FI84174C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-piperazin-3-fenylindanderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-piperazin-3-fenylindanderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84174C FI84174C FI853951A FI853951A FI84174C FI 84174 C FI84174 C FI 84174C FI 853951 A FI853951 A FI 853951A FI 853951 A FI853951 A FI 853951A FI 84174 C FI84174 C FI 84174C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- piperazine
- preparation
- trans
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
- C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/42—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/38—One sulfur atom
- C07D239/40—One sulfur atom as doubly bound sulfur atom or as unsubstituted mercapto radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D239/96—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Description
1 84174
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-piperatsiini- 3-fenyyli-indaanijohdannaisten valmistamiseksi
Kyseinen keksintö koskee menetelmää kaavan I mukai-5 Sten l-piperatsiini-3-fenyyli-indaanijohdannaisten ja niiden yksittäisten isomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi,
_ X
15
F
jossa kaavassa Rj on H tai halogeeni, n on 2 tai 3, 20 X on 0 tai S, Y on 0, CH2 tai N-R2, jossa R2 on vety tai C^-C^-alkyyli, Z on -(CH2)n, jossa n on 2 tai 3, tai Z on 1,2-fenyleeni, tai Z on l,2-C6H4CO- (muodostaen kinatsolidinoni- tai tioni-rengassysteemin), ja 25 U on N tai C, sillä edellytyksellä, että kun X on O, Y on 0 tai NH, U on N, Z on -(CH2)2 ja n on 2, niin Rj ei ole halogeeni
Kukin yhdiste esiintyy geometrisina isomeereinä ja kukin näistä optisten isomeerien pareina ja kaavan I mu-30 kainen yhdisteryhmä käsittää myös nämä muodot.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa rakenteeltaan läheisten yhdisteiden on esitetty aikaisemmin omaavan muun muassa neuroleptista aktiivisuutta (esim. US-patentti 4 443 448), mutta tämä aktiivisuus oli hyvin heikkoa ja 35 sitä ei käytännössä ollut ollenkaan, eli yhdisteillä ei ollut arvoa psykoosien ja depressioiden hoidossa.
2 84174
Nyt on yllättävästi havaittu, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on antiserotonerginen vaikutus, joka yhdessä neuroleptisen aktiivisuuden kanssa tekee niistä käyttökelpoisia liiallista verenpainetta alentavina ainei-5 na. Lisäksi tällainen antiserotonerginen aktiivisuus tekee niistä potentiaalisia muiden sydänsairauksien hoidossa kuten ääreisverisuonisairauksien, trombolisten tai em-bolisten episodien, sydänkeuhkoalueen hätätapausten hoidossa jne- Lisäksi sellaiset selektiiviset 5HT2 -antagonis-10 tit ovat potentiaalisia tuskaisuutta vastustavia aineita.
Yhdisteistä vain trans isomeerit ovat aktiivisia, cis-isomeereillä ei ole merkittävää 5-HT2 antagonistista aktiivisuutta. Lisäksi on havaittu, että 5-HT2 antagonistinen aktiivisuus liittyy pääosin 1R,3S-enantiomeereihin.
15 Edullisia esimerkkejä kaavan I mukaisista yhdis teistä ovat yhdisteet, joissa R on vety tai fluori, n = 2, X = 0 tai S, Z = -(CH2)2- ja Y = N-R2; R2 = H, alempi alkyyli (1-3 hiiliatomia), koska niillä on erityisen voimakasta antiserotonergista aktiivisuutta ilman ei-toi-20 vottuja sivuvaikutuksia.
Kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää myös yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jotka on valmistettu myrkyttömien orgaanisten happojen kanssa. Sellaiset suolat voidaan helposti valmistaa tavanomaisilla 25 menetelmillä. Emäksen annetaan reagoida joko lasketun määrän kanssa orgaanista tai epäorgaanista happoa sekoittuvan liuottimen vesiliuoksessa kuten asetonissa tai etanolissa, eristetään suola konsentroimalla ja jäähdyttämällä tai annetaan reagoida happoylimäärän kanssa sekoittumattoman 30 liuottimen vesiliuoksessa kuten etyylieetterissä tai klo roformissa halutun suolan erottuessa suoraan. Tällaisten orgaanisten suolojen esimerkkejä ovat maleiini-, fumaa-ri-, bentsoe-, askorbiini-, emboni-, sukkini-, oksaali-, bismetyleenisalisyyli-, metaanisulfoni-, etaanidisulfo-35 ni-, etikka-, propioni-, viini-, salisyyli-, sitruuna-, glukoni-, maito-, omena-, manteli-, kinnamiini-, sitrako- 3 84174 ni-, aspartiini-, steariini-, palmitiini-, itakoni-, glykoli-, p-aminobentsoe-, glutamiini-, bentseenisulfoni- ja teofylliinietikkahappojen suolat kuten myös 8-haloteofyl-liinit esim. 8-bromiteofylliini. Esimerkkejä epäorgaani-5 sista suoloista ovat kloorivety-, bromivety-, rikki-, sulfamiini-, fosfori- ja typpihapon suolat. Näitä suoloja voidaan tietysti valmistaa myös klassisella menetelmällä sopivien suolojen kaksoishajoittamisella, joka on alan ammattilaisten hyvin tuntema menetelmä.
