TW202108555A - 組蛋白去乙醯化酶6抑制劑及治療神經病變性疼痛的方法 - Google Patents

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Abstract

本文揭示異羥肟酸化合物，亦揭示使用異羥肟酸治療與組蛋白去乙醯 化酶6有關之病症的方法。

Description

組蛋白去乙醯化酶6抑制劑及治療神經病變性疼痛的方法
本揭示內容係關於新穎的異羥肟酸化合物。更具體來說，所揭示的發明係關於可作為組蛋白去乙醯化酶(HDAC)抑制劑的異羥肟酸化合物、其之製備方法及用途。
HDAC是一類可移除蛋白質(如，組蛋白和微管)上之乙醯基的酶。HDAC在調節基因表現、細胞運動性和細胞功能中扮演重要角色。已經開發出許多HDAC抑制劑用於治療各種疾病，例如癌症。
目前，大多數開發中的HDAC抑制劑是泛HDAC抑制劑，代表其對同功型的不同HDAC的抑制不具選擇性。正因泛HDAC抑制劑本身選擇性不佳，導致使用此類泛HDAC抑制劑往往會產生副作用。此外，使用泛HDAC抑制劑也會出現劑量限制性毒性。
組蛋白去乙醯化酶6(HDAC6)是一種細胞質微管相關的去乙醯化酶，目前受到極多關注，因HDAC6的諸多受質之一，熱休克蛋白90，會過量表現在許多類型的癌細胞中。據報導，選擇性HDAC6抑制劑可減少與泛HDAC 抑制劑使用相關的神經元毒性。參見Rivieccio等人，Proc Natl Acad Sci USA,2009,106,19599-19604。
基於以上，本領域亟需開發一種具有高功效且安全的選擇性HDAC6抑制劑。
以下呈現本揭示內容的簡化摘要，以便讓讀者對本發明有基本的理解。所述摘要不是本揭示內容的廣泛概述，並且不會標識本發明的關鍵/重要元素或描繪本發明的範圍。其唯一目的是以簡化形式來呈現本文揭示的一些概念，作為稍後呈現的更詳細說明的序言。
本發明係關於用於治療與HDAC6相關病症的新穎異羥肟酸化合物。這些化合物出乎意料地顯示出高效力、高選擇性和所需的安全性。
本發明一態樣係有關如下所示之式(I)化合物：
Figure 109124709-A0202-12-0002-1
在此式中，R1、R2、R3和R4各自獨立地為H、鹵基、氰基、胺基、羥基、-COR、-COOR、-CONR’R”、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；或R3和R4與CR3R4中的C一起形成C=O、C=S或C=NH，R、R’和R”各自獨立地為H、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；W為雙環芳基或雙環雜芳基；X為CR5R6、O、S或NR7，R5、R6和R7各獨立地為H、-COR、-COOR、-CONR’R”、C1-5烷基、 C2-5烯基、C2-5炔基、C2-5烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；Y為伸芳基或伸雜芳基；Z為鍵、亞甲基或伸乙基；以及m和n各獨立地為0或1。
該C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C2-5烷氧基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、伸芳基和雜伸芳基各係未經取代或經鹵基、氰基、胺基、羥基、硝基、巰基、C1-5烷基、C2-5烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基取代。
上述化合物的子集合為其中W為雙環雜芳基、Y為伸芳基、m為0且n為1的式(I)化合物。雙環雜芳基的例子包括喹啉(quinoline)、異喹啉(isoquinoline)、喹
Figure 109124709-A0202-12-0003-114
啉(quinoxaline)、苯并嘧啶、吲哚、苯并
Figure 109124709-A0202-12-0003-117
唑及苯并噻唑。較佳地，W為喹啉、異喹啉或喹
Figure 109124709-A0202-12-0003-116
啉；更佳地，為喹啉酮(quinolone)；且最佳地，為
Figure 109124709-A0202-12-0003-2
或
Figure 109124709-A0202-12-0003-3
。
伸芳基實例之一為伸苯基，例如，對-伸苯基和間-伸苯基。
再次參考式(I)，該化合物的另一子集合是X為CH2、O、S或NH之化合物。
另一子集合是式(I)中，Y為對-伸苯基或間-伸苯基，且Z為一鍵之化合物。
此外，在上述化合物中，R3和R4與CR3R4中的C一起可形成C=O。
本發明範圍也涵蓋一種用於治療HDAC6相關病症的藥學組合物，該HDAC6相關病症包括癌症和神經退化性疾病。
該藥學組合物包含藥學上可接受的載劑和任一上述式(I)化合物。
本發明亦涵蓋這類組合物用於製備治療HDAC6相關病症之藥物的用途。
口服組合物可為任何口服可接受的劑型，包括膠囊、片劑、乳劑和水懸浮液、分散液和溶液。對於片劑，常用的載劑包括乳糖和玉米澱粉。通常還會添加潤滑劑，例如硬脂酸鎂。對於膠囊形式的口服給藥，可用的稀釋劑包括乳糖和乾燥玉米澱粉。當口服投予水懸浮液或乳劑時，可將活性成分懸浮或溶解在與乳化劑或懸浮劑結合的油相中。如果需要，可以添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。口服固體劑型可通過噴霧乾燥技術、熱熔擠出策略、微粉化和奈米研磨技術來製備。
可根據藥學製劑領域中眾所周知的技術來製備鼻用氣霧劑或吸入組合物。例如，可將這種組合物製成在鹽水中的溶液，使用芐醇或其他合適的防腐劑、增強生物利用度的吸收促進劑、碳氟化合物和/或本領域已知的其他增溶劑或分散劑。含有活性化合物的組合物也可以栓劑的形式用於直腸給藥。
在藥學組合物中的載劑必須是“可接受的”，意思是其與組合物的活性成分相容(且較佳地能夠穩定該活性成分)，並且對所要治療的個體無害。可使用一或多種增溶劑(solubilizing agent)作為藥學賦形劑來遞送活性化合物。其他載劑的實例包括膠體氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、月桂基硫酸鈉和D&C黃色10號。
本發明範圍也涵蓋用於治療HDAC6相關病症(如，癌症)的方法。
該方法包括向有需要的個體投予一有效量的式(I)化合物。
上述化合物或含有此種化合物的藥學組合物可以口服、胃腸外、通過吸入噴霧、局部、直腸、鼻、頰、口腔或經植入的儲庫等方式投予個體。如 本文所用，術語“腸胃外”包括皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內和顱內注射或輸注技術。
以下的說明將闡述本發明的一或多個實施方式的細節。通過說明書和申請專利範圍，將可更明白本發明的其他特徵、目的和優點。
本專利或申請文件包含至少一個彩色附圖，申請人在向專利局申請及支付必要費用後，可獲得帶有彩色附圖的本專利或專利申請公開的副本。
根據下面參照附圖閱讀的詳細說明，將更好地理解本說明，附圖中：
圖1. 化合物28對LPS誘發IL-6蛋白表現的作用。用1g/mL LPS和各種濃度的化合物28誘導細胞24小時。以ELISA試劑盒測定IL-6的水平。
圖2. 化合物28和ACY241在大鼠汰癌勝(Taxol)誘發神經性疼痛模式中的鎮痛作用。從第14天到第27天，連續十四天每天一次或兩次口服方式投予(qd x14或bid x14)化合物28和ACY241(50mg/kg)，以評估該些化合物在以汰癌勝誘發神經性疼痛的大鼠中潛在的鎮痛活性。使用媒液對照組中同一批動物，於第14、21和27天利用腹膜內注射方式投予加巴噴丁(Gabapentin)(100mg/kg)(總共三劑)。在以汰癌勝處理前(第0天；汰癌勝之前)和化合物給藥前(第13天；給藥前)以及第14、17、21、24和27天(第二次)化合物給藥後1.5小時(給藥後)，利用熱痛覺過敏來評估藥物活性。所有數值均代表各組的平均值±SEM。採用單因子變異數分析(ANOVA)和鄧內特檢驗(Dunnett’s test)進行媒液對照組與測試物件組之間的比較。p<0.05被認為是顯著的。
1. 定義
為了方便起見，在本揭示內容的上下文中所採用的某些術語都收集在此。除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語都具有如本發明所屬技術領域中具有通常知識者所通常理解的相同含義。
本文的術語“烷基”係指含有1-20(例如1-8和1-5)個碳原子的直鏈或支鏈烴基。實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及三級丁基。術語“烯基”係指含有2-20(例如2-8和2-5)個碳原子和一或多個雙鍵的直鏈或支鏈烴基。實例包括乙烯基和丙烯基。術語“炔基”係指含有2-20(例如2-8和2-5)個碳原子和一或多個參鍵的直鏈或支鏈烴基。實例包括乙炔基和丙炔基。
術語“烷氧基”係指-O-烷基。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。
術語“環烷基”係指具有3至12個碳原子的飽和及部分未飽和單環、雙環、三環或四環烴基。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基及環辛基。
術語“雜環烷基(heterocycloalkyl)”係指具有一或多個雜原子(例如O、N、P和S)的非芳族5-8員單環、8-12員雙環或11-14員三環系統。實例包括哌嗪基(piperazinyl)、咪唑啶基(imidazolidinyl)、氮呯基(azepanyl)、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、二氫噻二唑基(dihydrothiazolyl)、二
Figure 109124709-A0202-12-0006-113
烷基(dioxanyl)、嗎啉基(morpholinyl)、四氫吡喃基(tetrahydropuranyl)和四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)。
術語“芳基”係指6碳單環、10碳雙環、14碳三環芳族環系統，其中各環可具有1至5個取代基。芳基實例包括苯基、萘基和蒽基。術語“雙環芳基”係指10碳雙環芳族環系統。雙環芳基的實例之一是萘基。
術語“雜芳基”係指具有一或多個雜原子(例如O、N、P和S)的芳族5-8員單環、8-12員雙環或11-14員三環系統。實例包括三唑基、
Figure 109124709-A0202-12-0007-111
唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吲哚基、噻唑基和苯并噻唑基。術語“雙環雜芳基”係指具有一或多個雜原子的8-12員雙環系統。實例包括苯并咪唑基和喹啉基。
術語“伸芳基(arylene)”係指藉由從芳基環移除兩個氫原子而產生的二價基團。實例包括伸苯基、伸萘基和伸蒽基。
術語“伸雜芳基(heteroarylene)”係指藉由從雜芳基環移除兩個氫原子而產生的二價基團。實例包括伸
Figure 109124709-A0202-12-0007-112
唑基、伸吡唑基、伸喹啉基。
術語“鹵基”係指氟、氯、溴或碘基。術語“胺基”係指從胺衍生的基團，其係未經取代或經烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基單/雙取代。
在此提及的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、伸芳基和雜伸芳基包括經取代和未經取代的部分。取代基的實例包括但不限於鹵基、羥基、胺基、氰基、硝基、巰基、烷氧基羰基、醯胺基、羧基、烷磺醯基、烷基羰基、脲基、胺甲醯基、羧基、硫脲基、氰硫基、磺醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基可進一步經取代。
在本文中，術語“化合物(compound)”係指上述的式(I)化合物，以及它們的鹽和溶劑合物(solvates)，如果適用的話。鹽可在陰離子與化合物上帶正電荷基團(例如胺基)之間形成。合適的陰離子實例包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、蘋果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富馬酸根、麩胺酸根、葡醣醛酸根、乳酸根、戊二酸根和馬來酸根。鹽也可在陽離子與帶負電荷基團之間形成。合適的陽離子實例包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子和銨陽離子如四甲基銨離子。鹽更包括含有四級氮原子的鹽。溶劑合物係指在活性化合物與藥學上可接受的溶劑之間形成的錯合物。藥學上可接受的溶劑實例包括水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
術語“治療(treating)”是指以治癒、減輕、緩解、改變、補救、改善或影響疾病、症狀或易感性的目的向個體施用或投予化合物。“有效量”是指賦予個體所需效果所需要的化合物量。如本領域技術人員所知，有效量視給藥途徑、賦形劑使用以及與其他治療方法(例如使用其他活性劑)共同使用的可能性而變化。
