JP2009509997A - Ｃｂ２受容体結合能を有する新規なキノリン化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、カンナビノイド２受容体を選択的に調節しうる式（Ｉ）の化合物のような新規なキノリン誘導体、ならびにこのような化合物またはその医薬組成物のＣＮＳ疾患の治療への使用に関する。

（Ｉ）

Description

本発明は薬理学的活性を有する新規なキノリン化合物、その製法、それを含有する組成物、および疾患治療におけるその使用に関する。

カンナビノイドはインド麻（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）に含まれる特殊な種類の精神活性化合物で、約６０種の異なる分子を含み、最も代表的なものはカンナビノール、カンナビジオール、およびテトラヒドロカンナビノールの数種の異性体である。カンナビノイドはそれらのよく知られた精神活性作用に加え、長年にわたって鎮痛のためにも使用されてきた。

疼痛症状を引き起こす発症機序は以下の２つの主要な分類に分けられる：
・炎症組織の応答を構成要素とするもの（炎症性疼痛）
・ある種の神経病変の結果によるもの（神経因性疼痛）。

分子生物学的手法の出現により、第一のカンナビノイド受容体が主に脳、神経細胞株、およびごく僅かではあるが末梢レベルに位置することが見出された。その位置を考慮し、それは中枢受容体（ＣＢ１）と呼ばれた。Ｍａｔｓｕｄａら、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｌｏｎｅｄ ｃＤＮＡ」Ｎａｔｕｒｅ、３４６号、５６１〜５６４頁（１９９０）を参照。第二のカンナビノイド受容体（ＣＢ２）は脾臓において確認され、カンナビノイドの精神活性を伴わない作用を調節すると推定された。Ｍｕｎｒｏら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ」Ｎａｔｕｒｅ、３６５号６１〜６５頁、（１９９３）を参照。

さらに最近のデータではＣＢ２受容体活性化がＣＮＳにおいて果たす重要な役割が示唆されている。ＣＢ２受容体は末梢に限定されると考えられてきたが、一方で新たなデータは、炎症性疼痛を介して、ラット脊髄内でＣＢ２受容体発現誘発が活性化ミクログリアの出現と同時に起こることを示唆している（Ｚｈａｎｇら、２００３）。さらに、ＣＢ２受容体アゴニストは、炎症性疼痛の動物モデル中の脊椎後角における広作動域ニューロンの機械的誘発反応およびワインドアップを減少することが示された（Ｚｈａｎｇら、２００３、Ｅｕｒ Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７：２７５０〜２７５４、Ｎａｃｋｌｅｙら、２００４、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓ．９２：３５６２〜３５７４、Ｅｌｍｅｓら２００４、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０：２３１１〜２３２０）。

免疫修飾、炎症、骨粗鬆症、心臓血管疾患、腎疾患および他の疾患におけるＣＢ２の役割が現在検討されている。

上記に基づいて、ＣＢ２受容体拮抗作用を持つ化合物に特に関心がよせられており、このような化合物は疼痛（炎症性および神経因性）、免疫障害、炎症、骨粗鬆症、腎虚血および病態生理学的な疾患の薬物療法について特有な手段を与えると考えられている。

カンナビノイドが異なる作用効果の調節に利用される受容体に反応するという事実、ならびにＣＢ１受容体およびＣＢ２受容体間の低い相同性を考慮すると、ＣＢ２受容体サブタイプに選択的なある種の薬物が望まれている。現在利用できる天然または合成のカンナビノイドは両方のＣＢ２受容体に活性があるため、この機能を満たさない。

今回、ＣＢ２受容体を選択的に調節できる構造上新規な種類の化合物が見出された。ＣＢ２受容体の選択的な調節に利用できる化合物はアンタゴニスト、部分もしくはフルアゴニストまたはインバースアゴニストであってもよい。

それゆえ、本発明は第一の態様において、式（Ｉ）

（Ｉ）

［式中：
Ｒ^１は置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはピリジルを示し；
Ｒ^２はハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯＣ_１−３アルキル、−ＮＲ^５Ｒ^６または−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６基を示し；
Ｒ^５およびＲ^６は独立して水素またはＣ_１−３アルキルを示し；
Ｘは−（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｍ−を示し；
Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれの場合で独立して水素またはＣ_１−３アルキルを示し；
ｍは１〜４を示し；
ｎは０〜３を示し；
Ｒ^３およびＲ^４は独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯＣ_１−３アルキル、−ＮＲ^５Ｒ^６または−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６基を示し；
Ａは置換されていてもよい６〜１０員環のアリール、または酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含む置換されていてもよい５〜７員環の単環へテロアリール、または酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含む縮合した９〜１０員環の二環式へテロアリールを示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

Ｒ^１が置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピリジルを示す場合、そのテトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはピリジルは、ハロゲン、酸素、ヒドロキシル、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＦ_３、トリフルオロエチル、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよび−ＣＯＣ_１−４アルキルから成る基から選択される同じでも異なっていてもよい１以上の（例えば１、２または３個の）置換基にて置換されていてもよい。

Ａが置換されていてもよい６〜１０員環アリール、置換されていてもよい５〜７員環の単環へテロアリールまたは置換されていてもよい縮合した９〜１０員環の二環式へテロアリールを示す場合、それらはハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＣＯＣ_１−６アルキル、−ＣＯＣ_１−６アルコキシ、−ＮＨＣＯＣ_１−６アルキルおよび−ＣＯＯＨから成る基から選択される同じでも異なっていてもよい１以上の（例えば１、２または３個の）置換基に置換されていてもよい。

ここで用いられる「アルキル」なる語（基または基の一部として用いられる場合）は指定された数の炭素原子がある直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を示す。例えば、Ｃ_１−６アルキルは１個以上および６個以下の炭素原子がある直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。アルキルの例には、これらに限定はされないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ヘキシルおよびｉ−ヘキシルが含まれる。

ここで用いられる「アルコキシ」なる語（基または基の一部として用いられる場合）はアルキルエーテル基を示し、この中の「アルキル」なる語は上記によって定義されている通りである。アルコキシの例には、これらに限定はされないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ペントキシおよびｉ−ペントキシが含まれる。

ここで用いられる「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される基を示す。

ここで用いられる「アリール」なる語は、少なくとも一つの環が芳香族である、Ｃ_６−１０の単環式または二環式の炭化水素環を示す。このような基の例にはフェニルおよびナフチルが含まれる。

「ヘテロアリール」なる語は、特に指定のない限り、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜７員環の単環式芳香族化合物または縮合した９〜１０員環の二環式芳香族化合物を意味する。単環式芳香環の適切な例には、チエニル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルが含まれる。縮合二環式芳香環の適切な例には、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルおよびこれらの類似物が含まれる。上述されているヘテロアリール基は、別に示されている場合を除き、炭素原子または、存在する場合は適切な窒素原子を経て残りの分子と結合されていてもよい。

当然のことながら、上述されるアリールまたはヘテロアリール基が１個よりも多い置換基を有し、該置換基が環を形成するように結合されていてもよい。

一実施形態において、Ｒ^１はハロゲン、−ＣＦ_３、トリフルオロエチル、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３アルコキシから成る基から選択される、同一または異なっていてもよい１または２の置換基にて置換されていてもよい。

