Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolo^il-a/izochinioliny i pi- razolo/5,l-a/ izochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza rodnik alkoksylowy zawierajacy 1—4 atomów wegla, B oznacza grupe o wzorze —«N=C—NHD, w którym D oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik ary- loalikilowy o 7—10 atomach wegla lub ewentualnie podstawiona atomami chlorowca grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe arollowa o 7—10 ato¬ mach wegla, grupe aralkamoiilowa lub grupe arylo- sulfonylowa, ewentualnie podstawiona gjrujpa alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, Y oznacza atom wodoru, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwa¬ sami.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 powoduja zmniejszenie oporu perfuzji w naczyniach wienco¬ wych, przyspieszenie perfuizji, zmniejszenie zuzycia tlenu przez miesien sercowy, poprawe stosunku ilos¬ ci tlenu dostarczonego do ilosci tlenu potrzebnego, bedacego miara dotleniania serca, a takze korzyst¬ nie wplywaja na wydajnosc pracy serca.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na tym, ze w celu wytworzenia pochodnych aiminopirazoloizochinoliny o ogólnym iwzorze 1, w którym A, Y i B maja wyzej podane znaczenia, zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym A i Y maja wyzej podane znaczenia i D oznacza atom wodoru ogrzewa sie w rozpuszczalniku lub stopie lub poddaje hydrolizie wodnej lub alkalicz- nej i otrzymmane zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym D oznacza atom wodoru ewentualnie acy- iuje do zwiazków o ogólnym wzorze 1, iw którym D oznacza podane wyzej grupy acylowe, w celu /wytwoalzenia pochodnych aoniiniopriinaizoloiiziotc^inoto o ogólnym wzorze 1, w którym A, B i Y maja wy¬ zej podane znaczenia a D oznacza grupe alkilowa lub aralkilowa, zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym A i Y maja wyzej podane znaczenie a D oznacza grupe alkilowa lub aralkilowa poddaje sie hydrolizie zasadowej; w celu wytworzenia po¬ chodnych aminoimidazoMzochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym A, B i Y maja wyzej podane znaczenie, a D oznacza grupe alkilowa lub aralki¬ lowa, zwiazki o wzorze 2, w którym A i Y maja wyzej podane znaczenie a D oznacza grupe alkilo¬ wa lub aralkilowa ogrzewa sie do temperatury po¬ wyzej 10iO°C w rozpuszczalniku lub w stopie i o- trzyimane zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami, lub ewentualnie uwalnia zasady o ogólnym wzo¬ rze 1 z soli. zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku reakcje prowadzic mozna dodajac oksadiazolon-6- do nie- poHarnego rozpuszczalnika lub w takim rozpuszczal¬ niku, a zwlaszcza w ksylenie lufo tetralinie ogrze¬ wajac do temperatury powyzej 1CK)0C. Otrzymuje sie produkt z dobra wydajnoscia. Takie same pro¬ dukty mozna otrzymac droga alkalicznej hydrolizy