2. 式(I)化合物
在本發明範圍內的是式(I)化合物：
Figure 109124709-A0202-12-0008-4
其中R1、R2、R3和R4各獨立地為H、鹵基、氰基、胺基、羥基、-COR、-COOR、-CONR’R”、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；或者R3和R4與CR3R4中的C一起形成C=O、C=S或 C=NH，R、R’和R”各獨立地為H、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；W為雙環芳基或雙環雜芳基；X為CR5R6、O、S或NR7，R5、R6和R7各獨立地為H、-COR、-COOR、-CONR’R”、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C2-5烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；Y為伸芳基或伸雜芳基；Z為鍵、亞甲基或伸乙基；以及m和n各獨立地為0或1，該C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C2-5烷氧基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、伸芳基和雜伸芳基各係未經取代或經鹵基、氰基、胺基、羥基、硝基、巰基、C1-5烷基、C2-5烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基取代，或其藥學上可接受鹽。
在一些實施方式中，W可為下列任一者：
Figure 109124709-A0202-12-0009-5
在其他實施方式中，W可為下列任一者：
Figure 109124709-A0202-12-0009-6
在示例性式(I)化合物中，R3和R4各自為H，或者R3和R4與CR3R4中的C一起形成C=O。
此外，本發明是用於治療與HDAC6相關病症的藥學組合物，該組合物包含藥學上可接受的載劑和任一上述式(I)化合物。HDAC6相關病症包括癌 症和神經退化性疾病。癌症的例子包括多發性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、結腸直腸癌和乳癌。典型的神經退化性疾病是阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)。
本發明還涵蓋治療HDAC6相關病症的方法，該方法包括向有需要的個體投予有效量的式(I)化合物。
合成式(I)化合物的方法是本領域眾所周知的。參見，例如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations(第二版，VCH Publishers 1999)；P.G.M.Wuts和T.W.Greene，Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第四版，John Wiley and Sons，2007)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis(John Wiley and Sons 1994)；L.Paquette編輯，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(第二版，John Wiley and Sons 2009)；以及G.J.Yu等人，J.Med.Chem.2008,51,6044-6054。
可先以體外分析(例如，下文實施例1中所述的螢光HDAC測定法)，初步篩選所製備出來的式(I)化合物抑制一受質(以重組HDAC蛋白)上賴胺酸殘基去乙醯基化的能力。隨後可再利用體內分析(例如，腫瘤抑制)來評估所製備化合物在人類多發性骨髓瘤異種移植模型中，抑制腫瘤生長的功效。可進一步測試所篩選出來的化合物，以驗證其在治療HDAC6相關病症的功效。例如，可對患有HDAC6相關病症的動物(例如大鼠)投予本發明化合物，然後評估其治療效果。根據結果，可決定適當的劑量範圍和給藥途徑。
無需進一步闡述，相信本發明所屬領域中具有通常知識者可基於以上說明，最大程度地利用本發明。因此，以下具體實施例應被解釋為僅是說明性的，而不以任何方式限制本公開的其餘部分。本文引用的所有出版物均以引用方式併入本文。
利用以下三個流程，即A、B和C，來合成34個示例性化合物4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、47、50、52、54、56、59、61、63、66、68、71、73及75，其結構分別如下所示。
3. 合成式(I)化合物的方法
3.1 流程A(Procedure A)：用以合成4-((喹啉基胺基)甲基)苯甲酸甲酯或(E)-3-(4-((喹啉基胺基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯
方法A(Method A)：在乙酸(1M)溶液中，將胺基喹啉(1當量)和4-甲醯基苯甲酸甲酯或(E)3-(4-甲醯基苯基)丙烯酸甲酯(1.05當量)混合並於室溫下攪拌30分鐘。將三乙醯氧基硼氫化鈉(2當量)的乙酸(1M)溶液逐滴加到前一溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將冰水倒入該溶液中，並用NaOH溶液將該溶液的pH值調節至10。將如此形成的混合物用乙酸乙酯萃取，並收集頂部的有機層。以色層層析來純化從有機層中濃縮而得的殘餘物，用乙酸乙酯和己烷作為洗提液，得到固體。
方法B(Method B)：在0℃下，向4-(胺基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(1.5當量)的甲醇溶液中添加氫氧化鈉(1.5當量)粉末。將所得混合物在0℃下攪拌1小時，然後過濾。將濾液真空濃縮以除去溶劑。將如此獲得的胺用乙酸乙酯萃取並用水洗滌。隨後，收集頂部有機層並將其溶解在甲苯(0.5M)中以形成胺溶液。室溫下於氬氣保護下，向攪拌中的溴喹啉(1當量)、Pd(OAc)2(0.06當量)、DPEphos(0.12當量)和K3PO4(3當量)的混合物添加上述形成的胺溶液。將所得混合物加熱至100℃並保持12小時，然後冷卻至室溫，過濾後用乙酸 乙酯洗滌。收集頂部有機層，將其濃縮，並通過色層層析純化，用乙酸乙酯和己烷洗提，得到所需產物。
3.2 流程B(Procedure B)：合成4-(喹啉基胺甲醯基)苯甲酸甲酯或(E)-3-(4-((喹啉基胺基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯
方法A(Method A)：在0℃下，向胺基喹啉(1.3當量)和三乙胺(2當量)在二氯甲烷(DCM，0.5M)中的溶液分批加入4-(氯羰基)苯甲酸甲酯(1當量)。將如此形成的溶液在室溫下攪拌12小時。將所得溶液用乙酸乙酯稀釋並用2N HCl洗滌。收集頂部有機層並真空濃縮以提供所需產物。
方法B(Method B)：將胺基喹啉(1當量)、4-二甲基胺基吡啶和對苯二甲酸單甲酯或(E)3-(4-甲醯基苯基)丙烯酸甲酯(1.2當量)在DCM(0.1M)中混合並在室溫下攪拌12小時。將水添加到該溶液中，並用DCM萃取粗反應混合物。將收集的有機層濃縮，並以色層層析法純化，用乙酸乙酯和己烷洗提，得到所需產物。
3.3 流程C：合成苯甲醯胺或丙烯醯胺
在0℃下，向攪拌中的羥胺鹽酸鹽(10當量)的甲醇溶液添加NaOH(10當量)，然後將所得混合物攪拌30分鐘以形成懸浮液，隨後過濾並保留濾液。將該濾液添加至由流程B獲得的單酯(1當量)在MeOH(0.1M)中的溶液以形成溶液。在0℃下向該溶液中添加另外的NaOH(1-4當量)，並將所得溶液在室溫下保持1-24小時。將冰水添加至所獲得的溶液中，並將pH調節至7以形成沉澱物。最後，將沉澱物過濾並用沸騰的MeOH洗滌以提供苯甲醯胺或丙烯醯胺。
下面顯示六個合成流程，包括用於製備示例性化合物的步驟。
流程1描繪了從起始物1,4-苯基雙醛經由中間體化合物1製備化合物2的合成順序。
流程1
Figure 109124709-A0202-12-0013-16
試劑和條件：(a)2-(三苯基亞膦基)乙酸甲酯、THF，室溫；及(b)NaClO2、胺磺酸、H2O-丙酮，0℃-
流程2描繪了從起始物胺基喹啉2a-2d製備化合物3-6、11-14、19-22及27-30的合成順序。
流程2
Figure 109124709-A0202-12-0013-17
試劑和條件：
(a)對苯二甲酸甲酯、NaBH(OAc)3、HOAc，室溫；
(b)(E)-3-(4-甲醯基苯基)丙烯酸甲酯、NaBH(OAc)3、HOAc，室溫；
(c)2N NaOH、MeOH，室溫；
(d)(i)NH2OTHP、EDC-HCl、DMAP、DCM，室溫；(ii)1N HCl、MeOH，室溫；及
(e)NH2OH、NaOH、MeOH，室溫。
流程3描繪了從起始物氯或溴喹啉3a-3c製備化合物39-44的合成順序。
流程3
Figure 109124709-A0202-12-0014-18
試劑和條件：
(a)4-(胺基甲基)苯甲酸甲酯、Pd(OAc)2、BINAP、K2CO3、甲苯，100℃；
(b)4-(胺基甲基)苯甲酸甲酯、Pd(OAc)2、DPEphos、K3PO4、甲苯，100℃；
(c)2N NaOH、MeOH，室溫；
(d)(i)NH2OTHP、EDC-HCl、DMAP、DCM，室溫；(ii)1N HCl、MeOH，室溫；及
(e)NH2OH、NaOH、MeOH，室溫。
流程4描繪了從起始物胺基喹啉2a-2d製備化合物7-10、15-18、23-26及31-34的合成順序。
流程4
Figure 109124709-A0202-12-0014-19
試劑和條件：
(a)4-(氯甲醯基)苯甲酸甲酯、TEA、DCM，0℃至室溫；
(b)對苯二甲酸單甲酯、HBTU、TEA、DMF，室溫至80℃；
(c)對苯二甲酸單甲酯、HBTU、DIEA、DCM，室溫回流；
(d)對苯二甲酸單甲酯、EDC-HCl、DMAP(0.1當量)、DCM，室溫回流；
(e)對苯二甲酸單甲酯、EDC-HCl、DMAP(1.0當量)、DCM，室溫；
(f)(E)-4-(3-甲氧基-3-酮丙-1-烯-1-基)苯甲酸、EDC-HCl、DMAP(1.0當量)、DCM，室溫；
(g)2N NaOH、MeOH，室溫；
(h)(1)NH2OTHP、EDC-HCl、DMAP、DCM，室溫；(2)1N HCl、MeOH，室溫；及(i)NH2OH、NaOH、MeOH，室溫。
流程5描繪了從起始物氯或溴喹啉5a-5d及64製備化合物53-56及60-63的合成順序。
流程5
Figure 109124709-A0202-12-0015-20
試劑和條件：
(a)4-(胺基甲基)苯甲酸甲酯、Pd(OAc)2、DPEphos、K3PO4、甲苯，100℃；
(b)2N NaOH、MeOH，室溫。
流程6描繪了由起始物6a-6f製備化合物46、47、50-52、57、59、67-75的合成順序。
流程6
Figure 109124709-A0202-12-0016-21
試劑和條件：
(a)(1)胺基甲酸第三丁酯、TFA、Et3SiH、ACN，室溫；(2)TFA，室溫；
(b)對苯二甲酸甲酯或3-甲醯基苯甲酸甲酯或4-(胺基甲基)苯甲酸甲酯、NaBH(OAc)2、AcOH，室溫；
(c)3-(甲氧基羰基)苯甲酸或EDC-HCl、DMAP、DCM，室溫；
(d)4-(溴甲基)苯甲酸乙酯、K2CO3、丙酮，回流；
(e)氯化三苯基-(4-甲氧基羰基苯甲基)鏻、t-BuOK、DCM、0℃至室溫；
(f)4-(胺基甲基)苯甲酸甲酯、Pd(OAc)2、DPEphos、K3PO4、甲苯，100℃；
(g)Pd/C、H2、MeOH，室溫；
(h)1N NaOH、MeOH，室溫；
(i)NH2OH、NaOH、MeOH，室溫；
(j)(1)NH2-OTHP、EDC-HCl、DMAP、DCM，室溫；(2)1N HCl、MeOH，室溫。
製備示例性化合物的方法，以及所製備的化合物的分析數據，係在下面的實施例1-35中闡述。
測試這些化合物的流程亦在下面的實施例36-43中描述。在實施例36中，針對HDAC1、3、4、5、6、7、8、9和Sirt1測試示例性化合物。值得注意的是，有十八種人類HDAC，其中有11個，稱為HDAC 1-11者，是鋅依賴性的；其中有七個，稱為Sirt1-7者，是NAD+依賴性的。
實施例1
(E)-3-(4-甲醯基苯基)丙烯酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0017-22
在室溫下，向對苯甲醛(5g，36.54mmol)的四氫呋喃(THF)溶液添加(三苯基膦)乙酸甲酯(13.09g，38.37mmol)。在室溫下攪拌該溶液4小時。將所得溶液用水洗滌3次，並收集有機層。將殘餘物以色層層析法純化，用乙酸乙酯和己烷洗脫，得到固體(6.17g，89%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.74(s,3H,OCH 3 ),6.81(d,1H,J=16.2Hz,CH=CH),7.73(d,1H,J=16.2Hz,CH=CH),7.90-7.97(m,4H,ArH),10.02(brs,1H,CHO).