一実施形態において、Ｒ^１は置換されていないテトラヒドロピラニル（特に置換されていないテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）、置換されていないモルホリニル、置換されていないピリジルまたはメチル置換されたピリジルを示す。

一実施形態において、Ｘは−ＣＨ_２−または−Ｃ_２Ｈ_４−を示す。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２はハロゲン、−ＣＮまたはＣ_１−３アルキルを示す。一実施形態において、Ｒ^２は塩素またはメチルを示す。

一実施形態において、ｎは０を示す。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は独立して、水素、ハロゲンまたはメチルを示す。一実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は両方とも水素を示す。

特定の一実施形態において、ｎは０を示し、Ｒ^３およびＲ^４はともに水素を示す。

一実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６は独立して水素またはメチルを示す。

いくつかの実施形態において、Ａは１以上（例えば１、２または３個の）のハロゲン原子にて置換されていてもよいフェニルを示す。一実施形態において、Ａは置換されていないフェニルを示す。

一実施形態において、式（Ｉ）
［式中：
Ｒ^１は置換されていないテトラヒドロピラニル、置換されていないモルホリニル、置換されていないピリジルまたはメチル置換されたピリジルを示し；
Ｘは−ＣＨ_２−または−Ｃ_２Ｈ_４−を示し；
Ｒ^２は塩素またはメチルを示し；
ｎは０〜３を示し；
Ｒ^３およびＲ^４は独立して水素、ハロゲンまたはメチルを示し；
Ａは１以上（例えば１、２または３個の）のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルを示す；］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

本発明における好ましい化合物には下記実施例にＥ１〜Ｅ７として示されているもの、またはその医薬上許容される塩を含む。

式（Ｉ）の化合物は酸付加塩を形成することができる。当然のことながら、式（Ｉ）の化合物の塩を薬物として用いることは医薬上許容されるであろう。医薬上許容される塩には、（Ｂｅｒｇｅ、ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、６６、１〜１９）に開示されたものが含まれる。「医薬上許容される塩」なる語には、無機塩基および有機塩基を含む医薬上許容される無毒な塩基から調製された塩が含まれる。無機塩基由来の塩にはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛およびこれらに類似のものが含まれる。医薬上許容される無毒な有機塩基由来の塩には第一級、第二級および第三級アミン、ならびにアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリスヒドロキシルメチルアミノメタン、トリプロピルアミン、トロメタミンおよびこれらに類似のもののような天然に存在する置換されたアミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂を含む置換されたアミンが含まれる。本発明の化合物が塩基性の場合、塩は有機および無機を含む医薬上許容される無毒な酸から調製されてもよい。このような酸には酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらに類似の酸が含まれる。

医薬上許容される塩の例には、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩、ならびにマレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、燐酸および硝酸から形成される塩が含まれる。

式（Ｉ）の化合物は結晶形態または非結晶形態で調製されてもよく、結晶形態の場合は、例えば水和物のような溶媒和物となっていてもよい。本発明はその範囲内に、化学量論的溶媒和物（例えば水和物）および可変量の溶媒（例えば水）を含有する化合物も含む。

式（Ｉ）のいくつかの化合物は立体異性体（例えばジアステレオマーやエナンチオマー）として存在でき、本発明はこれらの立体異性体およびラセミ体を含む混合物にも及ぶ。異なる立体異性体が通常の方法で互いに分離されてもよく、または生じる異性体のいずれかが立体選択的合成または不斉合成によって得られてもよい。本発明は、いずれの互変異性体やその混合物にも及ぶ。

主題発明には、一つ以上の原子が自然界で通常見られる原子質量や質量数とは異なる原子質量または質量数を持つ原子に置き換えられているが、式（Ｉ）やそれに続く式で列挙されている化合物と同一の、同位元素で標識された化合物も含まれる。本発明の化合物に組み込むことができる同位元素の例には、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１８Ｆ、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉのような、水素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素が含まれる。

前述の同位元素および／または他の原子の同位元素を含む本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は本発明の範囲内である。同位元素で標識された本発明の化合物、例えば^３Ｈや^１４Ｃのような放射性同位元素が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム（すなわち^３Ｈ）および炭素１４（すなわち^１４Ｃ）同位元素は、その調製の容易さと可検出性により特に好まれる。^１１Ｃおよび^８Ｆ同位元素はＰＥＴ（同位元素陽電子放射断層撮影法）に特に有用であり、^１２５Ｉ同位元素はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピュータ断層撮影法）に特に有用であり、ともに脳の画像診断に有用である。さらに、重水素（すなわち^２Ｈ）のようなより重い同位元素による置換は、例えば生体内での半減期の増大または必要な投薬量の減少といった、大きな代謝的安定性の結果による治療上の利点があり、それゆえ、いくつかの状況で好まれ得る。同位元素で標識された本発明における式（Ｉ）およびそれに続く化合物は、同位元素で標識されていない試薬を、容易に利用可能な、同位元素で標識された試薬に置換して、スキームおよび／または下記の実施例に開示された手順を実施することにより一般的に調製される。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は下記の工程を実施することにより提供され得る。
（ａ）式（ＩＩ）の化合物と

式（ＩＩＩ）の化合物との反応。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｎ、ＸおよびＡは上記で定義されたものであり、Ｌ^１はハロゲン原子（例えばフッ素、臭素またはヨウ素原子）またはトリフルオロメチルスルホニロキシ基のような適切な脱離基を示す。

工程（ａ）において、Ｌ^１がフッ素原子を示す場合、典型的には炭酸カルシウムのような塩基の存在下およびジメチルスルホキシドのような適切な溶媒中で工程が実施される。

工程（ａ）はパラジウム、ニッケルまたは銅触媒存在下で実施されてもよく、例えばＰｄ_２（ｄｂａ）_３のようなパラジウム源および（Ｒ）−、（Ｓ）−または（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）または（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−ジメチルアミンまたは１，１−ビス−ジフェニルホスフィノフェロセンのようなリガンドの混合物を、ｔ−ブトキシドナトリウムのような適切な塩基とともに、１，４−ジオキサンのような不活性溶媒中で実施されてもよい。

上記で定義された式（ＩＩ）の化合物はＷＯ０３／０８０５８０に開示されている。

Ｌ^１がフッ素原子を示すような式（ＩＩ）の化合物は、下記の工程の実施によって提供され得る。

（ｂ）式（ＩＶ）の化合物と

式Ａ−ＳＯ_２−Ｍの化合物との反応であり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｎおよびＡは上記で定義されたとおりで、Ｍはナトリウムまたはカリウムのような金属残基であり、銅（Ｉ）塩（例えばヨウ化銅（Ｉ））の存在下で、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エチレン−１,２−ジアミンのようなリガンドが含まれていてもよいジメチルスルホキシドのような適切な溶媒中で行われる。

式（ＩＶ）の化合物は下記の工程の実施により提供され得る。
（ｃ）式（Ｖ）の化合物の反応

式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびｎは上記で定義されるとおりであり、求電子性ヨウ素源としても働くヨウ素化試薬、例えば、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、とともに、酢酸のような溶媒の存在化で実施できる。

