алкилкарбамоил является радикалом ΚΝΗΟΟ-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Ν,Ν-диалкилкарбамоил является радикалом Κ'Έ'ΝΟΟ-, где К означает алкильный радикал с Ιό атомами углерода, К' означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, причем К' и К могут иметь одинаковые или различные значения. В случае замещения X предпочтительно имеет один, два или три заместителя, причем наиболее предпочтителен монозамещенный X. Желательно, чтобы по крайней мере один из заместителей К₂, К₃ и Кд был водородом, и наиболее предпочтительно, чтобы два или три указанных заместителя были водородом. Азациклоалкил-М-алкильный заместитель является моноциклическим гетероциклом, имеющим атом азота, у которого он замещен алкильным радикалом с прямой или разветвленной цепью. Морфолино-1\Г-алкильный заместитель является морфолиновым кольцом, замещенным у атома азота алкильным радикалом с прямой или разветвленной цепью. Пиперидино-Νалкильный заместитель является пиперидиновым кольцом, замещенным у одного из атомов азота алкильным радикалом с прямой или разветвленной цепью. Ν-алкилпиперидино-М-алкильный заместитель является пиперидиновым кольцом, замещенным у одного из атомов азота алкильной группой с прямой или разветвленной цепью и у другого атома азота алкильным радикалом с прямой или разветвленной цепью.

Соединения формулы 2 могут содержать асимметричный атом углерода; в таких случаях соединения формулы 2 включают рацематы и отдельные К- и 8-энантиомеры, кроме того, соединения формулы 2 могут содержать несколько асимметричных атомов углерода, и тогда они включают диастереомеры, их рацематы и отдельные энантиомеры.

С. Цианохинолины формулы 3, которые описаны в публикации патентной заявки РСТ \УО 00/18761. Указанные соединения можно получить способом, описанным в патенте США № 6002008 и в публикации патентной заявки РСТ \УО 00/18761, которые включены в данное описание изобретения в качестве ссылки. Ингибиторами киназы ΕΘΡΚ являются нижеследующие соединения формулы 3

где X означает бициклическую арильную или бициклическую гетероарильную кольцевую систему с 8-12 атомами, в которой бициклическое гетероарильное кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, при условии, что бициклическое гетероарильное кольцо не имеет связей О-О, 8-8 или 8-О, при этом бициклическое арильное или бициклическое гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; либо X является радикалом формулы

где А означает пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода,

-8006876

Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν- алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Νдиалкил-аминоалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

Т связан с атомом углерода группы А и означает -МН(СН₂)_т-, -О(СН₂)_т-, -8(СН₂)_т-, -НК.(СН₂)_т-, -(СН₂)_т-, -(СН₂)_тЬ1Н-, -(СН₂)_тО-, -(СН₂)_т8- или -(СН₂)_тЖ-;

Ь означает незамещенное фенильное кольцо или фенильное кольцо, замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1 -6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; при условии, что Ь может быть незамещенным фенильным кольцом только тогда, когда т >0 и Т не является -(ΖΗ₂ΝΗ- или -СН₂О-; либо

Ь означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1-3 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, при условии, что указанное гетероарильное кольцо не содержит связей О-О, 8-8 или 8О, и которое необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с

1- 6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с

3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

Ζ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΒ-;

К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;

(τι, О₂, Κι и К₄, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с

2- 6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, №алкил-М-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино,

А₇-(С(Р₆)₂)_р—Ν\ ^-(С^^ц-У- , Я_вН₉-СН-М-(С(Р1₆)₂)_к-У(С(А₆)г)_р

Я7-(С(Ав)₂)д-У- . ЯНС(Н₆)₂)^М-(С(Р1₆)₂)_к-У- .или НеНС(Я_б)₂)_я^-(С(А₆)₂)_к-У-:

или Κι и К₄ имеют указанные выше значения и Οι или (3₂ либо оба вместе означают Κ₂-ΝΗ-;

или, если любые из заместителей К_ь (3₂, (З₃ или К₄ находятся у смежных атомов углерода, они могут вместе образовывать двухвалентный радикал -О-С(К₆)₂-О-;

Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей “(СН₂)_а— _ι и

К₇ означает -ΝΚ₆Κ₆, -ОК₆, -I, -Ν(Κ₆)₃ ⁺ или -ΝΚ₆(ΟΚ₆);

М означает >ΝΚ₆, -Ο-, >Ν-(Ο(Κ₆)₂)_ΡΝΚ₆Κ₆ или >Ν-(Ο(Κ₆)₂)_Ρ-ΟΚ₆;

XV означает >ΝΚ₆, -О- или связь;

Не! выбирают из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 8-оксид тиоморфолина, 8,8диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, диоксан, 1,3-диоксолан, тетрагидропиран и (ОСН₂СН₂0)_Г причем Не! может быть необязательно моно- или дизамещен К₆ у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -Ν(Κ₆)₂ или -ОК₆ у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен одновалентными радикалами -(С(К₆)₂)₈ОК₆ или -(Ο(Κ₆)₂)₈Ν(Κ₆)₂ у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -О- или -О(С(К₆)₂)₈О- у насыщенного атома углерода;

К₆ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1 -6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода, при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

К₂ выбирают из группы, включающей

В<

Нз Рз

N

I

Нб

- 10006876

К₃ независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(В₆)2)р / \ Нг(С(Н₆)₂)р-Д М-(С(Н₆)₂)г (С(Я₆)₂)_р

А₇-(С(Р₆)₂)₈. , Я₇.(С(Р₆)2)_р-М~(С(Я_б)₂)_г

Р₈А₉-СН-М-(С(Я₆)₂)_г. , ИЛИ Не1-(С(Я₆)₂)_А-\Л/-(С(Я₆)₂)_Г- '>

К₅ независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(Н_б)₂)_р / \

Ατ-(Ο(Α₆)₂)ρ-Ν\ Д(С(Я₆)₂)г (С(Я₆)₂)_Р

А₇-(С(Я₆)₂)₅- , Я₇.(С(Я₆)₂)р-М-(С(В_б)2)гН₈Н₉-СН-М-(С(А₆)_г)г- . ИЛИ НеЬ(С(Н₆)₂)_<|-\Л/-(С(Я₆)2)г ^:

К₈ и К₉, каждый независимо, означают или -(С(К₆)₂)_ГОК₆;

I независимо означает водород, хлор, фтор или бром;

означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;

а = 0 или 1;

ё = 1-6;

к = 0-4;

η означает 0-1;

т означает 0-3;

Р = 2-4;

= 0-4;

г= 1-4;

8=1-6;

и = 0-4 и ν = 0-4, причем сумма и+ν равна 2-4;

или их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что когда 1% означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинальная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

и далее при условии, что когда Υ означает -ΝΚ₆- и К₇ означает -N1%!%, -Ν(Κ6)₃ ⁺ или -N1^(01%), тогда § = 2-6;

когда М означает -О- и К₇ означает -ОК₆, тогда р = 1-4;

когда Υ означает -ΝΚ₆-, тогда к = 2-4;

когда Υ означает -О- и М или V/ означает -О-, тогда к = 1-4;

- 11 006876 когда не является связью с Не!, присоединенным атомом азота, тогда с.| = 2-4, и когда является связью с Не!, присоединенным атомом азота, и Υ означает -О- или -ΝΚ₆-, тогда к = 2-4.

Фармацевтически приемлемые соли цианохинолинов формулы 3 получают из таких органических и неорганических кислот, как уксусная, молочная, лимонная, винная, янтарная, малеиновая, малоновая, глюконовая, хлористо-водородная, бромисто-водородная, фосфорная, азотная, серная, метансульфоновая и аналогичные известные кислоты, приемлемые для данной цели.

Предпочтительные бициклические арильные или бициклические гетероарильные кольцевые системы включают нафталин, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, индан, 1-оксоиндан, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, нафтиридин, бензофуран, 3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран, бензотиофен, 1,1-диоксобензотиофен, индол, 2,3-дигидроиндол, 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол, бензотриазол, 1Н-индазол, индолин, бензопиразол, 1,3-бензодиоксол, бензоксазол, пурин, фталимид, кумарин, хромон, хинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, бензимидазол, хиназолин, пиридо[2,3-Ь]пиридин, пиридо[3,4-Ь]пиразин, пиридо[3,2с]пиридазин, пиридо[3,4-Ь]пиридин, 1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин, 1,4-бензодиоксан, птеридин, 2(1Н)хинолон, 1(2Н)-изохинолон, 2-оксо-2,3-дигидробензтиазол, 1,2-метилендиоксибензол, 2-оксиндол, 1,4бензизоксазин, бензотиазол, хиноксалин, хинолин-Ы-оксид, изохинолин-Ы-оксид, хиноксалин-Ы-оксид, хиназолин-Ы-оксид, бензазин, фталазин, 1,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрофталазин, 2-оксо-1,2-дигидрохинолин, 2,4-диоксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин, 2,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [е][1,4]диазепин или циннолин.

Когда Ь означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, предпочтительными гетероарильными кольцами являются пиридин, пиримидин, имидазол, тиазол, тиазолидин, пиррол, фуран, тиофен, оксазол или 1,2,4-триазол.

Одно или оба кольца бициклической арильной или бициклической гетероарильной группы могут быть полностью ненасыщенными, частично насыщенными или полностью насыщенными. Наличие оксозаместителя в бициклической арильной или бициклической гетероарильной части означает, что один из атомов углерода имеет карбонильную группу. Наличие тиозаместителя в бициклической арильной или бициклической гетероарильной части означает, что один из атомов углерода имеет тиокарбонильную группу.

Когда Ь означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, оно может быть полностью ненасыщенным, частично насыщенным или полностью насыщенным. Гетероарильное кольцо может быть связано с группой А атомом углерода или азота. Наличие оксозаместителя в гетероарильном кольце означает, что один из атомов углерода имеет карбонильную группу. Наличие тиозаместителя в гетероарильном кольце означает, что один из атомов углерода имеет тиокарбонильную группу.

Алкильная часть заместителей, представляющих собой алкил, алкокси, алканоилокси, алкоксиметил, алканоилоксиметил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилсульфонамидо, карбоалкокси, карбоалкил, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, алканоиламино, Ν-алкилкарбамоил и Ν,Ν-диалкилкарбамоил, Ν-алкиламиноалкокси, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи. Алкенильная часть заместителей, представляющих собой алкенил, алкеноилоксиметил, алкенилокси, алкенилсульфонамидо, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи, один или несколько центров ненасыщенности и все возможные пространственные изомеры. Алкинильная часть заместителей, представляющих собой алкинил, алкиноилоксиметил, алкинилсульфонамидо, алкинилокси, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи и один или несколько центров ненасыщенности. Карбокси является радикалом -СО₂Н. Карбоалкокси с 2-7 атомами углерода является радикалом -СО₂К, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Карбоксиалкил является радикалом НО₂С-К'-, где К' означает двухвалентный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Карбоалкоксиалкил является радикалом КО₂С-К'-, где К' означает двухвалентный алкильный радикал и К и К' вместе имеют 2-7 атомов углерода. Карбоалкил является радикалом -СОК, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алканоилокси является радикалом -ОСОК, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алканоилоксиметил является радикалом КСО₂СН₂-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкоксиметил является радикалом КОСН₂-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфинил является радикалом К8О-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфонил является радикалом К§О₂-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфонамидо, алкенилсульфонамидо, алкинилсульфонамидо являются радикалом К8О₂НН-. где К соответственно означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-6 атомами углерода или алкинильный радикал с 26 атомами углерода. Ν-алкилкарбамоил является радикалом КХНСО-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Ν,Ν-диалкилкарбамоил является радикалом КК^СО-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, К' означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода и К' и К могут иметь одинаковые или различные значения. В случае замещения Х предпочтительно имеет один, два или три заместителя, причем наиболее предпочтителен монозамещенный X. Желательно, чтобы по крайней мере один из заместителей К! и К₄ был водородом, и наиболее предпочтительно, чтобы оба указанных заместителя были водородом. Кроме того, предпочтительно, чтобы Х означал фенильное кольцо, Ζ означал -ИН- и η = 0.

- 12 006876

Не! означает вышеуказанный гетероцикл, который может быть необязательно моно- или дизамегцен Кб у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -Ν(Κ₆)₂ или -ОКб у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен -(С(К₆)₂)₈ОК₆ или -(С(Кб)₂)₈Х(К₆)₂ у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентным -О- или -О(С(И₆)₂),О- (соответственно карбонильная и кетальная группы) у насыщенного атома углерода; в некоторых случаях, когда Не! замещен -О- (карбонил), карбонильная группа может быть гидратирована. Не! может быть связан с XV. когда с| = 0, атомом углерода в гетероциклическом кольце, или, когда Не! является азотсодержащим гетероциклом, который имеет также насыщенную углерод-азотную связь, такой гетероцикл может быть связан с атомом углерода при помощи атома азота, если XV означает связь.

Когда ц = 0 и Не! означает азотсодержащий гетероцикл, который имеет также ненасыщенную углерод-азотную связь, указанный атом азота гетероцикла может быть связан с атомом углерода, если XV означает связь, при этом полученный гетероцикл будет иметь положительный заряд. Когда Не! замещен Кб, такое замещение может быть у атома углерода в кольце, а в случае азотсодержащего гетероцикла, который имеет также насыщенную углерод-азотную связь, такой атом азота может быть замещен К₆, или в случае азотсодержащего гетероцикла, который имеет также ненасыщенную углерод-азотную связь, такой атом азота может быть замещен Кб, при этом гетероцикл будет иметь положительный заряд. Предпочтительными гетероциклами являются пиридин, 2,6-дизамещенный морфолин, 2,5-дизамещенный тиоморфолин, 2-замещенный имидазол, замещенный тиазол, Ν-замещенный имидазол, Ν-замещенный 1,4-пиперазин, Ν-замещенный пиперадин и Ν-замещенный пирролидин.

Соединения формулы 3 могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода; в таких случаях соединения формулы 3 включают диастереомеры, рацематы и отдельные К- и 8энантиомеры. Некоторые соединения по данному изобретению могут иметь одну или несколько двойных связей; в таких случаях соединения по данному изобретению включают все возможные конфигурационные изомеры и смеси указанных изомеров.

ϋ. Цианохинолины формулы 4, которые описаны в публикации патентной заявки РСТ XVО 00/18740. Указанные соединения можно получить способом, описанным в патенте США № 6002008 и в публикации патентной заявки РСТ XVО 00/18740, которые включены в данное описание изобретения в качестве ссылки. Ингибиторами киназы ЕСЕК являются нижеследующие соединения формулы 4

где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

Ζ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΚ-;

К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;

Οι, 6₂, К! и Кд, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонами до с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с

-13 006876

2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, Ы-алкил-Ы-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, (С(В₆)₂)_Р / \

Я7-(С(Н₆)2)р— /N-(0(^)2)^- Н₈Н₉-СН-М-(С(Н₆)₂)_к-У- , (С(А₆)₂)р

Н₇-(С(Нб)2)д-У- . АНС^р-МЛССРе^к-У- . или Ηβί-ίΟίΡβΙ^-νν-ίΟί^κ-Υпри условии, что Οι или О₂ либо оба Οι и О₂ должны представлять собой радикал, выбираемый из группы, включающей (С(Н₆)₂)р / \

ПНЗДЩг-Ν ДСС^к-У- , Н₈Яд-СН-М-(С(А₆)₂)_к-У- .

(С(Н_е)₂)р

Α·₇-(Ο(Α6)₂)₉-Υ- , АНССадр-М-СС^к-У- , НеЬСССад^-СССАв)^-.

н или κ₂-ν— ;

Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей “(СН₂)_а— , —О— , и —Ν— .

