PL183009B1 - Nowa pochodna 3-amino-5-morfolinometylooksazolidyn-2-onu oraz zawierające ją środki farmaceutyczne - Google Patents

Abstract

1. (S)-(4-Chlorobenzylidenoamino)-5-morfolinometylooksazolidyn-2-on, przedstawiony wzorem 1, oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami.

Description

Przedmiotem wynalazku jest enancjomerycznie czysty (S)-3- (4-chlorobenzylidenoamino) -5-morfolinometylooksazolidyn-2-on, ewentualnie w postaci dopuszczalnej farmaceutycznie soli oraz zawierający go środek farmaceutyczny. Związek ten ma potencjalne zastosowanie jako środek biologicznie czynny o działaniu na ośrodkowy układ nerwowy, w szczególności o działaniu antydepresyjnym.

Znanyjestracemiczny (4-chlorobenzylidenoamino)-5-morfolinometylooksazolidyn-2-on (A. Świrska, Acta Pol. Pharm. 19,317-324 (1962)). Związek ten wykazuje działanie na ośrodkowy układ nerwowy, zwłaszcza działanie przeciwdepresyjne (polskie zgłoszenie patentowe nr 297548). Badania farmakologiczne wykazały (Z. Chilmonczyk, Pol. J. Pharmacol., 47, str. 445-449 (1995), że (4-chlorobenzylidenoamino)-5-morfolinometylooksazolidyn-2-on wywiera swoje działanie poprzez wpływ na syntezę serotoniny (5-HT) w mózgu. Związek ten zwiększa stężenie głównego metabolitu 5-HT, kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA) oraz zwiększa stosunek 5-HIAA/5-HT, będącyjednym z użytecznych wskaźników obrotu amin w mózgu.

(4-Chlorobenzylidenoamino)-5-morfolinometylooksazolidyn-2-on posiada centrum asymetryczne w pozycji 5 pierścienia oksazolidynowego i w związku z tym może występować w postaci dwóch izomerów optycznych o konfiguracji absolutnej (R) lub (S).

Istotą wynalazku jest nowy, enancjomerycznie czysty (S)-(4-chlorobenzylidenoamino)-5-morfolinometylooksazolidyn-2-on, przedstawiony wzorem 1, oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami.

Dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami obejmują sole z kwasami nieorganicznymi, takimi jak na przykład kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, oraz sole z organicznymi kwasami karboksylowymi, takimi jak na przykład kwas mrówkowy, octowy, propionowy, malonowy, cytrynowy, mlekowy, winowy, glukonowy, nikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, askorbinowy, fumarowy. Sole takie otrzymuje się typowymi metodami, przez reakcję związku w postaci wolnej zasady z odpowiednim kwasem.

Enancjomerycznie czysty (S)-(4-chlorobenzylidenoamino)-5-morfolinometylooksazolidyn-2-on według wynalazku otrzymuje się wykorzystując jako homochiralny substrat enancjomerycznie czysty p-toluenosulfonian (R)-1,2-0-izopropylidenopropano-1,2,3-triolu.

p-Toluenosulfonian (R)-1,2-O-izopropylidenopropano-1,2,3-triolu poddaje się reakcji z morfoliną, otrzymując (S)-1,2-izopropylideno-3-morfolino-1,2-diol, z którego usuwa się zabezpieczającą grupę izopropylidenową, otrzymując (S)-3-morfolinopropano-1,2-diol.

(S)-3-morfolinopropano-1,2-diol pod działaniem silnej zasady, jak na przykład metanolan lub wodorek sodu, przekształca się następnie w (S)-1,2-epoksy-3-morfolinopropan, na który działa się wodzianem hydrazyny z wytworzeniem odpowiedniego (S)-1-hydrazyno-3-morfolinopropan-2-olu. (S)-1-Hydrazyno-3-morfolinopropan-2-ol poddaje się reakcji cyklizacji z wę183 009 glanem dialkilu, na przykład z węglanem dietylu, a tak otrzymany (S)-3-amino-5-morfolinometylooksazolidyn-2-on kondensuje się z aldehydem 4-chlorobenzoesowym.