式（Ｖ）の化合物はＯｒｇａｓｙｎｔｈ（ｗｗｗ．ｏｒｇａｓｙｎｔｈ．ｃｏｍ）から入手してもよいし、類似の方法でも調製できる。

医薬上許容される塩は通常、適切な酸または酸誘導体の反応によって調製され得る。

本発明の化合物はＣＢ１受容体に対するよりもより強い親和性でＣＢ２受容体に結合する。このような化合物はＣＢ２受容体が介在する疾患の治療に特に有用となり得る。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物はクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体でのＥＣ_５０値がクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体でのＥＣ_５０値の少なくとも５０倍および／またはＣＢ１受容体での有効性が２０％未満である。

ＣＢ２受容体と結合する本発明の化合物が下記の疾患の治療に有用となり得ると考えられている。上述のように、式（Ｉ）の化合物は鎮痛薬として有用となり得る。例えば、これらの化合物は、疾患の修飾および関節構造維持の作用を含む慢性炎症性疼痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎に伴う疼痛）の治療ならびに筋骨格系疼痛；腰痛および頚痛；ねんざおよび筋肉痛；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌に伴う疼痛および線維筋痛；片頭痛に伴う疼痛；例えば風邪のような、インフルエンザまたはその他のウイルス感染に伴う疼痛；リウマチ熱；神経性胃炎のような機能性腸疾患に伴う疼痛；非心臓性胸痛および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；心筋虚血に伴う疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛ならびに月経困難症の治療に有用となり得る。

ＣＢ２受容体と結合する本発明の化合物はまた、多発性硬化症、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎において、疾患修飾または関節構造維持の作用を有し得る。

ＣＢ２受容体と結合する本発明の化合物は、神経因性疼痛の治療に特に有用となり得る。神経因性疼痛症候群は、元の損傷が治癒した後でも、次のニューロン損傷を発現し、その結果、痛みが何ヶ月または何年にもわたって続くことがある。ニューロン損傷は末梢神経、後根、脊椎または脳のいくつかの部位に発現し得る。神経因性疼痛症候群はそれらを引き起こした疾患または事象によって伝統的に分類されてきた。神経因性疼痛症候群には、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異的腰痛、多発性硬化症の疼痛、線維筋痛、ＨＩＶ関連の神経障害、帯状疱疹後疼痛、三叉神経痛に加えて身体外傷、切断術、癌、毒素または慢性炎症性疾患に由来する疼痛が含まれる。これらの疾患は治療が困難であり、限定された効果を持ついくつかの薬物が知られているが、完全な疼痛管理はほとんど達成されない。神経因性疼痛の症状は極めて不均一であり、多くの場合、自発的なずきずきする痛み、刺すような痛みまたは継続的な灼熱痛と表現される。加えて疼痛には、「しびれ」のように通常では痛みではない知覚によるもの（知覚障害および感覚異常）、接触に対する感度の増加によるもの（知覚過敏）、非侵害刺激の後に続く痛みによるもの（動的、静的または熱性の異痛）、侵害刺激による感度の増加によるもの（熱刺激、冷刺激または機械的刺激による痛覚過敏）、刺激除去後に続く痛みによるもの（痛覚過敏）または選択的な感覚経路の不足もしくは欠損によるもの（痛覚鈍麻）もある。

ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は発熱の治療にも有用となり得る。

ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は、例えば皮膚の疾患（例えば日焼け、やけど、湿疹、皮膚炎、乾癬）；緑内障、網膜炎、網膜症、ぶどう膜炎および眼組織の急性損傷（例えば結膜炎）といった眼疾患；肺障害（例えばぜんそく、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、鳥飼病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））；胃腸系障害（例えばアフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡様胃炎（ｇａｓｔｒｉｔｉｓ ｖａｒｉａｌｏｆｏｒｍｅ）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎、胃食道逆流性疾患）；臓器移植といった炎症の治療に有用となり得、血管障害、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、腱炎、骨液包炎およびシェーグレン症候群のような炎症性の構成要素を有する他の症状にも有用となり得る。

ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は、膀胱の炎症に続く過活動膀胱（ｂｌａｄｄｅｒ ｈｙｐｅｒｒｅｌｅｘｉａ）の治療にも有用となり得る。

ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は、自己免疫疾患、免疫異形成疾患または臓器移植のような免疫疾患の治療にも有用となり得る。

ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物はＨＩＶ感染の潜伏期間の延長にも効果を有し得る。

ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は血小板機能異常（例えば動脈閉塞症）の疾患の治療にも有用となり得る。

ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は神経炎、胸焼け、嚥下障害、骨盤の過敏症、尿失禁、膀胱炎または掻痒の治療にも有用となり得る。

ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は、利尿作用を有する薬の調製にも有用となり得る。

ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は、インポテンスまたは勃起障害の治療にも有用となり得る。

ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ’ｓ）およびシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）阻害剤による血行動態の副作用の軽減にも有用となり得る。

ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は、認知症、特に変性認知症（老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン病、パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病、運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発梗塞性認知症を含む）；頭蓋内占拠性病変に関連する認知症同様の症状；精神的外傷；感染症および関連する疾患（ＨＩＶ感染を含む）；パーキンソン病による認知症；代謝；毒素；酸素欠乏症およびビタミン欠乏症；ならびに加齢、特に加齢による記憶障害に関連する軽度認識障害のような神経変性および神経変性病の治療にも有用となり得る。本化合物は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および神経炎症の治療にも有用となり得る。

ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は神経防護にも有用となり得、脳梗塞、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷または類似の症状に続く神経変性の治療にも有用となり得る。

ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は耳鳴りの治療にも有用となり得る。

ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は、精神疾患、例えば統合失調症、うつ病（この用語はここで使用する場合には双極性うつ病、単極性うつ病、単一のまたは反復性の大うつ病性障害（精神病型、緊張病型、メランコリー型、非定型または産後型のまたはそうではない）、季節性情動障害、早期発症または後期発症による非定型のまたはそうではない気分変調性障害、神経症性うつ病および対人恐怖症、例えばアルツハイマー型のような認知症を併発しているうつ病、統合失調性感情障害またはその抑うつ型ならびに一般的な病状（以下に限られないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または妊娠中絶などを含む）に由来する抑うつ症を含む）、不安障害（全般性不安障害及び社会不安障害を含む）、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害および心的外傷後ストレス障害、認知症を含む記憶障害、健忘症および加齢による記憶障害、神経性無食欲症および神経性過食症を含む摂食障害、性機能障害、睡眠障害（概日リズム障害、睡眠変調症、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを含む）、薬物（例えばコカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）、アヘン剤（例えば大麻、ヘロイン、モルヒネ）、アンフェタミンもしくはアンフェタミン関連の薬物（例えばデキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）またはそれらの組み合わせ）の乱用による禁断症状の治療にも有用となり得る。

ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は依存性薬物による依存症の予防もしくは緩和、または該薬物への耐性もしくは逆耐性の予防もしくは緩和に有用となり得る。依存性薬物の例には、オピオイド（例えばモルヒネ）、ＣＮＳ抑制薬（例えばエタノール）、精神刺激薬（例えばコカイン）およびニコチンが含まれる。

ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は、腎臓機能障害（腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、肝硬変）、胃腸障害（下痢）および結腸癌の治療に有用となり得る。

ここで使用される「治療」なる語は、確立した疾患の治療およびそれらの予防処置も含む。「予防処置」なる語はここでは既に罹患した対象の症状の予防または罹患した対象の症状の再発予防の意味で使用され、病気の完全な予防に限定されない。

本発明の他の態様により、本発明者らはカンナビノイド２受容体が介在する疾患の治療への使用のため、ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