zwiazków o ogólnymi wzorze 2., prowadzonej w tem- 9405994059 3 4 ze stala szyibkoscia, przepuszczajac ja przez Oxy« imeter typu KLPP i zawracajac djo zyly skrzelowej.Wyniki pomiairów rejestrowano w sposób ciagly.Stopien nasycenia krwi tetniczej (tlenem i zawar- itosc hemoglobiny we krwi oznaczano za pomoca heniometru Zeissa. Na podstawie tych danych o- biiczano ilosc tlenu zuzywanego w lewej koanorze ser¬ ca (in(V100 g/lmin). W celu scharakteryzowania utle¬ niajacego metalbolizm miesnia sercowego i okresle¬ nia stopnia wykorzystania dostarczonego tlenu o- ihliczano takze stosunek ilosci tlenu dostarczanego do ilosci itlenu potrzebnego. Szczególy mozna zna¬ lezc w pracy L. Szekeresa., J. Gy. Pappa i E. Fis¬ chera, opublikowanej w European J. Pharmacd., 2,1 (1067). Wyniki badan zamieszczono1 w tablicy III.Badanie wydajnosci pracy lewej komory serca.Wydajnosc pracy tej komory serca okreslano na podstawie minutowej poj.emnosci serca, wyznacza¬ nej sposobem infuzji .zimnej cieczy (Szekeres L., Paipp J. ,Gy., Fischer E., Acta Physiol. Acad. Sci.Hung. 33, 115 (1069), sredniego tetniczego cisnienia krwi, uzycia tlenu w lewej komorze serca (mlAnin/ /IiOiO g) oraz pracy lewej komoiry serca (rnkg/niin).Wyniki podano w tablicy IV.Toksycznosc. Dokladne badanie toksycznosci, pro¬ wadzono na szczurach o ciezarze 150—200 g. Dawke wstrzykiwano do zyly ogonowej w ciagu co naj¬ wyzej 5 sekund w ilosci 0,2 mMlOO g. Wartosci LD50 i granice tolerancji okreslano z liczby szczu¬ rów zdechlych w ciagu 24 godzin, korzystajac ze sposobu podanego przez Lichtfielda i Wilcoxona (J. Pharmac. exp. Ther. 96, 99 (1949)).Tablica I Dawka (mg/kg) podawana diozyikiie 1 2 4 n 6 Tetnicze cisnienie krwi 1 wartosc podstawowa (Hgmum) 127 124 105 Wartosc po podaniu dalwki KHgimim) 104 92 67 róznica —18 —26 —36 Tablica. II i Dawka (mg/kg) podawana dozylnie 1 2 4 n 6 Perfuzja w naczyniach wiencowych ml/imin/100g Wartosc podstawowa 24 82 84 Wartosc po dodaniu dawki 87 100 108 Bóznica + 4 +22 +29 Opory penfuzji w naczyniach Wiencowych Hjgmm/ml/imin/100 g Wairtosc podstawowa 1,86 1,90 1,33 Wartosc po dodaniu dawki 1,46 1,31 0,71 Róznica -H22 —31 --47 peraturze wrzenia. Zwiazki o ogólnym wzorze 2 mozna otrzymywac poddajac cyklizacji, w reakcji Bischlera-iNapieralskietgo, odpowiednie pochodne N-/ /2nfeny(lioetylo/amidu kwasu l^,4-oksadiazolon-5-ylo- -3-octowego. 5 Testy farmakologiczne wykonywano sposobami nizej opisanymi na psach uspionych za pomoca Nemibutalu podawanego dozylnie w ilosci 26 img/kg.Badanie wplywu zwiazku na tetnicze cisnienie krwi. Srednie cisnienie krwi mierzono w krwio¬ obiegu, w tetnicy szyjnej psa, wprowadzajac do niej urzadzenie pomiarowe Stathama z elektromanome- trem Hellige^ i rejestrugac sygnaly w sposób ciag¬ ly za pomoca wielosciezkowego rejestratora Hel- lige'a. Wyniki badan podano w tablicy I.Baclainie rozszerzania naczyn