(E)-4-(3-甲氧基-3-酮丙-1-烯-1-基)苯甲酸
Figure 109124709-A0202-12-0017-23
向(E)-3-(4-甲醯基苯基)丙烯酸甲酯(6g，31.55mmol)的丙酮(160毫升)溶液添加胺磺酸(4.64g，2.88mmol)之水(80毫升)溶液。將所得溶液冷卻至0℃，然後緩慢加入亞氯酸鈉(0.26g，2.31mmol)。30分鐘後，將溶液蒸發，得到固體。用水洗滌粗固體以提供產物(6.1g，93%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.73(s,3H,OCH 3 ),6.75(d,1H,J=16.2Hz,CH=CH),7.71(d,1H,J= 15.9Hz,CH=CH),7.83(d,2H,J=8.4Hz,ArH),7.93-7.96(m,2H,ArH),13.10(brs,1H,COOH).
4-((喹啉-3-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0018-24
根據流程A的方法A，從3-胺基喹啉(0.63g，4.25mmol)製得標題化合物(1.2g，89%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.82(s,3H,OCH 3 ),4.48(d,2H,J=6.0Hz,CH 2 ),6.94(d,1H,J=2.7Hz,ArH),6.98-7.03(m,1H,NH),7.27-7.38(m,2H,ArH),7.53-7.57(m,3H,ArH),7.74-7.78(m,1H,ArH),7.90-7.95(m,2H,ArH),8.55(d,1H,J=2.7Hz,ArH).
N-羥基-4-((喹啉-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0018-25
根據流程C，以苯甲酸酯(0.6g，2.05mmol)為起始物製得標題化合物(0.56g，93%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 4.43(d,2H,J=5.7Hz,CH 2 ),6.93-6.98(m,2H,ArH),7.27-7.38(m,2H,ArH),7.67(d,2H,J=8.1Hz,ArH),7.54-7.58(m,1H,ArH),7.69-7.78(m,3H,ArH),8.54(d,1H,J=2.7Hz,ArH).C17H15N3O2[M+H]+的HRMS-ESI計算值：294.1209，實測值：293.1164。
實施例2
(E)-3-(4-((喹啉-3-基胺基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0019-26
根據流程A的方法A，以3-胺基喹啉(0.63g，4.25mmol)為起始物製得標題化合物(1.2g，89%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.70(s,3H,OCH 3 ),4.42(d,2H,J=6.0Hz,CH 2 ),6.59(d,1H,J=15.9Hz,CH=CH),6.93-6.97(m,2H,ArH,NH),7.27-7.38(m,2H,ArH),7.45(d,2H,J=8.1Hz,ArH),7.54-7.58(m,1H,ArH),7.60-7.70(m,3H,ArH),7.74-7.78(m,1H,ArH),8.54(d,1H,J=2.1Hz,ArH).
(E)-N-羥基-3-(4-((喹啉-3-基胺基)甲基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0019-27
根據流程C，以丙烯酸酯(0.7g，2.2mmol)為起始物製得標題化合物(0.61g，87%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 4.40(d,2H,J=5.7Hz,CH 2 ),6.42(d,1H,J=15.9Hz,CH=CH),6.91-6.97(m,2H,ArH,NH),7.27-7.46(m,5H,ArH),7.51-7.58(m,3H,ArH),7.76(d,1H,J=7.8Hz,ArH),8.54(d,1H,J=2.7Hz,ArH),9.01(s,1H,NH),10.73(s,1H,OH).C19H17N3O2[M+H]+的HRMS-ESI計算值：320.1365，實測值：319.1321。
實施例3
4-(喹啉-3-基胺甲醯基)苯甲酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0020-28
根據流程B的方法B，以3-胺基喹啉(0.3g，2.04mmol)和4-二甲胺基吡啶(50mg，0.41mmol)為起始物製得標題化合物(0.5g，80%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.90(s,3H,OCH 3 ),7.56-7.62(m,1H,ArH),7.64-7.71(m,1H,ArH),7.95-8.00(m,2H,ArH),8.10-8.18(m,4H,ArH),8.85(d,1H,J=2.1Hz,ArH),9.14(d,1H,J=2.4Hz,ArH),10.89(s,1H,NH).
N 1 -羥基-N 4 -(喹啉-3-基)對苯二甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0020-29
根據流程C，以苯甲酸酯(0.6g，1.96mmol)為起始物製得標題化合物(0.55g，91%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.56-7.70(m,2H,ArH),7.91-8.00(m,4H,ArH),8.96(d,2H,J=8.4Hz,ArH),8.85(d,1H,J=2.1Hz,ArH),9.14(d,1H,J=2.4Hz,ArH),9.18(s,1H,NH),10.79(s,1H,NH).11.41(s,1H,OH).
實施例4
E)-3-(4-(喹啉-3-基胺甲醯基)苯基)丙烯酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0021-30
根據流程B的方法B，以3-胺基喹啉(0.6g，4.08mmol)和4-二甲胺基吡啶(100mg，0.82mmol)為起始物製得標題化合物(0.81g，59%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.75(s,3H,OCH 3 ),6.81(d,1H,J=16.2Hz,CH=CH),7.56-7.62(m,1H,ArH),7.64-7.70(m,1H,ArH),7.75(d,1H,J=15.9Hz,CH=CH),7.91-8.00(m,4H,ArH),8.07(d,2H,J=8.4Hz,ArH),8.85(d,1H,J=2.4Hz,ArH),9.14(d,1H,J=2.4Hz,ArH),10.75(s,1H,NH).
(E)-4-(3-(羥基胺基)-3-酮丙-1-烯基)-N-(喹啉-3-基)苯甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0021-31
根據流程C，以丙烯酸酯(0.6g，1.81mmol)為起始物製得標題化合物(0.56g，93%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 6.60(d,1H,J=15.9Hz,CH=CH),7.51-7.70(m,3H,ArH),7.75(d,2H,J=8.1Hz,ArH),7.94-7.99(m,2H,ArH),8.07(d,2H,J=8.4Hz,ArH),8.85(d,1H,J=2.4Hz,ArH),9.11-9.15(m,3H,ArH),10.73(s,1H,NH),10.85(s,1H,OH).C19H15N3O3[M+H]+的HRMS-ESI計算值：334.1175，實測值：333.1113。
實施例5
4-((喹啉-5-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0022-32
根據流程A的方法A，以5-胺基喹啉(0.63g，4.25mmol)為起始物製得標題化合物(1.15g，93%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.81(s,3H,OCH 3 ),4.58(d,2H,J=6.0Hz,CH 2 ),6.34(d,1H,J=7.8Hz,ArH),7.19(d,1H,J=8.4Hz,ArH),7.28(t,1H,J=6.0Hz,NH),7.34-7.40(m,1H,ArH),7.43(dd,1H,J=1.2,8.4Hz,ArH),7.53(d,2H,J=8.1Hz,ArH),7.91(d,2H,J=8.4Hz,ArH),8.69(d,1H,J=8.1Hz,ArH),8.80(dd,1H,J=1.5,4.2Hz,ArH).
N-羥基-4-((喹啉-5-基胺基)甲基)苯甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0022-33
根據流程C，以苯甲酸酯(1.12g，3.83mmol)為起始物製得標題化合物(1.02g，91%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 4.54(d,2H,J=5.7Hz,CH 2 ),6.37(d,1H,J=7.5Hz,ArH),7.18(d,1H,J=8.4Hz,ArH),7.24(t,1H,J=6.0Hz,NH),7.34-7.48(m,4H,ArH),7.69(d,2H,J=8.4Hz,ArH),8.69(d,1H,J=8.4Hz,ArH),8.80(dd,1H,J=1.5,4.2Hz,ArH),9.00(s,1H,NH),11.14(s,1H,OH).
實施例6
(E)-3-(4-((喹啉-5-基胺基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0023-34
根據流程A的方法A，以5-胺基喹啉(0.55g，3.7mmol)為起始物製得標題化合物(0.95g，81%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.70(s,3H,OCH 3 ),4.52(d,2H,J=6.0Hz,CH 2 ),6.38(d,1H,J=7.2Hz,ArH),6.57(d,1H,J=16.2Hz,CH=CH),7.18(d,1H,J=8.4Hz,ArH),7.23(t,1H,J=6.0Hz,NH),7.34-7.45(m,4H,ArH),7.59-7.67(m,3H,ArH),8.69(d,1H,J=8.4Hz,ArH),8.80(d,1H,J=1.5,4.2Hz,ArH).
(E)-N-羥基-3-(4-((喹啉-5-基胺基)甲基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0023-35
根據流程C，以丙烯酸酯(0.86g，2.7mmol)為起始物製得標題化合物(0.83g，96%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 4.51(d,2H,J=6.0Hz,CH 2 ),6.36-6.43(m,2H,ArH),7.15-7.24(m,2H,ArH),7.37-7.45(m,5H,ArH),7.50(d,2H,J=8.1Hz,ArH),8.69(d,1H,J=8.4Hz,ArH),8.78-8.81(m,1H,ArH),9.01(s,1H,NH),10.72(s,1H,OH).C19H17N3O2[M+H]+的HRMS-ESI計算值：320.1375，實測值：319.1321。
實施例7
4-(喹啉-5-基胺甲醯基)苯甲酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0024-36
根據流程B的方法A，以5-胺基喹啉(4g，27.8mmol)為起始物製得標題化合物(0.75g，9%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.91(s,3H,OCH 3 ),7.56(dd,1H,J=1.2,8.4Hz,ArH),7.70-7.73(m,1H,ArH),7.77-7.83(m,1H,ArH),7.97(d,1H,J=8.1Hz,ArH),8.13(d,2H,J=8.4Hz,ArH),8.21(d,2H,J=8.4Hz,ArH),8.41(d,2H,J=8.7Hz,ArH),8.92-8.95(m,1H,ArH),10.73(s,1H,NH).
N 1 -羥基-N 4 -(喹啉-5-基)對苯二甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0025-37
根據流程C，以苯甲酸酯(0.6g，1.96mmol)為起始物製得標題化合物(0.56g，93%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.55(dd,1H,J=4.2Hz,ArH),7.70-7.73(m,1H,ArH),7.77-7.83(m,1H,ArH),7.90-7.98(m,3H,ArH),8.14(d,2H,J=8.4Hz,ArH),8.41(d,1H,J=8.1Hz,ArH),8.93(dd,1H,J=1.5,4.2Hz,NH),9.17(s,1H,NH),10.64(s,1H,NH),11.41(s,1H,OH).C17H13N3O3[M+H]+的HRMS-ESI計算值：308.1004，實測值：307.0957。
實施例8
(E)-3-(4-(喹啉-5-基胺甲醯基)苯基)丙烯酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0025-38
根據流程B的方法B，以5-胺基喹啉(0.6g，4.1mmol)為起始物製得標題化合物(1.02g，68%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.75(s,3H,OCH 3 ),6.81(d,1H,J=16.2Hz,CH=CH),7.55(dd,1H,J=1.2,8.4Hz,ArH), 7.70-7.83(m,3H,ArH),7.90-7.98(m,3H,ArH),8.12(d,2H,J=8.4Hz,ArH),8.40(d,1H,J=8.4Hz,ArH),8.93(d,1H,J=1.5,3.9Hz,ArH),10.60(s,1H,NH).