P-Toluenosulfonian (R)-1,2-izopropylidenopropano-1,2,3-triolu można otrzymać na przykład w sposób opisany przez J.J. Baldwina i współpr. w J. Org. Chem. 43(25), 4876 (1978) z łatwo dostępnego D-mannitolu przez utlenianie za pomocą octanu ołowiu do (R)-1,2-izopropylidenogliceraldehydu, który redukowany borowodorkiem sodu daje odpowiedni alkohol, (S)-1,2-O-izopr<^]^;yl:i<^^:n<^;pi^^I^^no-1_;)2,3-triol, a następnie pod działaniem chlorku kwasu p-toluenosulfonowego w pirydynie p-toluenosulfonian 1,2-izopropylidenopropano-1,2,3-triolu o konfiguracji absolutnej (R).

(S)-3-Amino-5-morfolinometylooksazolidyn-2-on w postaci wolnej zasady może być przekształcony w sól addycyjną z kwasem w znany sposób przez działanie tym kwasem na roztwór (S)-3-amino-5-morfolinometylooksazolidyn-2-onu, a następnie wyodrębnienie i oczyszczenie znanymi metodami, na przykład przez odsączenie i krystalizację.

Otrzymywanie (S) -3-amino-5-morfolinometylooksazolidyn-2-onu zilustrowano dodatkowo na załączonym schemacie.

Wynalazek obejmuje także środek farmaceutyczny, zawierający jako substancję czynną enancjomerycznie czysty (S)-(4-chlorobenzylidenoamino)-5-morfolinometylooksazolidyn-2-on, przedstawiony wzorem 1, ewentualnie w postaci dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem.

Środek według wynalazku zawiera ponadto znane, dopuszczalne farmaceutycznie nośniki i substancje pomocnicze, dobrane zależnie od postaci leku i drogi jego podawania.

Środek farmaceutyczny według wynalazku może mieć dowolną, znaną w praktyce farmaceutycznej postać. Może to być forma leku do podawania doustnego, taka jak tabletka, tabletka powlekana, kapsułka, syrop lub krople, forma leku do podawania doodbytniczego, taka jak czopki, forma leku do podawania pozajelitowego, taka jak roztwór, na przykład roztwór wodny, roztwór olejowy, subtelne zawiesiny lub emulsje, która może być podawana w postaci pojedynczych iniekcji lub wlewów ciągłych, oraz implanty. Forma do podawania pozajelitowego może mieć także postać suchego liofilizatu, z którego roztwór lub zawiesinę przygotowuje się ex tempore przez roztworzenie odpowiednim rozcieńczalnikiem.

Stałe formy doustne mogą być otrzymywane konwencjonalnymi metodami mieszania i tabletkowania bezpośredniego lub z uprzednią granulacją. Takie operacje są oczywiście znane specjalistom. Tabletki mogą być powlekane według metod znanych specjalistom, w szczególności powłoką odporną na działanie soku żołądkowego lub powłoką regulującą tempo uwalniania substancji czynnej.

Formy doustne ciekłe przygotowuje się rozpuszczając lub zawieszając substancję czynną w wodzie lub w innych rozpuszczalnikach z konwencjonalnymi dodatkami, na przykład dodatkami smakowo-zapachowymi. Formy takie mogąmieć również postać produktu suchego do roztwarzania wodą lub innym płynem bezpośrednio przed użyciem.

Formy do podawania pozajelitowego sporządza się z substancji czynnej i jałowego wehikulum. Zależnie od zastosowanego rozpuszczalnika może to być roztwór lub zawiesina. Przy otrzymywaniu roztworów substancja czynna może być rozpuszczana w wodzie do iniekcji i filtrowana w sposób jałowy do odpowiednich fiolek lub ampułek i szczelnie zamykana. Korzystnie w wehikulum ciekłym rozpuszczone są substancje pomocnicze, takie jak na przykład środki konserwujące, środki buforujące i utrzymujące izotoniczność roztworu. Dla zwiększenia trwałości mieszanka po napełnieniu ampułki może być liofilizowana. Zawiesiny do podawania pozajelitowego sporządza się w zasadzie w taki sam sposób poza tym, że substancję czynnązamiast rozpuszczania zawiesza się w ciekłym nośniku, ewentualnie z dodatkiem środków wspomagających jednolitą dystrybucję substancji, a wyjaławiania nie przeprowadza się przez filtrację.

Jako nośniki w środku farmaceutycznym według wynalazku mają zastosowanie dopuszczalne farmaceutycznie substancje nieorganiczne lub organiczne, służące do wytwarzania form galenowych, znane w praktyce farmaceutycznej i nie reagujące z substancją czynną. Nośnik dobrany jest zależnie od żądanej formy gotowego leku. Do odpowiednich nośników należą

183 009 na przykład woda, oleje roślinne, alkohol benzylowy, glikole polietylenowe, żelatyna, węglowodany, takie jak skrobie i pochodne skrobi, celuloza i pochodne celulozy, laktoza, stearynian magnezu, talk, wazelina.