н₆

К₇ означает -ΝΚ₆Κ₆, -I, -ОКб, -Ν(Κ₆)₃ ⁺ или -ЫК₆(ОКб);

К'₇ означает -ΝΚ₆(ΟΚ₆), -Ν(Κ₆)₃ ⁺, алкенокси с 1-6 атомами углерода, алкинокси с 1-6 атомами углерода, Ы-алкил-Ы-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, №алкил-И-алкиниламино с 4-12 атомами углерода, №алкенил-И-алкиниламино с 4-12 атомами углерода или Ν,Ν-диалкиниламино с 6-12 атомами углерода при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

М означает >ΝΚ₆, -Ο-, >Ν-(Ο(Κ6)₂)_ΡΝΚ6Κ₆ или >Ν-(0(Κ₆)₂)_ρ-ΟΚ₆;

означает >ΝΚ<5, -О- или связь;

Не! означает гетероцикл, выбираемый из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 3-оксид тиоморфолина, 8,8-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол,

1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидро фуран, диоксан, 1,3-диоксолан, тетрагидропиран и (ОСН₂СН₂0)_Г

причем указанный гетероцикл может быть необязательно моно- или дизамещен К₆ у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -Ν(Κ₆)₂ или -ОК₆ у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен одновалентными радикалами -(С(К₆)₂)₈ОК₆ или -(С(Кб)₂)^(К₆)₂ у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -О-или -О(С(Кб)₂)₈О- у насыщенного атома углерода;

К₆ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода;

К₂ выбирают из группы, включающей

- 14006876

/

Ρ₆-Ν_χ

О

О

Ж)₂)ихА °х X ^Х(С(Н₅)₂)^Н₅ о

, (С(Н₅)₂)_ихА \ д

К₃ независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, <С(Нб)_г)_р / \

Я₇-(С(Н_б)г)_р-Д /N-(0(06)2),(С(Нб)₂)р ^7-(0(05)2)3- , О₇.(С(К_б)2)р-М-(С(А₆)₂)г”

Н₈А₉-СН-М-(С(Вб)2)г . или НеНССАб^-УУ-^Яб)^· :

при условии, что по крайней мере одну из К₃ групп выбирают из группы, включающей

- 15006876 (С(Р₆)2)р / \

ВНС(А₆)2)р-^ ^-(0(1¾)^ (С(Яе)₂)_р

Н’7-(С(Аб)2)₈Р₈П₉-СН-М-(С(Н₆)₂)_Г- _|ИЛИ НеНС(Аб)₂)_ч-УУ-(С(Аб)₂)_г- I

К₅ независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода,

А7-(С(Аб)₂)р-^ /N-(0(^)2),(С(Нб)₂)р

А7-(С(Рб)2)₈Ηγ-ίΟ^ρ-Μ-ίΟ^Γ

Я₈Я₉-СН-М-(С(А₆)₂)_г- , или НеЕ(С(А_в)2)д-М-(С(Рб)2)_г- К₈ и К₉, каждый независимо, означают -(Ο(Κ₆)₂)γΝΕ₆Ε₆ или -(С(К₆)₂)_г(Ж₆;

I независимо означает водород, хлор, фтор или бром;

О означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород; а = 0 или 1;

ё= 1-6; к = 0-4;

η означает 0-1;

р = 2-4; ς = 0-4; г =1-4;

= 1-6; и = 0-4 и ν = 0-4, причем сумма и+ν равна 2-4; или их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что когда Кб означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинальная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

и далее при условии, что когда Υ означает -ΝΚ₆- и К₇ означает -ΝΚ₆Κ₆, -Ν(Κ6)₃ ⁺ или -МК₆(ОКб), тогда § = 2-6;

когда М означает -О- и К₇ означает -ОКб, тогда р = 1-4;

когда Υ означает -ΝΚ₆-, тогда к = 2-4;

когда Υ означает -О- и М или XV означает -0-, тогда к = 1-4;

когда XV не является связью с Не!, присоединенным атомом азота, тогда ς = 2-4, и когда XV является связью с Не!, присоединенным атомом азота, и Υ означает -О- или -ΝΚδ-, тогда к = 2-4.

Фармацевтически приемлемые соли цианохинолинов формулы 4 получают из таких органических и неорганических кислот, как уксусная, молочная, лимонная, винная, янтарная, малеиновая, малоновая, глюконовая, хлористо-водородная, бромисто-водородная, фосфорная, азотная, серная, метансульфоновая и аналогичные известные кислоты, приемлемые для данной цели.

Алкильная часть заместителей, представляющих собой алкил, алкокси, алканоилокси, алкоксиметил, алканоилоксиметил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминоалкил, Ν-алкиламиноалкил, Ν,Νдиалкиламиноалкил, Ν-алкиламиноалкокси, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси, алкилсульфонамидо, карбоалкокси, карбоалкил, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, алканоиламино, Ν-алкилкарбамоил и Ν,Νдиалкилкарбамоил, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи. Алкенильная часть заместителей, представляющих собой алкенил, алкеноилоксиметил, алкенилокси, алкенилсульфонамидо, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи, один или несколько центров ненасыщенности и все возможные пространственные изомеры. Алкинильная часть заместителей, представляющих собой алкинил, алкиноилоксиметил, алкинилсульфонамидо, алкинилокси, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи и один или несколько центров ненасыщенности. Карбокси является радикалом -СО₂Н. Карбоалкокси с 2-7 атомами углерода является радикалом -СО₂К, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Карбоксиалкил является радикалом НО₂С-К'-, где К' означает двухвалентный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Карбоалкоксиалкил является радикалом КО₂С-К'-, где К' означает двухвалентный алкильный радикал и К и К' вместе имеют 2-7 атомов углерода. Карбоалкил является радикалом -СОК, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами угле

- 16006876 рода. Алканоилокси является радикалом -ОСОК, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алканоилоксиметил является радикалом КСО₂СН₂-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкоксиметил является радикалом КОСН₂-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкил сульфинил является радикалом К 80-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфонил является радикалом К8О₂-, где К означает алкильный радикал с Ιό атомами углерода. Алкилсульфонамидо, алкенилсульфонамидо, алкинилсульфонамидо являются радикалом Κ8Ο₂ΝΗ-, где К соответственно означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-6 атомами углерода или алкинильный радикал с 2-6 атомами углерода. Νалкилкарбамоил является радикалом ΚΝΗΟΟ-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Ν,Ν-диалкилкарбамоил является радикалом Κ'Έ'ΝΟΟ-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, К' означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода и К' и К могут иметь одинаковые или различные значения. В случае замещения X предпочтительно имеет один, два или три заместителя, причем наиболее предпочтителен монозамещенный X. Желательно, чтобы по крайней мере один из заместителей Κι и Кд был водородом, и наиболее предпочтительно, чтобы оба указанных заместителя были водородом. Кроме того, предпочтительно, чтобы X означал фенильное кольцо, Ζ означал -ΝΗ- и η = 0.

Не! означает вышеуказанный гетероцикл, который может быть необязательно моно- или дизамещен Кв у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -Ν(Κβ)₂ или -ОКб у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен -(С(Кб)₂)₈ОКб или -(С(Кб)₂)₈Н(Кб)₂ у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -О-или -О(С(Кб)₂)₈О- (соответственно карбонильная и кетальная группы) у насыщенного атома углерода; в некоторых случаях, когда Не! замещен -О-(карбонил), карбонильная группа может быть гидратирована. Не! может быть связан с когда ς = 0, атомом углерода в гетероциклическом кольце, или, когда Не! является азотсодержащим гетероциклом, который имеет также насыщенную углерод-азотную связь, такой гетероцикл может быть связан с атомом углерода при помощи атома азота, если означает связь. Когда ς = 0 и Не! означает азотсодержащий гетероцикл, который имеет также ненасыщенную углерод-азотную связь, указанный атом азота гетероцикла может быть связан с атомом углерода, если означает связь, при этом полученный гетероцикл будет иметь положительный заряд. Когда Не! замещен Кб, такое замещение может быть у атома углерода в кольце, а в случае азотсодержащего гетероцикла, который имеет также насыщенную углеродазотную связь, такой атом азота может быть замещен Кб, или в случае азотсодержащего гетероцикла, который имеет также ненасыщенную углерод-азотную связь, такой атом азота может быть замещен К§, при этом гетероцикл будет иметь положительный заряд. Предпочтительными гетероциклами являются пиридин, 2,6-дизамещенный морфолин, 2,5-дизамещенный тиоморфолин, 2-замещенный имидазол, замещенный тиазол, тиазолидин, Ν-замещенный имидазол, Ν-замещенный 1,4-пиперазин, Ν-замещенный пиперадин, диоксан, 1,3-диоксолан и Ν-замещенный пирролидин.

Соединения формулы 4 могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода; в таких случаях соединения формулы 4 включают диастереомеры, рацематы и отдельные К- и 8энантиомеры. Некоторые соединения формулы 4 могут иметь одну или несколько двойных связей; в таких случаях соединения формулы 4 включают все возможные пространственные изомеры и смеси указанных изомеров.

Е. Нафтиридины формулы 5, которые описаны в заявке на патент США 8Ν 09/295507. Указанные соединения можно получить способом, описанным в заявке на патент США 8Ν 09/295507, которая включена в данное описание изобретения посредством ссылки. Ингибиторами киназы ΕΘΡΚ являются нижеследующие соединения формулы 5

где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или

X означает пиридинил, пиримидинил или РЬ; или

X означает бициклическую арильную или бициклическую гетероарильную кольцевую систему с 812 атомами, в которой бициклическое гетероарильное кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбираемых из

Ν, О и 8, при этом бициклическое арильное или бициклическое гетероарильное кольцо может быть замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами угле- 17006876 рода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; либо X является радикалом формулы

где Е означает пиридинил, пиримидинил или РЬ;

Т является заместителем Е у атома углерода и означает -ΝΗ(ΕΗ₂)_ηι-, -О(СН₂)_т-, -8(СН₂)_т-, -Ж(СН₂)_т-, -(СН₂)_т-, -(С1Щ4Н-, -(СН₂)_тО-, -(СН₂)_т8- или -(СН₂)„Ж-;

Е означает РЬ; или

Е означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1-3 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, и может быть необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Νдиалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν.Νдиалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино.

Пиридинил, пиримидинил или Р11 могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2- атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, бензоил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2- атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Νалкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Νалкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

Ζ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΚ-;

К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;

А означает двухвалентную часть, выбираемую из группы, включающей

(τι, О₂, Оз и О₄, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 2-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкил сульфинил с 1-6 атомами углерода, алкил сульфонил с 1-6 атомами углерода, алкил сульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, Ν-алкил-М-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, Κ₂ΝΗ,

- 18 006876 (С(А₆)₂)_р / \

Н_Г(С(А₆)₂)_р— Ν-ίΟ^κ-Υ- А_вА₉-СН-М-(С(А₆)₂)_к-У(С(Я₆)₂)_Р

Н₇-(С(Яб)₂)д-У- . Аг(С(А₆)₂)р-М-(С(А_€)₂)_к-У- . .

при условии, что Оз и Од не являются Κ₂ΝΗ;

Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей

Р₆ —5— , — (СН₂)_а , —О“ , и —Ν— .

К₇ означает -ΝΚ₆Κ₆, -ОК₆, -1, -Ы(К₆)з⁺ или -ΝΚ₆(ΟΚ₆);

М означает >N1%, -Ο-, >Ν-(Ο(Κ₆)₂)_ΡΝΚ₆Κ₆ или >Ν-(Ο(Κ₆)₂)_Ρ-ΟΚ₆;

XV означает >ΝΚ₆, -О- или связь;

Не! означает гетероциклический радикал, выбираемый из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 8-оксид тиоморфолина, 3,3-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, диоксан, 1,3-диоксолан, тетрагидропиран и (ОСНгСНгОг

причем Не! может быть необязательно моно- или дизамещен К₆, гидрокси, -Ν(Κ₆)₂, -ОК₆-(С(К₆)₂)₈ОК₆ или -(0(^)2)5^^6)2 У атома углерода; необязательно монозамещен у атома азота и необязательно моноили дизамещен двухвалентными радикалами -О- или -О(С(К₆)₂)₈О- у насыщенного атома углерода;

К₆ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода, при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

К2 выбирают из группы, включающей

- 19006876

Н₃- 5-5-(С(Р_э)г)_г —

/ *6-Ν_χ

О (С(Н₅)2)_ихА (С^гКГ'Нд

о ,(С(Я₅)2)ихА < 1 ⁴ (С(н₅)₂)/щ₅

<

Яб

О

К А ⁴ (С(н₅)г)<4

К₃ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(А₆)₂)_р

АНС(Аб)г)_Р-^ ^-(0(^6)2),(С(А_в)_г)_р

А₇-(С(А₆)₂)₅. , А₇.(С(А₆)₂)_р-М-(С(А_е)₂)_ГЯ_аА₉-СН-М-(С(Н₆)₂)_г. ,или НеНС(В₆)₂)д-^-(С(А₆)₂)_г· >

К₅ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(Нб)2)р / \

Аг(С(А₆)₂)_р-^ ^-(0(^6)2),(С(А_б)₂)р

-20006876

А7-(С(Я_б)₂)₅А7-(С(А₆)₂)_р-М-(С(В₆)₂)_гН₈А₉-СН-М-(С(А₆)₂)г- , или Не1-(С(Аб)2)_ч-УУ-(С(Аб)2)г ·

К₈ и К₉, каждый независимо, означают -(С(К₆)2)_гПКбКб или -(С(Кб)2)_гОКб;

I независимо означает водород, хлор, фтор или бром;

означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;

а = 0-1;

ё = 1-6;

к = 0-4;

η означает 0-1;

ш означает 0-3;

Р = 2-4;

ς = 0-4;

г= 1-4;

8=1-6;

и = 0-4 и ν = 0-4, причем сумма и+ν равна 2-4;

или их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что когда означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

далее при условии, что когда К₃ связан с атомом серы, он не может означать водород, карбокси, карбоалкокси или карбоалкил;

а также при условии, что когда Υ означает -ΝΚβ- и К₇ означает -ΝΚ₆Κ₆, -Ν(Κ₆)₃ ⁺ или -МЕХОЕД тогда § = 2-6;

когда М означает -О- и К₇ означает -ОК₆, тогда р = 1-4;

когда Υ означает -ΝΚ₆-, тогда к = 2-4;

когда Υ означает -О- и М или V/ означает -О-, тогда к = 1-4;

когда V/ не является связью с Не!, присоединенным атомом азота, тогда ς = 2-4, и когда V/ является связью с Не!, присоединенным атомом азота, и Υ означает -О- или -ΝΚ₆-, тогда к = 2-4.

и, наконец, при условии, что когда А означает часть η = 0,

Ζ означает ΝΗ,

Οι означает водород, галоген, алкил, алкокси, гидрокси, алканоилокси с 2-6 атомами углерода или фенокси и

О₂ означает водород, галоген, алкил, гидрокси, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, гидроксиалкил, алкокси, галогенметил, карбоксил, карбоалкокси, алканоиламино или алкеноиламино, тогда X не может быть пиридинильным, пиримидинильным или фенильным кольцом, которое замещено гидроксильной или алкоксильной группой.

Фармацевтически приемлемые соли нафтиридинов формулы 5 получают из таких органических и неорганических кислот, как уксусная, молочная, лимонная, винная, янтарная, малеиновая, малоновая, глкжоновая, хлористо-водородная, бромисто-водородная, фосфорная, азотная, серная, метансульфоновая и аналогичные известные кислоты, приемлемые для данной цели.