(E)-4-(3-(羥基胺基)-3-酮丙-1-烯基)-N-(喹啉-5-基)苯甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0026-39
根據流程C，以丙烯酸酯(0.6g，1.81mmol)為起始物製得標題化合物(0.54g，90%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 6.61(d,1H,J=15.9Hz,CH=CH),7.52-7.58(m,2H,ArH),7.69-7.83(m,4H,ArH),7.96(d,1H,J=8.1Hz,ArH),8.11(d,1H,J=8.4Hz,ArH),8.39(d,1H,J=8.1Hz,ArH),8.93(dd,1H,J=1.5,4.2Hz,ArH),9.12(s,1H,NH),10.58(s,1H,NH),10.85(s,1H,OH).C19H15N3O3[M+H]+的HRMS-ESI計算值：334.1175，實測值：333.1113。
實施例9
4-((喹啉-6-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0026-40
根據流程A的方法A，以6-胺基喹啉(0.63g，4.25mmol)為起始物製得標題化合物(1.05g，85%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.82(s,3H,OCH 3),4.47(d,2H,J=6.0Hz,CH 2 ),6.62(d,1H,J=2.4Hz,ArH),6.86-6.91(m,1H,NH),7.22-7.30(m,2H,ArH),7.54(d,2H,J=9.0Hz,ArH),7.72(d,1H,J=9.0Hz,ArH),7.86-7.94(m,1H,ArH),8.46(dd,1H,J=1.5,4.2Hz,ArH).
N-羥基-4-((喹啉-6-基胺基)甲基)苯甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0027-41
根據流程C，以苯甲酸酯(0.6g，2.05mmol)為起始物製得標題化合物(0.56g，93%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 4.56(d,2H,J=5.7Hz,CH 2 ),6.62(d,1H,J=2.4Hz,ArH),6.88(t,1H,J=5.7Hz,NH),7.22-7.30(m,2H,ArH),7.51(d,2H,J=8.1Hz,ArH),7.71(d,1H,J=9.0Hz,ArH),7.88-7.92(m,3H,ArH),8.46(dd,1H,J=1.5,4.2Hz,ArH).C17H15N3O2[M-H]+的HRMS-ESI計算值：292.1069，實測值：293.1164。
實施例10
(E)-3-(4-((喹啉-6-基胺基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0027-42
根據流程A的方法A，以6-胺基喹啉(0.63g，4.25mmol)為起始物製得標題化合物(1.11g，82%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.70(s,3H,OCH 3 ),4.41(d,2H,J=6.0Hz,CH 2 ),6.59(d,1H,J=16.2Hz,CH=CH),6.64(d,1H,J=2.4Hz,ArH),6.83(t,1H,J=6.0Hz,NH),7.22-7.29(m,2H,ArH),7.44(d,2H,J=8.1Hz,ArH),7.60-7.73(m,4H,ArH),7.89(dd,1H,J=0.9,8.4Hz,ArH),8.46(dd,1H,J=1.5,4.2Hz,ArH).
(E)-N-羥基-3-(4-((喹啉-6-基胺基)甲基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0028-43
根據流程C，以丙烯酸酯(0.6g，1.88mmol)為起始物製得標題化合物(0.55g，92%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 4.40(d,2H,J=5.7Hz,CH 2 ),6.48(d,1H,J=15.9Hz,CH=CH),6.64(d,1H,J=2.4Hz,ArH),6.82(t,1H,J=5.7Hz,NH),7.22-7.28(m,2H,ArH),7.43(d,2H,J=8.1Hz,ArH),7.54(d,1H,J=16.2Hz,CH=CH),7.60-7.72(m,3H,ArH),7.89(d,1H,J=8.1Hz,ArH),8.45(d,1H,J=2.7Hz,ArH).C19H17N3O2[M+H]+的HRMS-ESI計算值：320.1409，實測值：319.1321。
實施例11
4-(喹啉-6-基胺甲醯基)苯甲酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0028-44
 化合物23
根據流程B的方法A，以6-胺基喹啉(2g，13.6mmol)為起始物製得標題化合物(1.2g，29%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.89(s,3H,OCH 3 ),7.50(dd,1H,J=4.2Hz,ArH),8.02-8.04(m,2H,ArH),8.09-8.13(m,4H,ArH),8.34(dd,1H,J=1.8,8.1Hz,ArH),8.53-8.55(m,1H,ArH),8.81(dd,1H,J=1.8,4.2Hz,ArH),10.78(s,1H,NH).
N 1 -羥基-N 4 -(喹啉-6-基)對苯二甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0029-45
根據流程C，以苯甲酸酯(0.6g，1.96mmol)為起始物製得標題化合物(0.12g，20%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.49(dd,1H,J=4.2Hz,ArH),7.91(d,2H,J=8.1Hz,ArH),7.98-8.09(m,4H,ArH),8.33(d,1H,J=8.1Hz,ArH),8.55(s,1H,ArH),8.81(d,1H,J=3.0Hz,ArH),9.19(s,1H,NH),10.67(s,1H,NH),11.42(s,1H,OH).C17H13N3O3[M+H]+的HRMS-ESI計算值：308.1005，實測值：307.0957。
實施例12
(E)-3-(4-(喹啉-6-基胺甲醯基)苯基)丙烯酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0029-48
根據流程B的方法B，以6-胺基喹啉(0.6g，4.08mmol)為起始物製得標題化合物(0.7g，52%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.75(s,3H,OCH 3 ),6.80(d,1H,J=16.2Hz,CH=CH),7.50(dd,1H,J=4.2Hz,ArH),7.74(d,1H,J=15.9Hz,CH=CH),7.91(d,2H,J=8.7Hz,ArH),7.98-8.07(m,4H,ArH),8.32(dd,1H,J=1.2,8.4Hz,ArH),8.54(d,1H,J=1.8Hz,ArH),8.80(dd,1H,J=1.5,4.2Hz,ArH),10.62(s,1H,NH).
(E)-4-(3-(羥基胺基)-3-酮丙-1-烯基)-N-(喹啉-6-基)苯甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0030-49
根據流程C，以丙烯酸酯(0.5g，1.51mmol)為起始物製得標題化合物(0.46g，91%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 6.60(d,1H,J=15.9Hz,CH=CH),7.47-7.56(m,2H,ArH),7.74(d,2H,J=8.4Hz,ArH),7.98-8.07(m,4H,ArH),8.32(dd,1H,J=1.2,8.4Hz,ArH),8.53(d,1H,J=1.8Hz,ArH),8.80(dd,1H,J=1.5,4.2Hz,ArH),10.61(s,1H,NH).C19H15N3O3[M+H]+的HRMS-ESI計算值：334.1162，實測值：333.1113。
【0001】實施例13
4-((喹啉-8-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0030-50
 化合物27
根據流程A的方法A，以8-胺基喹啉(0.63g，4.25mmol)為起始物製得標題化合物(1.12g，90%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.81(s,3H,OCH 3 ),4.62(d,2H,J=6.3Hz,CH 2 ),6.46-6.50(m,1H,ArH),7.04(dd,1H,J=0.9,8.1Hz,ArH),7.21-7.32(m,2H,ArH,NH),7.47-7.53(m,3H,ArH),7.89(d,2H,J=8.4Hz,ArH),8.17-8.21(m,1H,ArH),8.76(dd,1H,J=1.8,4.2Hz,ArH).
N-羥基-4-((喹啉-8-基胺基)甲基)苯甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0031-51
根據流程C，以苯甲酸酯(1.12g，3.83mmol)為起始物製得標題化合物(1.03g，92%).1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 4.57(d,2H,J=6.3Hz,CH 2 ),6.51(dd,1H,J=1.2,7.8Hz,ArH),7.04(dd,1H,J=1.2,8.4Hz,NH),7.21-7.28(m,2H,ArH),7.45(d,2H,J=8.1Hz,ArH),7.50(dd,1H,J=4.2,8.4Hz,ArH),7.68(d,2H,J=8.1Hz,ArH),8.20(dd,1H,J=1.8,8.4Hz,ArH),8.76(dd,1H,J=1.8,4.2Hz,ArH),8.96(brs,1H,NH),11.11(brs,1H,OH).C17H15N3O2[M+H]+的HRMS-ESI計算值：294.1217，實測值；293.1164。
實施例14
(E)-3-(4-((喹啉-8-基胺基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0032-52
根據流程A的方法A，以8-胺基喹啉(0.7g，4.76mmol)為起始物製得標題化合物(1.36g，90%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.70(s,3H,OCH 3 ),4.53(d,2H,J=5.7Hz,CH 2 ),6.38(d,1H,J=7.8Hz,ArH),6.58(d,1H,J=16.2Hz,CH=CH),7.17-7.25(m,2H,NH,ArH),7.35-7.43(m,4H,ArH),7.44-7.67(m,3H,ArH),8.70(d,1H,J=8.7Hz,ArH),8.79-8.81(m,1H,ArH).
(E)-N-羥基-3-(4-((喹啉-8-基胺基)甲基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0032-53
根據流程C，以丙烯酸酯(1.36g，4.47mmol)為起始物製得標題化合物(1.26g，88%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 4.55(d,2H,J=6.6Hz,CH 2 ),6.40(d,1H,J=15.6Hz,CH=CH),6.53(dd,1H,J=0.9,7.5Hz,ArH),7.02-7.06(m,1H,ArH),7.19-7.29(m,2H,ArH),7.38-7.53(m,6H,ArH),8.20(dd,1H,J=1.8,8.4Hz,ArH),8.76(dd,1H,J=1.5,4.2Hz,ArH),8.99(brs,1H,NH), 10.72(brs,1H,OH).C19H17N3O2[M+H]+的HRMS-ESI計算值：320.1382，實測值：319.1321。
實施例15
4-(喹啉-8-基胺甲醯基)苯甲酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0033-54
根據流程A的方法A，以8-胺基喹啉(2g，13.6mmol)為起始物製得標題化合物(3.6g，86%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.90(s,3H,OCH 3 ),7.61-7.69(m,2H,ArH),7.73-7.77(m,1H,ArH),8.14(s,4H,ArH),8.44(dd,1H,J=1.5,8.4Hz,ArH),8.70(dd,1H,J=1.5,7.5Hz,ArH),8.96(dd,1H,J=1.8,4.2Hz,ArH),10.70(s,1H,NH).
N 1 -羥基-N 4 -(喹啉-8-基)對苯二甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0033-55
根據流程C，以苯甲酸酯(0.6g，1.96mmol)為起始物製得標題化合物(0.53g，88%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.61-7.77(m,3H,ArH),7.95-8.16(m,4H,ArH),8.45(d,1H,J=8.4Hz,ArH),8.69-8.75(m,1H,ArH),8.97(d,1H,J=3.6Hz,ArH),10.68(s,1H,NH).C17H13N3O3[M+H]+的HRMS-ESI計算值：308.1016，實測值：307.0957。
實施例16
(E)-3-(4-(喹啉-8-基胺甲醯基)苯基)丙烯酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0034-56
根據流程B的方法B，以8-胺基喹啉(0.7g，4.76mmol)為起始物製得標題化合物(0.75g，47%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 3.84(s,3H,OCH 3 ),6.55(d,1H,J=16.0Hz,CH=CH),6.50(dd,1H,J=4.0,8.5Hz,),7.56-7.63(m,2H,ArH),7.70(d,2H,J=8.0Hz,ArH),7.76(d,1H,J=16.0Hz,CH=CH),8.11(d,2H,J=8.0Hz,CH=CH),8.20(dd,1H,J=1.0,8.0Hz,ArH),8.86(dd,1H,J=1.5,4Hz,ArH),8.93(d,1H,J=7.5Hz,ArH),10.78(s,1H,NH).