10 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden yksittäisiä isomeerejä ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio-suoloja voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on 15 ,__
Rj. / \
-r~N NH
Xo]~Jw 20 (o)
F
25 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoi-
X
maan yhdisteen kanssa, jonka kaava on A-(CH2)n-U^ 30 jossa n, X, Y, U ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja A on halogeeni tai 0S02R, jossa R on alkyyli tai aryyli, tai b) yhdiste, jonka kaava on 84174
Ri /—y ^_J- (CH2) n-NH-Z-NH-R2 Φ
F
10 jossa R1# R2, Z ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saa tetaan reagoimaan urean tai CS2:n kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on 0 tai S, tai c) yhdiste, jonka kaava on
R, A
15 ΊοτΎ
IV
(6) 20
F
jossa Rt tarkoittaa samaa kuin edellä ja A on halogeeni tai 0S02R, jossa R on alkyyli tai aryyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 25 x
HN^_^N-CH2CH2-U^^ Y
30 jossa X , Y, U ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, tai d) kaavan I mukainen yhdiste, jossa X=0, saatetaan reagoimaan P2S5:n tai "Lawessonin" reagenssin (2,4-bis(4-metoksifenyyli ) -1,3-ditia-2,4-difosfetaani-2,4-disulfidi kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa 35 X on S; ja saatu kaavan I mukainen yhdiste eristetään vapaana amiinina tai happoadditiosuolana ja haluttaessa yk- 5 84174 sittäiset isomeerit erotetaan sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavojen II ja IV yhdisteiden valmistusmenetelmät on esitetty US-patentissa No. 4 443 448 ja julkaisussa J. Med. Chem. 26, 935 (1983).
5 Menetelmä a) suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa kuten metyylietyyliketonissa tai metyyli-iso-butyyliketonissa alkalimetallikarbonaatin kuten kaliumkarbonaatin tai muun alkalisen aineen läsnäollessa refluksoi-tumislämpötilassa.
10 Kirjallisuudessa esitetyillä menetelmillä valmis-
X
tettiin kaavan A-(CH2)n-U^ /Y
^ τ' 15 yhdisteet, jotka kuuluvat 2-imidatsolidinonien ja -tio-nien, 2-oksatsolidinonien ja -tionien, 2-pyrrolidinonien ja -tionien, 2-pyrimidinonien ja -tionien, bentsimidatso-lidinonien ja -tionien ja 2,4-kinatsolidinonien ja -tionien kemiallisiin luokkiin.
20 Menetelmä b) suoritetaan edullisesti käsittelemällä kaavan III yhdiste inertissä liuottimessa kuten butanolis-sa tai pentanolissa urealla tai hiilidisulfidillä lämmittäen refluksoitumislämpötilassa.
Menetelmä c) suoritetaan edullisesti inertissä 25 liuottimessa kuten metyylietyyliketonissa tai etanolissa alkalimetallikarbonaatin kuten kaliumkarbonaatin tai muun alkalisen aineen läsnäollessa refluksoitumislämpötilassa.
Menetelmä d) suoritetaan edullisesti heksametyyli-fosforitriamiinissa (H MPA) tai ksyleenissä lämpötilassa 30 110 - 200 °C.
Raseemisten isomeerien optinen erottaminen suoritetaan edullisesti yhdisteen I diastereomeeristen suolojen ja valinnaisten aktiivisten happojen kuten viinihapon, dibentsoyyliviinihapon, mantelihapon jne jakokiteytyk- 35 sellä.
6 84174
Erityisen kiinnostavia yhdisteitä ovat seuraavat; ( + ) trans-1-[3-(4-fluorifenyyli)-indan-1-yyli]-4-[2-(2-imidatsolidinon-1-yyli)etyyli]piperatsiini trans-1-[3-(4-fluorifenyyli)indan-1-yyli]-4-[2-(imidatso-5 lidiini-2-tion-l-yyli)etyyli]piperatsiini.
(+)trans-1-[3-(4-fluorifenyyli) indan-l-yyli]-4-[2-(3-me-tyyli-2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]piperatsiini.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edulliset ominaisuudet ilmenevät taulukosta A, jossa vertailuyhdisteinä on 10 käytetty 3-[2-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidino)etyy-li]-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidionia (Ketanserin), ks. Acta Therapeutics 11, 77-86, 1985, ja trans-4-[3-(p-fluorife-nyyli )-6-( trif luorimetyyli )-l-indanyyli] -1 -piperatsiini-etanolia (Tefludazin), ks. Drug Dev,. Res. 7, 35-47, 1986. 15 Taulukossa A yhdisteiden numerointi vastaa jäljempänä esitetyissä suoritusesimerkeissä käytettyä numerointia.