Jako substancje pomocnicze w środku farmaceutycznym według wynalazku znajdują zastosowanie środki konserwujące, stabilizatory, środki buforujące, emulgatory, sole do regulacji ciśnienia osmotycznego, środki poślizgowe, barwniki, środki zapachowe-smakowe i inne środki pomocnicze znane w praktyce farmaceutycznej, zależnie od formy leku i potrzeb.

Nowy (S)-(4-chlorobenzylidenoamino)-5-morfolinometylo-oksazolidyn-2-on wykazuje w testach farmakologicznych silniejszą aktywność niż związek racemiczny. W związku z tym możliwe jest stosowanie go w dawce niższej niż dawka związku racemicznego, co jest korzystne ze względu na zmniejszenie działań ubocznych.

Przykład I. (S)-(4-chlorobenzylidenoamino)-5-morfolinometylooksazolidyn-2-on (wzór 1)

A) (S)-3-Morfolino-1,2-O-izopropylidenopropano-1,2-diol (wzór 3)

28,7 g (0,1 mola) (R)-1,2-O-izopropylideno-3-0-tosylo-propano-1,2,3-triolu (wzór 2, otrzymany w sposób opisany przez J.J. Baldwinai współpr. w J. Org. Chem. 43(25), 4876 (1978)) i 26,1 g (0,3 mola) morfoliny ogrzewano przez 8 h mieszając na łaźni wodnej o temperaturze około 95°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym rozpuszczonojąw 150 ml dichlorometanu, przemyło kolejno 100ml5%NaHCO₃i 100 ml wody i osuszono bezwodnym MgSO.,. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (t.w. 116-8°C, 14 mm Hg). Otrzymano 15,5 g produktu (wydajność 77%) o poniższej charakterystyce.

[α ]¹⁹4₀₅ + 64,4° (c = 1,0, toluen);

IR: v: 2864, 1373, 1151, 1117, 1070 cm’1 'H-NMR (300 MHz): δ 1,32 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,40-2,60 (m, 6H), 3,57 (dd, J=8,03 Hz, J=7,05 Hz, 1H), 3,66 (t, 4H), 4,04 (dd, J=6,22 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H).

Analiza elementarna:

dla wzoru C10H19NO3 obliczono: C, 59,68; H, 9,52; N, 6,96;

znaleziono: C, 58,67; H, 9,48; N, 7,41.

B) (S)-3-Morfolinopropano-1,2-diol (wzór 4)

Mieszaninę 14,5 g (0,07 mola) (S)-3-morfolino-1,2-0-izopropylidenopropano-1,2-diolu otrzymanego powyżej, 7 ml metanolu i 7 ml stężonego kwasu solnego ogrzewano 1,5 h na łaźni wodnej w temperaturze około 70°C. Do ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 4,5 g wodorotlenku potasu w 20 ml metanolu. Wytrącony chlorek potasu odsączono i przemyło metanolem. Połączone przesącze odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w 200 ml dichlorometanu, suszono bezwodnym MgSO₄, przesączono i odparowano. Otrzymano 10,5 g (wydajność 93%) surowego związku tytułowego. Do pomiarów skręcalności i spektrofotometrycznych próbkę związku przedestylowano (t.w. 145-155°C/0,5 mm Hg).

[a]_D = -20,5α (c =1, benzen); [a]_D = -14,5° (c =1, metanol);

IR: v: 3401, 1114 cm⁴;

'H-NMR (300 MHz): δ 2,34 (m, 2H), 2,53 (dd, J=10,66 Hz, 1H), 2,66-2,59 (m, 2H), 3,48 (dd, J=11,47 Hz, J=4,73 Hz, 1H), 3,73-3,64 (m, 5H), 3,80 (ddt, 1H).

