FI84174C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-piperazin-3-fenylindanderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-piperazin-3-fenylindanderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI84174C
FI84174C FI853951A FI853951A FI84174C FI 84174 C FI84174 C FI 84174C FI 853951 A FI853951 A FI 853951A FI 853951 A FI853951 A FI 853951A FI 84174 C FI84174 C FI 84174C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
piperazine
preparation
trans
Prior art date
Application number
FI853951A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI853951A0 (fi
FI84174B (fi
FI853951L (fi
Inventor
Klaus Peter Bogeso
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of FI853951A0 publication Critical patent/FI853951A0/fi
Publication of FI853951L publication Critical patent/FI853951L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI84174B publication Critical patent/FI84174B/fi
Publication of FI84174C publication Critical patent/FI84174C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C07D239/40—One sulfur atom as doubly bound sulfur atom or as unsubstituted mercapto radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

1 84174
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-piperatsiini- 3-fenyyli-indaanijohdannaisten valmistamiseksi
Kyseinen keksintö koskee menetelmää kaavan I mukai-5 Sten l-piperatsiini-3-fenyyli-indaanijohdannaisten ja niiden yksittäisten isomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi,
_ X
15
F
jossa kaavassa Rj on H tai halogeeni, n on 2 tai 3, 20 X on 0 tai S, Y on 0, CH2 tai N-R2, jossa R2 on vety tai C^-C^-alkyyli, Z on -(CH2)n, jossa n on 2 tai 3, tai Z on 1,2-fenyleeni, tai Z on l,2-C6H4CO- (muodostaen kinatsolidinoni- tai tioni-rengassysteemin), ja 25 U on N tai C, sillä edellytyksellä, että kun X on O, Y on 0 tai NH, U on N, Z on -(CH2)2 ja n on 2, niin Rj ei ole halogeeni
Kukin yhdiste esiintyy geometrisina isomeereinä ja kukin näistä optisten isomeerien pareina ja kaavan I mu-30 kainen yhdisteryhmä käsittää myös nämä muodot.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa rakenteeltaan läheisten yhdisteiden on esitetty aikaisemmin omaavan muun muassa neuroleptista aktiivisuutta (esim. US-patentti 4 443 448), mutta tämä aktiivisuus oli hyvin heikkoa ja 35 sitä ei käytännössä ollut ollenkaan, eli yhdisteillä ei ollut arvoa psykoosien ja depressioiden hoidossa.
2 84174
Nyt on yllättävästi havaittu, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on antiserotonerginen vaikutus, joka yhdessä neuroleptisen aktiivisuuden kanssa tekee niistä käyttökelpoisia liiallista verenpainetta alentavina ainei-5 na. Lisäksi tällainen antiserotonerginen aktiivisuus tekee niistä potentiaalisia muiden sydänsairauksien hoidossa kuten ääreisverisuonisairauksien, trombolisten tai em-bolisten episodien, sydänkeuhkoalueen hätätapausten hoidossa jne- Lisäksi sellaiset selektiiviset 5HT2 -antagonis-10 tit ovat potentiaalisia tuskaisuutta vastustavia aineita.
Yhdisteistä vain trans isomeerit ovat aktiivisia, cis-isomeereillä ei ole merkittävää 5-HT2 antagonistista aktiivisuutta. Lisäksi on havaittu, että 5-HT2 antagonistinen aktiivisuus liittyy pääosin 1R,3S-enantiomeereihin.
15 Edullisia esimerkkejä kaavan I mukaisista yhdis teistä ovat yhdisteet, joissa R on vety tai fluori, n = 2, X = 0 tai S, Z = -(CH2)2- ja Y = N-R2; R2 = H, alempi alkyyli (1-3 hiiliatomia), koska niillä on erityisen voimakasta antiserotonergista aktiivisuutta ilman ei-toi-20 vottuja sivuvaikutuksia.
Kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää myös yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jotka on valmistettu myrkyttömien orgaanisten happojen kanssa. Sellaiset suolat voidaan helposti valmistaa tavanomaisilla 25 menetelmillä. Emäksen annetaan reagoida joko lasketun määrän kanssa orgaanista tai epäorgaanista happoa sekoittuvan liuottimen vesiliuoksessa kuten asetonissa tai etanolissa, eristetään suola konsentroimalla ja jäähdyttämällä tai annetaan reagoida happoylimäärän kanssa sekoittumattoman 30 liuottimen vesiliuoksessa kuten etyylieetterissä tai klo roformissa halutun suolan erottuessa suoraan. Tällaisten orgaanisten suolojen esimerkkejä ovat maleiini-, fumaa-ri-, bentsoe-, askorbiini-, emboni-, sukkini-, oksaali-, bismetyleenisalisyyli-, metaanisulfoni-, etaanidisulfo-35 ni-, etikka-, propioni-, viini-, salisyyli-, sitruuna-, glukoni-, maito-, omena-, manteli-, kinnamiini-, sitrako- 3 84174 ni-, aspartiini-, steariini-, palmitiini-, itakoni-, glykoli-, p-aminobentsoe-, glutamiini-, bentseenisulfoni- ja teofylliinietikkahappojen suolat kuten myös 8-haloteofyl-liinit esim. 8-bromiteofylliini. Esimerkkejä epäorgaani-5 sista suoloista ovat kloorivety-, bromivety-, rikki-, sulfamiini-, fosfori- ja typpihapon suolat. Näitä suoloja voidaan tietysti valmistaa myös klassisella menetelmällä sopivien suolojen kaksoishajoittamisella, joka on alan ammattilaisten hyvin tuntema menetelmä.