i 84174 7
TO
I 4-1 •H *H £3
H C · TO
ΟΓ^ΟΓΟ vO
-H TO H cp ιΛ OVD CO
D Vj-U 35 ·—I (Ό -5- uo
CD vh C I H
vm tu TO l/0
bO
X „ TO ο --- co ·—I m oo
CO UO r—I —l (N O CM VO
cooo » « ·> ·>
l-HWe 0(0 4} N CN
h j-> a. 1-1 C 0 HP Ö0
•H 3C
M TO
m-ι en I · oo Q) U>H *H 0
•Η -H»—I (3-,-1 O-TO-COCNC-OCNOOvOOVUOCOr--—<C— OOCNCO
r-l D >vi-t TO·-* CO —l UO ·—l I Γ- + I I CN I CN UO CM -5- +
>0 03 fo-H >CO I I + I +1 I I I I I
>- -TO C M C3 OOMJ MO (u envM οι UH *H 00
X M
•r-( TO —-S' CTv 0-5- <-<
TOCO·—I Csio ·—I Ο OO
-U-T-CU0O OO OO o P- Q β ---- " I ω W 3L_ OO OO o H 0)
33 X
I oo
en e X
•H
Cfi *H · 00
^ H *v* H
ti o S ·η oo^-t^r^ONvesr—'<f*c^co^cNCNr^mro 3 λ n ό co '—' co co I I oo^r^oeouom^oroeo
^ CO > O I I I I I I I I I 1 I I I I I
»H φ *
CO U 6^ O
E> Cl*
00 PH
C JA <c CM
Φ O"- O - Csl
C UOH ^ sT
•H Q O 1 > w g <; σ> r^o •h a. ui ~
•rl Od UO M
e o> a &>? C co o
O Φ M
JA H> 'CL
JA U JA *H
3 φ -h γ-h p- co ooo-i m »—i m esi σ'» σ> oo —ιό γ^·<3· H >N S H <£ ·—< r-4 LO HOO'ilOHrlHoJ CN —r 5 js · -^Q I I I t IMI > +
^"* IjmJS^Oh CO CO CO ·—< Ό uO^O-vfuOCS|CNUOO> CM-H
C co <0 <3 co co I '—i co M I 4" I '—1 '—11—1 Csj es—»
<J>guoco II II I 1*11 II
i 9 I o H W e O-ι D C cl·-'
CO O 1) H O uO'OOsfr^OHcoO'CNcOHr-'-O H H
l-UCffiCO CN CO *> * ►—I 53 M * * *· 53 * *· CN Z 52 j^.h.hlocj .—· co «-h sr sr m νο σ> co —· —« en e m 00
CO
u e cc 0-( 00 co <N ^ eh^ oo cn σ' m rH oo ό cy 3C o \ * cOuO^OOuor^<3'0’-'OcOCNOr^H'—^ I h U #.λλλλ<|“·«*.λλ·»·.λ^Ηλ53^
ir,Qo· *—i M CO O O CN M O O OJ O O O
i ω s λ ° *—» 3 * o 00
Cd
4J
e 00
co JA
O \ · GOr--r-»OOr-«r-(COOuOCO\£>Cr»CN<3>OOOM
,ρ up rH p* σσΝσΓ^σσοοοοΓ^Γ^υο^Γ^Γ^—»r^M
PL, Q o · AAAAAAAAAA AA A
cu ω s *h S Λ.
<u
H
l w — x: -H —!(—i-ncococor^—(CNCOstLOvJDr^aO^'—<
J>~i rQ | -^- | t~i r—( r—I r—4 f—I «—H r—I «-H »—I CN
8 84174 O ON ΙΛ
Γ'» r-H
CO rH —< r-. vo
ΓΟ CO i—I
CN m CM 1—i Γ^- CTn CN 00
00 I I I I I Osl 4- CM
I 111 O co m
rH CO rH
o o o ·> *1 #\ o o o 00 cö 4Π e 000000 ΟΓ^·^ΓΟΟΟ Ό 00 cc
cooooo^o^or^cT>oo h*. I
I I I I I I I I I I e
•H
N
co ex
•rH
CN O'
Ή II
MD O' 1-1 CO O O O'. O'. o <t
^ CM ^ H (N H ·ί CN CM
III I I I I I I
•—i O CN CO 00 vO in CM 00 CO rH CO —t | | CO —(
lii II II P
4~> u
•H
4-> 3 n>
cn tn r-- r--. »—i ό *H
vO****CN«'**HH * * 0) r-ι n cm —i rn 'i ^ 2 cm oo
II
H
!3 O' O' coco ^Hoor^r^. oo ro
i“I O CM «—I '»i i-Η rH tn O
* * - * * * O O
«ΗΟΟ -HOO O O
O O
V
e cu c
*H
n vo > ·—I in t"- £“4 ·—* *» f-H rH CQ ·Η ^ocN^HinZ'sD’^ris ο * ·η
A A A rH o H
co I I c
PC P & M
cO *H rH *H
H U Ή N II
co <j- -<r m \o n oo ^ ojq> o> co
CM CM CM CM CMCMcMCM^CAHtJ M
+ 9 84174
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1
Trans-l-[3-(4-fluorifenyyli)indan-l-yyli]-4-]2-(2-imi-datsolidinon-l-yyli)etyyli]piperatsiini ja sen (+) ja 5 (-) enantiomeerit. (Yhd. 1, (+)1 ja (-)l
Seosta, jossa oli 3-(4-fluorifenyyli)-l-kloori-indaania (103 g, 0,42 mol), piperatsiinia (100 g, 1,2 mol) ja kaliumjodidia metyylietyyliketonissa (500 ml) refluk-soitiin 8 tuntia. Veden lisäämisen jälkeen erotettiin or-10 gaaninen faasi ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin eetteriin ja puhdistettiin uuttamalla 2N metaani-sulfonihapolla, jonka jälkeen emäs vapautettiin NH40H:lla. Emäs uutettiin eetterillä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin trans- ja 15 cis-1-[3-(4-fluorifenyyli)indan-l yyli]piperatsiinia (101 g, 81 %). Emäs muutettiin maleaatiksi maleiinihapolla asetonissa ja saatu maleaatti uudelleenkiteytettiin etanolista. Tämän jälkeen maleaatti muutettiin emäkseksi, jolloin saatiin lähes puhtaana edellä mainitun yhdisteen 20 trans-isomeeri (54 g).