wiencowych. Pomiar perifuzji w naczyniach wiencowych oparto na ba¬ daniach procesów cieplnych. Do zatoki wiencowej wprowadzano staly strumien zimnej cieczy (por. ^ Sizekeres., Pa(pp J. Gy., Eisicher E., Acta Phyfedod.Acad. Sci. Hung. 33, 115 (1969)) i za pomoca Mi- cropgraphu typu KIPP rejestrowano sygnaly z ter- moelementu znajdujacego sie w tej zatoce. Opór wiencowy wyrazano w dowolnie przyjetych jed- 2S nostkach jako stosunek siredniego tetniczego cisnie¬ nia krwi (mm Hig) do perfuzja naczyn wencowych (ml/min/100 g). Wyniki przedstawiono w tablicy II.Badania dotleniowe serca. W trakcie badan per- fuzji naczyn wiencowych prowadziono równiez po- 30 miairy stopnia nasycenia kirwi tlenem, zasysajac pompka perystaltyczna krew z zatoki wiencowej,94059 Tablica III Dawka i(mg/kg) podawana dozylnie 1 2 1 4 n 6 Zuzycie tlenu w lewej komorze serca (ml/lmin/100 g) Wartosc podstawowa 9,8 9,4 8,7 Wartosc po dodaniu dawki 8,0 7,5 8,7 Róznica —18 —20 Stosunek ilosci tlenu dostarczonego do ilosci tlenu zuzytego w lewej komorze serca Wartosc podstawowa i;48 1,51 1,77 Wartosc po dodaniu dawki 1,68 1,93 2,12 Róznica +14 +28 +20 Tablica IV Dawka (mg/kg) podawana dozylnie 1 2 4 n 6 Wydajnosc pracy lewej komory serca Wartosc podstawowa 0,35 0,36 0,27 Wartosc po dodaniu dawki 0,49 0,46 0,35 Róznica +40 +28 +22 | Kompozycje farmaceutyczne zawieraja Jako sklad¬ nik aktywny zwiazek o wzorze 1 lufo jego sól oraz dopuszczalne w .lecznictwie, obojetne, nietoksyczne nosniki lufo rozcienczalniki organiczne lufo nieor¬ ganiczne.Produkty te mozna stosowac w postaci .table¬ tek, kapsulek, czopków itp., w postaci pólstalej, jaik mia przykftald masc, lufo (ctieklefj, (takiej jak rolz- (tlwory, emulsje lufo zajwiesliny. Dekli te moga za- iwierac materialy pomoanliiazie, takae jak stabiliza¬ tory, srodki emulgujace i tfwiilzajalce, sole d bufo¬ ry zmieniajace cisnienie osmotyczne, dopuszczalne w lecznictwie zarobki i/lub inne substancje aktyjwne farmakologiczne.Przyklad I. 5 g S-Ce^-dwumetoksy-S^-dWu- wodoroizochiinoliio-1] metylo -A2 -l,2,4Hifksadiazoii- nonu-5 topi sie na lazni metalowej o temperaturze 180—20<0o)C, oziebia i rozpuszcza, ogrzewajac, iw 30 ml % wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego.Nastepnie otrzymany roztwór saczy sie i alkailizuje % roztworem wodorotlenku sodowego. Wykrysta¬ lizowany produkt 3 g 2-amino -5,6 -dKaPuwodoro-8,9- -dwuimetoksypirazolo -/5,1-a/ izochinoliny o tempe¬ raturze -topnienia 216—217°C (z alkoholu).Dla wzoru Ci3HisN802 obliczono C 63,65% H 6,16% N17,13% znaleziono C 63,45% H 6,40%[ N lj6,95% Widmo NMR produktu wykazalo obecnosc protonu Iw pozycji 1 wystepujacego przy 5,85 ppm Przyklad II. Do 18 g 2-/6tl^vmmetdksy-3A- HOvu/wodoro(iizoicMno^ / metylo-A2-l,2,4^oksadaa- zolinonu-6 dodaje sie 65 ml ksylenu i mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin.Nastepnie oziebia sie