本発明のさらなる態様により、本発明者らは、ＣＢ２受容体の活性により媒介される疾患に罹患している、例えばヒトのような哺乳動物を治療する方法であって、該対象にＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、治療上有効な量投与することを含む方法を提供する。

本発明のさらなる態様により、本発明者らは、免疫障害、炎症性疾患、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症または骨粗鬆症に罹患した、例えばヒトのような哺乳動物を治療する方法であって、該対象にＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、治療上有効な量投与することを含む方法を提供する。

一実施形態では、疼痛は、炎症性疼痛、内臓痛、癌疼痛、神経因性疼痛、腰痛、筋骨格性、術後疼痛、急性疼痛および片頭痛より選択される。例えば、炎症性疼痛は関節リウマチまたは変形性関節症に伴う疼痛である。

本発明の他の態様により、免疫障害、炎症性疾患、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症または骨粗鬆症のような疾患の治療または予防のための治療薬の製造に、ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を使用することが提供されている。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物をヒトおよび他の哺乳動物の治療に使用するために、通常は標準的な調合作業によって医薬組成物として製剤化される。そのため本発明の他の態様では、ヒトまたは動物用医薬品への使用に適合させた式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。

ここで用いられる場合、「ＣＢ２受容体の選択的な調節に利用できる化合物」なる語句はアンタゴニスト、部分またはフルアゴニストおよびインバースアゴニストのいずれをも意味する。一実施形態では、実際のＣＢ２受容体の選択的な調節に利用できる化合物はアゴニストである。

式（Ｉ）の化合物を治療で使用するために、通常は標準的な調合作業によって医薬組成物として製剤化される。本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および任意に医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

適切な常温常圧下で、混合によって調製され得る本発明の医薬組成物は通常、経口、非経口または直腸投与に適合され、そのために、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、トローチ剤、可溶性粉末、注射もしくは注入可能な溶液もしくは懸濁液または座薬といった形状をとり得る。経口投与可能な化合物が一般的には好ましい。

経口投与のための錠剤およびカプセルは単位用量の形状でもよく、結合剤、増量剤、製錠用潤滑剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のような標準的な賦形剤を含んでいてもよい。錠剤は、通常の調合作業で周知の方法によりコートされていてもよい。

経口液体製剤は例えば水性もしくは油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシル剤のような形状でもよく、また使用前に水または他の適した賦形剤でもどすような乾燥製品の形状でもよい。このような液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性の賦形剤（食用油を含む）、保存料、および所望ならば標準的な香料または着色料のような標準的な添加剤を含んでいてもよい。

非経口投与のための液体単位剤形は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌した賦形剤を利用して調製される。化合物は、賦形剤および濃度に応じて、賦形剤中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物は注入のために溶解され、適切なバイアルまたはアンプルに充填および密封される前にろ過滅菌される。有利には、局部麻酔薬、保存料および緩衝剤のような補助剤が賦形剤に溶解される。安定性強化のため、組成物は真空化で水分が除去され、バイアルに充填した後冷凍される。非経口の懸濁液は化合物が賦形剤中に懸濁していることおよびろ過による滅菌ができないことを除いて、ほとんど同じ方法で調製される。化合物は滅菌した賦形剤への懸濁の前に、エチレンオキサイドに暴露することで滅菌される。有利には、化合物の均一な分布を促進するため、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれる。

組成物は投与方法に応じて、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含む。

前述の疾患の治療に使用される化合物の一回分は、通常、疾患の重症度、患者の体重および他の類似の要因に伴って変化することになる。しかしながら、一般的な指針による適切な単位用量は０．０５〜１０００ｍｇ、より適切には０．０５〜２００ｍｇ、例えば２０〜４０ｍｇとなっており、このような単位用量は、一日に一回以上の投与が要求されるかもしれないが、好ましくは一日一回の投与となっており、このような治療は数週間または数ヶ月にわたり得る。

本明細書に引用された、特許および特許出願を含むがそれらに限られないすべての刊行物は、それぞれ個別の刊行物が、その内容全てが示されているかのように文献明示によって本明細書に組み込まれるために、明確におよび個別に示されているかのように文献明示によって本明細書に組み込まれる。

下記の記載例および実施例は本発明の化合物の調合方法を説明するが、限定を意味するものではない。

記載例１
８−フルオロ−３−ヨードキノリン（Ｄ１）
Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（２２９．０ｇ、１．０１８ｍｏｌ、２．２９重量、１．５０当量）を、撹拌された氷酢酸（ＡｃＯＨ）（４３０ｍｌ、４．３容積）中の８−フルオロキノリン（１００．０ｇ、０．６８ｍｏｌ、１．００重量、１．００当量）の溶液に添加した。８−フルオロキノリンはＯｒｇａｓｙｎｔｈ（ｗｗｗ．ｏｒｇａｓｙｎｔｈ．ｃｏｍ）から入手可能である。混合物を窒素下で約８０℃に加熱した。２３．５時間後、亜硫酸ナトリウム（５０．０ｇ、０．３９７ｍｏｌ、０．５０重量、０．５８４当量）と水（２１０ｍｌ、２．１容積）を加え、混合物を約８０℃に再加熱した。１．５時間後、混合物を約６０〜６５℃に冷却に供し、種結晶を入れた（１００ｍｇ、０．１％重量）。生成物がすぐに結晶化され、撹拌したスラリーを常温で１．５時間を超える時間の冷却に供した。１．２５時間後、生成物を減圧ろ過で回収した。ろ過層を１：１の酢酸／水（２×３００ｍｌ、３容積）および水（２×３００ｍｌ、２×３容積）で洗浄した。ろ過層を５分間、他の処理なしに、使用される素材を乾燥するように吸引した。原料試料を真空下で４０〜４５℃で乾燥し、所望の生成物を収率７５％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ、Ｄ_４メタノール、４００ＭＨｚ
７．５０ｐｐｍ（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ１．５、７．５、１１．０Ｈｚ）、７．５８ｐｐｍ（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ５、８Ｈｚ）、７．６４ｐｐｍ（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．０、８．５Ｈｚ）、８．７８ｐｐｍ（１Ｈ、ｔ、Ｊ１．５Ｈｚ）、８．９９ｐｐｍ（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ）

記載例２
８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ２）
ジメチルスルホキシド（５００ｍｌ、５容積）、８５％Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（９．２ｍｌ、０．０９２容積、０．２０当量）およびヨウ化銅（ＣｕＩ）（７ｇ、０．０７重量、０．１０当量）の混合物を常温で１５分間、溶解するまで撹拌した。水（２００ｍｌ、２容積）を加え、混合物を２２℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（６４ｍｌ、０．６４容積、１．００当量）、ベンゼンスルフィン酸（１２０．０ｇ、１．２０重量、２．００当量）および８−フルオロ−３−ヨードキノリン（Ｄ１）（１２３．４ｇの物質を含む１．４％（ｗ／ｗ）酢酸および２２％水の溶液［１００ｇの８−フルオロ−３−ヨードキノリンと同等、１．００重量、１．００当量］）を順次加え、得られたスラリーを窒素下で１００℃を超える温度で１時間加熱し、９８〜１０２℃で１０時間維持し、２２℃で、１時間を超える時間冷却し、さらに１時間内容物を撹拌に供した。生成物を減圧濾過によって回収し、ケークを５：２（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド−水（２×１００ｍｌ、２×２．００容積）および水（２×２００ｍｌ、２×２．００容積）で洗浄した。ろ過層を真空下で４０〜４５℃で乾燥するように吸引し、表記の化合物を７８．６ｇ、収率７５％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ
７．５４〜７．６７ｐｐｍ（５Ｈ、ｍ）、７．７９ｐｐｍ（１Ｈ、ｄ、８．０Ｈｚ）、８．０４ｐｐｍ（２Ｈ、ｄ、７．５Ｈｚ）、８．８６ｐｐｍ（１Ｈ、ｓ）、９．３２ｐｐｍ（１Ｈ、ｄ、２．０Ｈｚ）。