10 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden yksittäisiä isomeerejä ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio-suoloja voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on 15 ,__
Rj. / \
-r~N NH
Xo]~Jw 20 (o)
F
25 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoi-
X
maan yhdisteen kanssa, jonka kaava on A-(CH2)n-U^ 30 jossa n, X, Y, U ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja A on halogeeni tai 0S02R, jossa R on alkyyli tai aryyli, tai b) yhdiste, jonka kaava on 84174
Ri /—y ^_J- (CH2) n-NH-Z-NH-R2 Φ
F
10 jossa R1# R2, Z ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saa tetaan reagoimaan urean tai CS2:n kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on 0 tai S, tai c) yhdiste, jonka kaava on
R, A
15 ΊοτΎ
IV
(6) 20
F
jossa Rt tarkoittaa samaa kuin edellä ja A on halogeeni tai 0S02R, jossa R on alkyyli tai aryyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 25 x
HN^_^N-CH2CH2-U^^ Y
30 jossa X , Y, U ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, tai d) kaavan I mukainen yhdiste, jossa X=0, saatetaan reagoimaan P2S5:n tai "Lawessonin" reagenssin (2,4-bis(4-metoksifenyyli ) -1,3-ditia-2,4-difosfetaani-2,4-disulfidi kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa 35 X on S; ja saatu kaavan I mukainen yhdiste eristetään vapaana amiinina tai happoadditiosuolana ja haluttaessa yk- 5 84174 sittäiset isomeerit erotetaan sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavojen II ja IV yhdisteiden valmistusmenetelmät on esitetty US-patentissa No. 4 443 448 ja julkaisussa J. Med. Chem. 26, 935 (1983).
5 Menetelmä a) suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa kuten metyylietyyliketonissa tai metyyli-iso-butyyliketonissa alkalimetallikarbonaatin kuten kaliumkarbonaatin tai muun alkalisen aineen läsnäollessa refluksoi-tumislämpötilassa.
10 Kirjallisuudessa esitetyillä menetelmillä valmis-
X
tettiin kaavan A-(CH2)n-U^ /Y
^ τ' 15 yhdisteet, jotka kuuluvat 2-imidatsolidinonien ja -tio-nien, 2-oksatsolidinonien ja -tionien, 2-pyrrolidinonien ja -tionien, 2-pyrimidinonien ja -tionien, bentsimidatso-lidinonien ja -tionien ja 2,4-kinatsolidinonien ja -tionien kemiallisiin luokkiin.
20 Menetelmä b) suoritetaan edullisesti käsittelemällä kaavan III yhdiste inertissä liuottimessa kuten butanolis-sa tai pentanolissa urealla tai hiilidisulfidillä lämmittäen refluksoitumislämpötilassa.
Menetelmä c) suoritetaan edullisesti inertissä 25 liuottimessa kuten metyylietyyliketonissa tai etanolissa alkalimetallikarbonaatin kuten kaliumkarbonaatin tai muun alkalisen aineen läsnäollessa refluksoitumislämpötilassa.
Menetelmä d) suoritetaan edullisesti heksametyyli-fosforitriamiinissa (H MPA) tai ksyleenissä lämpötilassa 30 110 - 200 °C.
Raseemisten isomeerien optinen erottaminen suoritetaan edullisesti yhdisteen I diastereomeeristen suolojen ja valinnaisten aktiivisten happojen kuten viinihapon, dibentsoyyliviinihapon, mantelihapon jne jakokiteytyk- 35 sellä.
6 84174
Erityisen kiinnostavia yhdisteitä ovat seuraavat; ( + ) trans-1-[3-(4-fluorifenyyli)-indan-1-yyli]-4-[2-(2-imidatsolidinon-1-yyli)etyyli]piperatsiini trans-1-[3-(4-fluorifenyyli)indan-1-yyli]-4-[2-(imidatso-5 lidiini-2-tion-l-yyli)etyyli]piperatsiini.
(+)trans-1-[3-(4-fluorifenyyli) indan-l-yyli]-4-[2-(3-me-tyyli-2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]piperatsiini.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edulliset ominaisuudet ilmenevät taulukosta A, jossa vertailuyhdisteinä on 10 käytetty 3-[2-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidino)etyy-li]-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidionia (Ketanserin), ks. Acta Therapeutics 11, 77-86, 1985, ja trans-4-[3-(p-fluorife-nyyli )-6-( trif luorimetyyli )-l-indanyyli] -1 -piperatsiini-etanolia (Tefludazin), ks. Drug Dev,. Res. 7, 35-47, 1986. 15 Taulukossa A yhdisteiden numerointi vastaa jäljempänä esitetyissä suoritusesimerkeissä käytettyä numerointia.