Seosta, jossa oli tätä trans-isomeeriä (54 g, 0,8 mol), l-(2-kloorietyyli)imidatsolidin-2-onia (29 g, 0,20 mol), kaliumkarbonaattia (30 g) ja kaliumjodidia (2 g) metyyli-isobutyyliketonissa (300 ml), refluksoitiin 25 14 tuntia. Veden lisäämisen jälkeen erotettiin orgaaninen faasi ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin laimeaan etikkahappoon, uutettiin kerran eetterillä (joka heitettiin pois), tämän jälkeen emäs vapautettiin NH40H:lla ja uutettiin metyleenikloridilla.
30 Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen ja vakuumissa haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytettiin etyyliasetaat-ti-diisopropyylieetteristä, jolloin saatiin yhdiste 1 (37 g); sulamispiste 153 - 157 °C.
Yhdisteen 1. (37 g, 0,091 mol) ja (-) 0,0'-dibentso-35 yyli-L-viinihapon hydraatin (34 g, 0,091 mol) seosta meta-nolissa (300 ml) kuumennettiin, kunnes saatiin kirkas 10 84174 liuos. Seosta kiteytettiin jääkaapissa 5 tuntia ja suodatettiin, jonka jälkeen suola uudelleenkiteytettiin etyyli-asetaattimetanolista, jolloin saatiin (+)1, (-)-dibentso-yyliviinihapposuola, hydraatti; sulamispiste 131 -133 eC, 5 [a]D = -24,6° (c=5, dimetyyliformamidi).
Suola muutettiin vapaaksi emäkseksi NH40H:lla, uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin eetteri-di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin (+)trans-l-[3-10 (4-fluorifenyyli )-indan-l-yyli] —4— [3— ( 2-imidatsolidinon- 1-yyli)etyyli]piperatsiini ((+)!, 14 g) sulamispiste 94 -97 ÖC, [a]D +16,0° (c=4, metanoli) Karl-Fisher titraus: 0,3 % H20.
CHN laskettu: 70,34 %; 7,18 %; 13,68 %.
15 CHN havaittu: 70,58 %; 7,40 %; 13,39 %
Ensimmäinen (-)dibentsoyyliviinihapon suolan suo-dos haihdutettiin vakuumissa ja muutettiin emäkseksi (20,6 g), joka käsiteltiin 0,0'-dibentsoyyli-D viinihappo-hydraatilla (19 g) metanolissa. Kiteyttämisen jälkeen suo-20 la suodatettiin ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti-metanolista, jolloin saatiin (-)l:n (+) dibentsoyyliviini-happosuola. Sulamispiste: 135 - 138 °C, [a]D 22 1 (c*5,DMF).
Suola muutettiin emäkseksi, joka kiteytettiin di-25 isopropyylieetteristä, jolloin saatiin (-)trans-2-[3-(4-fluorifenyyli)indan-l-yyli]-4-[3-(2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-piperatsiini (( —) 1, 9,5 g). Sulamispiste: 84 - 86 °C, [a]D = -15,7° (c=4, metanoli) Karl-Fisher titraus 1,1 % H20.
30 CHN laskettu: 69,77 %; 7,21 %; 13,57 % CHN havaittu: 69,77 %; 7,17 %; 13,35 %
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat indaa-nijohdannaiset (Taulukko 1), ne ovat kaikki trans-isomee-reja ja kaikilla on pakollinen fluoriatomi 4-asemassa: 35 84174 o o
r (N tO
co £ k 2 S
•h -h + o V ° p -u + ai 1 Ä 'H ro il s li 2 in m H n ai -p _ a o fM Ln *n in
W° Ndf 'NO II
;>h 5 - o rr rj P CM ro (TCOOrOrMOPCNCOCMP' r~- O <Ti (Ti (NroLnin'i'roLnrHvDrsirH p
Il I I I I I I I I I I I I I
• O'! i—I (N Γ'-ιΡΟΟΟσιΓ^ΟΟΟΟΓ'-ΓΜ CM
&, CO ΟΊ <T ΓΜιΌΤιηοΟΓΜ'ΤΡ'ΡΡ'Τ [" uj (N (Ν(μγμ<νγ^γνγμγμ(μ(Νγ-ι m
^ I
(0 a) P (/) P *P P P P P P P P i—I -r- O :!C U tn ω UUUUUUUtnUUtn ro 4- CC :fti :r0 EXXXXXX:rdXX:rtl g 4- tn d) P g g ·Ρ Ή P P P P P g P P g P rt Ό Cl) Q) OTtOOOtJOrDTdOQ) T) n:
I I
X X
I I
«3· r}<
I SC K
esi il I III li^rcNimi i CN CN CN CN (N (N ΓΊ (N (N E (J CM U CM C\
(N (N (N (N CM CM CM CM CM U U (NO (N (N
EE K ΧΧΧΧΧΧΙΙΧΙΕ X
U U O UUUUUUcncnUcmu u
__I I_I_I I I I I I P P I P I I
CM
LO ΓΟ E K (v
rororo ro cm U cm cm X
X EX E EU — E E E E E E U
UU U OUIXZOZZUZU E
2 2 2 2 2 U Z
____z__ X o o o ooooooooooo o
e CM CN CM CM (NCMCMCOCOCMCMCMCMCM CM
*- P
E Cu Cu Cu E E CutuCuCuCuCf-iCuXCJ E
rH _________-_____ — ' ------ -- ° o ,.