記載例３
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−８−フルオロキノリン（Ｄ３）
８−フルオロ−３−ヨードキノリン（Ｄ１）（７５０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５２ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３８０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（４９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および無水ジメチルスルホキシド（４ｍｌ）で処理した。混合物をアルゴン下で８時間、１００℃で撹拌し、２０℃に冷却した。反応混合物を水（６０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（６０ｍｌ）および食塩水（６０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、および乾燥するまで溶媒留去した。残渣を１：１のジメチルスルホキシドおよびアセトニトリル混合物に溶解し、０．１％蟻酸を添加した水および５０％〜９９％のアセトニトリルの１０分間グラジエントによる、質量分析に連結された自動分取クロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を回収および溶媒留去し、白色の固体である表記の化合物（２９５ｍｇ、３３％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）７．５１〜７．６９（４Ｈ、ｍ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９６〜７．９９（２Ｈ、ｍ）、８．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）
質量スペクトル：Ｃ_１５Ｈ_９ＣｌＦＮＯ_２Ｓの理論値３２１、検出値３２２（ＭＨ^＋）。

記載例４
エチル（２−メチル−４−ピリジニル）アセテート（Ｄ４）
テトラヒドロフラン（１０３ｍｌ）中の、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍｌ）および２Ｍリチウムジイソプロピルアミドを含む溶液を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に２，４−ルチジン（２０ｇ）を加えたものに、室温で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を滴下ろうとに移し、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の炭酸ジエチル（２７ｇ）の溶液を室温で滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）でクエンチした。混合物を１５分間撹拌し、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒留去した。生じた残留物をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩ（３×１００ｇ）を使用し、２０％〜６０％の酢酸／ヘキサンで溶出するクロマトグラフに供した。赤みがかった茶色の油分（１４ｇ）が得られた。この油分をその後、濃塩酸（２５ｍｌ）に溶解し、１１０℃で１時間加熱した。混合物をトルエンで希釈し、溶媒留去して黄色の油分を得た。エタノール（１０ｍｌ）と１滴の濃硫酸を加え、混合物を１２０℃で４時間加熱した。混合物を溶媒留去し、飽和食塩水を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムを使用して中和した。生じた混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、溶媒留去した。残留物を、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩを使用し、４０％〜７０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、要求された生成物であるエチル（２−メチル−４−ピリジニル）アセテート（１０．６９ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＲＴ ０．８９分、ｍ／ｚ １８０［１８０＋］

記載例５
２−（２−メチル−４−ピリジニル）エタノール（Ｄ５）
エチル（２−メチル−４−ピリジニル）アセテート（Ｄ４）（０．９ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を、内部温度を０℃に維持しながら滴下し、水素化リチウムアルミニウム（３．８７ｍｌ、０．８当量）に加えた。混合物を室温で一晩撹拌に供した。反応混合物を０℃で再冷却し、水（５ｍｌ）ならびに１５％水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で続けてクエンチした。反応混合物をその後溶媒留去し、淡黄色ガム状物質の２−（２−メチル−４−ピリジニル）エタノール（０．６５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ６）δ２．４９（３Ｈ、ｓ）、２．７９〜２．８３（２Ｈ、ｍ）、３．７７〜３．８１（２Ｈ、ｍ）、７．１１〜７．１３（１Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｓ）、８．２６〜８．２７（１Ｈ、ｍ）。スペクトルはいくつかのわずかな不純物を示したが、推定構造と一致した。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝０．３４〜０．４４分、［ＭＨ＋］１３８、分子式Ｃ_８Ｈ_１１ＮＯと一致した。

記載例６
２−［２−（２−メチル−４−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（Ｄ６）
０℃のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（２ｇ、１．２当量）の溶液をジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．６５ｍｌ、１．２５当量）に滴下で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に２−（２−メチル−４−ピリジル）エタノール（Ｄ５）（０．９ｇ）、フタルイミド（０．９３ｇ、１当量）を含む混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に加え、飽和させた重曹（１００ｍｌ）および飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮し、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩを使用して、５０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフに供した。生成物にはトリフェニルホスフィンが含まれていた。生成物を１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）中に溶解し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。酸性層をその後固体の炭酸水素ナトリウムを用いて塩基性化した。その後酢酸エチルで抽出し、２−［２−（２−メチル−４−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ６）δ ２．４４（３Ｈ、ｓ）、２．８９〜３．０２（２Ｈ、ｍ）、３．９３〜３．９６（２Ｈ、ｍ）、７．０９〜７．１０（１Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｓ）、７．７７〜７．８３（４Ｈ、ｍ）、８．２３〜８．２４（１Ｈ、ｄ）スペクトルはいくつかのわずかな不純物を示したが、推定構造と一致した。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝１．４１分、［ＭＨ＋］２６７、分子式Ｃ_１６Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２と一致した。

記載例７
［２−（２−メチル−４−ピリジニル）エチル］アミン（Ｄ７）
エタノール（３０ｍｌ）中の２−［２−（２−メチル−４−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（Ｄ６）（０．５ｇ）の溶液を水（５ｍｌ）中の５５％ヒドラジン水和物に加えた。混合物をその後４時間還流した。反応混合物をその後溶媒留去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に加え、１Ｍ塩酸溶液（３×２５ｍｌ）で洗浄した。酸性層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で再抽出した。酸性層を、その後固体の炭酸水素ナトリウムを使用して塩基性化した。混合物を溶媒留去して得られた固体をメタノール（２×５０ｍｌ）中で撹拌し、固体をろ別し、メタノールを溶媒留去して、所望の生成物［２−（２−メチル−４−ピリジニル）エチル］アミン（０．２８７ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ６）δ２．５０〜２．５５（＞３Ｈ、ｍ）、２．７４〜２．８０（＞２Ｈ、ｍ）、２．８９〜２．９１（１Ｈ、ｍ）、７．１０〜７．１３（１Ｈ、ｍ）、７．１８〜７．２０（１Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．２９（１Ｈ、ｍ）いくつかのわずかな不純物を示したが、推定構造と一致した。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝０．３２分、［ＭＨ＋］１３８ 分子式Ｃ_８Ｈ_１２Ｎ_２と一致した。