Предпочтительные бициклические арильные или бициклические гетероарильные кольцевые системы включают нафталин, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, тетралин, индан, 1-оксоиндан, 1,2,3,4тетрагидрохинолин, нафтиридин, бензофуран, 3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран, бензотиофен, 1,1диоксобензотиофен, индол, 2,3-дигидроиндол, 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол, бензотриазол, 1Ниндазол, индолин, бензопиразол, 1,3- бензо диоксол, бензооксазол, пурин, фталимид, кумарин, хромон, хинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, бензимидазол, хиназолин, пиридо[2,3-Ь]пиридин, пиридо[3,4Ь]пиразин, пиридо[3,2-с]пиридазин, пиридо[3,4-Ь]пиридин, 1Н-пиразол[3,4-б]-пиримидин, 1,4-бензодиоксан, птеридин, 2(1Н)-хинолон, 1(2Н)-изохинолон, 2-оксо-2,3-дигидробензтиазол, 1,2-метилендиоксибензол, 2-оксиндол, 1,4-бензизоксазин, бензотиазол, хиноксалин, хинолин-Ы-оксид, изохинолин-21 006876

Ν-оксид, хиноксалин-Ν-оксид, хиназолин-Ы-оксид, бензоазин, фталазин, 1,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрофталазин, 2-оксо-1,2-дигидрохинолин, 2,4-диоксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин, 2,5диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин или циннолин.

Когда Ь означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, предпочтительными гетероарильными кольцами являются пиридин, пиримидин, имидазол, тиазол, тиазолидин, пиррол, фуран, тиофен, оксазол или 1,2,4-триазол.

Одно или оба кольца бициклической арильной или бициклической гетероарильной группы могут быть полностью ненасыщенными, частично насыщенными или полностью насыщенными. Наличие оксозаместителя в бициклической арильной или бициклической гетероарильной части означает, что один из атомов углерода имеет карбонильную группу. Наличие тиозаместителя в бициклической арильной или бициклической гетероарильной части означает, что один из атомов углерода имеет тиокарбонильную группу. Когда соединение формулы 5 содержит часть, включающую гетероарильное кольцо, такое гетероарильное кольцо не должно содержать связи О-О, 8-8 или 8-0 в кольце.

Когда Ь означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, оно может быть полностью ненасыщенным, частично насыщенным или полностью насыщенным. Гетероарильное кольцо может быть связано с группой Т атомом углерода или азота. Наличие оксозаместителя в гетероарильном кольце означает, что один из атомов углерода имеет карбонильную группу. Наличие тиозаместителя в гетероарильном кольце означает, что один из атомов углерода имеет тиокарбонильную группу.

Алкильная часть заместителей, представляющих собой алкил, алкокси, алканоилокси, алкоксиметил, алканоилоксиметил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилсульфонамидо, карбоалкокси, карбоалкил, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, алканоиламино, Ν-алкилкарбамоил и Ν,Ν-диалкилкарбамоил, Ν-алкиламиноалкокси, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи. Алкенильная часть заместителей, представляющих собой алкенил, алкеноилоксиметил, алкенилокси, алкенилсульфонамидо, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи, один или несколько центров ненасыщенности и все возможные конфигурационные изомеры. Алкинильная часть заместителей, представляющих собой алкинил, алкиноилоксиметил, алкинилсульфонамидо, алкинилокси, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи и один или несколько центров ненасыщенности. Карбокси является радикалом -СО₂Н. Карбоалкокси с 2-7 атомами углерода является радикалом -СО₂Я, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Карбоксиалкил является радикалом НО₂С-Я', где Я' означает двухвалентный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Карбоалкоксиалкил является радикалом ЯО₂С-Я'-, где Я' означает двухвалентный алкильный радикал и Я и Я' вместе имеют 2-7 атомов углерода. Карбоалкил является радикалом -СОЯ, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алканоилокси является радикалом -ОСОЯ, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алканоилоксиметил является радикалом ЯСО₂СН₂-, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкоксиметил является радикалом ЯОСН₂, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфинил является радикалом Я8О-, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфонил является радикалом Я8О₂-, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфонамидо, алкенилсульфонамидо, алкинилсульфонамидо являются радикалом Я8О₂ХН-, где Я соответственно означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-6 атомами углерода или алкинильный радикал с 26 атомами углерода. Ν-алкилкарбамоил является радикалом ЯХНСО-, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Ν,Ν-диалкилкарбамоил является радикалом Κ'Τ'ΝΓΌ-. где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, Я' означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода и Я' и Я могут иметь одинаковые или различные значения. В случае замещения Х предпочтительно имеет один, два или три заместителя, причем наиболее предпочтителен моно- и дизамещенный X. Желательно, чтобы по крайней мере один из заместителей 0₃ и 0₄ был водородом, и наиболее предпочтительно, чтобы оба указанных заместителя были водородом. Кроме того, предпочтительно, чтобы Х означал фенильное кольцо, Ζ означал -ΝΉ- и η = 0,

Не! означает вышеуказанный гетероцикл, который может быть необязательно моно- или дизамещен Я6 у атома углерода, необязательно монозамещен Я6 у атома азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -Ν^)₂ или -ОЯ₆ у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен -(С(Яб)₂)₈ОЯ₆ или -(С(Яб)₂)₈К(Яб)₂ у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентным -О- или -О(С(Я₆)₂),О-(соответственно карбонильная и кетальная группы) у насыщенного атома углерода;

в некоторых случаях, когда Не! замещен -О-(карбонил), карбонильная группа может быть гидратирована. Не! может быть связан с ^, когда с.| = 0, атомом углерода в гетероциклическом кольце или когда Не! является азотсодержащим гетероциклом, который имеет также насыщенную углерод-азотную связь, такой гетероцикл может быть связан с атомом углерода при помощи атома азота, если означает связь. Когда с.| = 0 и Не! означает азотсодержащий гетероцикл, который имеет также ненасыщенную углеродазотную связь, указанный атом азота гетероцикла может быть связан с атомом углерода, если означает связь, при этом полученный гетероцикл будет иметь положительный заряд. Когда Не! замещен Я₆, такое замещение может быть у атома углерода в кольце, а в случае азотсодержащего гетероцикла, который имеет также насыщенную углерод-азотную связь, такой атом азота может быть замещен Я6, или в случае

- 22 006876 азотсодержащего гетероцикла, который имеет также ненасыщенную углерод-азотную связь, такой атом азота может быть замещен Кд, при этом гетероцикл будет иметь положительный заряд. Предпочтительными гетероциклами являются пиридин, 2,6-дизамещенный морфолин, 2,5-дизамещенный тиоморфолин, 2-замещенный имидазол, замещенный тиазол, Ν-замещенный имидазол, Ν-замещенный 1,4-пиперазин, Ν-замещенный пиперадин и Ν-замещенный пирролидин.

Соединения формулы 5 могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода; в таких случаях соединения формулы 5 включают диастереомеры, рацематы и отдельные К- и 8энантиомеры. Некоторые соединения формулы 5 могут иметь одну или несколько двойных связей; в таких случаях соединения формулы 5 включают все возможные пространственные изомеры и смеси указанных изомеров. Когда соединение формулы 5 включает часть, содержащую несколько одинаковых заместителей (например, когда К₇ означает -ΝΚ₆Κ₆), такие заместители (К₆ в приведенном примере) могут иметь одинаковые или различные значения.

Р. Фениламинохиназолины, описанные в заявке АО 97/38983; 4-анилинохинолины, описанные в заявках XVО 96/09294 и XVО 98/13350; хинолины, описанные в патенте США № 5480833 и заявках АО 98/02434 и XVО 98/02438; хиназолины, описанные в патентах ЕР 520722 и ЕР 566266, заявках XVО 96/09294, АО 95/24190, АО 95/21613, АО 95/15758, патентах ЕР 602851 и ЕР 635498, заявках АО 95/19774 и АО 95/19970, патенте ЕР 635507 и заявках АО 95/157581, АО 95/23141, АО 96/33977, АО 96/33978, АО 96/33979, АО 96/33980, АО 96/33981; трициклические ингибиторы ЕСРК, описанные в заявке АО 95/19970; пирролопиримидины, описанные в патенте ЕР 682027; бензилидин-1,3дигидроиндол-2-оны, описанные в заявке АО 99/10325; трициклические хиноксалины, описанные в заявке АО 99/07701; пирроло[2,3-б]пиримидины, описанные в заявке АО 98/41525; 2-пиримидинамины, описанные в заявках АО 98/18782 и АО 98/11095; 2-анилинопиримидины, описанные в заявке АО 97/19065; конденсированные пиримидины с гетероциклическим кольцом, описанные в заявке АО 96/40142; бензилидин- и циннамилидинмалононитрилы, описанные в патенте ЕР 614661; 4-гетероциклилзамещенные хиназолины, описанные в патенте США № 5736534; (4-замещенный фениламино)хиназолины, описанные в патенте США № 5747498.

Способность комбинации, включающей Ν8ΑΙΌ и ингибитор киназы ЕСРК, лечить или ингибировать полипы в ободочной кишке, продемонстрирована в результате выполнения ίη νίνο описанного ниже стандартного фармакологического испытания с использованием сулиндака в качестве типичного Ν8ΑΙΌ и №[4-[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамида (ингибитор киназы ЕСРК формулы 1) и [4(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амида 4-диметиламинобут-2-еной кислоты (ингибитор киназы ЕСРК формулы 2) в качестве типичных ингибиторов киназы ЕСРК. Способ получения и активность №[4-[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамида в качестве ингибитора киназы ЕСРК описаны в патенте США № 5760041. Способ получения и активность [4-(3-хлор-4фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амида 4-диметиламино-бут-2-еновой кислоты в качестве ингибитора киназы ЕСРК описаны в патенте США № 6002008.

В описанном ниже способе имитированы семейные аденоматозные полипы (РАР) человека с использованием мышей Μίη (С57ВЬ/6.Т-М1п/+), относящихся к линии, у которой отсутствуют обе копии гена АРС. У указанных животных появляется множество кишечных полипов (аденом), из которых в конечном счете образуются аденокарциномы. Полипы, возникающие у мышей Μίη, экспрессируют ЕСРК и характеризуются наличием активированного СОХ-2. Средства нестероидной противовоспалительной терапии (Ν8ΑΙΌ), такие как сулиндак и этодолок, уменьшают (но не устраняют полностью) образование кишечных полипов у указанных животных, свидетельствуя о том, что СОХ-2 и конечное образование РС, по-видимому, влияют на происходящие процессы. Ниже дано краткое описание использованного способа испытания и приведены результаты, полученные при выполнении вышеуказанного стандартного фармакологического испытания.

Подопытных животных делят на четыре группы: группа I, контрольная группа; группа II, Ν-[4-[(3бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамид; группа III, сулиндак и группа IV, комбинация сулиндака и №[4-[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамида (далее именуемая комбинация №АШ/ингибитора киназы ЕСРК). Испытуемое соединение смешивают со стандартным кормом для мышей и предоставляют животным свободный доступ к пище в количествах, соответствующих нижеследующим примерным суточным дозам: группа II - 40 мг/кг/день №[4-[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамида; группа III - 20 мг/кг/день сулиндака и группа IV - 40 мг/кг/день №|4-|(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамида и 20 мг/кг/день сулиндака. Курс лечения животных равен 60 дням. Корм взвешивают один раз в неделю для определения его потребления и производят еженедельное взвешивание животных. На 61-й день животных безболезненно умерщвляют ингаляцией СО2 и удаляют у них желудочно-кишечный тракт от желудка до анального отверстия. В желудочно-кишечный тракт инъецируют фиксатор Буинса и выполняют фиксацию в течение нескольких дней. Затем желудочно-кишечный тракт вскрывают и подсчитывают число полипов. Статистический анализ выполняют в соответствии с ΐ-критерием Стьюдента; значение р <0,05 считается статистически значимым.

В приведенной ниже таблице суммированы результаты, полученные при использовании Ν-[4-[(3бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамида.

- 23 006876

Испытуемая группа	Число полипов	Значение Р
Группа 1	32,3 ±20,7
Группа II	15,6 ± 10,6	< 0,001
Группа III	10,0 ±6,6	< 0,001
Группа IV	1,0 ±0,96	< 0,001

Результаты, полученные при выполнении стандартного фармакологического испытания, показывают, что отдельный курс лечения сулиндаком или №[4-[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2бутинамидом позволяет уменьшить число полипов на 50 и 68%. Лечение комбинацией ΝδΑΙϋ/ингибитора киназы ΕΘΕΚ позволяет уменьшить число полипов практически до нуля, что свидетельствует о наличии синергического взаимодействия между ΝδΑΙϋ и ингибитором киназы ΕΘΕΚ.

Вышеуказанное стандартное фармакологическое испытание выполняют снова, используя более низкие дозы сулиндака в комбинации с ингибитором киназы ΕΘΕΚ, а именно, группа I - контрольная группа; группа II - 40 мг/кг/день Ы-[4-[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамида и 10 мг/кг/день сулиндака и группа III - 5 мг/кг/день Ы-[4-[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2бутинамида и 20 мг/кг/день сулиндака. Получены нижеследующие результаты.

Испытуемая группа	Число полипов	Значение Р
Группа I	37,0 ± 27,9
Группа II	0,83 ±1,33	< 0,001
Группа III	0,07 ± 0,26	< 0,001

Вышеуказанное стандартное фармакологическое испытание выполняют снова, используя [4-(3хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амид 4-диметиламинобут-2-еновой кислоты в качестве типичного ингибитора киназы ΕΘΕΚ. Подопытных животных делят на четыре группы: группа I, контрольная группа; группа II, [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амид 4диметиламинобут-2-еновой кислоты; группа III, сулиндак и группа IV, комбинация сулиндака и [4-(3хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амида 4-диметил-амино-бут-2-еновой кислоты. Испытуемое соединение смешивают со стандартным кормом для мышей и предоставляют животным свободный доступ к пище в количествах, соответствующих нижеследующим примерным суточным дозам: группа II - 20 мг/кг/день [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амида 4диметиламинобут-2-еновой кислоты; группа III - 5 мг/кг/день сулиндака и группа IV - 20 мг/кг/день [4(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амида 4-диметиламино-бут-2-еновой кислоты и 5 мг/кг/день сулиндака. Курс лечения животных равен 60 дням. Корм взвешивают один раз в неделю для определения его потребления и производят еженедельное взвешивание животных. На 61-й день животных безболезненно умерщвляют ингаляцией СО₂ и удаляют у них желудочно-кишечный тракт от желудка до анального отверстия. В желудочно-кишечный тракт инъецируют фиксатор Буинса и выполняют фиксацию в течение нескольких дней. Затем желудочно-кишечный тракт вскрывают и подсчитывают число полипов. Статистический анализ выполняют в соответствии с I-критерием Стьюдента; значение р <0,05 считается статистически значимым.

В приведенной ниже таблице суммированы полученные результаты.

Испытуемая группа	Число полипов	Значение Р
Группа I	19,5 ±14,1
Группа II	2,6 ±1,6	< 0,001
Группа III	20,6 ±11,8	< 0,0001
Группа IV	0,87 ±1,1	< 0,001

Результаты, полученные при выполнении стандартного фармакологического испытания, показывают, что отдельный курс лечения [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амидом

4-диметиламино-бут-2-еновой кислоты позволяет уменьшить число полипов на 87%, в то время как отдельный курс лечения сулиндаком в дозе 5 мг/кг вообще не вызывает уменьшения числа полипов. Комбинация сулиндака и [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амида 4-диметиламино-бут-2-еновой кислоты позволяет уменьшить число полипов практически до нуля, что также свидетельствует о синергическом взаимодействии между ΝδΑΙϋ и ингибитором киназы ΕΘΕΚ.