ja i wytracone krysztaly, po odsaczeniu, suszy. Otrzymuje 6;ie 10 g 2-amino-5,6- ^WTi^cdoro-e^-dwumetoksypijrazolo / 54-a / izo¬ chinoliny, która jest identyczna jak produkt otrzy¬ many sposobem opisanym w przykladzie I.Po dodaniu otrzymanej wolnej zasady od ailkoho- 40 50 55 65 dowego roztworu kwasu chlorowodorowego, otrzyma¬ nego z 96% aiUkoholu krystalizuje diwiuwodiziiain chlo¬ rowodorku 2-amino-5,6-dwuwodoro-8,0-dwuimeto- ksypirazolo / 5A-a / izochinoliny o temperaturze (topnienia 128^130oC.Dla wzoru CujHaoNgC^Ci obliczono znaleziono C 49,13% H 6,34% N 13,22% Ol 11,16% C 49,30% H 6,11% N 12,98% a 11,27% Przyklad III.- Do 1,6 g 3-i/6,7-dwumetoksy-34- -id^^uwiodoroizochinolilo-I / metylo- A2- 1,2,4-oksa- diazolinonu-5 dodaje sie 20 ml 10% roztworu wo¬ dorotlenku sodowego i calosc utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 go¬ dzin. Po oziebieniu wytraca sie krystaliczny produkt W ten sposób otrzymuje sie 0,9 g 2-amino-6,6-dwu- wodoro-8,9-dWumetoksypirazolo / M^ / izochinoli¬ ny, która jest identyczna jak produkt .otrzymany sposobem opisanym w przykladzie I. Wartosc DD50 dla otrzymanego produktu wynosi 70 mgi/kg, a gra¬ nice 93% tolerancji wynosza 34-148 mg/kg.Przyklad IV. 2g 3-/6,7Hdwumetoksy-3,4-dwu- wodoroizochinoltlo^l / metylo-4-foentzyllo- A2h1A4- oksadiazolinonu-5 topi sie na lazni metalowej o tem¬ peraturze 170-h180°C. Po oziebieniu produkt krysta¬ lizuje sie z benzenu otrzymujac 1& g 34enzyloaimi- no-5,6-dwuwodoro-8,9-dwumetoksyimidazo- / 5,1-a) izochinoliny o temperaturze topnienia 136°C.Dla wzoru C8oH21Ng02 Obliczono C 71,62% H 6,31% N 12,53% znaleziono C 71,52% H 5,98% N 12,42% Widmo NMR produktu wykazalo istnienie protonu w pozycji 1 wystepujacego przy 6,85 ppm.Przyklad V. Do 1,5 g 3-/6,7-dwumetoksy-3,4- dwuwodoroizochinoliilo-il / -ioksadiazollinanu-5 dodaje sie 10 ml ksylenu i ca¬ losc utrteytmuje iw stanie wrzenia w caajgiu 2 goldzdn. iPo oziebieniu kryisWizuje 1,1 ig 3nbemizyloiaimiinia-5,6-7 94059 8 ^wuwodoxo-8,9-dwumetoksyiinidazo / 5,1-a / izochi¬ noliny, fct6ra jest identyczna jak produkt otrzyma¬ ny sposobem opisanym w przykladzie IV.P t z yk laid VI. Do 10 g 3-/6,7^dwumetoksy-3,4- -dwuwodoroizochiriolilo-1 / metylo-44enizylo- A2-l,2, 4-oksadiazolMionu-5 dodaje sie 70 ml 10% wodoro¬ tlenku sodowego oraz 400 ml alkoholu i calosc utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu godziny. Nastepnie mieszanine odpairoiwuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i, do po- zostalosci dodaje wody. Otrzymuje sie 8 g 2-benzy- loaiDino-5,6-dwuwodoro -8^ndwumetx)ksypirazolo / /5,lHa/i20chfinofljmy o temperaturze topnienia 156°C (z alkoholu).Dla wzoru C2oH21N8C2 obliczono C 71,62% H 6,31% N 12,53% znaleziono C 71,86% H 6,08% N 12,64% Przyklad VII. Do 2 g 3-/6,7Hdwumetoksy-3,4- ndwtfwodoroizochinolilo-1 / metylo-4^benzylo- AM ,2, 4^oksadiazolinonu-5 dodaje sie 14 