(E)-4-(3-(羥基胺基)-3-酮丙-1-烯基)-N-(喹啉-8-基)苯甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0035-57
根據流程C，以丙烯酸酯(0.6g，1.8mmol)為起始物製得標題化合物(0.53g，89%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 6.60(d,1H,J=15.9Hz,CH=CH),7.55(d,1H,J=16.2Hz,CH=CH),7.63-7.81(m,5H,ArH),8.06(d,2H,J=8.4Hz,ArH),8.45-8.48(m,1H,ArH),8.71-8.74(m,1H,ArH),8.97-8.99(m,1H,ArH),9.12(brs,1H,NH),10.68(s,1H,NH),10.87(brs,1H,OH).C19H15N3O3[M+H]+的HRMS-ESI計算值：334.1180，實測值：333.1113。
實施例17
3-((喹啉-8-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0035-58
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)：δ 3.80(s,3H,OCH 3 ),4.60(d,2H,J=6.3Hz,CH 2 ),6.49-6.53(m,1H,ArH),7.03(dd,1H,J=1.2,8.1Hz,ArH),7.25(t,1H,J=7.8Hz,ArH),7.28-7.34(m,1H,NH),7.43-7.53(m,2H,ArH),7.66-7.70(m, 1H,ArH),7.79-7.83(m,1H,ArH),8.00-8.12(m,1H,ArH),8.18-8.22(m,1H,ArH),8.77(dd,1H,J=1.8,4.2Hz,ArH).
N-羥基-3-((喹啉-8-基胺基)甲基)苯甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0036-59
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)：δ 4.57(d,2H,J=6.3Hz,CH 2 ),6.54(d,1H,J=7.2,8.1Hz,ArH),7.04(d,1H,J=7.5Hz,ArH),7.19-7.29(m,2H,ArH),7.34-7.40(m,1H,NH),7.47-7.60(m,3H,ArH),7.82(s,1H,ArH),8.17-8.22(m,1H,ArH),8.75-8.77(m,1H,ArH),8.99(s,1H,NH),11.19(s,1H,OH).C17H15N3O2[M+H]+的HRMS-ESI計算值：294.1209，實測值：293.1164。
實施例18
3-(喹啉-8-基胺甲醯基)苯甲酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0036-60
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)：δ 3.92(s,3H,OCH 3 ),7.62-7.69(m,2H,ArH),7.74-7.79(m,2H,ArH),8.18-8.22(m,1H,ArH),8.28-8.31(m,1H,ArH), 8.43-8.47(m,1H,ArH),8.54-8.56(m,1H,ArH),8.69(dd,1H,J=1.2,7.5Hz,ArH),8.97(dd,1H,J=1.5,4.2Hz,ArH),10.72(s,1H,NH).
N 1 -羥基-N 3 -(喹啉-8-基)間苯二甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0037-61
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)：δ 7.63-7.78(m,4H,ArH),8.01(d,1H,J=7.8Hz,ArH),8.17(d,1H,J=7.8Hz,ArH),8.41(s,1H,ArH),8.44-8.48(m,1H,ArH),8.70-8.74(m,1H,ArH),8.98(dd,1H,J=1.5,4.2Hz,ArH),9.20(s,1H,NH),10.68(s,1H,NH),11.46(s,1H,OH).C17H13N3O3[M+H]+的HRMS-ESI計算值：308.1008，實測值：307.0957。
實施例19
4-((喹啉-2-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0037-62
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)：δ 3.82(s,3H,OCH 3 ),4.72(d,2H,J=6.0Hz,CH 2 ),6.84(d,1H,J=9.0Hz,ArH),7.10-7.17(m,1H,ArH),7.40-7.48(m,2H,ArH,NH),7.52(d,1H,J=8.4Hz,ArH),7.59-7.64(m,2H,ArH),7.85-7.93(m,3H,ArH).
N-羥基-4-((喹啉-2-基胺基)甲基)苯甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0038-63
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)：δ 4.67(d,2H,J=5.7Hz,CH 2 ),6.83(d,1H,J=9.0Hz,ArH),7.10-7.17(m,1H,ArH),7.42-7.46(m,4H,ArH,NH),7.54-7.62(m,2H,ArH),7.69(d,2H,J=8.1Hz,ArH),7.87(d,1H,J=9.0Hz,ArH),8.98(s,1H,NH),11.14(s,1H,OH).C17H15N3O2[M+H]+的HRMS-ESI計算值：294.1208，實測值：293.1164。
實施例20
4-((喹啉-7-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0038-64
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)：δ 3.82(s,3H,OCH 3 ),4.50(d,2H,J=6.0Hz,CH 2 ),6.68(d,1H,J=2.4Hz,ArH),7.02-7.13(m,3H,ArH,NH),7.54(d,2H,J=8.4Hz,ArH),7.63(d,1H,J=9.0Hz,ArH),7.93(dt,2H,J=1.8,8.4Hz,ArH),7.98-8.02(m,1H,ArH),8.55(dd,1H,J=1.8,4.2Hz,ArH).
N-羥基-4-((喹啉-7-基胺基)甲基)苯甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0038-65
 化合物42
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)：δ 4.45(d,2H,J=5.7Hz,CH 2 ),6.70(d,1H,J=2.1Hz,ArH),6.99-7.14(m,3H,ArH,NH),7.47(d,2H,J=8.1Hz,ArH),7.62(d,1H,J=8.7Hz,ArH),7.71(d,2H,J=8.4Hz,ArH),8.00(dd,1H,J=1.2,8.0Hz,ArH),8.54-8.57(m,1H,ArH),9.02(s,1H,NH),11.15(s,1H,OH).C17H15N3O2[M+H]+的HRMS-ESI計算值：294.1222，實測值：293.1164。
實施例21
4-((喹啉-4-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0039-66
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)：δ 3.81(s,3H,OCH 3 ),4.63(d,2H,J=6.0Hz,CH 2 ),6.07(d,1H,J=5.4Hz,ArH),7.43-7.53(m,3H,ArH),7.59-7.65(m,1H,ArH),7.77-7.81(m,1H,ArH),7.89-7.93(m,2H,ArH),7.97(t,1H,J=6.0Hz,NH),8.27-8.31(m,2H,ArH).
N-羥基-4-((喹啉-4-基胺基)甲基)苯甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0039-67
 化合物44
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)：δ 4.59(d,2H,J=5.1Hz,CH 2 ),6.29(d,1H,J=5.4Hz,ArH),7.42-7.48(m,3H,ArH),7.59-7.65(m,1H,ArH),7.69(d,2H,J=8.1Hz,ArH),7.78(d,1H,J=8.4Hz,ArH),7.95(s,1H,NH),8.29(d,1H,J=5.4Hz,ArH).C17H15N3O2[M+H]+的HRMS-ESI計算值：294.1243，實測值：294.1209。
實施例22
喹啉-8-基甲胺
Figure 109124709-A0202-12-0040-68
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 2.55(brs,2H,NH 2 ),4.29(s,2H,CH 2 ),7.21-7.36(m,2H,ArH),7.47-7.58(m,2H,ArH),7.98(d,1H,J=7.2Hz,ArH),8.77(d,1H,J=2.1Hz,ArH).
4-((喹啉-8-基甲基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0040-69
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)：δ 3.88(s,3H,OCH 3 ),5.15(d,2H,J=6.0Hz,CH 2 ),7.54-7.61(m,2H,ArH),7.63-7.67(m,1H,ArH),7.87-7.91(m,1H,ArH),8.03-8.10(m,4H,ArH),8.39(dd,1H,J=1.8,8.4Hz,ArH),8.97(dd,1H,J=1.8,4.2Hz,ArH),9.23-9.28(m,1H,NH).
N 1 -羥基-N 4 -(喹啉-8-基甲基)對苯二甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0041-70
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)：δ 5.15(d,2H,J=6.0Hz,CH 2 ),7.54-7.66(m,3H,ArH),7.83-7.90(m,3H,ArH),8.01(d,2H,J=8.4Hz,ArH),8.39(dd,1H,J=1.8,8.4Hz,ArH),8.97(dd,1H,J=1.8,4.2Hz,ArH),9.13-9.20(m,2H,NH),11.35(s,1H,OH).C18H15N3O3[M+H]+的HRMS-ESI計算值：322.1192，實測值：322.1170。
實施例23
4-(2-乙氧基-2-酮乙基)苯甲酸
Figure 109124709-A0202-12-0041-71
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.26(t,3H,J=7.2Hz,CH 3 ),3.69(s,2H,CH 2 ),4.17(q,2H,J=7.2Hz,CH 2 ),7.40(d,2H,J=8.4Hz,ArH),8.08(d,2H,J=8.1Hz,ArH).
2-(4-(喹啉-8-基胺甲醯基)苯基)乙酸乙酯
Figure 109124709-A0202-12-0042-72
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.24-2.30(m,3H,CH 3),3.71(s,2H,CH 2 ),4.14-4.22(m,2H,CH 2 ),7.44-7.49(m,3H,ArH),7.51-7.62(m,2H,ArH),8.02-8.07(m,2H,ArH),8.15-8.20(m,1H,ArH),8.84(dd,1H,J=1.8,4.2Hz,ArH),8.90-8.94(m,1H,ArH),10.72(s,1H,NH).
4-(2-(羥基胺基)-2-酮乙基)-N-(喹啉-8-基)苯甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0042-73
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)：δ 3.41(s,2H,CH 2),7.49(d,2H,J=8.1Hz,ArH),7.62-7.75(m,3H,ArH),7.97(d,2H,J=8.4Hz,ArH),8.45(dd,1H,J=1.5,8.4Hz,ArH),8.72(dd,1H,J=1.2,7.5Hz,ArH),8.89(d,1H,J=1.5Hz,NH),8.97(dd,1H,J=1.5,4.2Hz,ArH),10.62(s,1H,NH),10.72(s,1H,NH).C18H15N3O3[M+H]+的HRMS-ESI計算值：322.1192，實測值：322.1163。
實施例24
4-(2-(喹啉-8-基)乙基)苯甲酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0043-74
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.16-3.22(m,2H,CH 2 ),3.58-3.64(m,2H,CH 2 ),3.91(s,3H,OCH 3 ),7.29(d,1H,J=8.4Hz,ArH),7.38-7.44(m,3H,ArH),7.66-7.72(m,1H,ArH),7.94-8.00(m,2H,ArH),8.15(dd,1H,J=1.8,8.4Hz,ArH),8.97(dd,1H,J=1.8,4.2Hz,ArH).
N-羥基-4-(2-(喹啉-8-基)乙基)苯甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0043-75
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)：δ 3.03-3.09(m,2H,CH 2 ),3.47-3.53(m,2H,CH 2 ),7.30(d,1H,J=8.4Hz,ArH),7.45-7.58(m,3H,ArH),7.68(d,2H,J=8.1Hz,ArH),7.81(dd,1H,J=1.5,8.1Hz,ArH),8.31-8.35(m,1H,ArH),8.95(dd,1H,J=1.8,4.2Hz,ArH),8.98(s,1H,NH),11.15(s,1H,OH).C18H16N2O2[M+H]+的HRMS-ESI計算值：293.1290，實測值：293.1262。
實施例25
4-((異喹啉-5-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0044-76
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)：δ 3.81(s,3H,OCH 3 ),4.59(d,2H,J=5.7Hz,CH 2 ),6.48-6.51(m,1H,ArH),7.21-7.34(m,3H,ArH,NH),7.52(d,2H,J=8.1Hz,ArH),7.90(d,2H,J=8.4Hz,ArH),8.12(d,1H,J=6.0Hz,ArH),8.44(d,1H,J=6.0Hz,ArH),9.12(s,1H,ArH).
N-羥基-4-((異喹啉-5-基胺基)甲基)苯甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0044-77
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)：δ 4.55(d,2H,J=6.0Hz,CH 2 ),6.51(d,1H,J=7.5Hz,ArH),7.20-7.24(m,2H,ArH,NH),7.31(t,1H,J=7.8Hz,ArH),7.44(d,1H,J=8.1Hz,ArH),7.68(d,1H,J=8.1Hz,ArH),8.11(d,1H,J=6.0Hz,ArH),8.43(d,1H,J=5.7Hz,ArH),8.97(s,1H,NH),9.11(s,1H,ArH),11.11(s,1H,OH).C17H15N3O2[M+H]+的HRMS-ESI計算值：294.1243，實測值：294.1210。
實施例26
4-((異喹啉-8-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0045-78
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)：δ 3.35(s,OCH 3 ),4.60(d,2H,J=5.7Hz,CH 2 ),6.39(d,1H,J=7.8Hz,ArH),7.28(d,1H,J=8.1Hz,ArH),7.36(t,1H,J=7.8Hz,ArH),7.54(d,2H,J=8.1Hz,ArH),7.58-7.66(m,1H,ArH,NH),7.89-7.92(m,2H,ArH),8.40(d,1H,J=5.7Hz,ArH),9.64(s,1H,ArH).