i 84174 7
TO
I 4-1 •H *H £3
H C · TO
ΟΓ^ΟΓΟ vO
-H TO H cp ιΛ OVD CO
D Vj-U 35 ·—I (Ό -5- uo
CD vh C I H
vm tu TO l/0
bO
X „ TO ο --- co ·—I m oo
CO UO r—I —l (N O CM VO
cooo » « ·> ·>
l-HWe 0(0 4} N CN
h j-> a. 1-1 C 0 HP Ö0
•H 3C
M TO
m-ι en I · oo Q) U>H *H 0
•Η -H»—I (3-,-1 O-TO-COCNC-OCNOOvOOVUOCOr--—<C— OOCNCO
r-l D >vi-t TO·-* CO —l UO ·—l I Γ- + I I CN I CN UO CM -5- +
>0 03 fo-H >CO I I + I +1 I I I I I
>- -TO C M C3 OOMJ MO (u envM οι UH *H 00
X M
•r-( TO —-S' CTv 0-5- <-<
TOCO·—I Csio ·—I Ο OO
-U-T-CU0O OO OO o P- Q β ---- " I ω W 3L_ OO OO o H 0)
33 X
I oo
en e X
•H
Cfi *H · 00
^ H *v* H
ti o S ·η oo^-t^r^ONvesr—'<f*c^co^cNCNr^mro 3 λ n ό co '—' co co I I oo^r^oeouom^oroeo
^ CO > O I I I I I I I I I 1 I I I I I
»H φ *
CO U 6^ O
E> Cl*
00 PH
C JA <c CM
Φ O"- O - Csl
C UOH ^ sT
•H Q O 1 > w g <; σ> r^o •h a. ui ~
•rl Od UO M
e o> a &>? C co o
O Φ M
JA H> 'CL
JA U JA *H
3 φ -h γ-h p- co ooo-i m »—i m esi σ'» σ> oo —ιό γ^·<3· H >N S H <£ ·—< r-4 LO HOO'ilOHrlHoJ CN —r 5 js · -^Q I I I t IMI > +
^"* IjmJS^Oh CO CO CO ·—< Ό uO^O-vfuOCS|CNUOO> CM-H
C co <0 <3 co co I '—i co M I 4" I '—1 '—11—1 Csj es—»
<J>guoco II II I 1*11 II
i 9 I o H W e O-ι D C cl·-'
CO O 1) H O uO'OOsfr^OHcoO'CNcOHr-'-O H H
l-UCffiCO CN CO *> * ►—I 53 M * * *· 53 * *· CN Z 52 j^.h.hlocj .—· co «-h sr sr m νο σ> co —· —« en e m 00
CO
u e cc 0-( 00 co <N ^ eh^ oo cn σ' m rH oo ό cy 3C o \ * cOuO^OOuor^<3'0’-'OcOCNOr^H'—^ I h U #.λλλλ<|“·«*.λλ·»·.λ^Ηλ53^
ir,Qo· *—i M CO O O CN M O O OJ O O O
i ω s λ ° *—» 3 * o 00
Cd
4J
e 00
co JA
O \ · GOr--r-»OOr-«r-(COOuOCO\£>Cr»CN<3>OOOM
,ρ up rH p* σσΝσΓ^σσοοοοΓ^Γ^υο^Γ^Γ^—»r^M
PL, Q o · AAAAAAAAAA AA A
cu ω s *h S Λ.
<u
H
l w — x: -H —!(—i-ncococor^—(CNCOstLOvJDr^aO^'—<
J>~i rQ | -^- | t~i r—( r—I r—4 f—I «—H r—I «-H »—I CN
8 84174 O ON ΙΛ
Γ'» r-H
CO rH —< r-. vo
ΓΟ CO i—I
CN m CM 1—i Γ^- CTn CN 00
00 I I I I I Osl 4- CM
I 111 O co m
rH CO rH
o o o ·> *1 #\ o o o 00 cö 4Π e 000000 ΟΓ^·^ΓΟΟΟ Ό 00 cc
cooooo^o^or^cT>oo h*. I
I I I I I I I I I I e
•H
N
co ex
•rH
CN O'
Ή II
MD O' 1-1 CO O O O'. O'. o <t
^ CM ^ H (N H ·ί CN CM
III I I I I I I
•—i O CN CO 00 vO in CM 00 CO rH CO —t | | CO —(
lii II II P
4~> u
•H
4-> 3 n>
cn tn r-- r--. »—i ό *H
vO****CN«'**HH * * 0) r-ι n cm —i rn 'i ^ 2 cm oo
II
H
!3 O' O' coco ^Hoor^r^. oo ro
i“I O CM «—I '»i i-Η rH tn O
* * - * * * O O
«ΗΟΟ -HOO O O
O O
V
e cu c
*H
n vo > ·—I in t"- £“4 ·—* *» f-H rH CQ ·Η ^ocN^HinZ'sD’^ris ο * ·η
A A A rH o H
co I I c
PC P & M
cO *H rH *H
H U Ή N II
co <j- -<r m \o n oo ^ ojq> o> co
CM CM CM CM CMCMcMCM^CAHtJ M
+ 9 84174
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1
Trans-l-[3-(4-fluorifenyyli)indan-l-yyli]-4-]2-(2-imi-datsolidinon-l-yyli)etyyli]piperatsiini ja sen (+) ja 5 (-) enantiomeerit. (Yhd. 1, (+)1 ja (-)l
Seosta, jossa oli 3-(4-fluorifenyyli)-l-kloori-indaania (103 g, 0,42 mol), piperatsiinia (100 g, 1,2 mol) ja kaliumjodidia metyylietyyliketonissa (500 ml) refluk-soitiin 8 tuntia. Veden lisäämisen jälkeen erotettiin or-10 gaaninen faasi ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin eetteriin ja puhdistettiin uuttamalla 2N metaani-sulfonihapolla, jonka jälkeen emäs vapautettiin NH40H:lla. Emäs uutettiin eetterillä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin trans- ja 15 cis-1-[3-(4-fluorifenyyli)indan-l yyli]piperatsiinia (101 g, 81 %). Emäs muutettiin maleaatiksi maleiinihapolla asetonissa ja saatu maleaatti uudelleenkiteytettiin etanolista. Tämän jälkeen maleaatti muutettiin emäkseksi, jolloin saatiin lähes puhtaana edellä mainitun yhdisteen 20 trans-isomeeri (54 g).