実施例１
３−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−８−キノリンアミン（Ｅ１）

ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中の、８−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）キノリン（Ｄ２）（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミン塩酸塩（Ｃａｒｂｏｇｅｎ、遊離塩基はＣｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓからも入手可能）（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロウエーブバイアル中で、１５０℃６時間加熱した。混合物を冷却し、水（７５ｍｌ）および重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（４×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、疎水性のフリットを通すろ過で乾燥し、溶媒留去してガム状物質を得た。この物質をジメチルスルホキシド（０．９０ｍｌ）及びアセトニトリル（０．９ｍｌ）の混合物に溶解し、０．１％蟻酸を添加した水および５０％〜９９％のアセトニトリルの１０分間グラジエントによる、質量分析に連結された自動分取クロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を回収および溶媒留去し、黄色の固体である表記の化合物（２４ｍｇ、３１％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ） １．４３（２Ｈ、ｄｑ、Ｊ＝４Ｈｚ、１２Ｈｚ）、１．７６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１２Ｈｚ）、１．９５〜２．０２（１Ｈ、ｍ）、３．２２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２Ｈｚ，１２Ｈｚ）、４．００（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１２Ｈｚ）、６．２５（１Ｈ、ｂｒ ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４７〜７．６１（４Ｈ、ｍ）、８．０２（２Ｈ、ｍ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）
質量スペクトル：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３Ｓの理論値３８２；検出値３８３（ＭＨ^＋）

実施例２
Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−３−（フェニルスルホニル）−８−キノリンアミン塩酸塩（Ｅ２）

ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中の、８−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）キノリン（Ｄ２）（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および［２−（４−モルホリニル）エチル］アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロウエーブバイアルで１５０℃４時間加熱した。混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去してガム状物質を得た。この物質をジメチルスルホキシド（０．９０ｍｌ）およびアセトニトリル（０．９０ｍｌ）の混合物に溶解し、０．１％蟻酸を添加した水および５０％〜９９％のアセトニトリルの１０分間グラジエントによる、質量分析に連結された自動分取クロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を回収、溶媒留去してガム状物質を得た後、この物質をエーテル（５ｍｌ）に溶解し、エーテル中の１Ｍ塩酸で処理した。混合物を溶媒留去し、オレンジ色の固体である表記の化合物（４５ｍｇ、５７％）を得た。
δＨ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）３．２６〜３．３３（２Ｈ、ｍ）、３．４６〜３．６１（４Ｈ、ｍ）、３．７４〜３．８３（４Ｈ、ｍ）、４．０４〜４．０７（２Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５６〜７．７０（４Ｈ、ｍ）、８．０６〜８．０９（２Ｈ、ｍ）、８．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）
質量スペクトル：Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ理論値３９７；検出値３９８（ＭＨ^＋）

実施例３
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−８−キノリンアミン（Ｅ３）

ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中の、３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−８−フルオロキノリン（Ｄ３）（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミン塩酸塩（Ｃａｒｂｏｇｅｎ、遊離塩基はＣｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓからも入手可能）（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロウエーブバイアルで１５０℃４時間加熱した。混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）および食塩水（６０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去して表記の化合物およびＮ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−（｛４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−８−キノリンアミンを含むガム状物質を得た。この物質をジメチルスルホキシド（０．９０ｍｌ）およびアセトニトリル（０．９０ｍｌ）の混合物に溶解し、０．１％蟻酸を添加した水および５０％〜９９％のアセトニトリルの１０分間グラジエントによる、質量分析に連結された自動分取クロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を回収し、溶媒留去して黄色の固体である表記の化合物（１７ｍｇ、２０％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）１．４４（２Ｈ、ｄｑ、Ｊ＝４Ｈｚ、１２Ｈｚ）、１．７６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１２Ｈｚ）、１．９５〜２．０２（１Ｈ、ｍ）、３．２２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、１２Ｈｚ）、４．０１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１２Ｈｚ）、６．２５（１Ｈ、ｂｒ ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４８〜７．５２（３Ｈ、ｍ）、７．９４（２Ｈ、ｍ）、８．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）
質量スペクトル：Ｃ_２１Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｏ_３Ｓ理論値４１６／４１８；検出値４１７／４１９（ＭＨ^＋）。

実施例４
３−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−８−キノリンアミン（Ｅ４）

ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中の、８−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）キノリン（Ｄ２）（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および（３−ピリジニルメチル）アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロウエーブバイアル中で、１５０℃６時間加熱した。混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）および食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去してガム状物質を得た。この物質をジメチルスルホキシド（０．９０ｍｌ）およびアセトニトリル（０．９０ｍｌ）の混合物に溶解し、０．１％蟻酸を添加した水および３０％〜８５％のアセトニトリルの１０分間グラジエントによる、質量分析に連結された自動分取クロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を回収し、溶媒留去してオレンジ色の固体（１２ｍｇ、１８％）を得た。
δＨ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）４．６６（２Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３６〜７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５６〜７．６９（３Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．０７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、７Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ、ｓ）、８．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ、ｓ）、８．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）
質量スペクトル：Ｃ_２１Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_２Ｓ理論値３７５；検出値３７６（ＭＨ^＋）。

実施例５
３−（フェニルスルホニル）−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−８−キノリンアミン塩酸塩（Ｅ５）

ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中の８−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）キノリン（Ｄ２）（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および［２−（４−ピリジニル）エチル］アミン（ＴＣＩ−ＪＰ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍからも入手可能）（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロウエーブバイアル中で１５０℃６時間加熱した。混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、重炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）および食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去してガム状物質を得た。この物質をジメチルスルホキシド（０．９０ｍｌ）およびアセトニトリル（０．９０ｍｌ）の混合物に溶解し、０．１％蟻酸を添加した水および３０％〜８５％のアセトニトリルの１０分間グラジエントによる、質量分析に連結された自動分取クロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を回収し、溶媒留去してガム状物質を得た。この物質をエーテルで溶解し、エーテル中の１Ｍ塩酸で処理した。この混合物を溶媒留去し、エーテルに溶解し、再度溶媒留去して白色固体である表記の化合物（２０ｍｇ、２４％）を得た。
δＨ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）３．７８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５９〜７．７０（３Ｈ、ｍ）、７．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８．０５〜８．０７（２Ｈ、ｍ）、８．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６ｈｚ）、８．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）
質量スペクトル：Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２Ｓ理論値３８９；検出値（ＭＨ＋）。

実施例６
３−（フェニルスルホニル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−８−キノリンアミン塩酸塩（Ｅ６）

ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中の、８−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）キノリン（Ｄ２）（３００ｍｇ）、炭酸カリウム（０．２８８ｇ：２当量）および４−アミノ−エチル［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］アミン（Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（０．２６９ｇ、２当量）を、５ｍｌのマイクロウエーブバイアルに加えた。混合物をマイクロ派照射下で１８０℃１時間加熱した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、溶媒留去した。得られた残留物をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩ（１０〜８０％の酢酸エチルグラジエント、５０ｇシリカカラム）を使用して精製し、表記の化合物の遊離塩基（０．２５５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ６）δ１．３１〜１．４１（２Ｈ、ｍ）、１．６５〜１．７１（５Ｈ、ｍ）、３．３３〜３．４９（４Ｈ、ｍ）、３．９４〜３．９７（２Ｈ、ｍ）、６．９３（１Ｈ、ｄ）、７．２２（１Ｈ、ｄ）、７．５２〜７．６２（４Ｈ、ｍ）、８．００〜８．０３（２Ｈ、ｍ）、８．７５（１Ｈ、ｄ）、９．０７（１Ｈ、ｄ）
ＬＣ／ＭＳ、ｔ＝３．５８分、観測された分子イオン（ＭＨ＋）＝４９７、分子式Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３Ｓに一致した。
３−（フェニルスルホニル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−８−キノリンアミン（０．２５５ｇ）をメタノール中に加え、過度のジエチルエーテル中の２Ｍ塩酸で処理して表記の化合物（０．２６８ｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ６）１．２２〜１．２８（２Ｈ、ｍ）、１．５５〜１．５８（２Ｈ、ｍ）、１．０７（１Ｈ、ｂｓ）、１．８５（２Ｈ、ｂｓ）３．３０〜３．３６（２Ｈ、ｍ）、３．４２〜３．５２（２Ｈ、ｍ）、３．８８〜３．９２（２Ｈ、ｍ）、６．９３（１Ｈ、ｄ）、７．５７〜７．７３（４Ｈ、ｍ）、７．８５〜７．８７（１Ｈ、ｂｓ）、８．０４〜８．１０（３Ｈ、ｍ）、８．９６（１Ｈ、ｓ）、９．２９（１Ｈ、ｓ）
ＬＣ／ＭＳ、ｔ＝３．５８分、得られた分子イオン（ＭＨ^＋）＝４９７、分子式Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３Ｓと一致した。