Результаты, полученные при выполнении указанного стандартного фармакологического испытания, показывают, что комбинация ΝδΑΙϋ/ингибитора киназы ΕΘΕΚ позволяет уменьшить число полипов практически до нуля даже при более низких дозах сулиндака. На основании результатов, полученных при выполнении вышеописанного стандартного фармакологического испытания, можно сделать вывод о том, что комбинации ΝδΑΙϋ с ингибитором киназы ΕΘΕΚ являются эффективными при лечении или ингибировании полипов в ободочной кишке и рака ободочной и прямой кишки.

-24006876

Кроме того, можно предположить, что применение комбинации Ν8ΆΙΌ с ингибитором киназы ЕСЕК позволит значительно уменьшить дозу Ν8ΆΙΌ, используемую для лечения или ингибирования полипов в ободочной кишке или рака ободочной и прямой кишки, в результате чего уменьшается профессиональная ответственность, связанная с применением Ν8ΆΙΌ.

Комбинации ΝδΆΙΌ/ингибитора киназы ЕСЕК по данному изобретению можно получить в чистом виде или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, такими как растворители, разбавители и тому подобные, и вводить такие комбинации перорально в таких лекарственных формах, как таблетки, капсулы, диспергируемые порошки, гранулы или суспензии, содержащие, например, около 0,05-5% суспендирующего агента, сиропы, содержащие, например, около 10-50% сахара, и эликсиры, содержащие, например, около 20-50% этанола, и тому подобные, и парентерально в форме стерильного инъекционного раствора или суспензии, содержащей около 0,05-5% суспендирующего агента в изотонической среде. Такие фармацевтические препараты могут содержать, например, от около 0,05 до около 90% активного ингредиента в сочетании с носителем, обычно около 5-60 мас.%.

Эффективная доза каждого используемого активного ингредиента может изменяться в зависимости от конкретного соединения, способа введения и серьезности заболевания. Предполагаемая суточная доза ингибитора киназы ЕСЕК зависит от его эффективности. В целях сравнения следует отметить, что N-[4[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамид имеет значение 1С₅₀, равное 2 нМ, которое получено при измерении ингибирования фосфорилирования остатка тирозина пептидного субстрата, катализированного киназой ЕСЕК. Аналогичным образом, предполагаемая доза используемого Ν8ΆΙΌ зависит от относительной эффективности Ν8ΆΙΌ, например, по сравнению с сулиндаком. В научной литературе описаны многочисленные способы оценки и сравнения эффективности Ν8ΆΙΌ. На основании результатов, полученных при выполнении стандартного фармакологического испытания с использованием мышей Μίη, предполагаемая суточная доза Ν8ΆΙΌ при пероральном введении составляет 2-30 мг/кг и предполагаемая суточная доза ингибитора киназы ЕСЕК составляет 1-50 мг/кг. Схема приема лекарственного средства должна обеспечивать достижение оптимального лечебного эффекта. Например, ежедневно можно вводить несколько разделенных доз, или доза может быть пропорционально уменьшена в зависимости от требований, предъявляемых к лечению. Ν8ΆΙΌ и ингибитор киназы ЕСЕК можно также вводить в виде комбинированной лекарственной формы или отдельных компонентов. При раздельном введении отдельные компоненты можно вводить одновременно или в различное время в течение всего курса лечения.

Комбинацию ΝδΆΙΌ/ингибитора киназы ЕСЕК можно вводить перорально, внутривенно, внутримышечно или подкожно. Твердые носители включают крахмал, лактозу, дикальцийфосфат, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу и каолин, в то время как жидкие носители включают стерильную воду, полиэтиленгликоли, неионогенные поверхностно-активные вещества и пищевые масла, такие как кукурузное, арахисовое и кунжутное масла, которые соответствуют характеру активного ингредиента и требуемому способу введения. Можно использовать адъюванты, обычно применяемые для получения фармацевтических композиций, такие как ароматизаторы, красители, консерванты и антиоксиданты, например, витамин Е, аскорбиновую кислоту, ВНТ и ВНА.

Предпочтительными фармацевтическими композициями с точки зрения простоты получения и введения, являются твердые композиции, в частности таблетки и капсулы, заполненные твердым или жидким веществом. Предпочтительным является пероральное введение комбинации ΝδΆΙΌ/ингибитора киназы ЕСЕК.

В некоторых случаях может быть желательно вводить комбинацию Ν8ΆΙΌ/ингибитора киназы ЕСЕК непосредственно в дыхательные пути в виде аэрозоля.

Указанные комбинации ΝδΆΙΌ/ингибитора киназы ЕСЕК можно также вводить парентерально или внутрибрюшинно. Растворы или суспензии указанных активных соединений в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли можно получить в воде, смешанной с поверхностноактивным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии можно также получить в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. В обычных условиях хранения и применения указанные препараты содержат консерванты, предотвращающие развитие микроорганизмов.

Фармацевтические формы, пригодные для инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки, предназначенные для немедленного получения стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Во всех случаях такая форма должна быть стерильной и достаточно жидкой для введения при помощи шприца. Она должна быть устойчивой в условиях изготовления и хранения и защищена от загрязнения микроорганизмами, такими как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель и диспергирующую среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их приемлемые смеси и растительные масла.

Claims (35)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   Е Способ лечения или ингибирования полипов в ободочной кишке у млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества Ν8ΑΙΌ и ингибитора киназы ЕСРК, где Ν8ΑΙΌ выбирают из группы, включающей ибупрофен, сулиндак, кетопрофен, фенопрофен, флурбипрофен, напроксен, тиапрофеновую кислоту, супрофен, этодолак, карпрофен, кетролак, пипрофен, индопрофен, целекоксиб, рофекоксиб, мобикокс и беноксапрофен, а ингибитор киназы ЕСгРК необратимо ингибирует киназу ЕСгРК
2. 2. Способ по π. 1, в котором ингибитор киназы ЕСРК является соединением формулы 1 ^СН₂)_П-Х где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, которое может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминометил, Ν-алкиламинометил с 2-7 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламинометил с 3-7 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

   Ζ означает -ΝΗ-, -0-, -8- или -ΝΒ-;

   К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;

   Κι, К₃ и Кд, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, Ν-алкил-М-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, Κ₇-(Ο(Κ₆)₂)₈-Υ-, К₇-(С(К₆)₂)_РМ-(С(Кб)₂)_к-У- или Не!-А¥-(С(К₆)₂)_к-¥-;

   Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей —(СН₂)_а— _г -О— , и —Ν— .

   К₇ означает -ΝΕ₆Ε₆ или -ОК₆;

   М означает >ΝΚ₆, -Ο-, >Ν-(Ο(Κ₆)₂)_ΡΝΚ₆Κ₆ или >Ν-(Ο(Κ₆)₂)_Ρ-ΟΚ₆;

   XV означает >ΝΚ₆, -О- или связь;

   Не! означает гетероцикл, необязательно моно- или дизамещенный К₆ у атома углерода или азота и необязательно монозамещенный -СН₂ОК₆ у атома углерода, где указанный гетероцикл выбирают из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 8-оксид тиоморфолина, 8,8-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, пиперазин, тетрагидрофуран и тетрагидропиран;

   К₆ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, ал

   -26006876 коксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1 -6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода;

   К₂ выбирают из группы, включающей

   Я5-8-5-(С(Я5)2) /С(Ш>А *б-\ 1 \θ(Α_δ^ν *5

   I \

   о

   К₅ независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода,

   Н₇-(С(П₆)₂)₅- . А₇-(С(А₆)₂)_р-М-(С(А₆)₂)_гА₈А₉-СН-М“(С(Р₆)₂)_Г- .или НеЕУ7-(С(Я_б)₂)_г- I

   К₈ и К₉, каждый независимо, означают -(С(К₆)₂)_ГЫК₆К₆ или -(С(Кб)₂)_гОК₆; I независимо означает водород, хлор, фтор или бром;

   означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;

   а = 0 или 1;

   -27006876 ё = ι-б;

   к = 0-4;

   η означает 0-1;

   Р = 2-4;

   Ч = 0-4;

   г= 1-4;

   8= 1-6; и = 0-4 и ν = 0-4, причем сумма и+ν равна 2-4;

   или его фармацевтически приемлемой солью.
3. 3. Способ по и.2, в котором ингибитор киназы ЕОЕК. является М-[4-[(3-бромфенил)амино]-6хиназолинил]-2-бутинамидом или его фармацевтически приемлемой солью.
4. 4. Способ по п.З, в котором Ν8ΑΙϋ является сулиндаком.
5. 5. Способ по п.1, в котором ингибитор киназы ЕСЕК, является соединением формулы 2 где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1 -6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1 -6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода и бензоиламино;

   η означает 0-1;

   Υ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΚ.-;

   К. означает алкил с 1 -6 атомами углерода;

   К.1, К₂, К₃ и К₄, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1 -6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1 -6 атомами углерода, алкилтио с 1 -6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенил сульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинил сульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, аминоалкил с 1-4 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-7 атомами углерода, Ν,Νдиалкиламиноалкил с 3-14 атомами углерода, фениламино, бензиламино,

   -28006876

   Η₅-ΟΟΝΗ(ΟΗ₂)_ρ ^Я5-₃.3— (С(А₆)₂) — СОМН(СН₂)_рζ^00ΝΗ(°^Η2)Ρ' н₈ - = СОМН(СН₂)_р.

   Ζ-(Ο(Α₆)₂)₄ΥЯ₈ «8

   ΟΟΝΗ(ΟΗ₂)_ρ9

   А^СОМН(СН₂)_р- _в СОМН(СН₂)_рАб ^А6 ’ ⁶ о р_{б Α}^^^ΟΝΗ(^ΟΗ ₂)_ρ.

   Сс(А_в)^ а₅о ^-1МН(СН₂)_ро α₅ην /г-МН(СН₂)_ро (н₅)₂Ч ^-МН(СН₂)_ро

   А₅О Α₅ΗΝ (^Α5)ζ4 /-0(04),. /-0(04),- _11ти /-О(СН₂),К₅ означает алкил с 1-6 атомами углерода, алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, нитро, циано или алкила с 1-6 атомами углерода;

   К₆ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода или алкенил с 2-6 атомами углерода;

   К₇ означает хлор или бром;

   К₈ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, аминоалкил с 1-6 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-12 атомами углерода, Ν-циклоалкиламиноалкил с 4-12 атомами углерода, М-циклоалкил-М-алкиламиноалкил с 5-18 атомами углерода, Ν.Νдициклоалкиламиноалкил с 7-18 атомами углерода, морфолино-Ы-алкил, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, пиперидино-Ы-алкил, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, Νалкилпиперидино-Ы-алкил, где каждая алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, азациклоалкил-Νалкил с 3-11 атомами углерода, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, алкоксиалкил с 2-8 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, хлор, фтор или бром;

   Ζ означает амино, гидрокси, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкиламино, где алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, диалкиламино, где каждая алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, морфолино, пиперазино, Ν-алкилпиперазино, где алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, или пирролидино;

   ш= 1-4, ς = 1-3 и р = 0-3;

   все заместители К_ь К₂, К₃ или К₄, находящиеся у смежных атомов углерода, могут вместе образовывать двухвалентный радикал -О-С(К₈)₂-О-;

   или его фармацевтически приемлемой солью при условии, что, когда Υ означает -ΝΗ-, К_ь К₂, К₃ и К₄ являются водородом, η равно 0 и X не является 2-метилфенилом.
6. 6. Способ по и.5, в котором ингибитор киназы ЕСЕК является [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3циано-7-этоксихинолин-6-ил]амидом 4-диметиламинобут-2-еновой кислоты или его фармацевтически приемлемой солью.
7. 7. Способ по п.6, в котором ΝδΑΙϋ является сулиндаком.
8. 8. Способ по π. 1, в котором ингибитор киназы ЕСЕК является соединением формулы 3

   -29006876

   (СН₂)_П-Х ζ^ζ θ1χ Αί ид . У N а₄ 3

   где X означает бициклическую арильную или бициклическую гетероарильную кольцевую систему с 8-12 атомами, в которой бициклическое гетероарильное кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, при условии, что бициклическое гетероарильное кольцо не содержит связей О-О, 8-8 или 8-0, при этом бициклическое арильное или бициклическое гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; либо

   X является радикалом формулы где А означает пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Νдиалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

   Т связан с атомом углерода группы А и означает -ΝΗ(0Η₂)ητ, -О(СН₂)_т-, -8(СН₂)_т-, -ΝΚ(ΟΗ₂)_ηι-, -(СН₂)_т-, -(СН₂)_тЪ1Н-, -(СН₂)_тО-> -(СН₂)_т8- или -(СН₂)_тЖ-;

   Ь означает незамещенное фенильное кольцо или фенильное кольцо, замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; при условии, что Ь может быть незамещенным фенильным кольцом только тогда, когда ш >0 и Т не является -ΟΗ₂ΝΗ- или -СН₂О-; либо

   Ь означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1-3 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, при условии, что указанное гетероарильное кольцо не содержит связей О-О, 8-8 или 8О, и которое необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1 -6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с

   -30006876

   1- 6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкил аминоалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

   Ζ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΚ-;

   К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;

   Οι, О₂, &ι и каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1 -6 атомами углерода, алкилтио с 1 -6 атомами углерода, алкил сульфинил с 1-6 атомами углерода, алкил сульфонил с 1-6 атомами углерода, алкил сульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенил сульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинил сульфонамидо с

   2- 6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, №алкил-И-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкенил амино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино,

   Α7-(Ο{Ρ6)2)₉-Υ-. АНС(А₆)₂)_р-М-(С(Р₆)₂)_к-¥- .или ΗβΗΟί^-νν-^ί^κ-Υ-;

   или Κι и Кд имеют указанные выше значения и Οι или О₂ либо оба вместе означают Κ₂-ΝΗ-; или, если любые из заместителей К_ь О₂, О₃ или К₄ находятся у смежных атомов углерода, они могут вместе образовывать двухвалентный радикал -О-С(К₆)₂-О-;

   Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей

   К₇ означает -ΝΚ₆Κ<5, -ОКб, -I, -М(Кб)₃ ⁺ или -МЕДОЕД

   М означает >ΝΕ₆, -Ο-, >Ν-(Ο(Κ₆)₂)_ρΝΚ₆Κ₆ или >Ν-(0(Κ₆)₂)_Ρ-ΟΚ<5;

   V/ означает >ΝΚ<5, -О- или связь;

   Не! выбирают из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 8-оксид тиоморфолина, 8,8диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, диоксан, 1,3-диоксолан, тетрагидропиран и (ОСК₂СН₂0)_Г причем Не! может быть необязательно моно- или дизамещен Кб у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -Ν(Κ₆)₂ или -ОК₆ у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен одновалентными радикалами -(С(К₆)₂)₈ОК₆ или -(Ο(Κ₆)₂)₈Ν(Κ<5)₂ у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -О- или -О(С(К₆)₂)₈О- у насыщенного атома углерода;

   Кб означает водород, алкил с 1 -6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода, при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

   -31 006876

   К₂ выбирают из группы, включающей

   В_э-5-5-(С(В₃)₂)г^ н₆ (Ο(Η5)2)υγΚ (ссадгЧ /

   Α₆-Ν_χ

   К₃ независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(В₆)2)_Р / \

   Нг(С(Нб)₂)р-Н_х ^-(0(^6)2),(С(А₆)₂)_р

   П7-(С(Н₆)₂)₈.

   В7-(С(А₆)₂)_р-М-(С(А₆)₂)_г

   А_вА₉-СН-М-(С(Н₆)₂)г- , или Не1-(С(А_е)₂)_ч-^-(С(Аб)₂)г ^:

   К₅ независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода,

   -32006876 (С(Н₆)₂)_р / \

   ΗΗΟ(Α₆)₂)ρ-Ν_{χ ζ}Ν-(Ο(Α₆)₂)_γ (С(Аб)₂)_р

   А₇-(С(А₆)₂)₈- , А₇.(С(А₆)₂)_р-М-(С(А₆)₂)_гА₈А₉-СН-М-(С(А₆)₂)_г- . или Не1-(С(А₆)₂)_Ч-\Л/-(С(Н₆)₂)_Г- !