C) (S)-1,2-Epoksy-3-morfolinopropan (wzór 5)

Procedura z użyciem metanolanu sodu

Do mieszaniny 5,0 g (0,031 mola) (S)-3-morfolinopropano-1,2-diolu otrzymanego powyżej i 15 ml pirydyny ochłodzonej do -20°C wkroplono roztwór 5,96 g (0,031 moli) chlorku kwasu p-toluenosulfonowego w 40 ml dichlorometanu. Po 2h mieszania dodano 50 ml dichlorometanu i 21,14 g 16% metanolanu sodu w metanolu (0,062 mola). Po 1 h mieszaninę reakcyjną zadano 20 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (2 x 20 ml) i suszono bezwodnym MgSO₄. Roztwór przesączono i odparowano. Destylacja pozostałości dała 1,7 g (wydajność 38%) związku tytułowego. T.w. 55°C/0,4 mm Hg, [a]D - 12,5°C (c = 10, toluen).

183 009

Procedura z użyciem wodorku sodu

Do roztworu 10,0 g (0,062 mola) (S)-3-morfolinopropano-1,2-diolu otrzymanego powyżej w 310 ml tetrahydrofuranu ochłodzonego do 0°C dodano porcjami 7,44 g (0,15 mola) wodorku sodu (50% w oleju parafinowym) i mieszano 10 minut. Następnie utrzymując mieszaninę reakcyjną w temperaturze 0°Cwkroplono wciągu 1,5 h roztwór 14,18 g (0,074 mola) chlorku kwasu p-toluenosulfonowego w 50 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę następnego dnia przesączono przez warstwę Celitu i odparowano. Destylacja pozostałości pod zmniejszonym ciśnieniem (t.w. 95°C/14 mm Hg) dała 5,3 g (wydajność 60%) związku tytułowego.

[α ]²⁵d -20,2° (c = 10, toluen)

IR: v: 2862, 2809, 1117, 866 cm¹;

‘H-NMR (300 MHz): δ 2,27 (dd, J=13,25 Hz, J=6,88 Hz, 1H), 2,45-2,67 (m, 4H), 2,75 (dd, J=3,27 Hz, 1H), 2,78 (dd, J=4,04 Hz, 1H), 3,74 (t, J=4,70 Hz, 4H).

D) (S)-1-Hydrazyno-3-morfolinopropan-2-ol (wzór 6)

Mieszaninę 3,5 g (0,024 mola) (S)-1,2-epoksy-3-morfolinopropanu i 6,11 g (0,122 mola) wodzianu hydrazyny ogrzewano przez 2 h na łaźni o temperaturze 90°C, po czym oddestylowano nadmiar wodzianu hydrazyny pod zmniejszonym ciśnieniem. Destylacja (Kugelrohr) pozostałości w temperaturze łaźni 190°C i przy ciśnieniu 0,5 mm Hg dała 2,97 g (wydajność 70%) związku tytułowego.

IR: v: 2820, 1298, 1141, 1117 cm⁴;

‘H-NMR (300 MHz): δ 2,20-2,95 (m, 8H), 3,70 (tm, 4H), 4,00-3,90 (m, 1H).

E) (S)-3-amIno-5-morfolinometylooksazolidyn-2-on (wzór 7)

Mieszaninę 2,95 g (0,0168 mola) (S)-1-hydrazyno-3-morfolinopropan-2-olu otrzymanego powyżej, 2,0 g (0,0169 mola) węglanu dietylu i 1 ml 10% roztworu metanolami sodu ogrzewano do wrzenia przez 2 h. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjnązobojętniono kilkoma kroplami kwasu octowego i dodano węgla aktywnego. Mieszaninę przesączono i schłodzono do wypadnięcia osadu. Otrzymano 2,0 g (wydajność 59%) związku tytułowego. T.t. 115-116°C [α]2³d -14,6° (c = 1, metanol);

IR: v: 3351, 1757, 1117, 1010 cm⁴;

‘H-NMR (300 MHz): δ 2,68-246 (m, 4H), 2,61 (dd, J=13,62 Hz, J=5,08 Hz, 1H), 2,69 (dd, J=6,30 Hz, 1H), 3,42 (dd, J=8,28Hz, J=7,84 Hz, 1H), 3,70 (t, J=4,65 Hz, 4h), 3,75 (dd, J=8,26 Hz, 1H), 4,62 (dddd, 1H).

Analiza elementarna:

dla wzoru C₈H₁₅N3O3 obliczono: C, 47,75; HI, 7,51; N, 20,88;

znaleziono: C, 47,81; H, 7,45; N, 20,83.