N-羥基-4-((異喹啉-8-基胺基)甲基)苯甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0045-79
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)：δ 4.56(d,2H,J=5.7Hz,CH 2 ),6.42(d,1H,J=7.8Hz,ArH),7.02(d,1H,J=8.1Hz,ArH),7.34-7.40(m,1H,ArH),7.47(d,2H,J=8.1Hz,ArH),7.58-7.63(m,2H,NH,ArH),7.70(d,2H,J=8.1Hz,ArH),8.40(d,1H,J=5.7Hz,ArH),9.03(brs,1H,NH),9.64(s,1H,ArH),11.14(brs,1H,OH).C17H15N3O2[M+H]+的HRMS-ESI計算值：294.1243，實測值：294.1221。
實施例27
4-(喹啉-8-基胺基)苯甲酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0046-80
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)：δ 3.79(s,3H,OCH 3 ),7.44-7.54(m,4H,ArH),7.56-7.61(m,1H,ArH),7.66-7.70(m,1H,ArH),7.87(d,2H,J=9.0Hz,ArH),8.32-8.36(m,1H,ArH),8.86-8.89(m,1H,ArH),9.12(s,1H,NH).
4-(喹啉-8-基胺基)苯甲酸
Figure 109124709-A0202-12-0046-81
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)：δ 7.43-7.55(m,4H,ArH),7.60(dd,1H,J=1.2,8.1Hz,ArH),7.68(dd,1H,J=2.1,6.9Hz,ArH),7.84-7.89(m,2H,ArH),8.35(dd,1H,J=1.5,8.4Hz,ArH),8.89(dd,1H,J=1.5,4.2Hz,ArH),9.07(s,1H,NH),12.45(s,1H,COOH).
N-羥基-4-(喹啉-8-基胺基)苯甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0046-82
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)：δ 7.33-7.38(m,2H,ArH),7.57-7.63(m,2H,ArH),7.70-7.78(m,4H,ArH),8.62(dd,1H,J=1.5,8.4Hz,ArH),8.97(dd,1H,J=1.5,4.5Hz,ArH).C16H13N3O2[M+H]+的HRMS-ESI計算值：280.1086，實測值：280.1081。
實施例28
4-((異喹啉-1-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0047-83
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)：δ 3.81(s,3H,OCH 3 ),4.81(d,2H,J=5.7Hz,CH 2 ),6.90(d,1H,J=5.7Hz,ArH),7.45-7.54(m,3H,ArH),7.60-7.66(m,1H,ArH),7.71(d,1H,J=8.1Hz,ArH),7.90(d,1H,J=5.7Hz,ArH),8.88(d,2H,J=8.1Hz,ArH),8.08(d,1H,J=6.0Hz,NH),8.30(d,1H,J=8.1Hz,ArH).
N-羥基-4-((異喹啉-1-基胺基)甲基)苯甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0047-84
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)：δ 4.77(d,2H,J=5.7Hz,CH 2 ),6.89(d,1H,J=5.7Hz,ArH),7.40(d,2H,J=8.1Hz,ArH),7.48-7.54(m,1H,ArH),7.59-7.72(m,4H,ArH),7.80(d,1H,J=5.7Hz,ArH),8.04(t,1H,J=6.0Hz,NH),8.30(d,1H,J=8.1Hz,ArH),9.00(s,1H,NH),11.12(s,1H,OH).C17H15N3O2[M+H]+的HRMS-ESI計算值：294.1243，實測值：294.1208。
實施例29
4-((異喹啉-4-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0048-85
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)：δ 3.81(s,3H,OCH 3 ),4.62(d,2H,J=6.0Hz,CH 2 ),7.13(t,1H,J=6.0Hz,NH),7.52-7.57(m,3H,ArH),7.58-7.64(m,1H,ArH),7.68-7.74(m,1H,ArH),7.90-7.96(m,3H,ArH),8.29(d,1H,J=8.4Hz,ArH),8.51(s,1H,ArH).
N-羥基-4-((異喹啉-4-基胺基)甲基)苯甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0048-86
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)：δ 4.58(d,2H,J=6.0Hz,CH 2 ),7.13(d,1H,J=6.0Hz,ArH),7.46-7.54(m,3H,ArH),7.59-7.65(m,1H,ArH),7.67-7.74(m,3H,ArH),7.88-7.96(m,1H,ArH),8.29(d,1H,J=8.4Hz,ArH),8.98(s,1H,NH),11.13(s,1H,OH).C17H15N3O2[M+H]+的HRMS-ESI計算值：294.1243，實測值：294.1212.
實施例30
5-氯喹
Figure 109124709-A0202-12-0049-118
啉
Figure 109124709-A0202-12-0049-87
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)：δ 7.81-7.88(m,1H,ArH),8.03-8.11(m,2H,ArH),9.04-9.07(m,2H,ArH).
4-((喹
Figure 109124709-A0202-12-0049-119
啉-5-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0049-88
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)：δ 3.81(s,3H,OCH 3 ),4.63(d,2H,J=6.6Hz,CH 2 ),6.53(dd,1H,J=0.9,7.8Hz,ArH),7.16(dd,1H,J=1.2,8.4Hz,ArH),7.45-7.54(m,4H,NH,ArH),7.87-7.91(m,2H,ArH),8.77(d,1H,J=1.8Hz,ArH),8.90(d,1H,J=1.8Hz,ArH).
N-羥基-4-((喹
Figure 109124709-A0202-12-0049-120
啉-5-基胺基)甲基)苯甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0050-89
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)：δ 4.59(d,2H,J=6.6Hz,CH 2 ),6.56(dd,1H,J=0.6,7.8Hz,ArH),7.16(dd,1H,J=0.9,8.4Hz,ArH),7.43-7.52(m,4H,NH,ArH),7.68(d,2H,J=8.4Hz,ArH),8.77(d,1H,J=1.8Hz,ArH),8.89(d,1H,J=1.8Hz,ArH),,8.97(brs,1H,NH),11.12(brs,1H,OH).C16H14N4O2[M+H]+的HRMS-ESI計算值：295.1195，實測值：295.1190。
實施例31
4-(((2-甲基喹啉-8-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0050-90
根據一般流程A的方法A，以化合物6a(0.6g，3.72mmol)為起始物製得標題化合物固體(0.9g，79%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 2.71(s,3H,CH 3 ),3.91(s,3H,OCH 3 ),6.36(d,2H,J=6.0Hz,CH 2 ),6.52(dd,1H,J=0.6,7.5 Hz,),6.72-6.77(m,1H,NH),7.01-7.05(m,1H,ArH),7.20-7.28(m,2H,ArH),7.50(d,1H,J=8.4Hz,ArH),7.94-8.03(m,3H,ArH).
N-羥基-4-(((2-甲基喹啉-8-基)胺基)甲基)苯甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0051-91
根據一般流程C，以化合物67(0.83g，2.71mmol)為起始物製得標題化合物(0.76g，91%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 2.67(s,3H,CH 3 ),4.57(d,2H,J=6.6Hz,CH 2 ),6.47(d,1H,J=7.5Hz,ArH),6.97-7.05(m,2H,NH,ArH),7.17(t,1H,J=8.1Hz,ArH),7.38(d,1H,J=8.1Hz,ArH),7.44(d,2H,J=7.8Hz,ArH),7.68(d,2H,J=8.1Hz,ArH),8.08(d,1H,J=8.4Hz,ArH),8.96(brs,1H,NH),11.11(brs,1H,OH).C18H17N3O2[M+H]+的HRMS-ESI計算值：308.1448，實測值：308.1399。
實施例32
4-((喹啉-8-基氧基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0051-92
將化合物6b(0.6g，4.2mmol)、4-(氯甲基)苯甲酸甲酯(0.87g，4.62mmol)與碳酸鉀(1.16g，8.4mmol)在丙酮(10毫升)中加熱並回流12小時。隨後，將混合物過濾。收集有機層並通過色層層析(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得產物(1.1g，89%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.85(s,3H,OCH 3 ),5.42(s,2H,CH 2 ),7.25-7.29(m,1H,ArH),7.46-7.59(m,3H,ArH),7.69(d,2H,J=8.1Hz,ArH),7.99-8.03(m,2H,ArH),8.30-8.34(m,1H,ArH),8.86-8.89(m,1H,ArH).
N-羥基-4-((喹啉-8-基氧基)甲基)苯甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0052-93
根據一般流程C，以化合物70(0.6g，2.05mmol)為起始物製得標題化合物(0.54g，90%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 5.37(s,2H,CH 2 ),7.25-7.29(m,1H,ArH),7.46-7.57(m,3H,ArH),7.61(d,2H,J=8.1Hz,ArH),7.78(d,2H,J=8.1Hz,ArH),8.30-8.34(m,1H,ArH),8.85-8.88(m,1H,ArH),9.03(brs,1H,NH),11.22(brs,1H,OH).C17H14N2O3[M+H]+的HRMS-ESI計算值：295.1083，實測值：295.1057。
實施例33
4-((喹啉-8-基硫基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0053-94
將8-巰基喹啉鹽酸鹽(6c)(0.36g，1.74mmol)、4-(氯甲基)苯甲酸甲酯(0.36g，1.92mmol)、三乙胺(0.3毫升，2.09mmol)與碳酸鉀(0.49g，3.48mmol)在丙酮(10毫升)中加熱並回流12小時。隨後，將混合物過濾。收集有機層並通過色層層析(乙酸乙酯/己烷)純化以獲得產物(0.48g，89%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.82(s,3H,OCH 3 ),4.43(s,2H,CH 2 ),7.46-7.52(m,1H,ArH),7.55-7.64(m,4H,ArH),7.69-7.73(m,1H,ArH),7.89-7.92(m,2H,ArH),8.35(dd,1H,J=1.8,8.4Hz,ArH),8.88(dd,1H,J=1.8,4.2Hz,ArH).
N-羥基-4-((喹啉-8-基硫基)甲基)苯甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0053-95
根據一般流程C，以化合物72(0.6g，1.86mmol)為起始物製得該固體化合物(0.53g，92%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 4.38(s,2H,CH 2 ),7.47-7.61(m,5H,ArH),7.68-7.73(m,3H,ArH),8.35(dd,1H,J=1.2,8.4Hz,ArH), 8.88(dd,1H,J=1.8,4.2Hz,ArH),9.00(brs,1H,NH),11.17(brs,1H,OH).C17H14N2O2S[M+H]+的HRMS-ESI計算值：311.0854，實測值：311.0848。
實施例34
4-(喹啉-8-基甲基胺基)苯甲酸甲酯
Figure 109124709-A0202-12-0054-96
根據一般流程A的方法A，以化合物6d(0.67g，4.28mmol)和4-胺基苯甲酸甲酯(0.6g，3.89mmol)為起始物製得標題化合物(1.03g，82%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.71(s,3H,OCH 3 ),4.98(s,2H,CH 2 ),6.61-6.65(m,2H,ArH),7.14-7.18(m,1H,NH),7.25-7.67(m,5H,ArH),7.88(d,1H,J=8.1Hz,ArH),8.37-8.41(m,1H,ArH),8.97-8.99(m,1H,ArH).