   К₈ и К₉, каждый независимо, означают -(ΟζΚ^ΧΝΚ^ или -(С(К₆)2)_гОКб;

   I независимо означает водород, хлор, фтор или бром;
9. 9 означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;

   а = 0 или 1;

   § = 1-6;

   к = 0-4;

   η означает 0-1;

   т означает 0-3;

   Р = 2-4;

   ς = 0-4;

   г = 1-4;

   8 = 1-6;

   и = 0-4 и ν = 0-4, причем сумма и+ν равна 2-4;

   или его фармацевтически приемлемой солью, при условии, что когда означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинальная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

   и далее при условии, что когда Υ означает -Ν&6- и К₇ означает -ΝΕ₆Ε₆, -Ν(Κ₆)₃ ⁺ или -ЫКб(СЖ₆), тогда § = 2-6;

   когда М означает -О- и К₇ означает -ОК₆, тогда р = 1-4;

   когда Υ означает -ΝΚ₆-, тогда к = 2-4;

   когда Υ означает -О- и М или V/ означает -О-, тогда к = 1-4;

   когда V/ не является связью с Не!, присоединенным атомом азота, тогда ς = 2-4, и когда V/ является связью с Не!, присоединенным атомом азота, и Υ означает -О- или -ΝΚ6-, тогда к = 2-4.

   9. Способ по п.1, в котором ингибитор киназы ЕСгРК. является соединением формулы 4

   «1 _/(СН₂)„-Х ζ Аг θ2 Ν α₄ 4

   где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкил аминоалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

   Ζ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΚ-;

   К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;

   -33 006876

   Οι, О₂, Е| и Кд, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкил сульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, 1М-алкил-1М-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, (С(Я₆)₂)_Р / \ АНС(Вб)₂)р—Ν\ _> Р₈Р_д-СН-М-(С(Р₆)₂)_к-У- .

   (С(Ав)г)р

   Н₇-(С(Я₆)₂)д-У· . ННС(1Шр4НС(Ав)2)к-У- . или ΗβΙ-ίΟίΗβω,ι-νν-^^κ-Υ· при условии, что Οι или О₂ либо оба Οι и О₂ должны представлять собой радикал, выбираемый из группы, включающей (С(Н₆)₂)_р / \ Н₇’(С(Я₆)2)р—/Ν-ίΟί^κ-Υ- Н₈Н₉-СН-М-(С(Я₆)₂)_к-У- , (С(Не)₂)_р

   Η·₇-(Ο(Ρ₆)₂)₉-Υ- , А_г(С(А₆)₂)р-М-(С(Яб)₂)к-У- . НеЦС(А₆)₂)ч4Л/-(С(А₆)₂)_к-У-,

   Н или η₂ ^_ν— ;

   Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей —(СН₂)_а— , -О— , и — Ν— .

   ^нб

   К₇ означает -ΝΚβΚό, Ί, -ΟΚβ, -Ν(Κβ)3⁺ или -ΝΚ^ΟΚβ);

   К'₇ означает -ΝΕ₆(ΟΕ₆), -Ν(Ε₆)₃ , алкенокси с 1-6 атомами углерода, алкинокси с 1-6 атомами углерода, 1М-алкил-'1М-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, №алкил-№алкиниламино с 4-12 атомами углерода, ^алкенил^-алкиниламино с 4-12 атомами углерода или Ν,Ν-диалкиниламино с 6-12 атомами углерода при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

   М означает >N1^, -Ο-, >Ν-(Ο(Κ₆)₂)_ΡΝΚ₆Κ₆ или >Ν-(Ο(Κ₆)₂)_Ρ-ΟΚ₆;

   XV означает >N1^, -О- или связь;

   Не! означает гетероцикл, выбираемый из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 8-оксид тиоморфолина, 8,8-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол,

   1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, диоксан, 1,3-диоксолан, тетрагидропиран и (ОСН2СН₂О)_Г причем указанный гетероцикл может быть необязательно моно- или дизамещен К, у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -ΝζΚ^ или -ΟΚ^ у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен одновалентными радикалами -(С(К₆)₂)₃ОК₆ или -(Ο(Κ₆)₂)₃Ν(Κ₆)₂ у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -О- или -О(С(К₆)₂)₃О- у насыщенного атома углерода;

   Кв означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси,

   -34006876 бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода;

   К₂ выбирают из группы, включающей

   О /(С(Я5)₂)_ихА °ч А ^Х (Ο(Α₅)₂)ν Н₅

   К₃ независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(Н₆)₂)_р / \

   Η7-(Ο(Α₆)₂)_ρ-Ν_χ /N-(0(^)2),- , (С(Н₆)₂)р

   А₇-(С(Аб)₂)₈А7-(С(Н₆)₂)р-М-(С(В₆)2)_гА₈Я₉-СН-М-(С(Нб)₂)_г , или НеЬ(С(А₆)₂)_ч-У7-’(С(А₆)2)г · при условии, что по крайней мере одну из групп К₃ выбирают из группы, включающей

   -35006876 (С(Н₆)₂)_Р /\

   А₇-(С(А₆)₂)_р-^ Д(С(Кб)₂)_г- , (С(Нв>2)р

   Н*₇-(С(Ав)2)_в- , АНС^р-М-^йв^г

   Р₈Пд-СН-М-(С(Р1₆)₂)_г- ,или НеНС(Н₆)₂)_ч-УУ-(С(Н_б)₂)_г-;

   К₅ независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(А₆)₂)р /\

   А₇-(С(А₆)₂)_р-Д _/М-(С(А₆)₂)_г- , (С(Ае)₂)р

   А₇~(С(А_б)₂)₅- , А₇_(С(А_б)₂)_р-М-(С(Аб)₂)гА₈А₉-СН-М-(С(А_б)₂)_г- , или Не1-(С(А₆)₂)_я-\Л/-(С(А₆)2)г- I

   К₈ и К₉, каждый независимо, означают -(С(К₆)₂)_Г]Ж.₆К₆ или -(С(К₆)₂)_гОК₆;

   I независимо означает водород, хлор, фтор или бром;

   ζ) означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;

   а = 0 или 1;

   ё= 1-6;

   к = 0-4;

   η означает 0-1;

   Р = 2-4;

   ς = 0-4;

   г= 1-4;

   8=1-6;

   и = 0-4 и ν = 0-4, причем сумма и+ν равна 2-4;

   или его фармацевтически приемлемой солью, при условии, что когда К₆ означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинальная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

   и далее при условии, что когда Υ означает -ΝΚ₆- и К₇ означает -ΝΚ₆Κ₆, -Ν(Κ₆)₃ ⁺ или -ΝΚ₆(ΟΚ₆), тогда § = 2-6;

   когда М означает -О- и К₇ означает -ОК₆, тогда р = 1-4;

   когда Υ означает -ΝΚ₆-, тогда к = 2-4;

   когда Υ означает -О- и М или XV означает -О-, тогда к = 1-4;

   когда XV не является связью с Не!, присоединенным атомом азота, тогда ς = 2-4, и когда XV является связью с Не!, присоединенным атомом азота, и Υ означает -О- или -ΝΚ₆-, тогда к = 2-4.
10. 10. Способ по π. 1, в котором ингибитор киназы ЕСРК является соединением формулы 5 где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или

    X означает пиридинил, пиримидинил или Ρΐι; или X означает бициклическую арильную или бициклическую гетероарильную кольцевую систему с 8-12 атомами, в которой бициклическое гетероарильное кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, при этом бициклическое арильное или бициклическое гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноила-36006876 мино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Νалкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Νалкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; либо X является радикалом формулы где Е означает пиридинил, пиримидинил или РЬ;

    Т является заместителем Е у атома углерода и означает -ЫН(СН₂)_т-, -О(СН₂)_т-, -8(СН₂)_т, -КК(СН₂)_т-, -(СН₂)_т-, -(СН₂)_тНН-, -(СН₂)_тО-, -(СН₂)_т8- или -(СН₂)_тМК-;

    Б означает РЬ; или Б означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1-3 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, и где гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Νалкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Νалкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

    пиридинил, пиримидинил или Р11 могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-

    6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, бензоил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-

    7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Νалкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Νалкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

    Ζ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΕ-;

    К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;

    А означает двухвалентную часть, выбираемую из группы, включающей

    Οι, О₂, О₃ и О₄, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 2-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, №алкил-М-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, Κ₂ΝΗ,

    -37006876 (С(А₆)₂)р / \

    Н₇-(С(Аб)₂)р— /М~(С(А₈)₂)_к-У- Н₈Н₉-СН-М-(С(Н₆)₂)_к-У(С(А₆)₂)_р

    Н₇-(С(А₆)₂)_д-У- . А₇-(С(А₆)₂)_р-М-(С(А₆)₂)_к-У- . Не1-(С(А₆)₂)_ч-\Л/-(С(Я₆)₂)_к-У- .

    при условии, что О₃ и О₄ не являются Β₂ΝΗ;

    Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей н₆ —8— , —(СН₂)_а— , —О— , И — Ν— .

    В₇ означает -ΝΒ₆Β6, -ОВ₆, -I, -Ν(Β₆)₃ ⁺ или -ΝΒ₆(ΟΒ₆);

    М означает >ΝΒ₆, -Ο-, >Ν-(Ο(Β₆)₂)_ΡΝΒ₆Β₆ или >Ν-(0(Β₆)₂)_Ρ-ΟΒ₆;

    XV означает >ΝΒ₆, -О- или связь;

    Не! означает гетероциклический радикал, выбираемый из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 8-оксид тиоморфолина, 8,8-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, диоксан, 1,3-диоксолан, тетрагидропиран и (ОСН₂СН₂О)_Г причем Не! может быть необязательно моно- или дизамещен К₆, гидрокси, -Ν(Β₆)₂, -ОВ₆, -(С(Вб)₂)₈ОВ₆ или -(Ο(Β₆)₂)₈Ν(Β₆)₂ у атома углерода; необязательно монозамещен Вб у атома азота, и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -О-или -О(С(В₆)₂)₈О- у насыщенного атома углерода;

    В₆ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода, при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

    В₂ выбирают из группы, включающей /

    Αβ-Ν_χ

    О

    -38006876 о

    (С(Р₅)₂)_Ц^Л (С(В₅)₂)/%5

    О (Ο(Α5)₂)Ζ%5 ι

    Не

    К₃ означает водород, алкил с 1 -6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1 -6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(А_б)₂)р /\

    А7-(С(Аб)₂)р-Д /Ν-ΚΧΑ^(С(А₆)₂)_р

    Ау-ССХАб)^. , А₇.(С(А₆)₂)_р-М- (С(А₆)₂)_гА₈А₉-СН-М-(С(Аб)₂)_г. .или ΗβΙ-(Ο(Α₆)₂)_ς·νν-(Ο(Α₆)₂)_Γ-:

    К₅ означает водород, алкил с 1 -6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1 -6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(Аб)₂)_р /\

    ΑΗΟ(Α6)₂)ρ-Ν_χ дть),(С(А₆)₂)_р

    А₇-(С(А₆)₂)₈- , А₇.(С(А₆)₂)_р-М-(С(А₆)₂)_гА₈А₉-СН-М-(С(А₆)₂)_г- . или Не1-(С(А₆)₂)_Ч-\Л/-(С(А₆)₂)_Г К₈ и К₉, каждый независимо, означают или -(С(К₆)2)_гОКб;

    I независимо означает водород, хлор, фтор или бром;

    9 означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;

    а = 0-1;

    § = 1-6;

    к = 0-4;

    η означает 0-1;

    т означает 0-3;

    Р = 2-4;

    ς = 0-4;

    г= 1-4;

    -39006876

    8 = 1-6;

    ц = 0-4иу = 0-4, причем суммаи+ν равна 2-4;

    или его фармацевтически приемлемой солью, при условии, что когда К₆ означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

    далее при условии, что когда К₃ связан с атомом серы, он не может означать водород, карбокси, карбоалкокси или карбоалкил;

    а также при условии, что когда Υ означает -ΝΚ₆- и К₇ означает -ΝΚ₆Κ₆. -Ν(Κ₆)₃ ⁺ или -ΝΚ₆(ΟΚ₆), тогда § = 2-6;

    когда М означает -О- и К₇ означает -СЖ, тогда р = 1-4;

    когда Υ означает -ΝΚ₆-, тогда к = 2-4;

    когда Υ означает -О- и М или XV означает -0-, тогда к = 1-4;

    когда XV не является связью с Не!, присоединенным атомом азота, тогда с| = 2-4, и когда XV является связью с Не!, присоединенным атомом азота, и Υ означает -О- или -ΝΚ₆-, тогда к = 2-4;

    и, наконец, при условии, что когда А означает часть θ3 и=0,

    Ζ означает ΝΗ,

    61 означает водород, галоген, алкил, алкокси, гидрокси, алканоилокси с 2-6 атомами углерода или фенокси и

    6₂ означает водород, галоген, алкил, гидрокси, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, гидроксиалкил, алкокси, галогенметил, карбоксил, карбоалкокси, алканоиламино или алкеноиламино, тогда X не может быть пиридинильным, пиримидинильным или фенильным кольцом, которое замещено гидроксильной или алкоксильной группой.
11. 11. Способ лечения или ингибирования рака ободочной и прямой кишки у млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества ΝδΑΙϋ и ингибитора киназы ЕСЕК.
12. 12. Способ по и. 11, в котором ΝδΑΙϋ выбирают из группы, включающей ибупрофен, сулиндак, кетопрофен, фенопрофен, флурбипрофен, напроксен, тиапрофеновую кислоту, супрофен, этодолак, карпрофен, кетролак, пипрофен, индопрофен и беноксапрофен.
13. 13. Способ по π. 11, в котором ингибитор киназы ЕСЕК необратимо ингибирует киназу ЕСЕК.
14. 14. Способ по π. 11, в котором ингибитор киназы ЕСЕК является соединением формулы 1 где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, амино метил, Νалкиламинометил с 2-7 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламинометил с 3-7 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

    Ζ означает -ΝΗ-, -0-, -8- или -ΝΚ-;

    К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;

    -40006876

    Κι, Κ₃ и К₄, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с

    1- 6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, №алкил-№алксниламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, Κ₇-(Ο(Κ₆)₂)₆-Υ-, Я₇-(С(К₆)₂)_РМ-(С(Кб)₂)_к-У- или Не!-\¥-(С(К₆)₂)_к^-;

    Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей —(СН₂)_а— , —θ— ^и —^Ν— ^вб

    К₇ означает -ΝΚ₆Κ6 или -ОК₆;

    М означает >ΝΕ₆. -Ο-, >Ν-(Ο(Κ₆)₂)_ρΝΚ₆Κ₆ или >Ν-(0’(Ε₄)₂)_| -ΟΕ_ί;

    XV означает >ΝΚ₆, -О- или связь;

    Не! означает гетероцикл, необязательно моно- или дизамещенный К₆ у атома углерода или азота и необязательно монозамещенный -СН₂ОКб у атома углерода, который выбирают из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 8-оксид тиоморфолина, 8,8-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, пиперазин, тетрагидро фуран и тетрагидропиран;

    К₆ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил (2-7 атомов углерода), фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с

    2- 7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода;

    К₂ выбирают из группы, включающей

    -41 006876

    К₅ независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода,

    Н₇-(С(Н_в)₂)_$- , Н₇-(С(Н₆)₂)_р-М-(С(Я₆)₂)_гА₈Н₉-СН-М-(С(Н₆)₂)_г- .или Ηβ(-νν-(С(А₆)₂)_г- !