Seosta, jossa oli tätä trans-isomeeriä (54 g, 0,8 mol), l-(2-kloorietyyli)imidatsolidin-2-onia (29 g, 0,20 mol), kaliumkarbonaattia (30 g) ja kaliumjodidia (2 g) metyyli-isobutyyliketonissa (300 ml), refluksoitiin 25 14 tuntia. Veden lisäämisen jälkeen erotettiin orgaaninen faasi ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin laimeaan etikkahappoon, uutettiin kerran eetterillä (joka heitettiin pois), tämän jälkeen emäs vapautettiin NH40H:lla ja uutettiin metyleenikloridilla.
30 Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen ja vakuumissa haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytettiin etyyliasetaat-ti-diisopropyylieetteristä, jolloin saatiin yhdiste 1 (37 g); sulamispiste 153 - 157 °C.
Yhdisteen 1. (37 g, 0,091 mol) ja (-) 0,0'-dibentso-35 yyli-L-viinihapon hydraatin (34 g, 0,091 mol) seosta meta-nolissa (300 ml) kuumennettiin, kunnes saatiin kirkas 10 84174 liuos. Seosta kiteytettiin jääkaapissa 5 tuntia ja suodatettiin, jonka jälkeen suola uudelleenkiteytettiin etyyli-asetaattimetanolista, jolloin saatiin (+)1, (-)-dibentso-yyliviinihapposuola, hydraatti; sulamispiste 131 -133 eC, 5 [a]D = -24,6° (c=5, dimetyyliformamidi).
Suola muutettiin vapaaksi emäkseksi NH40H:lla, uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin eetteri-di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin (+)trans-l-[3-10 (4-fluorifenyyli )-indan-l-yyli] —4— [3— ( 2-imidatsolidinon- 1-yyli)etyyli]piperatsiini ((+)!, 14 g) sulamispiste 94 -97 ÖC, [a]D +16,0° (c=4, metanoli) Karl-Fisher titraus: 0,3 % H20.
CHN laskettu: 70,34 %; 7,18 %; 13,68 %.
15 CHN havaittu: 70,58 %; 7,40 %; 13,39 %
Ensimmäinen (-)dibentsoyyliviinihapon suolan suo-dos haihdutettiin vakuumissa ja muutettiin emäkseksi (20,6 g), joka käsiteltiin 0,0'-dibentsoyyli-D viinihappo-hydraatilla (19 g) metanolissa. Kiteyttämisen jälkeen suo-20 la suodatettiin ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti-metanolista, jolloin saatiin (-)l:n (+) dibentsoyyliviini-happosuola. Sulamispiste: 135 - 138 °C, [a]D 22 1 (c*5,DMF).
Suola muutettiin emäkseksi, joka kiteytettiin di-25 isopropyylieetteristä, jolloin saatiin (-)trans-2-[3-(4-fluorifenyyli)indan-l-yyli]-4-[3-(2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-piperatsiini (( —) 1, 9,5 g). Sulamispiste: 84 - 86 °C, [a]D = -15,7° (c=4, metanoli) Karl-Fisher titraus 1,1 % H20.