F) (S)-3-(4-Chlorobenzylidenoamino)-5-morfolmooksazolIdyn-2-on (wzór 1)

Do roztworu 2,0 g (0,01 mola) (S)-3-amino-5-morfolino-metylooksazolidyn-2-onu i 1,4 g (0,01 mola) aldehydu 4-chlorobenzoesowego w 25 ml benzenu dodano 1 kroplę kwasu octowego i ogrzewano do wrzenia 4 h, po czym rozpuszczalnik odparowano do sucha, a krzepnącą pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny metanol-woda (3,5:1). Otrzymano 1,1 g kryształów pierwszego rzutu i 0,8 g drugiego rzutu związku tytułowego (łączna wydajność 56%). T.t. 136-138°C [α ]23_d -56,7° (c = 1, metanol), >95% ee (HPLC)

IR: v: 1773, 1407, 1117, 517 cm⁴;

‘H-NMR (300 MHz): δ 2,68-2,50 (m, 4H), 2,69 (dd, J=13,56 Hz, J=5,68 Hz, 1H), 2,78 (dd, J=5,67 Hz, 1H), 3,76-3,68 (m, 5H), 4,00 (td, J=8,65 Hz, J=0,64 Hz, 1H), 4,85 (ddt, J=8,57 Hz, J=6,62 Hz, J=5,72 Hz, J=5,72 Hz, 1H), 7,41-7,34 (m, 2H, 7,72-7,65 (m, 2H), 7,68 (bs, 1H).

Przykład II. Chlorowodorek (S)-3-(4-chlorobenzylidenoamino)-5-morfolino-oksazolidyn-2-onu g zasadg (S)-3-(4-ch3or4ben/ΛΊibenoammo)-5-morfb1morl<sazolidyn-2-onu zadano ao ml wody destylowanej, ogrzano zawiesinę do około 90°C i dodano 0,5 ml stężonego HCl. Ozię6

183 009 biono, odsączono osad i przekrystalizowano z 5 ml metanolu. Otrzymano 1,59 g tytułowego chlorowodorku.

T.t. 239-240°C.

[α ]²³d -64,3° (c = 1, metanol)

Przykładni. Badanie wpływu związku według wynalazku na ośrodkowy metabolizm 5-HT Metodyka badań

Eksperymenty prowadzono na myszach samcach stada outbred Swiss o wadze 20 g. Wszystkie zwierzęta na minimum 10 dni przed eksperymentem przetrzymywano w cyklu 12 h światła (150 luksów): 12h ciemności, stosując standartowe pożywienie i wodę ad libitum. Wszystkie eksperymenty prowadzono podczas pierwszych 2-3 godzin oczekiwanej fazy ciemności, w warunkach standartowego oświetlenia. 3-(4-Chlorobenylidenoamino)-5-morfolinooksazolidyn-2-on (preparat A) i (S)-3-(4-chlorobenzylidenoamino)-5-morfolino-oksazolidyn-2-on (preparat B) podawano dootrzewnowo (ip) w formie 0,5% zawiesiny w karboksymetylocelulozie (0,3-0,5 ml/zwierzę). Zwierzęta kontrolne otrzymywały odpowiedniąobjętość wehikulum. Pargylinę podawano dootrzewnowe w wodzie (4 mg/300 pl), a po 40 min testowany związek. Po 2 h od podania preparatu badanego zwierzęta poddawano dekapitacji, szybko wycinano przodomózgowie (to jest cały mózg minus móżdżek, most i rdzeń przedłużony) i zamrażano suchym lodem, a przed oznaczeniami biochemicznymi 5-HT i 5-HIAA przetrzymywano w stanie głębokiego zamrożenia (-80°C).

Zawartości 5-HT i 5-HIAA w próbkach oznaczano za pomocą HPLC w sposób opisany szczegółowo przez K. Gołembiowską w Pol. J. Pharmacol. Pharm., 1990, 42, 143-150.

Zamrożone tkanki odważano i homogenizowano (1:10 wilgotnej masy/obj.) w lodowato zimnym 0,1 M roztworze kwasu trichlorooctowego, zawierającym 0,05 mM kwasu askorbinowego. Po odwirowaniu (1000xg, 10 min) supematanty filtrowano przez membrany 0,2 pm z celulozy regenerowanej RC-5 8 (Bioanalytical Systems, West Lafayette, Indiana U SA) i oznaczano w nich poziomy 5-HT i 5-HIAA za pomocąHPLC z detekcją elektrochemiczną. Stosowano chromatograf cieczowy BAS-400 (Bioanalytical System), wyposażony w przedkolumnę ODS 7 (im i kolumnę Phase-2 ODS 3 pm (100 x 3,2 mm). Faza ruchoma składała się z 0,05M buforu cytrynianowo-fosforanowego (pH 3,5), 0,1 mM oktylosulfonianu sodu, 0,01 % EDTA, 1 %o acetonitrylu, 2% metanolu. Szybkość przepływu wynosiła 0,8 ml/min. Zawartość związków obliczano przez porównanie wysokości pików z pikiem wzorca, uzyskiwanym w dniu analizy, przy czułości 3-100 pg.