    К₈ и К₉ независимо означают -(Ο(Κ₆)₂)_ΓΝΚ₆Κ₆ или -(С(К₆)₂)_ГОК₆;

    1 независимо означает водород, хлор, фтор или бром;

    ζ) означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;

    а = 0 или 1;

    ё= 1-6;

    к = 0-4;

    и означает 0-1;

    Р = 2-4;

    ц = 0-4;

    г= 1-4;

    8 = 1-6;

    и = 0-4иу = 0-4, причем суммаи+ν равна 2-4;

    или его фармацевтически приемлемой солью.
15. 15. Способ по и. 12, в котором ингибитор киназы ЕСРК является М-[4-[(3-бромфенил)амино]-6хиназолинил]-2-бутинамидом или его фармацевтически приемлемой солью.

    -42006876
16. 16. Способ по п.13, в котором Ν8ΑΙϋ является сулиндаком.
17. 17. Способ по π. 11, в котором ингибитор киназы ЕСЕК, является соединением формулы 2 где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода и бензоиламино;

    η означает 0-1;

    Υ означает -ΝΗ-, -0-, -8- или -ΝΚ-;

    К означает алкил с 1-6 атомами углерода;

    Κι, К.2, К₃ и К₄, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, аминоалкил с 1-4 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-7 атомами углерода, Ν,Νдиалкиламиноалкил с 3-14 атомами углерода, фениламино, бензиламино,

    В₅-СОМН(СН₂)_р- Я₅ 8— (С(В₆)₂)„—СОМН(СН₂)_Р1 о >

    в₈ = СОИН(СН₂)р-

    ΟΝΗ(ΘΗ₂) (Ο(Α₆)₂)ςΥ“

    -43006876

    А^ОМЩСН^ _пД_,СО1МН(СН₂)_рА₆ н₆ , ⁶ О^;%_{6 П} _Р^0МН(Снг^)рГ ) \(С(А₀)₂)_т'

    МН(СН₂)_р-

    1МН(СН₂)_Р-

    ΝΗ(ΟΗ₂)_ρЯ₅О Α₅ΗΝ

    Уо(СН_г)р- _ у-схсн^- Л-О(СН₂)_р.

    К₅ означает алкил с 1-6 атомами углерода, алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметила, амино, нитро, циано или алкила с Ιό атомами углерода;

    Кв означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода или алкенил с 2-6 атомами углерода;

    К₇ означает хлор или бром;

    К₈ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, аминоалкил с 1-6 атомами углерода, Νалкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-12 атомами углерода, Νциклоалкиламиноалкил с 4-12 атомами углерода, Х-циклоалкил-Х-алкиламиноалкил с 5-18 атомами углерода, Ν,Ν-дициклоалкиламиноалкил с 7-18 атомами углерода, морфолино-РГ-алкил, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, пиперидино-РГ-алкил, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, М-алкилпиперидино-М-алкил, где любая алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, азациклоалкилΝ-алкил с 3-11 атомами углерода, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, алкоксиалкил с 2-8 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, хлор, фтор или бром;

    Ζ означает амино, гидрокси, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкиламино, где алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, диалкиламино, где каждая алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, морфолино, пиперазино, Ν-алкилпиперазино, где алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, или пирролидино;

    ш = 1-4, ц = 1-3 и р = 0-3;

    любые из заместителей К₂, К₃ или Кд, находящиеся у смежных атомов углерода, могут вместе образовывать двухвалентный радикал -О-С(К₈)₂-О-;

    или его фармацевтически приемлемой солью, при условии, что, когда Υ означает -ΝΗ-, К_ь К₂, К₃ и Кд являются водородом, и равно 0 и X не является 2-метил фенил ом.
18. 18. Способ по п.17, в котором ингибитор киназы ЕСРК является [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3циано-7-этоксихинолин-6-ил]амидом 4-диметиламино-бут-2-еновой кислоты или его фармацевтически приемлемой солью.
19. 19. Способ по п. 17, в котором Ν8ΑΙΌ является сулиндаком.
20. 20. Способ по π. 11, в котором ингибитор киназы ЕСРК является соединением формулы 3 где X означает бициклическую арильную или бициклическую гетероарильную кольцевую систему с 8-12 атомами, в которой бициклическое гетероарильное кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, при условии, что бициклическое гетероарильное кольцо не содержит связей О-О, 8-8 или 8-0, при этом бициклическое арильное или бициклическое гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами уг

    -44006876 лерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; либо

    X является радикалом формулы где А означает пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Νдиалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

    Т связан с атомом углерода группы А и означает -МН(СН₂)_т-, -О(СН₂)_т-, -8(СН₂)_т-, -Ж(СН₂)_т-(СН₂)_т-, -(СН₂)_тХН-, -(СН₂)_тО-, -(СН₂)_т8- или -(СН₂)_тХК-;

    Ь означает незамещенное фенильное кольцо или фенильное кольцо, замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; при условии, что Ь может быть незамещенным фенильным кольцом только тогда, когда ш > 0 и Т не является -0Ή₂ΝΗ- или -СН₂О-; либо

    Ь означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1-3 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, при условии, что указанное гетероарильное кольцо не содержит связей О-О, 8-8 или 8О, и которое необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с

    3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

    Ζ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΚ-;

    К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;

    Οι, 6₂, Κι и 1Ц, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7

    -45 006876 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, Ы-алкил-Ы-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, (С(Я₆)₂)_Р / \

    А_г(С(А₆)2)р—А₈Н₉-СН-М-(С(Р₆)₂)_к-У- , (С(А₆)₂)_р

    Яу-тЫд-У-, ΑΗΟίΗβ^ρ-Μ-ίΟίΑβ^-Υ- .или Не1-(С(А_б)₂)_ч-^-(С(А₆)₂)_к-У-;

    или Κι и Кд имеют указанные выше значения, и Οι или О₂ либо оба вместе означают Κ₂-ΝΗ-;

    или, если любые из заместителей К_ь О₂, О₃ или Кд находятся у смежных атомов углерода, они могут вместе образовывать двухвалентный радикал -О-С(К₆)₂-О-;

    Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей —(СН₂)_а— , —о— , И -Ν- .

    ^мб

    К₇ означает -ΝΚ₆Κ₆, -ОК₆, -1, -Ν(Κ₆)₃ ⁺ или -ΝΚ₆(ΟΚ₆);

    М означает >ΝΚ₆, -Ο-, >Ν-(Ο(Κ₆)₂)_ΡΝΚ₆Κ₆ или >Ν-((5(Κ₆)₂)_Ρ-ΟΚ₆;

    XV означает >ΝΚ^, -О- или связь;

    Не! выбирают из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 8-оксид тиоморфолина, 8,8диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, диоксан, 1,3-диоксолан, тетрагидропиран и (ОСН2СН₂0)_Г причем Не! может быть необязательно моно- или дизамещен Кб у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -Ν(Κ₆)₂ или -ОК₆ у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен одновалентными радикалами -(С(К₆)₂)₈ОК₆ или -(Ο(Κ₆)₂)₈Ν(Κ₆)₂ у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -О- или -О(С(К₆)₂)₈О- у насыщенного атома углерода;

    К₆ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода, при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

    К₂ выбирают из группы, включающей

    -46006876 (С(В₅)2)_ихА (С(Н5)2ХГ^Н5

    К₃ независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(В₆)₂)р / \

    Вг(С(А₆)₂)_р-^ /N-(0(^6)^ (С(Я_б)₂)_р

    А₇-(С(А₆)₂)₈.

    В7-(С(А₆)₂)р-М-(С(А_б)₂)_г

    А₈А₉-СН-М-(С(А_б)₂)_г. , или Не1-(С(Я₆)₂)_я-УУ-(С(Аб)2)г- ^;

    К₅ независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода,

    -47006876 (С(А₆)_г)_р / \

    Нт’(С(Нб)₂)р— N И-(С(Р_б)₂)_г (С(А₆)2)р

    В7-(С(Яб)2)з- . А₇.(С(А₆)₂)р-М-(С(В₆)₂)гА₈А₉-СН-М-(С(А₆)₂)г- .или Не1-(С(А₆)₂)_ч-\Л/-(С(А_б)₂)_г- !

    К₈ и К₉, каждый независимо, означают или -(С(Кб)₂)гОК₆;

    I независимо означает водород, хлор, фтор или бром; ζ) означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;

    а = 0 или 1;

    И =1-6;

    к = 0-4;

    η означает 0-1;

    т означает 0-3;

    Р = 2-4;

    ς = 0-4;

    г= 1-4;

    8 = 1-6;

    и = 0-4 и ν = 0-4, причем сумма и+ν равна 2-4;

    или его фармацевтически приемлемой солью, при условии, что когда К₆ означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

    и далее при условии, что когда Υ означает -ΝΚ₆- и К₇ означает -ΝΚ.₆Κ.₆, -Ν(Κ₆)₃ ⁺ или -ККДОКб), тогда § = 2-6;

    когда М означает -О- и К₇ означает -ОК₆, тогда р = 1-4;

    когда Υ означает -ΝΚ₆-, тогда к = 2-4;

    когда Υ означает -О- и М или XV означает -О-, тогда к = 1-4;

    когда XV не является связью с Не!, присоединенным атомом азота, тогда ς = 2-4, и когда XV является связью с Не!, присоединенным атомом азота, и Υ означает -О- или -ΝΚ₆-, тогда к = 2-4.
21. 21. Способ по π. 11, в котором ингибитор киназы ЕСгРК является соединением формулы 4 где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода, или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

    Ζ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΒ-;

    К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;

    (τι, С₂, Κι и К₄, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, ал

    -48006876 кинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкил сульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, 1М-алкил-1М-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, (С(А_е)₂)_р / \

    Вг(С(А₆)₂)р— Ν Ν-ίΟίΡ^ιτΥ- . А₈А₉-СН-М-(С(А₆)₂)_к-У- .

    (С(А_е)₂)_р

    А7-(С(Я₆)₂)_д-У- . Н_г(С(Яб)₂)р-М-(С(Ав)₂)_к-У- . или ΗβΕίΟίΑ^^νν-ίΟίΑβω^Υпри условии, что Οι или О₂ либо оба Οι и О₂ должны представлять собой радикал, выбираемый из группы, включающей (С(А₆)₂)_р / \

    А₇-(С(А_б)₂)_р—_/Ν-(Ο(Α₆)₂)κ-Υ- ' А₈А₉-СН-М-(С(А₆)₂)_к-У- , (С(А₆)₂)_р

    Α·₇-(Ο(Α₆)₂)₉-Υ- , А_г(С(А₆)₂)_р-М-(С(А₆)₂)_к-У- , Не!-(С(А₆)₂)_я-\Л/-(С(Н₆)₂)_к-¥-,

    Н или Α₂-Ν— .

    Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей —(СН₂)_а— _ι —О— , и —Ν— · ^кб

    К₇ означает -ΝΙ%Ι%, -I, -01%, -Ν(Ι%)₃ ⁺ или -ΝΙ%(ΟΙ%);

    К'₇ означает -ΝΙ%(ΟΙ%), -Ν(Ε₆)₃ , алкенокси с 1-6 атомами углерода, алкинокси с 1-6 атомами углерода, 1М-алкил-1М-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, ]М-алкил-1М-алкиниламино с 4-12 атомами углерода, 1М-алкенил-1М-алкиниламино с 4-12 атомами углерода или Ν,Ν-диалкиниламино с 6-12 атомами углерода при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

    М означает >ΝΙ%, -Ο-, >Ν-(Ο(Ι%)₂)_ΡΝΙ%Ι% или >Ν-(Ο(Ι%)₂)_Ρ-ΟΙ%;

    \Υ означает >N1%, -О- или связь;

    Не! означает гетероцикл, выбираемый из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 8-оксид тиоморфолина, 8,8-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол,

    1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, диоксан, 1,3-диоксолан, тетрагидропиран и (ОСН₂СН₂О)г причем указанный гетероцикл может быть необязательно моно- или дизамещен 1% у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -Ν(Ι%)₂ или -01% у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен одновалентными радикалами -(С(1%)₂)₃01% или -(Ο(Ι%)₂)₃Ν(Ι%)₂ у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -0-или -0(С(1%)₂)₃0- у насыщенного атома углерода;

    1% означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил (2-7 атомов углерода), фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода;

    К₂ выбирают из группы, включающей

    -49006876 .0

    Аз-8-8-(С(Вз)г),—/

    Н₆

    О , (С(Я₅)₂)_и^ДС Яе-Ν Т (С(Я₅)_г)_у-^Я₅

    Яв

    К₃ независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(Нв)₂)_р

    А7-(С(В₆)₂)р-М_х, (С(Н₆)₂)_р θ7-(^(Αβ)₂)_ρ-Μ'-(0(Α₆)₂)_ΓАаНд-СН-М-СССВбЫг , или НеНС^Ыр-М-^Нб);.),· при условии, что по крайней мере одну из К₃ групп выбирают из группы, включающей (С(Н₆)₂)р /\

    Н7-(С(Р₆)₂)р-М\ /N-(0(06)2)7- , (С(Н₆)₂)_Р

    Н'₇-(С(А₆)₂)₈- . А₇.(С(Нв)₂)р-М-(С(Я₆)2)г а₈а₉-сн-м-(С(н₆)₂)_г- .или 46(-(0(85)2)4-^-(0(^5)2),- ;

    К₅ независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода,

    -50 006876 (С(Аб)₂)_р / \

    Нг(С(Рв)2)р-М N-(0(^)2),- , (С(Н₆)₂)р

    Я7-(С(Нв)г)»· . В7-(С{А₆)₂)р-М-(С(Н₆)₂)_гН₈Н₉-СН-М-(С(Р₆)₂)_Г- , или Ηθί-(0(Η₆)₂)ρ-νν-(0(Η₆)2)_Γ- ;

    Я₈ и Я₉ независимо означают -(С(Я₆)₂)_ГХЯ₆Я₆ или -(С(Я₆)₂)_ГОЯ₆;

    1 независимо означает водород, хлор, фтор или бром;

    ζ) означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;

    а = 0 или 1;

    ё = 1-6;

    к = 0-4;

    и означает 0-1;

    Р = 2-4;

    д = 0-4;

    г — 1-4;

    8 = 1-6;

    и = 0-4иу = 0-4, причем суммаи+ν равна 2-4;

    или его фармацевтически приемлемой солью, при условии, что когда Я₆ означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

    и далее при условии, что когда Υ означает -Й1Я₆- и Я₇ означает -ΝΚ,Κ,, -Ν(Κ₆)₃ или -ΝΡ₉(ΟΡ₉). тогда д = 2-6;

    когда М означает -О- и Я₇ означает -О Я, тогда р = 1-4;

    когда Υ означает -1\1Я₆-, тогда к = 2-4;

    когда Υ означает -О- и М или XV означает -О-, тогда к = 1-4;

    когда XV не является связью с Не!, присоединенным атомом азота, тогда д = 2-4, и когда XV является связью с Не!, присоединенным атомом азота, и Υ означает -О- или -№Я₆-, тогда к = 2-4.
22. 22. Способ по π. 11, в котором ингибитор киназы ЕСЕЯ является соединением формулы 5 где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или

    X означает пиридинил, пиримидинил или Рй; или X означает бициклическую арильную или бициклическую гетероарильную кольцевую систему с 8-12 атомами, в которой бициклическое гетероарильное кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, при этом бициклическое арильное или бициклическое гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Νалкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Νалкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; либо X является радикалом формулы где Е означает пиридинил, пиримидинил или Рй;

    Т является заместителем Е у атома углерода и означает -й1Н(СН₂)_т-, -О(СН₂)_т-, -8(СН₂)_т-, -МЯ(СН₂)_т-, -(СН₂)_т-, -(СН₂)_тХН-, -(СН₂)_тО-, -(СН₂)_т8- или -(СН₂)_тХЯ-;

    -51 006876

    Ь означает РН; или Ь означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1-3 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, и может быть необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 26 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

    пиридинил, пиримидинил или РН могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-

    6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, бензоил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-

    7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Νалкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Νалкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

    Ζ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΚ-;

    В означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;

    А означает двухвалентную часть, выбираемую из группы, включающей

    О_ь О₂, О₃ и О₄, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 2-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенил су ль фонами до с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, №алкил-М-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, Β₂ΝΗ, (С(Н₆)₂)_Р / \

    Пг(С(Н₆)₂)р—^-(С(П₆)₂)_к-У- Н_вНд-СН-М-(С(Р₆)₂)_к-У- , (С(А₆)₂)_р

    А₇-(С(Нб)₂)д-У- , А7-(С(Аб)2)р-М-(С(Нб)₂)_к-У- , Не1-(С(А₆)₂)_д-У/-(С(Н₆)₂)_к-Упри условии, что О₃ и О₄ не являются Β₂ΝΗ;

    Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей

    А₆ —5— , —(СН₂)_а— , —О— , И —Ν— .