30 CHN laskettu: 69,77 %; 7,21 %; 13,57 % CHN havaittu: 69,77 %; 7,17 %; 13,35 %
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat indaa-nijohdannaiset (Taulukko 1), ne ovat kaikki trans-isomee-reja ja kaikilla on pakollinen fluoriatomi 4-asemassa: 35 84174 o o
r (N tO
co £ k 2 S
•h -h + o V ° p -u + ai 1 Ä 'H ro il s li 2 in m H n ai -p _ a o fM Ln *n in
W° Ndf 'NO II
;>h 5 - o rr rj P CM ro (TCOOrOrMOPCNCOCMP' r~- O <Ti (Ti (NroLnin'i'roLnrHvDrsirH p
Il I I I I I I I I I I I I I
• O'! i—I (N Γ'-ιΡΟΟΟσιΓ^ΟΟΟΟΓ'-ΓΜ CM
&, CO ΟΊ <T ΓΜιΌΤιηοΟΓΜ'ΤΡ'ΡΡ'Τ [" uj (N (Ν(μγμ<νγ^γνγμγμ(μ(Νγ-ι m
^ I
(0 a) P (/) P *P P P P P P P P i—I -r- O :!C U tn ω UUUUUUUtnUUtn ro 4- CC :fti :r0 EXXXXXX:rdXX:rtl g 4- tn d) P g g ·Ρ Ή P P P P P g P P g P rt Ό Cl) Q) OTtOOOtJOrDTdOQ) T) n:
I I
X X
I I
«3· r}<
I SC K
esi il I III li^rcNimi i CN CN CN CN (N (N ΓΊ (N (N E (J CM U CM C\
(N (N (N (N CM CM CM CM CM U U (NO (N (N
EE K ΧΧΧΧΧΧΙΙΧΙΕ X
U U O UUUUUUcncnUcmu u
__I I_I_I I I I I I P P I P I I
CM
LO ΓΟ E K (v
rororo ro cm U cm cm X
X EX E EU — E E E E E E U
UU U OUIXZOZZUZU E
2 2 2 2 2 U Z
____z__ X o o o ooooooooooo o
e CM CN CM CM (NCMCMCOCOCMCMCMCMCM CM
*- P
E Cu Cu Cu E E CutuCuCuCuCf-iCuXCJ E
rH _________-_____ — ' ------ -- ° o ,.
EP u X tn 2 ^ ·Η ^ II·
P TJnm00 00 r^PCNrO^inNSr-OOCTP CO
f-) T *7 «—I t-H f—I Γ-Η <—|rH«—IrHrHCN D
g *| p - 1___L__ 12 841 74
Esimerkki 2
Trans-1-[3-(4-fluorifenyyli)-6-fluori-indan-l-yyli]-4-[2-(2-imidatsolidintion-l-yyli)etyyli]piratsiini ja sen (+) enantiomeeri (Yhd. ± 19 .ja ( + ) 19) 5 Seosta, jossa oli trans-4-[3-(4-fluorifenyyli)-6- fluori-indan-l-yyli]-1-piperatsiinietanolia (40,0 g, 0,11 mol), tionyylikloridia (15 ml) ja DMF:a (0,7 ml) metylee-nikloridissa (400 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttimen alla yksi tunti. Jäähdyttämisen jälkeen suodatettiin ki-10 teinen kiinteä aine ja pestiin etyyliasetaatilla ja eetterillä, jolloin saatiin trans-l-[3-(4-fluorifenyyli)-indan-1-yyli]-4-(2-kloorietyyli)piperatsiini, divetykloridi (45 g). Sulamispiste 250 - 255 °C.
Tämän divetykloridin (20 g) ja etyleenidiamiinin 15 (50 g) seosta etanolissa (200 ml) refluksoitiin 2 tuntia ja haihdutettiin sitten vakuumissa. Jäännökseen lisättiin vettä ja metyleenikloridia. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin trans-1-[3-(4-fluorifenyyli)-20 6-fluori-indan-l-yyli]-4-[2-(2-aminoetyyli)amino)etyyli]- piperatsiini öljynä (19 g). Tetramaleaatti, sulamispiste 158 - 162 °C.
Etyyleenidiamiinijohdannaisen liuokseen (19 g) etanolissa (100 ml) ja metyleenikloridissa (100 ml) lisättiin 25 hiilidisulfidia (5 ml) ja seosta pidettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Haihdutettiin vakuumissa, jonka jälkeen lisättiin n-pentanolia (200 ml) kiteiseen jäännökseen, jonka jälkeen seosta refluksoitiin 1 tunti vetysulfidin vapautuessa samalla.
30 Haihdutettiin vakuumissa, jonka jälkeen jäännös liuotettiin eetteriin, pestiin vedellä, jonka jälkeen emäs puhdistettiin uuttamalla IN metaanisulfonihapolla, jonka jälkeen saostettiin uudelleen NH40H:lla. Puhdistettu emäs uutettiin eetterillä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja 35 haihdutettiin vakuumissa. Jäännös (18 g) uudelleenkitey-tettiin isopropyylieetteri-metyleenikloridista, jolloin !3 841 74 saatiin yhd. ± 19 (11 g). Sulamispiste 138 - 142 eC.
CHN laskettu: 64,91 %; 6,37 %; 12,62 % CHN havaittu: 64,90 %; 6,31 %; 12,56 %.
Liuokseen, jossa oli yhd. (±)19 (17 g) etanolissa 5 (200 ml), lisättiin liuos, jossa oli L(+) viinihappoa eta nolissa (50 ml), tämän jälkeen seoksen annettiin seisoa huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Suola suodatettiin ja uu-delleenkiteytettiin metanolista (250 ml), jolloin saatiin yhdisteen (+)19 L(+) viinihapposuola. Sulamispiste 218 -10 219 °C.