実施例７
Ｎ−［２−（２−メチル−４−ピリジニル）エチル］−３−（フェニルスルホニル）−８−キノリンアミン塩酸塩（Ｅ７）

マイクロウエーブバイアル中の８−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）キノリン（２００ｍｇ）に、炭酸カリウム（１９２ｍｇ、２当量）、ジメチルスルホキシド（２ｍｌ）、続いて［２−（２−メチル−４−ピリジニル）エチル］アミン（Ｄ７）（１９０ｍｇ、２当量）を加えた。混合物を密封し、マイクロ派で１８０℃１時間過熱した。飽和炭酸水素ナトリウム（２ｍｌ）を混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を溶媒留去し、残留物を質量分析に連結された自動分取クロマトグラフィーにより精製してＮ−［２−（２−メチル−４−ピリジニル）エチル］−３−（フェニルスルホニル）−８−キノリンアミンの遊離塩基（２６．６７ｍｇ）を得た。生成物をメタノールに溶解し、エーテル中の１Ｍ塩酸で処理した。混合物を溶媒留去し、所望の生成物Ｎ−［２−（２−メチル−４−ピリジニル）エチル］−３−（フェニルスルホニル）−８−キノリンアミン塩酸塩（３０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６６（３Ｈ、ｓ）、３．１８〜３．２２（２Ｈ、ｍ）、３．６７〜３．７０（２Ｈ、ｍ）、７．０２〜７．０４（１Ｈ、ｄ）、７．３４〜７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．５４〜７．５８（１Ｈ、ｍ）、７．６３〜７．８６（６Ｈ、ｍ）、８．０７〜８．１０（２Ｈ、ｍ）、８．６４〜８．６６（１Ｈ、ｄ）、８．９８〜８．９９（１Ｈ、ｄ）、９．０８〜９．０９（１Ｈ、ｄ）推定構造と一致。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．０９分［ＭＨ＋］４０４、分子式Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２Ｓと一致。

実施例において、質量分析に連結された自動分取クロマトグラフィーを使用した精製の実施には、特に明記しない限り、下記の装置および条件を使用した。
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ ２５２５ バイナリグラジエントモジュール
Ｗａｔｅｒｓ ５１５ メイクアップポンプ
Ｗａｔｅｒｓ ポンプコントロールモジュール
Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ インジェクトコレクト
Ｗａｔｅｒｓ カラム流路マネージャー
Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ フォドダイオードアレイ検出器
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ 質量分析計
Ｇｉｌｓｏｎ ２０２ フラクションコレクター
Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ ｗａｓｔｅコレクター
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４ ＳＰ２
カラム
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ、 ５μｍの固相を充填した３０ｍｍ×１００ｍｍ カラム
流量
４０ｍｌ／分

実施例においてＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩクラマトグラフィーで実施すると言及した精製は、下記の装置および条件で実施した。
ハードウェア
Ｂｉｏｔａｇｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩ
ソフトウェア
Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ Ｖｅｒｓｉｏｎ ３．１ ｂｕｉｌｄ ２
カラム
プレパックのＦｌａｓｈ Ｓｉｌｉｃａ。カラムサイズ２ｇ〜１００ｇシリカ、精製する試料の量による。
流量
２ｍｌ／分〜４０ｍｌ／分、使用するカラムサイズによる。

薬理学的データ
カンナビノイドＣＢ１受容体アゴニスト活性の測定
式（Ｉ）の化合物のカンナビノイドＣＢ１受容体アゴニスト活性を、下記の実験方法によって測定した。

実験方法
ヒトのカンナビノイドＣＢ１受容体を発現する酵母（サッカロミセス セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））細胞を、ＭＭＹ２３株酵母のｕｒａ３染色体座に発現カセットを挿入することによって、生産した。このカセットは酵母ＧＰＤプロモーターがＣＢ１の５’末端側に、酵母転写ターミネーター配列がＣＢ１の３’末端側に隣接した、ヒトのＣＢ１受容体をコードしたＤＮＡ配列から成っていた。ＭＭＹ２３は、Ｇｐａ１のＣ末端にある５アミノ酸がヒトＧαｉ１／２３のＣ末端にある５アミノ酸に置き換えられた、酵母／哺乳類のキメラＧ−タンパク質αサブユニットを発現する（Ｂｒｏｗｎら、（２０００）Ｙｅａｓｔ１６：１１〜２２の記載による）。細胞を、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠く液体完全合成（ＳＣ）酵母培地（ＧｕｔｈｒｉｅおよびＦｉｎｋ、（１９９１）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１９４号）中で３０℃にて後期対数期まで培養した（約６ＯＤ_６００／ｍｌ）。

アゴニストをＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製した。ＥＣ_５０値（最大反応の５０％を引き起こすために必要な濃度）をＤＭＳＯによる３〜５倍の希釈液（ＢｉｏｍｅｋＦＸ、Ｂｅｃｋｍａｎ）の４倍希釈液を用いて推定した。ＤＭＳＯ中のアゴニスト溶液（１％最終アッセイ容量）を黒色、透明底のＮＵＮＣ Ｇｒｅｉｎｅｒ製マイクロタイタープレート（９６または３８４ウェル）に移した。ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠くＳＣ培地に１０ｍＭの３−アミノトリアゾール、ｐＨ７．０の０．１Ｍリン酸ナトリウムおよび１２０μＭのフルオレセインジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）を添加し、細胞を培地中に０．２ＯＤ_６００／ｍｌの濃度で懸濁した。この混合物（３８４ウェルプレートならば５０μｌ／ウェル、９６ウェルプレートならば２００μｌ／ウェル）をアッセイプレート（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４、 Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）中のアゴニストに添加した。３０℃、２４時間のインキュベーション後、アゴニスト刺激下にある細胞の増殖中に生産される酵母内因性の酵素である、エキソグルカナーゼによるＦＤＧｌｕからフルオレセインの分解によって生じる蛍光を、蛍光／発光／吸光マイクロタイタープレートリーダー（（Ｔｅｃａｎ ＳｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒまたはＬＪＬ Ａｎａｌｙｓｔ、励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）Ｔｅｃａｎ；励起波長：４８５ｎｍ；発光波長５３５ｎｍ）を用いて測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、濃度効果値を得るため、四変数の近似を用いて反復曲線を近似した。