Wszystkie dane wyrażono jako średnią± SEM. Do analiz statystycznych zastosowano jednoczynnikową analizę wariancji i test Studenta-Newmana-Keulsa.

W tabeli 1 poniżej przedstawiono wyniki oznaczeń zawartości 5-HT i 5-HIAA po podaniu 250 mg związków testowanych bez uprzedniego podawania pargyliny.

Tabela 1

	5-HIAA (ng/g tkanki)	5-HT (ng/g tkanki)	5-HIAA/5-HT
Kontrola	83,747 ± 7,530 n=3	534,649 ± 62,179 n=3	0,157 ±0,005 n=3
Preparat A	211,074 ± 18,506 n=3	744,352 ± 101,23 n=3	0,285 ± 0,014 n=3
Preparat B	179,616 ± 61,164 n=4	696,948 ± 80,002 n=4	0,261 ±0,115 n=3

Przedstawione wyniki wskazują, że enancjomer (S) 3-(4-chlorobenzylidenoamino)-5-morfolinooksazolidyn-2-onu zwiększa poziom kwasu 5-hydroksyindolooctowego w większym stopniu niż związek racemiczny. Wyższy jest także wskaźnik 5-HIIA/5-HT, co wskazuje, że enancjomer S w większym stopniu wpływa na wzrost metabolizmu serotoniny niż związek racemiczny.

W tabeli 2 przedstawiono wyniki badania wpływu podawanych preparatów na poziomy 5-HT i 5-HIAA po uprzednim traktowaniu pargyliną.

183 009

Tabela 2

	5-HIAA (ng/g tkanki)	5-HT (ng/g tkanki)	5-HIAA/5-HT
Kontrola (dekapitacja po 40 min)	227,355 ± 23,965 n=3	566,135 ± 21,008 n=3	0,401 ± 0.035 n=3
Pargylina (dekapitacja po 40 min)	120,858 ± 12,496 n=4	901,513 ± 90,601 n=4	0,141 ±0,007 n=4
Preparat A	89,772 ± 1,802 n=3	1431,561 ±32,615 n=3	0,063 ± 0,0005 n=3
Preparat B	67,780 ±4,483 n=4	1211,860 ± 10,545 n=4

Pargylina, będąca inhibitorem enzymu monoaminooksydazy (MAO) hamuje katabolizm serotoniny w mózgu. Eksperyment ten pokazuje zatem wpływ podawanego preparatu na poziom samej serotoniny. Wyniki wskazują, że wpływ enancjomeru S na poziomy 5-HT i 5-HIIA jest silniejszy niż związku racemicznego.

Tak więc enancjomer S-3-(4-chlorobenzylidenoamino)-5-morfolmooksazolidyn-2-onu charakteryzuje się silniej sząaktywacjąneuroprzekaźnictwa serotoninergicznego, co wskazuje na to, że związek ten będzie wykazywał silniejsze działanie na ośrodkowy układ nerwowy, w szczególności działanie antydepresyjne, niż racemiczny 3-(4-chlorobenzylidenoamino)-5-morfolinooksazolidyn-2-on. Dzięki temu dawka enancjomeru S może być znacznie obniżona w porównaniu z dawką związku racemicznego, co jest korzystne dla pacjenta, także ze względu na zmniejszenie działań ubocznych.

183 009

OH _ ^η\Χλ /°

H '4

NaH, TsCI lub MeONa

H '5

N—N.

Γ~\

N O v_y

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (3)

Zastrzeżenia patentowe

1. (S)-(4-Chlorobenzylidenoamino)-5-morfolinometylooksazolidyn-2-on, przedstawiony wzorem 1, oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami.

2. Chlorowodorek (S)-(4-chlorobenzylidenoamino)-5-morfolinometylooksazolidyn-2-onu.

3. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera (S)-(4-chlorobenzylidenoamino)-5-morfolmo-metylooksazolidyn-2-on, przedstawiony wzorem 1, ewentualnie w postaci dopuszczalnej farmaceutycznie sole addycyjnej z kwasem, zwłaszcza chlorowodorku.