Suola muutettiin emäkseksi (NH40H/metyleenikloridi ), joka muutettiin jälleen dimaleaatiksi. Sulamispiste 166 -169 °C. Tämä maleaatti uudelleenkiteytettiin kahdesti etanolista, jolloin saatiin (+)19, dimaleaatti. Sulamis-pi-15 ste 175 - 177 °C, [a]D = +5,9° (c=l, metanoli).
CHN laskettu: 56,98 %; 5,39 %; 8,31 % CHN havaittu: 57,58 %; 5,06 %; 8,19 %.
Esimerkissä 2 esitetyllä tavalla on valmistettu seuraavat transindaanijohdannaiset (katso taulukko 2) -20 (tapauksissa, joissa X = 0, on hiilisulfidi substituoitu urealla valmistusmenetelmässä) - ja kaikissa on pakollinen fluoriatomi 4-asemassa: 14 84174
G
<D O — GO <τ H3 •Η *Η Ο *4-1 -Ρ mm •h id + ζ tn ro ιι υ
CD -Ρ CN
ft ο IN Qr- tn V4 ·\ Il 4 h to
CJ 04 Γ" O' <T O LD
0 -er *£> oo oo i—
II I I I I
• oo m ro Γ" oo ft m *o oo r- m to T— T— T— T— T— τ-
Ή -Η -H
W -Ρ -p -P
:<ti P ρ p g in (0 ro rH ιβ to CD :nJ (0 rö U ft) :rd \ g CD CD K CD g
rO CD rH Η -Η r-H (D
•—I nj Π3 Ό (0 o egg
2 -Η -Η -H
cn τι Ό *0
II I I I I
CN CN m 00 CN CN
(S3 CN CN CN CN CN CN
ffi K K ffi K ffi u u u u u u
II I I I I
Κ»Τ» Hr·· HH t-j-l ΗγΗ
MU* HH H-· «-M M-J
>* a a a z a a >4 cn cn o w cn cn
C CN CN CN CN CN CN
»- Pm Pm Pm Pm K Ή
04 U
CN__
O CD
a p a cn^r·^ m *o oo
D H CN CN CN CN CN CN
ιΡ Ό —
Do: + < iH — EH ___J_ 15 841 74
Esimerkki 3 (+ )Trans-1-[3- ( 4-fluorifenyyli)-indan-l-yyli]-4-[2-(2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]piperatsiini/ L(+)tartraat-ti (Yhd. ( + )1) 5 Seosta, jossa oli piperatsiinia (86 g, 1,0 mol), 1(2-kloorietyyli)-imidatsolidin-2-onia (74 g, 0,5 mol) ja natriumkarbonaattia (159 g, 1,5 mol) etanolissa (500 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttimen alla samalla sekoittaen 1,5 tuntia. Tämän jälkeen lisättiin liuos, jossa oli Ι-ΙΟ (2-kloorietyyli)-imidatsolidin-2-onia (74 g, 0,5 mol) me-tanolissa (75 ml), 1,5 tunnin aikana palautumislämpötilas-sa, jonka jälkeen seosta kuumennettiin palautusjäähdyttimen alla 18 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin kuu-15 maan etanoliin (100 ml), jonka jälkeen lisättiin etyyliasetaattia (200 ml). Kiteet suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin l-(2-(2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli)pi-peratsiini (60 g), sp 136 - 140°C. Emäliuoksesta saatiin vielä 22 g.
20 Seosta, jossa oli 3-(4-fluorifenyyli)-l-kloroin- dania (92 g, 0,37 mol), l-(2-(2-imidatsolidinon-l-yyli)-etyyli)piperatsiinia (81 g, 0,41 mol), kaliumkarbonaattia (70 g, 0,5 mol) ja kaliumjodidia (1 g) metyylietyyliketo-nissa (500 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttimen alla 25 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin eetteriin ja puhdistettiin uuttamalla laimealla etikkahapolla, jonka jälkeen vapaa emäs vapautettiin 10N natriumhydroksidilla. Emäs uutettiin metyleenikloridillä, kuivattiin magnesium-30 sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatava öljy liuotettiin etyyliasetaattiin (120 ml), jonka jälkeen lisättiin di-isopropyylieetteriä (360 ml). Kiteytettiin jääkaapissa 18 tuntia, jonka jälkeen kiteet suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin raseemisen 1-[3(4-fluorife-35 nyyli)-indan-l-yyli]-4-[2-(2-imidatsolidinon-l-yyli)-etyy li ]piperatsiinin cis-trans seos (140 g) sp. 141 - 145 °C.
16 841 74
Metanolissa (1,5 1) olevaan cis-trans-isomeerien seokseen lisättiin metanolissa (1 1) olevan L(+) viinihapon (51 g, 0,34 mol) liuos. Saatua liuosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Kiteet suodatettiin, pes-5 tiin metanolilla ja asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin raaka (+)1 (60 g) sp. 217 - 219 °C. Tartraatti uudelleenko teytettiin kahdesti vesi-metanoli seoksesta 5:1, jolloin saatiin puhdas (+)1, L(+) tartraatti (50 g); sp. 226 - 227 °C. [a]D = +29,6° (c=0,7, H20).