EP u X tn 2 ^ ·Η ^ II·
P TJnm00 00 r^PCNrO^inNSr-OOCTP CO
f-) T *7 «—I t-H f—I Γ-Η <—|rH«—IrHrHCN D
g *| p - 1___L__ 12 841 74
Esimerkki 2
Trans-1-[3-(4-fluorifenyyli)-6-fluori-indan-l-yyli]-4-[2-(2-imidatsolidintion-l-yyli)etyyli]piratsiini ja sen (+) enantiomeeri (Yhd. ± 19 .ja ( + ) 19) 5 Seosta, jossa oli trans-4-[3-(4-fluorifenyyli)-6- fluori-indan-l-yyli]-1-piperatsiinietanolia (40,0 g, 0,11 mol), tionyylikloridia (15 ml) ja DMF:a (0,7 ml) metylee-nikloridissa (400 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttimen alla yksi tunti. Jäähdyttämisen jälkeen suodatettiin ki-10 teinen kiinteä aine ja pestiin etyyliasetaatilla ja eetterillä, jolloin saatiin trans-l-[3-(4-fluorifenyyli)-indan-1-yyli]-4-(2-kloorietyyli)piperatsiini, divetykloridi (45 g). Sulamispiste 250 - 255 °C.
Tämän divetykloridin (20 g) ja etyleenidiamiinin 15 (50 g) seosta etanolissa (200 ml) refluksoitiin 2 tuntia ja haihdutettiin sitten vakuumissa. Jäännökseen lisättiin vettä ja metyleenikloridia. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin trans-1-[3-(4-fluorifenyyli)-20 6-fluori-indan-l-yyli]-4-[2-(2-aminoetyyli)amino)etyyli]- piperatsiini öljynä (19 g). Tetramaleaatti, sulamispiste 158 - 162 °C.
Etyyleenidiamiinijohdannaisen liuokseen (19 g) etanolissa (100 ml) ja metyleenikloridissa (100 ml) lisättiin 25 hiilidisulfidia (5 ml) ja seosta pidettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Haihdutettiin vakuumissa, jonka jälkeen lisättiin n-pentanolia (200 ml) kiteiseen jäännökseen, jonka jälkeen seosta refluksoitiin 1 tunti vetysulfidin vapautuessa samalla.
30 Haihdutettiin vakuumissa, jonka jälkeen jäännös liuotettiin eetteriin, pestiin vedellä, jonka jälkeen emäs puhdistettiin uuttamalla IN metaanisulfonihapolla, jonka jälkeen saostettiin uudelleen NH40H:lla. Puhdistettu emäs uutettiin eetterillä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja 35 haihdutettiin vakuumissa. Jäännös (18 g) uudelleenkitey-tettiin isopropyylieetteri-metyleenikloridista, jolloin !3 841 74 saatiin yhd. ± 19 (11 g). Sulamispiste 138 - 142 eC.
CHN laskettu: 64,91 %; 6,37 %; 12,62 % CHN havaittu: 64,90 %; 6,31 %; 12,56 %.
Liuokseen, jossa oli yhd. (±)19 (17 g) etanolissa 5 (200 ml), lisättiin liuos, jossa oli L(+) viinihappoa eta nolissa (50 ml), tämän jälkeen seoksen annettiin seisoa huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Suola suodatettiin ja uu-delleenkiteytettiin metanolista (250 ml), jolloin saatiin yhdisteen (+)19 L(+) viinihapposuola. Sulamispiste 218 -10 219 °C.
Suola muutettiin emäkseksi (NH40H/metyleenikloridi ), joka muutettiin jälleen dimaleaatiksi. Sulamispiste 166 -169 °C. Tämä maleaatti uudelleenkiteytettiin kahdesti etanolista, jolloin saatiin (+)19, dimaleaatti. Sulamis-pi-15 ste 175 - 177 °C, [a]D = +5,9° (c=l, metanoli).
CHN laskettu: 56,98 %; 5,39 %; 8,31 % CHN havaittu: 57,58 %; 5,06 %; 8,19 %.