N-羥基-4-(喹啉-8-基甲基胺基)苯甲醯胺
Figure 109124709-A0202-12-0054-97
根據一般流程C，以化合物76(0.6g，2.05mmol)為起始物製得標題化合物(0.52g，87%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 4.95(d,2H,J=6.0 Hz,CH 2 ),6.57(d,2H,J=8.7Hz,ArH),6.79-6.84(m,1H,NH),7.45-7.68(m,5H,NH),7.87(d,1H,J=8.1Hz,ArH),8.37-8.41(m,1H,ArH),8.64(s,1H,NH),8.96-8.99(m,1H,ArH),10.71(brs,1H,OH).C17H15N3O2[M+H]+的HRMS-ESI計算值：294.1243，實測值：294.1238。
實施例35
N-羥基-4-(喹啉-8-基胺基甲基)-苯甲醯胺甲磺酸鹽
Figure 109124709-A0202-12-0055-98
於化合物28的二
Figure 109124709-A0202-12-0055-121
烷溶液(0.2M)中添加MsOH的二
Figure 109124709-A0202-12-0055-122
烷溶液(0.2M)，並讓所得混合物在室溫下攪拌。將反應混合物過濾，用二
Figure 109124709-A0202-12-0055-123
烷洗滌，得到化合物28-甲磺酸鹽。1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.34(s,3H),4.59(s,2H),6.56(dd,J=0.9,7.8Hz,1H),7.08(dd,J=1.2,8.1Hz,1H),7.26-7.32(m,1H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.55(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,2H),8.26(dd,J=1.8,8.4Hz,1H)；C18H19N3O5S分析計算值：C,55.52；H,4.92；N,10.79；S,8.23.實測值：C,55.65；H,4.81；N,10.72；S,7.91；HPLC純度98.83%(滯留時間=26.42)。
實施例36
本實施例評估式(I)化合物在抑制HDAC6方面的活性，並測試化合物在抑制癌細胞生長方面的抗增殖活性，以及其選擇性抑制HDAC6的能力(相較於其他同功型HDAC(HDAC isoforms))。
使用螢光HDAC測定試劑盒，根據製造商的說明書(BPS Bioscience Corp.,San Diego,CA,USA)，評估HDAC抑制劑通過重組蛋白HDAC1、3、4、5、6、7、8、9和Sirt1抑制受質上賴胺酸殘基去乙醯化的能力。
該研究是根據Hsieh等人，Cell Death and Disease,2014,April；5：e1166中報導的方案進行的。
結果顯示有多個化合物意外地表現出顯著的HDAC6抑制活性(以其半數最大抑制濃度或IC50來表示)，如下表1所示。更具體地說，有9個化合物表現出IC50值<25nM的顯著抑制HDAC6的能力。尤其，化合物12和28之IC50值分別為2.73和4.41nM，具有非凡的抑制HDAC6的能力。
亦如表1中所示，九個化合物中有八個顯示出對HDAC1的抑制作用，IC50值介於0.78-6.70μM。
表1. 測試化合物抑制DAC1/6之效果
Figure 109124709-A0202-12-0056-99
下表2中顯示測試化合物對各種癌細胞株的抗增殖活性(以其抑制細胞生長的半數最大濃度(即GI50)來衡量)。
出乎意料的是，多個式(I)化合物在六種癌細胞株，包括PC-3、A549、HCT116、HL60、MDA-MB-231和T98細胞株，表現出GI50<10μM的高效力。
表2. 測試化合物的抗增殖活性
Figure 109124709-A0202-12-0057-100
下表3顯示化合物相較於其他HDAC，包括HDAC1、3、4、5、7、8、9和Sirt1，選擇性抑制HDAC6的效果。
出乎意料的是，相較於所有測試的HDAC，化合物12和28對HDAC6的選擇性>100倍。最出乎意料的是，相較於所有其他HDAC，化合物12對HDAC6的選擇性>1,000倍。
表3. 相較於其他同功型HDAC的選擇性
Figure 109124709-A0202-12-0058-101
實施例37
本實施例評估了式(I)化合物在人類多發性骨髓瘤細胞株(RPMI8226、U266和NCI-H929)中增加乙醯基-α-微管蛋白表現的效果。
在4℃下，將細胞(1×106)在裝有裂解緩衝液之培養容器中培育10分鐘，然後從培養容器上刮下，在冰上再培育10分鐘，然後在17,000×g下離心30分鐘。將蛋白質樣品(80μg)在SDS凝膠上進行電泳，然後轉移到硝化纖維素膜上，將其與5%脫脂牛奶一起在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中於室溫培育30分鐘，以去除雜訊。免疫印跡進行如下：在PBS中與一級抗體於4℃培育過夜，接著與二級抗體(其上偶聯有辣根過氧化物酶(HRP))在室溫下培育1小時，然後 使用增強的化學發光(ECL)試劑(Advansta Corp.,Menlo Park,CA,USA)和照相膠片曝光來測量結合的抗體。
本研究係根據Yang等人，Journal of Molecular Medicine,2014,NOV；92(11)：1147-1158中報導的方案進行。
在三種人類多發性骨髓瘤細胞株中，即RPMI8226、U266和NCI-H929中，化合物28出乎意料地以劑量依賴性方式表現出增加乙醯基-α-微管蛋白表現的活性。
實施例38
本實施例評估了式(I)化合物在抑制HDAC6-動力蛋白結合與誘發多泛素化蛋白(polyubiquited protein)累積的效果。
用1μg的動力蛋白抗體和A/G-瓊脂珠在4℃下將細胞裂解物免疫沉澱過夜。將沉澱的珠子用1毫升冰冷的細胞裂解緩衝液洗滌3次。通過10% SDS-PAGE凝膠電泳解析所得的免疫錯合物，然後使用抗HDAC6 Ab進行免疫印跡測定。
本研究係根據Chen等人，Journal of Immunology,2008,181(12)：8441-8449中報導的方案進行。
結果顯示，化合物28出乎意料地可抑制HDAC6-動力蛋白的結合並誘發多泛素化蛋白累積，二者均呈劑量依賴性方式。
實施例39
本實施例評估了並用式(I)化合物與硼替佐米(bortezomib)在誘導多發性骨髓瘤細胞凋亡上的效果。
為檢測細胞週期的進展，將細胞在有或沒有指定試劑的情況下培育24小時，用冰冷的PBS洗滌兩次，離心收集，並在70%(v/v)乙醇中在-20℃下固定2小時。隨後將它們用0.2毫升去氧核糖核酸(DNA)萃取緩衝液(0.2M Na2HPO4和0.1M檸檬酸緩衝液，pH 7.8)在室溫下培育30分鐘，然後再懸浮於1毫升碘化丙錠(propidium iodide)染色緩衝液(0.1% Triton X-100、100μg/mL的RNase A和80μg/mL的碘化丙錠在PBS中)，在黑暗中在37℃下培育30分鐘，通過FACScan進行分選，並使用CellQuest軟體(BD Biosciences)進行分析。
該研究係根據Hsieh等人，Cell Death and Disease,2014,April；5：e1166中報導的方案進行。
出乎意料的是，並用化合物28與硼替佐米可協同地誘導三種人類多發性骨髓瘤細胞株(即，RPMI8226、U266和NCI-H929)之凋亡。
實施例40
本實施例評估了並用式(I)化合物與硼替佐米對提高多發性骨髓瘤細胞中Caspase-3，Caspase-8和Caspase-9裂解的效果。
在4℃下，將細胞(1×106)在裝有裂解緩衝液之培養容器中培育10分鐘，然後從培養容器上刮下，在冰上再培育10分鐘，並在4℃下在17,000×g下離心30分鐘。將蛋白質樣品(80μg)在SDS凝膠上進行電泳，然後轉移到硝化纖維素膜上，將其用5%脫脂牛奶在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中於室溫培育30分鐘，以使其封閉。免疫印跡進行如下：在PBS中與一級抗體於4℃培育過夜，接著與二級抗體(其上偶聯有辣根過氧化物酶(HRP))在室溫下培育1小時，然後使用增強的化學發光(ECL)試劑(Advansta Corp.,Menlo Park,CA,USA)和照相膠片曝光來測量結合的抗體。
本研究係根據Yang等人，Journal of Molecular Medicine,2014,NOV；92(11)：1147-1158中報導的方案進行。
意外發現，在RPMI8226和NCI-H929的多發性骨髓瘤細胞中，並用化合物28與硼替佐米可提高Caspase-3、Caspase-8和Caspase-9的裂解。
實施例41
本實施例評估了式(I)化合物對澱粉樣前驅蛋白(APP)水平和Aβ42產生的影響。
將6孔培養盤中的神經2a細胞(1×106)用pCAX APP 695質體轉染24小時，然後用化合物12、化合物28或楚巴沙丁A(0.1-10μM)再培育24小時。然後收取細胞並製備細胞裂解液用於APP蛋白質的西方墨點法(Western blot)分析。
此外，將神經2a或SH-SY5Y細胞(1×105)用pCAX APP 695質體轉染24小時，然後用化合物12或化合物28(0.1-10μM)額外培育24小時。測定細胞培養上清液的Aβ42產生。
作為對照實驗，用pCAX APP 695質體轉染的神經2a細胞之APP水平顯著地提高了。出乎意料的是，化合物12和28能顯著地降低APP之表現量。此外，這兩個化合物還降低了pCAX APP 695質體轉染的神經2a和SH-SY5Y細胞中Aβ42的產生量。
實施例42
先前的研究已顯示，慢性收縮損傷引起的神經病變性疼痛與坐骨神經痛和發炎因子TNF-α和IL-6表現的上調有關。在此實施例中，我們測試化合物28是否可以減輕LPS誘發炎症。
細胞. 將源自小鼠巨噬細胞的RAW 264.7細胞株保存在補充有10%熱滅活胎牛血清(FBS)、100μg/mL鏈黴素和100IU/mL青黴素的杜氏(Dulbecco)改良Eagle培養基(DMEM；GIBCO,Carlsbad,CA,USA)中。
IL-6表現的測量. 將RAW細胞培養到6孔培養盤上。在達到80%滿度後，將細胞在1%FBS培養基中用化合物28預處理30分鐘，然後再以LPS處理24小時。接著利用IL-6 ELISA試劑盒(BD Bioscience,San Jose,CA,USA)測定IL-6的表現量。簡而言之，將50μL條件培養基和50μL測定稀釋液添加到每個孔中，於室溫下放置2小時。在洗滌五次後，添加100μL工作檢測液並放置1小時。在重複洗滌後，添加100μL TMB-基質溶液30分鐘。最後，添加50μL終止溶液，並使用設定在450nm的微量盤分析儀測定光密度。
結果. 測定IL-6的表現量以證實化合物28對發炎相關因子的影響。結果描繪在圖1中。數據證實經由10μM化合物28的處理可以顯著降低LPS誘發IL-6表現。
實施例43
本實施例以體內試驗方式來評估式(I)化合物在多種人類癌症類型中抑制腫瘤生長的功效。
將八週齡、無胸腺裸鼠在恆定光週期條件(在21-23℃和60-85%濕度下的12小時明/12小時暗)下分組飼養，並能隨意地取用食物和水。所有動物實驗均遵循道德標準，並且實驗方案已由台灣大學動物使用和管理委員會審查並批准。在每隻小鼠皮下接種1×106~1×107個人類癌細胞，其係懸浮在總體積為0.1毫升且含50%Matrigel(BD Biosciences)的無血清培養基中。待腫瘤形成(~100mm3)，將小鼠隨機分成不同的組，以預定的物質進行治療(n=6-8/ 組)：(i)對照組：0.5%DMSO/0.5%Cremophor/90% D5W和(ii)治療組：每天預定劑量的化合物12和28。在研究期間，小鼠通過腹膜內注射接受治療。每週使用卡尺測量腫瘤。根據以下公式計算腫瘤大小(以mm3為單位)：腫瘤體積=(w2×l)/2，其中w和l分別代表腫瘤的寬度和長度(均以mm為單位)。
如下表4所示，化合物12和28出乎意料地在抑制各種人類癌症的腫瘤生長方面均顯示出顯著功效。
表4. HDAC6抑制劑在腫瘤生長抑制(TGI)的功效
Figure 109124709-A0202-12-0063-102
a：CR：完全消退
在上述研究中，實驗動物並未出現明顯的體重變化。
此外，並評估了化合物12和28對動物之安全性影響。
對ICR(Crl：CD1)品系小鼠，以50、100和200mg/kg的劑量投予化合物12和28。以每天一次對動物腹膜內給藥方式連續給藥7天，然後再監測7天。每天對動物秤重，歷時1週，然後再每週兩次秤重。
結果顯示，動物對化合物12和28(在50、100和200mg/kg的三種劑量下)均具有良好的耐受性。
實施例44
本實施例以體內試驗方式來評估式(I)化合物改善與阿茲海默氏症相關的記憶缺陷方面的功效。
在行為實驗之前，每天兩次以管飼法向大鼠投予化合物12、化合物28、辛二醯苯胺異羥肟酸(suberanilohydroxamic acid)(50mg/kg)或媒液，為時七天。在進行行為評估當天，除對照組外，所有組別的大鼠在評估前以腹膜內注射30分鐘方式投予東莨菪鹼(scopolamine)(1.5mg/kg)，然後進行水迷宮測試或高架十字迷宮測試(elevated plus maze test)。