10 Esimerkki 4 ( ±)Trans-l-[3-(4-fluorifenyyli)-6-kloroindan-l-yylij-4-[2-(2-pyrrolidintion-l-yyli)etyyli]piperatsiini, Yhd. 29 Seosta, jossa oli yhdistettä 21 (4,4 g, 0,01 mol) ja 2,4-bis(4-metoksifenyyli)-l,3-ditia-2,4-difosfetaani-15 2,4-disulfidia (Lawessonin reagenssi, 6 g, 0,015 mol) HMPA:ssa (30 ml), kuumennettiin samalla sekoittaen 110 °C:ssa 1 tunti. Tämän jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen (400 ml) ja 9N Na0H:iin (50 ml) ja uutettiin eetterillä. Emäs uutettiin eetterifaasista IN metaanisulfoni-20 hapolla ja saostettiin NH40H:lla. Emäs uutettiin jälleen eetterillä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Kiteinen jäännös uudelleenkiteytettiin eetteristä/isopropyylieetteristä, jolloin saatiin yhd. 31 (2,5 g) Sp: 122 - 124 °C.
25 CHN laskettu: 65,55 %; 6,39 %; 9,18 % CHN havaittu: 65,54 %; 6,50 %; 8,91 %.

Claims (4)

17 841 74
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten l-piperatsiini-3-fenyyli-indaanijohdan-5 naisten ja niiden yksittäisten isomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, x 1NV^>1-r/ ^N-(CH„) -U^^Y 15 1 F jossa kaavassa Rt on H tai halogeeni, n on 2 tai 3, X on O tai S, Y on 0, CH2 tai N-R2, jossa R2 on vety tai Cj-Cg-alkyyli, 20. on -(CH2)n, jossa n on 2 tai 3, tai Z on 1,2-fenyleeni, tai Z on l,2-C6H4CO- (muodostaen kinatsolidinoni- tai tioni-rengassysteemin), ja U on N tai C, sillä edellytyksellä, että kun X on 0, Y on 0 tai NH, 25. on N, Z on -(CH2)2 ja n on 2, niin Ri ei ole halogeeni, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on -an Ri / \ » (o) F 84174 18 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoi- X maan yhdisteen kanssa, jonka kaava on A-(CH2)n-U 5 jossa n, X, Y, U ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja A on halogeeni tai 0S02R, jossa R on alkyyli tai aryyli, tai b) yhdiste, jonka kaava on 10 /-\ T/“V|-1—N N- (CH,) -NH-Z-NH-R- lOlj \_y 2 n /S III 15 (o) F jossa Rlf R2, Z ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan urean tai CS2:n kanssa, jolloin saadaan 20 kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on 0 tai S, tai c) yhdiste, jonka kaava on R1 ^ , A 25 jT^ IV (O) F 30 jossa Rj tarkoittaa samaa kuin edellä ja A on halogeeni tai 0S02R, jossa R on alkyyli tai aryyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on X 35 /~λ ^ 2 2 \z/ i9 84174 jossa X , Y, U ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, tai d) kaavan I mukainen yhdiste, jossa X=0, saatetaan reagoimaan P2S5:n tai "Lawessonin" reagenssin (2,4-bis(4-metoksifenyyli )-l, 3-ditia-2,4-difosfetaani-2,4-disulf idi 5 kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on S; ja saatu kaavan I mukainen yhdiste eristetään vapaana amiinina tai happoadditiosuolana ja haluttaessa yksittäiset isomeerit erotetaan sinänsä tunnetulla tavalla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 10 (+)trans-1-[3-(4-fluorifenyyli)indan-l-yyli]-4-[2-(2- imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]piperatsiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. 15 3, Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä trans- 1-(3-( 4-fluorifenyyli )indan-l-yyli )-4-[2-( imidatsolidii-ni-2-tion-l-yyli)-etyyli]piperatsiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita tai niiden farmaseuttisesti hy-20 väksyttäviä suoloja.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (+)trans-l-[3-(4-fluorifenyyli)-indan-l-yyli]-4-[2-(3-metyyli -2- imidatsolidinoni-1- )-etyyli]-piperatsiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vas-25 taavasti substituoituja lähtöaineita tai niiden farmaseut tisesti hyväksyttäviä suoloja. 20 841 74
FI853951A 1984-10-26 1985-10-10 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-piperazin-3-fenylindanderivat. FI84174C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8427125 1984-10-26
GB848427125A GB8427125D0 (en) 1984-10-26 1984-10-26 Organic compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI853951A0 FI853951A0 (fi) 1985-10-10
FI853951L FI853951L (fi) 1986-04-27
FI84174B FI84174B (fi) 1991-07-15
FI84174C true FI84174C (fi) 1991-10-25

Family

ID=10568794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI853951A FI84174C (fi) 1984-10-26 1985-10-10 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-piperazin-3-fenylindanderivat.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4684650A (fi)
EP (1) EP0183349B1 (fi)
JP (1) JPH0655718B2 (fi)
AT (1) ATE57182T1 (fi)
AU (2) AU595167B2 (fi)
CA (1) CA1247098A (fi)
DE (1) DE3580000D1 (fi)
DK (1) DK493485A (fi)
ES (1) ES8702402A1 (fi)
FI (1) FI84174C (fi)