Esimerkissä 2 esitetyllä tavalla on valmistettu seuraavat transindaanijohdannaiset (katso taulukko 2) -20 (tapauksissa, joissa X = 0, on hiilisulfidi substituoitu urealla valmistusmenetelmässä) - ja kaikissa on pakollinen fluoriatomi 4-asemassa: 14 84174
G
<D O — GO <τ H3 •Η *Η Ο *4-1 -Ρ mm •h id + ζ tn ro ιι υ
CD -Ρ CN
ft ο IN Qr- tn V4 ·\ Il 4 h to
CJ 04 Γ" O' <T O LD
0 -er *£> oo oo i—
II I I I I
• oo m ro Γ" oo ft m *o oo r- m to T— T— T— T— T— τ-
Ή -Η -H
W -Ρ -p -P
:<ti P ρ p g in (0 ro rH ιβ to CD :nJ (0 rö U ft) :rd \ g CD CD K CD g
rO CD rH Η -Η r-H (D
•—I nj Π3 Ό (0 o egg
2 -Η -Η -H
cn τι Ό *0
II I I I I
CN CN m 00 CN CN
(S3 CN CN CN CN CN CN
ffi K K ffi K ffi u u u u u u
II I I I I
Κ»Τ» Hr·· HH t-j-l ΗγΗ
MU* HH H-· «-M M-J
>* a a a z a a >4 cn cn o w cn cn
C CN CN CN CN CN CN
»- Pm Pm Pm Pm K Ή
04 U
CN__
O CD
a p a cn^r·^ m *o oo
D H CN CN CN CN CN CN
ιΡ Ό —
Do: + < iH — EH ___J_ 15 841 74
Esimerkki 3 (+ )Trans-1-[3- ( 4-fluorifenyyli)-indan-l-yyli]-4-[2-(2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]piperatsiini/ L(+)tartraat-ti (Yhd. ( + )1) 5 Seosta, jossa oli piperatsiinia (86 g, 1,0 mol), 1(2-kloorietyyli)-imidatsolidin-2-onia (74 g, 0,5 mol) ja natriumkarbonaattia (159 g, 1,5 mol) etanolissa (500 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttimen alla samalla sekoittaen 1,5 tuntia. Tämän jälkeen lisättiin liuos, jossa oli Ι-ΙΟ (2-kloorietyyli)-imidatsolidin-2-onia (74 g, 0,5 mol) me-tanolissa (75 ml), 1,5 tunnin aikana palautumislämpötilas-sa, jonka jälkeen seosta kuumennettiin palautusjäähdyttimen alla 18 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin kuu-15 maan etanoliin (100 ml), jonka jälkeen lisättiin etyyliasetaattia (200 ml). Kiteet suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin l-(2-(2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli)pi-peratsiini (60 g), sp 136 - 140°C. Emäliuoksesta saatiin vielä 22 g.
20 Seosta, jossa oli 3-(4-fluorifenyyli)-l-kloroin- dania (92 g, 0,37 mol), l-(2-(2-imidatsolidinon-l-yyli)-etyyli)piperatsiinia (81 g, 0,41 mol), kaliumkarbonaattia (70 g, 0,5 mol) ja kaliumjodidia (1 g) metyylietyyliketo-nissa (500 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttimen alla 25 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin eetteriin ja puhdistettiin uuttamalla laimealla etikkahapolla, jonka jälkeen vapaa emäs vapautettiin 10N natriumhydroksidilla. Emäs uutettiin metyleenikloridillä, kuivattiin magnesium-30 sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatava öljy liuotettiin etyyliasetaattiin (120 ml), jonka jälkeen lisättiin di-isopropyylieetteriä (360 ml). Kiteytettiin jääkaapissa 18 tuntia, jonka jälkeen kiteet suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin raseemisen 1-[3(4-fluorife-35 nyyli)-indan-l-yyli]-4-[2-(2-imidatsolidinon-l-yyli)-etyy li ]piperatsiinin cis-trans seos (140 g) sp. 141 - 145 °C.
16 841 74
Metanolissa (1,5 1) olevaan cis-trans-isomeerien seokseen lisättiin metanolissa (1 1) olevan L(+) viinihapon (51 g, 0,34 mol) liuos. Saatua liuosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Kiteet suodatettiin, pes-5 tiin metanolilla ja asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin raaka (+)1 (60 g) sp. 217 - 219 °C. Tartraatti uudelleenko teytettiin kahdesti vesi-metanoli seoksesta 5:1, jolloin saatiin puhdas (+)1, L(+) tartraatti (50 g); sp. 226 - 227 °C. [a]D = +29,6° (c=0,7, H20).
10 Esimerkki 4 ( ±)Trans-l-[3-(4-fluorifenyyli)-6-kloroindan-l-yylij-4-[2-(2-pyrrolidintion-l-yyli)etyyli]piperatsiini, Yhd. 29 Seosta, jossa oli yhdistettä 21 (4,4 g, 0,01 mol) ja 2,4-bis(4-metoksifenyyli)-l,3-ditia-2,4-difosfetaani-15 2,4-disulfidia (Lawessonin reagenssi, 6 g, 0,015 mol) HMPA:ssa (30 ml), kuumennettiin samalla sekoittaen 110 °C:ssa 1 tunti. Tämän jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen (400 ml) ja 9N Na0H:iin (50 ml) ja uutettiin eetterillä. Emäs uutettiin eetterifaasista IN metaanisulfoni-20 hapolla ja saostettiin NH40H:lla. Emäs uutettiin jälleen eetterillä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Kiteinen jäännös uudelleenkiteytettiin eetteristä/isopropyylieetteristä, jolloin saatiin yhd. 31 (2,5 g) Sp: 122 - 124 °C.