効力（Ｅ_ｍａｘ）を、式
Ｅ_ｍａｘ＝Ｍａｘ_{［化合物Ｘ］}−Ｍｉｎ_{［化合物Ｘ］}／Ｍａｘ_{［ＨＵ２１０］}−Ｍｉｎ_{［ＨＵ２１０］}×１００％
［式中：
Ｍａｘ_{［化合物Ｘ］}およびＭｉｎ_{［化合物Ｘ］}は化合物Ｘの濃度効果曲線からそれぞれ近似された最大値および最小値であり、Ｍａｘ_{［ＨＵ２１０］}およびＭｉｎ_{［ＨＵ２１０］}は（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１’−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０；Ｔｏｃｒｉｓより入手可能）の濃度効果曲線からそれぞれ近似された最大値および最小値である］
より算出した。等有効モル比（ＥＭＲ）値を式
ＥＭＲ＝ＥＣ_{５０［化合物Ｘ］}／ＥＣ_{５０［ＨＵ２１０］}
［式中：
ＥＣ_{５０［化合物Ｘ］}は化合物ＸのＥＣ_５０であり、ＥＣ_{５０［ＨＵ２１０］}はＨＵ２１０のＥＣ_５０である］
で算出した。ｐＥＣ_５０はＥＣ_５０の負対数である。

カンナビノイドＣＢ２受容体アゴニスト活性の測定
式（Ｉ）の化合物のカンナビノイドＣＢ２受容体アゴニスト活性を、下記の実験方法により測定した。

実験方法
ヒトのカンナビノイドＣＢ２受容体を発現する酵母（サッカロミセス セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））細胞を、ＭＭＹ２３株酵母のｕｒａ３染色体座に発現カセットを挿入することによって、生産した。このカセットは酵母ＧＰＤプロモーターがＣＢ２の５’末端側に、酵母転写ターミネーター配列がＣＢ２の３’末端側に隣接した、ヒトのＣＢ２受容体をコードしたＤＮＡ配列から成っていた。ＭＭＹ２３は、Ｇｐａ１のＣ末端にある５アミノ酸がヒトＧαｉ１／２３のＣ末端にある５アミノ酸に置き換えられた、酵母／哺乳類のキメラＧ−タンパク質αサブユニットを発現する（Ｂｒｏｗｎら、（２０００）Ｙｅａｓｔ１６：１１〜２２の記載による）。細胞を、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠く液体完全合成（ＳＣ）酵母培地（ＧｕｔｈｒｉｅおよびＦｉｎｋ、（１９９１）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１９４号）中で３０℃にて後期対数期まで培養した（約６ＯＤ_６００／ｍｌ）。

アゴニストをＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製した。ＥＣ_５０値（最大反応の５０％を引き起こすために必要な濃度）をＤＭＳＯによる３〜５倍の希釈液（ＢｉｏｍｅｋＦＸ、Ｂｅｃｋｍａｎ）の４倍希釈液を用いて推定した。ＤＭＳＯ中のアゴニスト溶液（１％最終アッセイ容量）を黒色のＮＵＮＣ Ｇｒｅｉｎｅｒ製マイクロタイタープレート（３８４ウェル）に移した。ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠くＳＣ培地に１０ｍＭの３−アミノトリアゾール、ｐＨ７．０の０．１Ｍリン酸ナトリウムおよび１２０μＭのフルオレセインジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）を添加し、細胞を培地中に０．２ＯＤ_６００／ｍｌの濃度で懸濁した。この混合物（５０μｌ／ウェル）をアッセイプレート（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４、 Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）中のアゴニストに添加した。３０℃、２４時間のインキュベーション後、アゴニスト刺激下にある細胞の増殖中に生産される酵母内因性の酵素である、エキソグルカナーゼによるＦＤＧｌｕからフルオレセインの分解によって生じる蛍光を、蛍光／発光マイクロタイタープレートリーダー（Ｔｅｃａｎ ＳｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒまたはＬＪＬ Ａｎａｌｙｓｔ、励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）を用いて測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、濃度効果値を得るため、四変数の近似を用いて反復曲線を近似した。

効力（Ｅ_ｍａｘ）を、式
Ｅ_ｍａｘ＝Ｍａｘ_{［化合物Ｘ］}−Ｍｉｎ_{［化合物Ｘ］}／Ｍａｘ_{［ＨＵ２１０］}−Ｍｉｎ_{［ＨＵ２１０］}×１００％
［式中：
Ｍａｘ_{［化合物Ｘ］}およびＭｉｎ_{［化合物Ｘ］}は化合物Ｘの濃度効果曲線からそれぞれ近似された最大値および最小値であり、Ｍａｘ_{［ＨＵ２１０］}およびＭｉｎ_{［ＨＵ２１０］}は（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１’−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０；Ｔｏｃｒｉｓより入手可能）の濃度効果曲線からそれぞれ近似された最大値および最小値である］
より算出した。等有効モル比（ＥＭＲ）値を式
ＥＭＲ＝ＥＣ_{５０［化合物Ｘ］}／ＥＣ_{５０［ＨＵ２１０］}
［式中：
ＥＣ_{５０［化合物Ｘ］}は化合物ＸのＥＣ_５０であり、ＥＣ_{５０［ＨＵ２１０］}はＨＵ２１０のＥＣ_５０である］
で算出した。ｐＥＣ_５０はＥＣ_５０の負対数である。

実施例Ｅ１〜７の化合物のカンナビノイドＣＢ２受容体活性を試験した。実施例Ｅ１およびＥ３〜７の化合物はＣＢ２受容体において、６より大きいｐＥＣ_５０値を有していた。実施例Ｅ２の化合物はＣＢ２受容体において、５より大きいｐＥＣ_５０値を有していた。

Claims (10)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   （Ｉ）
   ［式中：
   Ｒ^１は置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはピリジルを示し；
   Ｒ^２はハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯＣ_１−３アルキル、−ＮＲ^５Ｒ^６または−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６基を示し；
   Ｒ^５およびＲ^６は独立して水素またはＣ_１−３アルキルを示し；
   Ｘは−（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｍ−を示し；
   Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれの場合で独立して水素またはＣ_１−３アルキルを示し；
   ｍは１〜４を示し；
   ｎは０〜３を示し；
   Ｒ^３およびＲ^４は独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯＣ_１−３アルキル、−ＮＲ^５Ｒ^６または−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６基を示し；
   Ａは置換されていてもよい６〜１０員環のアリール、または酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含む置換されていてもよい５〜７員環の単環へテロアリール、または酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含む縮合した９〜１０員環の二環式へテロアリールを示す］
   で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物。
2. Ｒ^１がハロゲン、−ＣＦ_３、トリフルオロエチル、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３アルコキシから成る基から選択される同一のまたは異なってもよい１または２個の置換基で置換されている請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
3. Ｒ^１が置換されていないテトラヒドロピラニル、置換されていないモルホリニル、置換されていないピリジルまたはメチル置換されたピリジルを示す請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
4. Ａが１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルを示す前記請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
5. Ｘが−ＣＨ_２−または−Ｃ_２Ｈ_４−を示す前記請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
6. ｎが０を示し、Ｒ^３およびＲ^４がともに水素を示す前記請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
7. 化合物Ｅ１〜Ｅ７である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
8. 前記請求項のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
9. 治療において使用するための請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
10. カンナビノイド２受容体の活性により媒介される疾患に罹患している、例えばヒトのような哺乳動物の治療方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を該哺乳動物に治療上有効な量投与することを含む治療方法。