GB (1) GB8427125D0 (fi)
GR (1) GR852586B (fi)
IE (1) IE58861B1 (fi)
IL (1) IL76538A (fi)
NO (1) NO160075C (fi)
NZ (1) NZ213577A (fi)
PT (1) PT81371B (fi)
ZA (1) ZA857341B (fi)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
US5322851A (en) * 1990-07-02 1994-06-21 H. Lundbeck A/S Indole derivatives
DK158590D0 (da) * 1990-07-02 1990-07-02 Lundbeck & Co As H Indolderivater
DK286990D0 (da) * 1990-12-04 1990-12-04 Lundbeck & Co As H Indanderivater
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
DK55192D0 (da) * 1992-04-28 1992-04-28 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
US7122376B2 (en) * 2001-11-01 2006-10-17 Facet Analytical Services And Technology, Llc Calibration standards, methods, and kits for water determination
US7049146B2 (en) * 2000-11-14 2006-05-23 Facet Analytical Services And Technology, Llc Calibration standards, methods, and kits for water determination
AU2003270727A1 (en) * 2002-09-17 2004-04-08 Luna Innovations, Inc. Remote temperature sensing of small volume and related apparatus thereof
SI3135656T1 (sl) 2011-06-20 2019-05-31 H. Lundbeck A/S Devterirani 1-piperazino-3-fenil indani za zdravljenje shizofrenije
WO2017082130A1 (ja) * 2015-11-13 2017-05-18 東洋紡株式会社 積層ポリエステルフィルム
US11535600B2 (en) 2018-12-03 2022-12-27 H. Lundbeck A/S Prodrugs of 4-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and 4-((1R,3S)-6-chloro-3-(phenyl-d5)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-2,2-dimethyl-1-(methyl-d3)piperazine

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI791926A7 (fi) * 1978-06-20 1979-12-21 Synthelabo Fenylpiperazinderivat
IE50867B1 (en) * 1980-02-29 1986-08-06 Kefalas As Indane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US4684650A (en) 1987-08-04
AU4796590A (en) 1990-05-10
NO160075C (no) 1989-03-08
ZA857341B (en) 1986-09-24
DK493485A (da) 1986-04-27
GR852586B (fi) 1986-02-26
AU595167B2 (en) 1990-03-29
FI853951A0 (fi) 1985-10-10
FI84174B (fi) 1991-07-15
JPS61171466A (ja) 1986-08-02
AU4910685A (en) 1986-05-01
NO854305L (no) 1986-04-28
PT81371B (pt) 1987-11-11
CA1247098A (en) 1988-12-20
ES548204A0 (es) 1987-01-01
ATE57182T1 (de) 1990-10-15
DK493485D0 (da) 1985-10-25
ES8702402A1 (es) 1987-01-01
PT81371A (en) 1985-11-01
IL76538A (en) 1989-09-10
NO160075B (no) 1988-11-28
IE58861B1 (en) 1993-11-17
FI853951L (fi) 1986-04-27
IL76538A0 (en) 1986-02-28
NZ213577A (en) 1988-11-29
EP0183349B1 (en) 1990-10-03
IE852285L (en) 1986-04-26
GB8427125D0 (en) 1984-12-05
EP0183349A1 (en) 1986-06-04
JPH0655718B2 (ja) 1994-07-27
DE3580000D1 (de) 1990-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI84174C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-piperazin-3-fenylindanderivat.
DE69632751T2 (de) Farnesyltransferase hemmende 2-Chinolonderivate
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
DK158728B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af triazolon-derivater
DE2903653A1 (de) Imidazolderivate oder deren salze, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen, sowie verfahren zu ihrer herstellung
EP0159566A1 (en) Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient
EP0106462B1 (en) Dihydropyridines
US4234584A (en) Substituted phenylpiperazine derivatives
CA2404475A1 (en) Phenylsulphonylpiperazinyl derivatives as 5-ht receptor ligands
DK164907B (da) Piperazinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem
HU191895B (en) Process for producing 2-guanidino-4-imidazolyl-thiazoles
FI80025B (fi) Foerfarande foer framstaellning av blodtryckssaenkande n-piperazinylalkanoylanilider.
DE2824677A1 (de) Neue substituierte phenylpiperazinderivate und verfahren zu deren herstellung
EP0004561A2 (de) Harnstoff- und Amidoverbindungen, deren Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen und deren Verwendung zur Zubereitung von pharmazeutischen Präparaten
JPS59141558A (ja) ２−イミノ−ピロリジン類，その製造法および治療用組成物
CS216525B2 (en) Method of making the phenylpiperazine derivatives
US4588725A (en) 2-piperazinyl-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IE43222B1 (en) Piperazine derivatives
CA1287051C (en) Phenylpiperazine derivatives and their acid addition salts
EP0378468B1 (fr) Dérivés des bisarylalcènes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU607705B2 (en) New tetracyclic indole derivatives
PL95233B1 (fi)
DE2905637C3 (de) 1,5-Benzothiazepin-Derivate
US5441948A (en) 1,3,4-benzotraizepin-5(4H)-one derivatives and process for the preparation thereof
FR2694005A1 (fr) Nouvelles aminoalkylchromones, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: H. LUNDBECK A/S