25 CHN laskettu: 65,55 %; 6,39 %; 9,18 % CHN havaittu: 65,54 %; 6,50 %; 8,91 %.
Claims (4)
17 841 74
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten l-piperatsiini-3-fenyyli-indaanijohdan-5 naisten ja niiden yksittäisten isomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, x 1NV^>1-r/ ^N-(CH„) -U^^Y 15 1 F jossa kaavassa Rt on H tai halogeeni, n on 2 tai 3, X on O tai S, Y on 0, CH2 tai N-R2, jossa R2 on vety tai Cj-Cg-alkyyli, 20. on -(CH2)n, jossa n on 2 tai 3, tai Z on 1,2-fenyleeni, tai Z on l,2-C6H4CO- (muodostaen kinatsolidinoni- tai tioni-rengassysteemin), ja U on N tai C, sillä edellytyksellä, että kun X on 0, Y on 0 tai NH, 25. on N, Z on -(CH2)2 ja n on 2, niin Ri ei ole halogeeni, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on -an Ri / \ » (o) F 84174 18 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoi- X maan yhdisteen kanssa, jonka kaava on A-(CH2)n-U 5 jossa n, X, Y, U ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja A on halogeeni tai 0S02R, jossa R on alkyyli tai aryyli, tai b) yhdiste, jonka kaava on 10 /-\ T/“V|-1—N N- (CH,) -NH-Z-NH-R- lOlj \_y 2 n /S III 15 (o) F jossa Rlf R2, Z ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan urean tai CS2:n kanssa, jolloin saadaan 20 kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on 0 tai S, tai c) yhdiste, jonka kaava on R1 ^ , A 25 jT^ IV (O) F 30 jossa Rj tarkoittaa samaa kuin edellä ja A on halogeeni tai 0S02R, jossa R on alkyyli tai aryyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on X 35 /~λ ^ 2 2 \z/ i9 84174 jossa X , Y, U ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, tai d) kaavan I mukainen yhdiste, jossa X=0, saatetaan reagoimaan P2S5:n tai "Lawessonin" reagenssin (2,4-bis(4-metoksifenyyli )-l, 3-ditia-2,4-difosfetaani-2,4-disulf idi 5 kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on S; ja saatu kaavan I mukainen yhdiste eristetään vapaana amiinina tai happoadditiosuolana ja haluttaessa yksittäiset isomeerit erotetaan sinänsä tunnetulla tavalla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 10 (+)trans-1-[3-(4-fluorifenyyli)indan-l-yyli]-4-[2-(2- imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]piperatsiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. 15 3, Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä trans- 1-(3-( 4-fluorifenyyli )indan-l-yyli )-4-[2-( imidatsolidii-ni-2-tion-l-yyli)-etyyli]piperatsiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita tai niiden farmaseuttisesti hy-20 väksyttäviä suoloja.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (+)trans-l-[3-(4-fluorifenyyli)-indan-l-yyli]-4-[2-(3-metyyli -2- imidatsolidinoni-1- )-etyyli]-piperatsiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vas-25 taavasti substituoituja lähtöaineita tai niiden farmaseut tisesti hyväksyttäviä suoloja. 20 841 74
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB848427125A GB8427125D0 (en) | 1984-10-26 | 1984-10-26 | Organic compounds |
GB8427125 | 1984-10-26 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI853951A0 FI853951A0 (fi) | 1985-10-10 |
FI853951L FI853951L (fi) | 1986-04-27 |
FI84174B FI84174B (fi) | 1991-07-15 |
FI84174C true FI84174C (fi) | 1991-10-25 |
Family
ID=10568794
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI853951A FI84174C (fi) | 1984-10-26 | 1985-10-10 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-piperazin-3-fenylindanderivat. |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4684650A (fi) |
EP (1) | EP0183349B1 (fi) |
JP (1) | JPH0655718B2 (fi) |
AT (1) | ATE57182T1 (fi) |
AU (2) | AU595167B2 (fi) |
CA (1) | CA1247098A (fi) |
DE (1) | DE3580000D1 (fi) |
DK (1) | DK493485A (fi) |
ES (1) | ES8702402A1 (fi) |
FI (1) | FI84174C (fi) |
GB (1) | GB8427125D0 (fi) |
GR (1) | GR852586B (fi) |
IE (1) | IE58861B1 (fi) |
IL (1) | IL76538A (fi) |
NO (1) | NO160075C (fi) |
NZ (1) | NZ213577A (fi) |
PT (1) | PT81371B (fi) |
ZA (1) | ZA857341B (fi) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
DK158590D0 (da) * | 1990-07-02 | 1990-07-02 | Lundbeck & Co As H | Indolderivater |
US5322851A (en) * | 1990-07-02 | 1994-06-21 | H. Lundbeck A/S | Indole derivatives |
DK286990D0 (da) * | 1990-12-04 | 1990-12-04 | Lundbeck & Co As H | Indanderivater |
US5643784A (en) * | 1990-12-04 | 1997-07-01 | H, Lundbeck A/S | Indan derivatives |
NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
DK55192D0 (da) * | 1992-04-28 | 1992-04-28 | Lundbeck & Co As H | 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater |
DK78692D0 (da) * | 1992-06-12 | 1992-06-12 | Lundbeck & Co As H | Dimere piperidin- og piperazinderivater |
US7049146B2 (en) * | 2000-11-14 | 2006-05-23 | Facet Analytical Services And Technology, Llc | Calibration standards, methods, and kits for water determination |
US7122376B2 (en) * | 2001-11-01 | 2006-10-17 | Facet Analytical Services And Technology, Llc | Calibration standards, methods, and kits for water determination |
WO2004027361A1 (en) * | 2002-09-17 | 2004-04-01 | University Of Virginia Patent Foundation | Remote temperature sensing of small volume and related apparatus thereof |
HUE044043T2 (hu) | 2011-06-20 | 2019-09-30 | H Lundbeck As | Deuterizált 1-piperazino-3-fenil-indánok skizofrénia kezelésére |