    В₇ означает -МВбВ₆, -ОВ₆, -1, -Ν(Β₆)₃ ⁺ или -ΝΒ₆(ΟΒ₆);

    М означает >ΝΒ₆, -Ο-, >Ν-(Ο(Β₆)₂)_ΡΝΒ₆Β₆ или >Ν-(Ο(Β₆)₂)_Ρ-ΟΒ₆;

    XV означает >ΝΒ₆, -О- или связь;

    -52006876

    Не! означает гетероциклический радикал, выбираемый из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 8-оксид тиоморфолина, 8,8-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, диоксан, 1,3-диоксолан, тетрагидропиран и (ОСН₂СН₂О)_Г причем Не! может быть необязательно моно- или дизамещен К₆, гидрокси, -Ν(Κ₆)₂, -01%, -(С(Кб)₂)₈ОКб или -(Ο(Κ₆)₂)₈Ν(Κ₆)₂ у атома углерода; необязательно монозамещен К₆ у атома азота и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -О-или -О(С(1%)₂)₈О- у насыщенного атома углерода;

    1% означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода, при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или ки слорода насыщенным атомом углерода;

    К₂ выбирают из группы, включающей /

    Ρ₆Ν_χ

    О (С(А₅)₂)_ихА (С(А₅)₂)у я₅

    -53006876

    О

    Эссн^/'Чз о

    , (С(А₅)_г)_и^А_ч \ X ^λ (С(Н5)₂)<>5

    К₃ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(А₆)₂)_р / \

    Аг(С(А₆)₂)_р- Ν_χ (С(Аб)₂)_р

    Н₇-(С(Ае)2)₈. , А₇.(С(А₆)₂)_р-М-(С(Н₆)₂)_г

    АвАд-СН-М-ЦСХАе^г. ,или Не1-(С(А_б)₂)р-\А/-(С(А_б)₂)_г- ·

    К₅ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода (С(А₆)₂)_р / \

    ΑΗΟ(Α6)₂)ρ-Ν_χ ДОДА^ (С(Не)₂)р

    А₇-(С(А₆)₂)₈Н7-(С(Я₆)₂)р-М-(С(В₆)₂)_гА₈А₉-СН-М-(С(А₆)₂)_Г- , или Не1-(С(А₆)₂)р-7У-(С(А₆)₂)г- I

    К₈ и К₉, каждый независимо, означают -(0(Κ₆)2)_ΓΝΚ₆Κ₆ или -(С(К₆)₂)_гОКв; I независимо означает водород, хлор, фтор или бром;

    означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;

    а = 0-1;

    § = 1-6;

    к = 0-4;

    η означает 0-1;

    ш означает 0-3;

    Р = 2-4;

    4 = 0-4;

    г =1-4;

    8 = 1-6;

    и = 0-4 и ν = 0-4, причем сумма и+ν равна 2-4;

    -54006876 или его фармацевтически приемлемой солью, при условии, что когда Кб означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

    далее при условии, что когда К₃ связан с атомом серы, он не может означать водород, карбокси, карбоалкокси или карбоалкил;

    а также при условии, что когда Υ означает -ΝΚβ- и К₇ означает -ΝΚ₆Κ₆, -Ы(Кб)з⁺ или -ΝΚβζΟΚβ), тогда § = 2-6;

    когда М означает -О- и К₇ означает -ОКб, тогда р = 1-4;

    когда Υ означает -ΝΚό-, тогда к = 2-4;

    когда Υ означает -О- и М или V/ означает -О-, тогда к = 1-4;

    когда V/ не является связью с Не!, присоединенным атомом азота, тогда ς = 2-4, и когда V/ является связью с Не!, присоединенным атомом азота, и Υ означает -О- или -ΝΚό-, тогда к = 2-4.

    и, наконец, при условии, что когда А означает часть θ3 η = 0,

    Ζ означает ΝΗ,

    Οι означает водород, галоген, алкил, алкокси, гидрокси, алканоилокси с 2-6 атомами углерода или фенокси и

    О₂ означает водород, галоген, алкил, гидрокси, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, гидроксиалкил, алкокси, галогенметил, карбоксил, карбоалкокси, алканоиламино или алкеноиламино, тогда X не может быть пиридинильным, пиримидинильным или фенильным кольцом, которое замещено гидроксильной или алкоксильной группой.
23. 23. Применение комбинации ΝδΑΙϋ и ингибитора киназы ΕΘΡΚ для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или ингибирования полипов в ободочной кишке или рака ободочной и прямой кишки у млекопитающего, нуждающегося в этом, где ΝδΑΙϋ выбирают из группы, включающей ибупрофен, сулиндак, кетопрофен, фенопрофен, флурбипрофен, напроксен, тиапрофеновую кислоту, супрофен, этодолак, карпрофен, кетролак, пипрофен, индопрофен, целекоксиб, рофекоксиб, мобикокс и беноксапрофен, а ингибитор киназы ΕΘΡΚ необратимо ингибирует киназу ΕΘΡΚ.
24. 24. Применение комбинации ΝδΑΙϋ и ингибитора киназы ΕΘΡΚ по и.23, в котором ингибитор киназы ΕΘΡΚ является соединением формулы 1 где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, которое может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1 -6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминометил, Ν-алкиламинометил с 2-7 атомами углерода, Ν,Νдиалкиламинометил с 3-7 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

    Ζ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΚ-;

    К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;

    К_ь К₃ и Кд, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 ато

    -55006876 мами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с

    1- 6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, М-алкил-1\Г-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, Κ₇-(Ο(Κ₆)₂)₆-Υ-, К₇-(С(К₆)₂)_РМ-(С(К₆)₂)_к^- или Не!-\¥-(С(К₆)₂)_к^-;

    Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей —(СН₂)_а— , —О— , и — Ν— .

    ^Н6

    К₇ означает -№Д или -ОК₆;

    М означает >Ν[<, -Ο-, >Ν-(Ο(Κ₆)₂)_ΡΝΚ₆Κ₆ или >Н-(Ш..)_;)_Р-(Ж<:

    XV означает >ΝΚ₆, -О- или связь;

    Не! означает гетероцикл, необязательно моно- или дизамещенный К₆ у атома углерода или азота и необязательно монозамещенный -СН₂СЖ₆ у атома углерода, где указанный гетероцикл выбирают из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 8-оке ид тиоморфолина, 8,8-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, пиперазин, тетрагидрофуран и тетрагидропиран;

    К₆ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил (2-7 атомов углерода), фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с

    2- 7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода;

    К₂ выбирают из группы, включающей

    -56006876

    К₅ независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода,

    Н₇-(С(А₆)₂)₅- , А₇-(С(А₆)₂)_р-М-(С(А₆)₂)_га₈а₉-сн-м-(С(а₆)₂)_г- , или Ηβί-νν-(С(А₆)₂)_Г- ;

    К₈ и К₉, каждый независимо, означают -(С(Кб)₂)_гМКб&б или -(С(Кб)₂)_гО&б;

    1 независимо означает водород, хлор, фтор или бром;

    Р означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;

    а = 0 или 1;

    £=1-6;

    к = 0-4;

    η означает 0-1;

    р = 2-4;

    ς = 0-4;

    г= 1-4;

    § = 1-6;

    и = 0-4 и ν = 0-4, причем сумма и+ν равна 2-4;

    или его фармацевтически приемлемой солью.
25. 25. Применение комбинации ΝδΑΙϋ и ингибитора киназы ЕОРК по п.24, в котором ингибитор киназы ЕОРК является 1\[-[4-[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамидом или его фармацевтически приемлемой солью.
26. 26. Применение комбинации Ν8ΑΠΖ) и ингибитора киназы ЕОРК. по п.25, в котором ΝδΑΙϋ является сулиндаком.

    - 57006876
27. 27. Применение комбинации Ν8ΑΙΩ и ингибитора киназы ЕОЕК по п.23, в котором ингибитор ни-

    назы ЕОРК является соединением формулы 2 Я, /(СН₂)_П-Х ^Нг\ | ГУ . -г N Я4 2

    где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода и бензоиламино;

    η означает 0-1;

    Υ означает -ΝΗ-, -0-, -8- или -ΝΚ-;

    К означает алкил с 1-6 атомами углерода;

    К;, К₂, К₃ и К₄. каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, аминоалкил с 1-4 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-7 атомами углерода, Ν,Νдиалкиламиноалкил с 3-14 атомами углерода, фениламино, бензиламино,

    -58 006876

    А₅-СОЫН(СН_г)_р- ' ^Β5<_ε<3— (С(А₆)₂) —ΟΟΝΗ(ΟΗ₂)_ρН₈ ~ ΘΟΝΗ(ΘΗ₂)ρ-

    ΟΟΝΗ(ΟΗ₂)_ρ’Р'

    ЫН(СН₂)_р-

    Η₀

    Сс(А₈)^)

    МН(СН₂)_р-

    ΝΗ(ΟΗ₂)_ρА₅О Α₅ΗΝ (РУгЧУО(СНг)_Р- У О(СН₂)_Р- ?-О(СН₂)_рО 'О °

    К₅ означает алкил с 1-6 атомами углерода, алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, нитро, циано или алкила с 1-6 атомами углерода;

    К₆ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода или алкенил с 2-6 атомами углерода;

    К₇ означает хлор или бром;

    К₈ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, аминоалкил с 1-6 атомами углерода, Νалкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-12 атомами углерода, Νциклоалкиламиноалкил с 4-12 атомами углерода, М-циклоалкил-М-алкиламиноалкил с 5-18 атомами углерода, Ν,Ν-дициклоалкиламиноалкил с 7-18 атомами углерода, морфолино-И-алкил, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, пиперидино-И-алкил, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, М-алкилпиперидино-М-алкил, где каждая алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, азациклоалкил-М-алкил с 3-11 атомами углерода, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, алкоксиалкил с 2-8 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, хлор, фтор или бром;

    Ζ означает амино, гидрокси, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкиламино, где алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, диалкиламино, где каждая алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, морфолино, пиперазино, Ν-алкилпиперазино, где алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, или пирролидино;

    ш = 1-4, д = 1-3 и р = 0-3;

    все заместители К₂, Я₃ или К₄, находящиеся у смежных атомов углерода, могут вместе образовывать двухвалентный радикал -О-С(К₈)₂-О-;

    или его фармацевтически приемлемой солью при условии, что, когда Υ означает -ΝΗ-, К₂, К₃ и

    К₄ являются водородом, и равно 0 и X не является 2-метилфенилом.
28. 28. Применение комбинации Ν8ΑΙΌ и ингибитора киназы ЕСЕК по п.27, в котором ингибитор киназы ЕСЕК является [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амидом 4-диметиламинобут-2-еновой кислоты или его фармацевтически приемлемой солью.
29. 29. Применение комбинации N8 АГО и ингибитора киназы ЕСЕК по п.28, в котором Ν8ΑΙΌ является сулиндаком.
30. 30. Применение комбинации Ν8ΑΙΌ и ингибитора киназы ЕСЕК по п.23, в котором ингибитор киназы ЕСЕК является соединением формулы 3

    -59006876 где X означает бициклическую арильную или бициклическую гетероарильную кольцевую систему с 8-12 атомами, в которой бициклическое гетероарильное кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, при условии, что бициклическое гетероарильное кольцо не содержит связей О-О, 8-8 или 8-0, при этом бициклическое арильное или бициклическое гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; либо

    X является радикалом формулы где А означает пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламино-алкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Νдиалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

    Т связан с атомом углерода группы А и означает -ЫН(СН₂)_т-, -О(СН₂)_т-, -8(СН₂)_т-, -ЫК(СН₂)_т-, -(СН₂)_т-, -(СН₂)_тНН-, -(СН₂)_тО-, -(СН₂)_т8- или -(СН₂)_т1Ж-;

    Ь означает незамещенное фенильное кольцо или фенильное кольцо, замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; при условии, что Ь может быть незамещенным фенильным кольцом только тогда, когда ш > 0 и Т не является -0Ή₂ΝΗ- или -СН₂О-; либо

    Ь означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1-3 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, при условии, что указанное гетероарильное кольцо не содержит связей О-О, 8-8 или 8О, и которое необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с

    1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами уг-60 006876 лерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

    Ζ означает -ΝΗ-, -0-, -8- или -ΝΚ-;

    К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;

    61, 6₂, Κι и Кд, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, М-алкил-Ы-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, (С(Н₆)_г)р / \ В₇-(С(Н₆)_г)_р—Ν-ί^Αβ^κ-Υ- Н₈Ад-СН-М-(С(Н₆)₂)_к-У- .

    (С(Я₆)₂)_Р

    Η₇-(0(Αβ)2)_Β·Υ-, Н_г(С(А₆)₂)_р-М-(С(Р₆)₂)_к-У- .или ΗβΙ^^-νν-ίΟί^κ-Υ-^; или Κι и К₄ имеют указанные выше значения и 61 или 6₂ либо оба вместе означают Κ₂-ΝΗ-;

    или, если любые из заместителей 6₂, 6₃ или К₄ находятся у смежных атомов углерода, они могут вместе образовывать двухвалентный радикал -О-С(К₆)₂-О-;

    Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей —(СН₂)_а— , —О— , и — Ν— ^мб

    К₇ означает -ΝΚ₆Κ₆. -ОК₆, -1, -Ν(Κ₆)₃ ⁺ или -Ж₆(СЖ,):

    М означает >ΝΚ₍, -Ο-, >Ν-(0’(Κ₆)₂)_|,ΝΚ_ίΚ₆ или >Ν-(0’(Κ₄)₂)_|,-ΟΚ₄:

    XV означает >ΝΚ₆, -О- или связь;

    Не! выбирают из группы, включающей морфолин, тио морфолин, 8-оксид тиоморфолина, 8,8диоксид тио морфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, диоксан, 1,3-диоксолай, тетрагидропиран и (ОСН₂СН₂0)_Г причем Не! может быть необязательно моно- или дизамещен К₆ у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -Ν(Κβ)₂ или -ОКб У атома углерода, необязательно моно- или дизамещен одновалентными радикалами -(С(Кб)₂)₈ОК₆ или -(Ο’(Κ₄)₂),Ν(Κ₆)₂ у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -О- или -О(С(Я₆)₂)₈О- у насыщенного атома углерода;

    К₆ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода, при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

    -61 006876

    К₂ выбирают из группы, включающей

    О (Ο(Α₅)₂)υγΚ (ЦВД'Л /

    Α₆-Ν

    К₃ независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода,

    -62006876 (С(А₆)2)р / \

    Нг(С(А_е)₂)_р-- Ν_χ /N-(0(^)2^ (С(Аб)₂)р

    А₇-(С(А₆)₂)₈. , А₇.(С(А₆)₂)_р-М—(С(А₈)₂)_Г- . .