在水迷宮測試中，與對照組相比，東莨菪鹼處理的大鼠在正確象限中的時間明顯降低，顯示出記憶缺失。出乎意料的是，發現用化合物12和28治療均顯著逆轉了該作用。
此外，在高架十字迷宮測試中，經由東莨菪鹼處理的大鼠顯著地增加了轉移延遲期(transfer latency time)，顯示其出現記憶缺失。出乎意料的 是，用化合物12和28治療後均可顯著地反轉東莨菪鹼所造成的轉移延遲期的增加，代表大鼠的記憶力出現改善。
實施例45
本實例利用動物研究來評估式(I)化合物於治療神經病變性疼痛上的功效。
測試化合物. 將台北醫學大學(TMU)提供的化合物28和ACY241以5%葡萄糖水溶液(D5W)、10% 2-羥丙基-β-環糊精(HPβCD)進行配製，並以劑量為5mg/mL方式進行口服投藥，給藥量為10mL/kg。此外，化合物28為每天給藥一次或兩次，連續14天(qd x14或bid x14)，ACY241治療每天一次，連續14天(qd x14)。
動物. 向樂斯科生物科技股份有限公司(根據Charles River Laboratories Technology授權)購買體重220至260g的雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠。2-3隻動物的空間分配為45 x 23 x 21公分。將所有動物保持在溫度(20-24℃)和濕度(30%-70%)且明/暗循環分別為12小時的環境中。允許自由取用標準實驗室飲食和高壓滅菌的自來水。此動物實驗，包括圈養、實驗和動物處置，均按照AAALAC認可的實驗室動物設施中的“實驗動物的護理和使用指南(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)：第八版”(National Academies Press,Washington,D.C.,2011)進行。
化療誘發的神經病變. 使用體重240±20克的雄性SD大鼠。在第1、3、5和7天腹腔注射汰癌勝(2mg/kg)，總累積劑量為8mg/kg(qod x4)。在研究過程中，將動物圈養在溫度、濕度恆定且12小時明暗週期的環境下。
化合物28(50mg/kg，PO；qd x14和bid x14)和ACY241(50mg/kg，PO；qd x14)和媒液係從第14到27天給藥。使用媒液對照組(陽性對照組)中同一批動物，分別在第14、21和27天(共三劑)投予臨床上使用的藥物-加巴噴丁(100mg/kg，IP)。
通過熱痛覺過敏的行為評估
動物在第13天利用熱痛覺過敏測試器進行基礎測試，測量動物於正常情況下對於熱痛覺的感受度。在第14、17、21、24和27天投予媒液或測試物後1.5小時，以IITC足底測試裝置(IITC Plantar Test Apparatus)(IITC Model-336G；IITC Inc.,USA)測量熱痛覺過敏。將每隻大鼠置於玻璃地板頂上的塑膠盒中20至30分鐘。地板下的光束對準左後爪的足底表面。當爪子從熱刺激中抽回時，自動測量時間。將延遲的截止時間設定為23秒。取得每隻大鼠抽回腳的延遲時間，定義為熱痛閾值。
所有數值代表各組的平均值±SEM。採用單因子獨立變異數分析(one-way ANOVA)和鄧內特檢驗，進行媒液對照組和測試物組之間的比較。p<0.05被認為是顯著的。
條件
從第14天到第27天連續十四天(qd x14或bid x14)，每天一次或兩次口服投予化合物28和ACY-241(又稱”Citarinostat”)(50mg/kg)，以評估這些化合物於汰癌勝誘發大鼠神經病變性疼痛模型中的潛在鎮痛活性。使用媒液對照組中同一批動物於第14、21和27天利用腹膜內注射方式投予加巴噴丁(100mg/kg)。分別在投予汰癌勝之前(第0天；汰癌勝之前)、投予化合物前(第13天；給藥前)以及在第14、17、21、24和27天(第二次)投予化合物1.5小時 (給藥後)，評估熱痛覺過敏。所有數值均代表各組的平均值±SEM。採用one-way ANOVA和鄧內特檢驗，進行媒液對照組和測試物組之間的比較。p<0.05被認為是顯著的。
結論
與第-1天(汰癌勝之前)的基礎值相比，經汰癌勝處理的大鼠的熱痛覺過敏閾值在第13天有所降低，表示汰癌勝成功地誘發了神經病變性疼痛。當與媒液對照組相比時，化合物28(50mg/kg，qd和bid x14)在第21天和第24天可顯著地減輕熱痛(p<0.05，one-way ANOVA；圖2)。化合物28(50mg/kg，qd x14)在第14天和第17天也有明顯的鎮痛作用，其反應大於化合物28(50mg/kg，bid x14)組，原因尚不清楚(p<0.05，單向ANOVA；圖2)。類似地，ACY241(50mg/kg，qd x14)在第14、17、21和24天也可成功緩解由汰癌勝引起的熱痛覺過敏(p<0.05，one-way ANOVA；圖2)。但是，與媒液對照組相比，所有治療組在第27天均變得無效，這可能與實驗動物對化合物耐受性增加有關(p>0.05，one-way ANOVA；圖1)。加巴噴丁(100mg/kg)也可減輕實驗期間由熱刺激引起的熱痛(圖2)。
其他實施方式
本說明書中揭示的所有特徵可以任何組合來組合。本說明書中揭示的每個特徵可以由具有相同、均等或相似目的之替代特徵取代。因此，除非另有明確說明，否則所揭示的每個特徵僅是一系列均等或相似特徵的一個實例。
此外，根據以上說明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者可以容易地確定本發明的基本特徵，並且在不脫離本發明的精神和範圍的情況 下，可以進行本發明的各種改變和修改以使其適應於各種用法和條件。因此，其他實施方式也在申請專利範圍之內。

Claims (37)

  1. 一種式(I)化合物：
    Figure 109124709-A0202-13-0001-103
    其中
    R1、R2、R3和R4可獨立地為H、鹵基、氰基、胺基、羥基、-COR、-COOR、-CONR’R”、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；或者R3和R4與CR3R4中的C一起形成C=O、C=S或C=NH，R、R’和R”可獨立地為H、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；
    W為雙環芳基或雙環雜芳基；
    X為CR5R6、O、S或NR7，R5、R6和R7可獨立地為H、-COR、-COOR、-CONR’R”、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C2-5烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；
    Y為伸芳基或伸雜芳基；
    Z為一鍵、亞甲基或伸乙基；以及
    m和n可獨立地為0或1，
    其中該C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C2-5烷氧基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、伸芳基和雜伸芳基可分別是未經取代或經鹵基、氰基、胺基、羥基、硝基、巰基、C1-5烷基、C2-5烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基取代。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中W為雙環雜芳基，Y為伸芳基，m為0，且n為1。
  3. 如請求項2所述之化合物，其中X為CH2、O、S或NH。
  4. 如請求項3所述之化合物，其中Y為伸苯基且Z為鍵。
  5. 如請求項4所述之化合物，其中W為喹啉、異喹啉、喹
    Figure 109124709-A0202-13-0002-126
    啉或苯并嘧啶。
  6. 如請求項5所述之化合物，其中X為CH2或NH。
  7. 如請求項6所述之化合物，其中Y為伸苯基且Z為鍵。
  8. 如請求項5所述之化合物，其中W為
    Figure 109124709-A0202-13-0002-104
  9. 如請求項8所述之化合物，其中X為NH。
  10. 如請求項9所述之化合物，其中Y為伸苯基且Z為鍵。
  11. 如請求項10所述之化合物，其中Y為對-伸苯基或間-伸苯基。
  12. 如請求項1所述之化合物，其中W為喹啉、異喹啉、喹
    Figure 109124709-A0202-13-0002-127
    啉或苯并嘧啶；m為0；且n為1。
  13. 如請求項12所述之化合物，其中W為
    Figure 109124709-A0202-13-0003-105
  14. 如請求項13所述之化合物，其中Y為對-伸苯基或間-伸苯基。
  15. 如請求項13所述之化合物，其中X為NH。
  16. 如請求項15所述之化合物，其中Y為對-伸苯基或間-伸苯基。
  17. 如請求項16所述之化合物，其中Y為對-伸苯基且Z為鍵。
  18. 如請求項1所述之化合物，其中該式(I)化合物為化合物4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、47、50、52、54、56、59、61、63、66、68、71、73或75；或化合物28之甲磺酸鹽。
  19. 一種式(I)化合物或其藥學上可接受鹽之用途，其係用於製備治療神經痛之藥物，
    Figure 109124709-A0202-13-0003-106
    其中
    R1、R2、R3和R4可獨立地為H、鹵基、氰基、胺基、羥基、-COR、-COOR、-CONR’R”、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；或者R3和R4與CR3R4中的C一起形成C=O、C=S或 C=NH，R、R’和R”可獨立地為H、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；
    W為雙環芳基或雙環雜芳基；
    X為CR5R6、O、S或NR7，R5、R6和R7各獨立地為H、-COR、-COOR、-CONR’R”、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C2-5烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；
    Y為伸芳基或伸雜芳基；
    Z為鍵、亞甲基或伸乙基；以及
    m和n各獨立地為0或1，
    其中該C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C2-5烷氧基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、伸芳基和雜伸芳基可分別是未經取代或經鹵基、氰基、胺基、羥基、硝基、巰基、C1-5烷基、C2-5烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基取代。
  20. 如請求項19所述之用途，其中W為雙環雜芳基，Y為伸芳基，m為0，且n為1。
  21. 如請求項20所述之用途，其中X為CH2、O、S或NH。
  22. 如請求項21所述之用途，其中Y為伸苯基且Z為鍵。
  23. 如請求項22所述之用途，其中W為喹啉、異喹啉、喹
    Figure 109124709-A0202-13-0004-125
    啉或苯并嘧啶。
  24. 如請求項23所述之用途，其中X為CH2或NH。
  25. 如請求項24所述之用途，其中Y為伸苯基且Z為鍵。
  26. 如請求項23所述之用途，其中W為
    Figure 109124709-A0202-13-0005-107
  27. 如請求項26所述之用途，其中X為NH。
  28. 如請求項27所述之用途，其中Y為伸苯基且Z為鍵。
  29. 如請求項27所述之用途，其中Y為對-伸苯基或間-伸苯基。
  30. 如請求項19所述之用途，其中W為喹啉、異喹啉、喹
    Figure 109124709-A0202-13-0005-124
    啉或苯并嘧啶；m為0；且n為1。
  31. 如請求項30所述之用途，其中W為
    Figure 109124709-A0202-13-0005-108
  32. 如請求項31所述之用途，其中Y為對-伸苯基或間-伸苯基。
  33. 如請求項31所述之用途，其中X為NH。
  34. 如請求項33所述之用途，其中Y為對-伸苯基或間-伸苯基。
  35. 如請求項34所述之用途，其中Y為對-伸苯基且Z為鍵。
  36. 如請求項19所述之用途，其中該式(I)化合物或其藥學上可接受鹽為化合物4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、47、50、52、54、56、59、61、63、66、68、71、73或75；或化合物28甲磺酸鹽。
  37. 如請求項19所述之用途，其中該式(I)化合物或其藥學上可接受鹽為化合物4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、47、50、52、54、56、59、61、63、66、68、71、73或75；或化合物28之甲磺酸鹽。
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