WO2017082130A1 (ja) * | 2015-11-13 | 2017-05-18 | 東洋紡株式会社 | 積層ポリエステルフィルム |
CN113056457A (zh) | 2018-12-03 | 2021-06-29 | H.隆德贝克有限公司 | 4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪和4-((1R,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,2-二甲基-1-(甲基-d3)哌嗪的前药 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU521110B2 (en) * | 1978-06-20 | 1982-03-18 | Synthelabo | Phenylpiperazine derivatives |
NZ196284A (en) * | 1980-02-29 | 1983-12-16 | Kefalas As | 1-piperazino-3-phenylindane derivatives:pharmaceutical compositions |
-
1984
- 1984-10-26 GB GB848427125A patent/GB8427125D0/en active Pending
-
1985
- 1985-09-16 IE IE228585A patent/IE58861B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-09-23 NZ NZ213577A patent/NZ213577A/xx unknown
- 1985-09-24 AT AT85306782T patent/ATE57182T1/de active
- 1985-09-24 DE DE8585306782T patent/DE3580000D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-24 EP EP85306782A patent/EP0183349B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-09-24 ZA ZA857341A patent/ZA857341B/xx unknown
- 1985-10-01 IL IL76538A patent/IL76538A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-10-10 FI FI853951A patent/FI84174C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-10 US US06/786,199 patent/US4684650A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-11 CA CA000492870A patent/CA1247098A/en not_active Expired
- 1985-10-25 GR GR852586A patent/GR852586B/el unknown
- 1985-10-25 PT PT81371A patent/PT81371B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-10-25 DK DK493485A patent/DK493485A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-10-25 ES ES548204A patent/ES8702402A1/es not_active Expired
- 1985-10-25 AU AU49106/85A patent/AU595167B2/en not_active Ceased
- 1985-10-26 JP JP60238621A patent/JPH0655718B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-28 NO NO854305A patent/NO160075C/no unknown
-
1990
- 1990-01-16 AU AU47965/90A patent/AU4796590A/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3580000D1 (de) | 1990-11-08 |
AU4796590A (en) | 1990-05-10 |
FI853951A0 (fi) | 1985-10-10 |
PT81371A (en) | 1985-11-01 |
JPS61171466A (ja) | 1986-08-02 |
CA1247098A (en) | 1988-12-20 |
IE852285L (en) | 1986-04-26 |
NO854305L (no) | 1986-04-28 |
FI84174B (fi) | 1991-07-15 |
PT81371B (pt) | 1987-11-11 |
ES8702402A1 (es) | 1987-01-01 |
IL76538A0 (en) | 1986-02-28 |
NO160075B (no) | 1988-11-28 |
EP0183349A1 (en) | 1986-06-04 |
ATE57182T1 (de) | 1990-10-15 |
JPH0655718B2 (ja) | 1994-07-27 |
IL76538A (en) | 1989-09-10 |
US4684650A (en) | 1987-08-04 |
NO160075C (no) | 1989-03-08 |
ZA857341B (en) | 1986-09-24 |
AU4910685A (en) | 1986-05-01 |
ES548204A0 (es) | 1987-01-01 |
IE58861B1 (en) | 1993-11-17 |
AU595167B2 (en) | 1990-03-29 |
DK493485A (da) | 1986-04-27 |
GB8427125D0 (en) | 1984-12-05 |
FI853951L (fi) | 1986-04-27 |
EP0183349B1 (en) | 1990-10-03 |
DK493485D0 (da) | 1985-10-25 |
NZ213577A (en) | 1988-11-29 |
GR852586B (fi) | 1986-02-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI84174C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-piperazin-3-fenylindanderivat. | |
DE69632751T2 (de) | Farnesyltransferase hemmende 2-Chinolonderivate | |
JPH0314563A (ja) | 新規4―フルオロ安息香酸誘導体 | |
US5512677A (en) | 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo 1,2-c!quinazoline derivatives, the preparation and use thereof | |
DK158728B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af triazolon-derivater | |
DE2903653A1 (de) | Imidazolderivate oder deren salze, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen, sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
PL92131B1 (fi) | ||
US4234584A (en) | Substituted phenylpiperazine derivatives | |
EP0106462B1 (en) | Dihydropyridines | |
HU191895B (en) | Process for producing 2-guanidino-4-imidazolyl-thiazoles | |
FI80025B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodtryckssaenkande n-piperazinylalkanoylanilider. | |
DE2824677A1 (de) | Neue substituierte phenylpiperazinderivate und verfahren zu deren herstellung | |
EP0004561A2 (de) | Harnstoff- und Amidoverbindungen, deren Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen und deren Verwendung zur Zubereitung von pharmazeutischen Präparaten | |
JPS59141558A (ja) | 2−イミノ−ピロリジン類,その製造法および治療用組成物 | |
HU182070B (en) | Process for producing phenyl-piperazine derivatives | |
US4588725A (en) | 2-piperazinyl-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
IE43222B1 (en) | Piperazine derivatives | |
CA1287051C (en) | Phenylpiperazine derivatives and their acid addition salts | |
EP0378468B1 (fr) | Dérivés des bisarylalcènes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
AU607705B2 (en) | New tetracyclic indole derivatives | |
DE2905637C3 (de) | 1,5-Benzothiazepin-Derivate | |
FR2694005A1 (fr) | Nouvelles aminoalkylchromones, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
US4022905A (en) | Benzylidene hydrazino-1,2,4-triazoles, pharmaceuticals therewith, and method of use | |
NO874958L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1-aryloksy-3-amino-2-propanoler. | |
JPH0351711B2 (fi) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: H. LUNDBECK A/S |