    А₈А₉-СН-М-(С(А₆)₂)_Г. , или Не1-(С(А₆)₂)д-У7-(С(Аб)₂)г ·

    К₅ независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(А_е)₂)_р / \

    Ат-(С(А₆)₂)_р-Д /N-(0(06)2).· (С(А_б)₂)_р

    А₇-(С(Аб)₂)₈- , А₇.(С(А₆)₂)_р-М-(С(А₆)₂)_гВ₈А₉-СН-М-(С(А₆)₂)_г- .или ΗθΙ-(Ο(Α₆)2)_η-νν-(Ο(Η₆)₂)_Γ- :

    К₈ и К₉, каждый независимо, означают -(С(1<б)₂)_гХ1<бК₆ или -(С(К₆)₂)_ГОК₆;

    1 независимо означает водород, хлор, фтор или бром;

    Ц означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;

    а = 0 или 1;

    ё = I-⁶;

    к = 0-4;

    η означает 0 -1;

    т означает 0-3;

    р = 2-4;

    ς = 0-4;

    г= 1-4;

    § = 1-6;

    и = 0-4 и ν = 0-4, причем сумма и+ν равна 2-4;

    или его фармацевтически приемлемой солью, при условии, что когда означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

    и далее при условии, что когда Υ означает -ΝΚ₆- и К₇ означает -ΝΕ₆Ε₆, -Ν(Κ₆)₃ ⁺ или -ΝΚ₆(ΟΚ₆), тогда § = 2-6;

    когда М означает -О- и К₇ означает -ОКз, тогда р = 1-4;

    когда Υ означает -ΝΚ₆-, тогда к = 2-4;

    когда Υ означает -О- и М или XV означает -О-, тогда к = 1-4;

    когда XV не является связью с Не!, присоединенным атомом азота, тогда ς = 2-4, и когда XV является связью с Не!, присоединенным атомом азота, и Υ означает -О- или -ΝΚβ-, тогда к = 2-4.
31. 31. Применение комбинации ΝδΑΙϋ и ингибитора киназы ЕОЕК по п.23, в котором ингибитор ки-

    назы ЕОЕК является соединением формулы 4 (СН₂)п-Х Ζ θίχ. Аг II ххА з₂ Ад 4 N

    где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необя

    -63006876 зательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1 -6 атомами углерода, алкилтио с 1 -6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкил аминоалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

    Ζ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΚ-;

    К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;

    Οι, О₂, &ι и Щ, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкил сульфинил с 1-6 атомами углерода, алкил сульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенил сульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинил сульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, Н-алкил-Н-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, (С(А_б)₂)_р / \

    Я7-(С(А₆)₂)_р— ^-(С(Ае)₂)_к-У- Р₈Р₉-СН-М-(С(Р₆)₂)_к-У- , (С(Аб)₂)_р

    А₇-(С(А₆)₂)_д-У- , ΑΗΟ(Α6)₂)_ρ-Μ-(Ο(Αβ)2)κΎ- · или Ηβί-ίΟίΑβΙ^-νν-ίΟίΑβ^Η-Υпри условии, что Οι или О₂ либо оба Οι и О₂ должны представлять собой радикал, выбираемый из группы, включающей (С(А₆)₂)_р / \ А₇’(С(А₆)2)р—Ν_χ Ν-(Ο(Α6)2)|(-Υ- , Η₈Α₉-ΟΗ-Μ-(Ο(Α₆)₂)κ-Υ- .

    (С(А_б)₂)р

    В^,7-(С(В₆)2)д-У- . А_г(С(А₆)₂)_р-М-(С(А₆)2)к-У- . НеЦ(С(Р₆)₂)_ч-\Л/-(С(Н₆)₂)_к-У-,

    Н или α₂-ν— ;

    Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей —(СН_г)_а— , -О- , и -Ν- .

    ^нб

    К₇ означает -ΝΚ^Κ^, -I, -ОКб, -Ν(Κ6)₃ ⁺ или -ΝΚόζΟΚό);

    К'₇ означает -ЫКб(СЖб), -Ы(Кб)з⁺, алкенокси с 1-6 атомами углерода, алкинокси с 1-6 атомами углерода, Н-алкил-Н-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, Н-алкил-М-алкиниламино с 4-12 атомами углерода, Н-алкенил-М-алкиниламино с 4-12 атомами углерода или Ν,Ν-диалкиниламино с 6-12 атомами углерода при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

    М означает >ΝΕ₆, -Ο-, >Н-(С(Кб)₂)_рНКбКб или >Н-(С(Кб)₂)_р-ОКб;

    V/ означает >ΝΚ6, -О- или связь;

    Не! означает гетероцикл, выбираемый из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 8-оксид тиоморфолина, 8,8-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол,

    1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, диоксан, 1,3-диоксолан, тетрагидропиран и

    -64006876 причем указанный гетероцикл может быть необязательно моно- или дизамещен у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -N(1^)2 или -ΟΚγ, у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен одновалентными радикалами -(С(К.₆)₂)₃ОК.₆ или -(С(К.₆)₂)Х(К.₆)₂ У атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -О-или -О(С(К₆)₂)₃О- У насыщенного атома углерода; Кб означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил (2-7 атомов углерода), фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода;

    К₂ выбирают из группы, включающей

    А₃

    Аз

    Аз

    Нз Н₃ /

    -65006876 /

    Η₆-Ν_χ

    О (0(Αδ)2)υ (С^г)/^ А₅ о /С(Н₅)_г)_ихА °ч X

    О / (С(ШхА К X ^х (С{а₅)₂)/щ₅

    К₃ независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(А₆)₂)_р / \

    А7-(С(Н₆)₂)р-Д ₍ (С(Н_б)₂)р

    А₇(С(Н_б)₂)₅А₇.(С(А₆)₂)_р-М-(С(А₆)₂)_г.

    А₈Н₉-СН-М-(С(А₆)₂)_г- , или НеЬ(С(А₆)₂)_ч-У7-(С(А₆)₂)_г- I при условии, что по крайней мере одну из групп К₃ выбирают из группы, включающей (С(А₆)₂)_р / \

    А7-(С(А₆)₂)_р-^ /N-(0^)2),- , (С(А₆)₂)_р

    Н7-(С(А₆)₂)₈- , А₇.(С(А_б)₂)р-М—(С(Р_б)2)_гА₈А₉-СН-М-(С(А_б)₂)_г- ,или Не(-(С(А₆)₂)_ч-\Л/-(С(А_б)₂)_г- :

    К₅ независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(Я₆)₂)_Р

    А₇-(С(А₆)₂)_р- , (С(А₆)₂)_р

    А₇”(С(А₈)₂)₅· , Α^Αβί^Μ-^Αβ^Γ

    А₈Я_э-СН-М-(С(А_е)₂)_г- . или Не1-(С(А_в)₂)ц-^-(С(А_б)2)г К₈ и К₉, каждый независимо, означают -(С(Кб)2)г14КбКб или -(С(Кб)2)_гОКб;

    I независимо означает водород, хлор, фтор или бром;

    Р означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;

    -66006876 а = 0 или 1;

    ё= 1-6;

    к = 0-4;

    и означает 0-1;

    Р = 2-4;

    д = 0-4;

    г — 1-4;

    8 = 1-6;

    и = 0-4иу = 0-4, причем суммаи+ν равна 2-4;

    или его фармацевтически приемлемой солью, при условии, что когда К₆ означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

    и далее при условии, что когда Υ означает -ΝΚ₆- и К₇ означает -ΝΒ₆Β₆. -Ν(Κ₆)₃ ⁺ или -ΝΒ₆(ΟΒ₆). тогда д = 2-6;

    когда М означает -О- и К₇ означает -СЖ, тогда р = 1-4;

    когда Υ означает -ΝΚ₆-, тогда к = 2-4;

    когда Υ означает -О- и М или XV означает -О-, тогда к = 1-4;

    когда XV не является связью с Не!, присоединенным атомом азота, тогда с| = 2-4, и когда XV является связью с Не!, присоединенным атомом азота, и Υ означает -О- или -ΝΚ₆-, тогда к = 2-4.
32. 32. Применение комбинации ΝδΑΙϋ и ингибитора киназы ЕСЕК по п.23, в котором ингибитор киназы ЕСЕК является соединением формулы 5 где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или

    X означает пиридинил, пиримидинил или РН: или X означает бициклическую арильную или бициклическую гетероарильную кольцевую систему с 8-12 атомами, в которой бициклическое гетероарильное кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, при этом бициклическое арильное или бициклическое гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Νалкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Νалкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; либо X является радикалом формулы где Е означает пиридинил, пиримидинил или Рй;

    Т является заместителем Е у атома углерода и означает -ЫН(СН₂)_т-, -О(СН₂)_т-, -8(СН₂)_т-, -ХК(СН₂)_т-, -(СН₂)_т-, -(СН₂)_тХН-, -(СН₂)_тО-, -(СН₂)_т8- или -(СН₂)_тХК-;

    Ь означает Рй; или

    Ь означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1-3 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, и где гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12

    -67006876 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 29 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

    пиридинил, пиримидинил или Р11 могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-

    6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, бензоил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-

    7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Νалкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Νалкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;

    Ζ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΚ-;

    К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;

    А означает двухвалентную часть, выбираемую из группы, включающей

    61, 6₂, Оз и 6₄, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 2-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, №алкил-№алксниламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, Κ₂ΝΗ, (С(Н_в)_г)р / \ Аг(С(А₆)г)р—Н₈А₉-СН-М-(С(Н₆)₂)_к-У- .

    (С(Рб)г)р

    Н7-(С(Нб)₂)_д-У- . Р<7-(С(Я₆)₂)р-М-(С(Н₆)₂)_к-У- . Не1-(С(йб)₂)_ч-«/-(С(Н₆)2)_к-Упри условии, что Оз и 6₄ не являются Κ₂ΝΗ;

    Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей

    Ав —δ— , —(СН_г)_а , —О— , и —Ν— .

    К₇ означает -ΝΒ,,Κ, -ОК₆, -1, -Ν(Κ₆)₃ ⁺ или -ΝΚ₆(ΟΚβ);

    М означает >ΝΒ₍, -Ο-, >Ν-(0’(Β₆)₂)_|,ΝΒ₆Β₆ или >№(С(Кб)₂)_р-ОКб;

    XV означает >ΝΚ₆, -О- или связь;

    Не! означает гетероциклический радикал, выбираемый из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 8-оксид тио морфолина, 8,8-диоксид тио морфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, диоксан, 1,3-диоксолан, тетрагидропиран и

    -68006876 (ОСН₂СН₂О)_Г причем Не! может быть необязательно моно- или дизамещен В₆, гидрокси, -Ν(Β₆)₂, -ОВ₆, -(С(В₆)₂)₈ОВ₆ или -(Ο(Β₆)₂)₈Ν(Β₆)₂ у атома углерода; необязательно монозамещен В₆ у атома азота, и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -О-или -О(С(В₆)₂)₈О- у насыщенного атома углерода;

    В₆ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1 -6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода, при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

    В₂ выбирают из группы, включающей /

    Α₆-Ν_χ

    О (С(А5)г)_ихА (СОШГЧ

    -69006876 о

    (С(Я₅)₂)_ихЛ (С(В₅)г)<^А5

    О (С(А₅)2)и^А (йгщгЧ

    I

    Н_е

    3-(СН₂)₆ (СН >(СН₂)₅' , о

    К₃ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(А₆)₂)_р / \

    ΡΗΟ(Αβ)₂)_ρ-Ν₄ ^-(ССНбЫг (С(А₆)_г)_р

    А₇”(С(А₆)₂)₈А₇-(С(А₆)₂)_р-М-(С(А₆)₂)_г

    В₈А₉-СН-М-(С(А₆)₂)_р .или Не1-(С(А₆)₂)_Ч4/У-(С(А₆)₂)_Г- !

    К₅ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(Нб)₂)р / \

    Н7-(С(Нб)₂)р-Д _/М~(С(А₆)₂)_Г(С(Н₆)₂)р

    А₇-(С(Аб)₂)₈- . А₇.(С(А₆)₂)р-М-(С(В_б)₂)_г я₈А₉-сн-м-(С(А₆)₂)г- , или Ηβί-(0(Α₆)₂)ς-νν-(0(Η₆)₂)_Γ- ;

    К₈ и К₉, каждый независимо, означают -(С(К₆)₂)_ГКК.₆К₆ или -(С(К₆)₂)_ГОК₆; I независимо означает водород, хлор, фтор или бром;

    ζ) означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;

    а = 0-1;

    8=1-6;

    к = 0-4; η означает 0-1; т означает 0-3;

    Р = 2-4;

    ς = 0-4;

    г= 1-4;

    8=1-6;

    и = 0-4 и ν = 0-4, причем сумма и+ν равна 2-4;

    -70006876 или его фармацевтически приемлемой солью, при условии, что когда означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;

    далее при условии, что когда К₃ связан с атомом серы, он не может означать водород, карбокси, карбоалкокси или карбоалкил;

    а также при условии, что когда Υ означает -ΝΚ₆- и К₇ означает -ΝΚ^, -Ν(Κ₆)₃ ⁺ или -ΝΚχΟΒ^), тогда § = 2-6;

    когда М означает -О- и К₇ означает -ОКв, тогда р = 1-4;

    когда Υ означает -ΝΚ₆-, тогда к = 2-4;

    когда Υ означает -О- и М или XV означает -О-, тогда к = 1-4;

    когда XV не является связью с Не!, присоединенным атомом азота, тогда ς = 2-4, и когда XV является связью с Не!, присоединенным атомом азота, и Υ означает -О- или -ΝΚ^-, тогда к = 2-4.

    и, наконец, при условии, что когда А означает часть или п = 0,

    Ζ означает ΝΗ,

    Οι означает водород, галоген, алкил, алкокси, гидрокси, алканоилокси с 2-6 атомами углерода или фенокси и

    Θ₂ означает водород, галоген, алкил, гидрокси, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, гидроксиалкил, алкокси, галогенметил, карбоксил, карбоалкокси, алканоиламино или алкеноиламино, тогда X не может быть пиридинильным, пиримидинильным или фенильным кольцом, которое замещено гидроксильной или алкоксильной группой.
33. 33. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в качестве лекарственного средства, содержащего комбинацию (а) Ν8ΑΙΌ и (Ь) ингибитора киназы ΕΘΡΚ, где Ν8ΑΙΌ выбирают из группы, включающей ибупрофен, сулиндак, кетопрофен, фенопрофен, флурбипрофен, напроксен, тиапрофеновую кислоту, супрофен, этодолак, карпрофен, кетролак, пипрофен, индопрофен, целекоксиб, рофекоксиб, мобикокс и беноксапрофен, а ингибитор киназы ΕΘΡΚ необратимо ингибирует киназу ΕΘΡΚ.
34. 34. Фармацевтическая композиция, как указано по и.23 или 33, которая содержит также фармацевтически приемлемый носитель.
35. 35. Р1родукт, содержащий Ν8ΑΙΌ и ингибитор киназы ΕΘΡΚ в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении или ингибировании полипов в ободочной кишке или рака ободочной и прямой кишки, где Ν8ΑΙΌ выбирают из группы, включающей ибупрофен, сулиндак, кетопрофен, фенопрофен, флурбипрофен, напроксен, тиапрофеновую кислоту, супрофен, этодолак, карпрофен, кетролак, пипрофен, индопрофен, целекоксиб, рофекоксиб, мобикокс и беноксапрофен, а ингибитор киназы ΕΘΡΚ необратимо ингибирует киназу ΕΘΡΚ.