ml 10% roztworu wodorotlenku sodowego oraz 80 ml alkoholu i ca¬ losc 'utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 1 go¬ dziny. Nastepnie mieszanine odparowuje sie do su¬ cha i do pozostalosci dodaje sie wody. Otrzymuje sie lfi-g 2-Jbenzyloamino-5,6Hdwuwod,oro-8,9-dwume- itoksyparazoio / 5,1-a / izochinoliny o temperaturze (topnienia 130—131°C Iz butanolu).Jla wzoru C^H^N^ obliczono C 72,10% H 6,93% IN 11,56% znaleziono C 72,51% H 6,86% N 11,80% Przyklad VIII. Do 1 g 2-aiminio-5,6-dwuwo- doró -8,9-dwumetoksypirazoilo / 54-a / izochinoliny dodaje sie 5 md .bezwodnika octowego, calosc ogrze¬ wa sie na lazni wodnej w ciagu ,lfr minult i pozosta¬ wia na 1 godzine. Po wylaniu mieszaniny na lód otrzymuje sie 0,3 g krystalicznej 2-acetyloamano-5,6- -d|wuwodoiK-8,9Hdwuimeitoksyp^^ / 5,1-a / izo¬ chinoliny o temperaturze topnienia 223°C (z 75% alkoholu).Dla wzoru C^rr^fi^ obliczono C 02,70% H 5,96% ' (N 14,63% znaleziono C 62,56% H 5,78% ' (N. 14,69% Przyklad IX. Do 2,45 g 2-amino-5,6-dwuwo- doro-8,9-dwu(metoksypirazolo / 54-a / izochinoliny dodaje sie 20 ml chliorofonmu i 1,4 g weglanu pota¬ sowego, a nastepnie, mieszajac, dodaje sie 1,18 g chlorku chloroacetylu i miesza w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Z kolei dodaje sie 20 ml wody, oddziela warstwe chloroformowa, suszy nad siarczanem sodowym i zateza. Otrzymuje sie 2 g 2HC±loroace1;yiloaimtiino- 5,6Hdwuwodoro- 8,9-dwume- toiksypdoazolo / 5,1-a / izochinoliny o temperaturze topnceama 152—154°C (z alkoholu), Dla wzoru ClsHlfjNcOJZl obliczono znaleziono C 56,80% H 5,01% N 13,06% Ol 11,02% C 5640% H 4,93% N 12,80% CI 10,82% Przyklad X. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie VII z 0,7 g chlorku benzoilu 'i Ig 2Hamiino^,6-dwuwodoiro-8,9-dwume^^ zolo/64Ha/ iizochdnoliaiy otrzymuje sie 1 g 2-bemzoilo- amino-5,Ó-dwuwe^oro^,9-dwumetoiksyp^^ /izochinoliny o temperaturze topnienia 136°C (z al¬ koholu) Dla wzoru C2oHlffN^03 obliczono C 68,75% H 5,48% 'N 12,03% znaleziono C 68,52% H 5,63% N 11,83% Przyklad XI. Do 0,5 g 2-acetyloamino-5,6- -diwuwodoro- 8,9-dwumetoksyipirazolo- 54-a/chilnoii_ ny dodaje sie 10 ml kwaisu chlorowodorowego i mieszanine utrzymuje isie w stanie wrzenia w cia- igu pól ?godziny. Po oziebieniu otrzymuje sie 0,5 g krystalicznego dwuwodzianu chlorowodorku 2-aimi- no- 5,6-dwuwodorQ- 8,9-dwumetoksypirazolo/ 54-a/ /izochinoliny o tempertaurze topnienia 128-130°C.Otrzymany produkt jest identyczny z produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykladzie I.Przyklad XII. Miesza sie 140 mg 3-/6,7-dwu- imet'Oksy-3,4^dwuwodoroizochinoliiLo- 1/metylo -4-e- tylo-A2-l,2,4-oksadiazolinonu-5 z 4 ml alkoholu o- raz 1 ml 10% roztworu wodorotlenku sodowego i calosc utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci do- nm daje wode. Otrzymuje sie 8(1 mig 2-etyloamino-5,6- -dwuwodoro- 8,9-dwumetoksy-pirazolo- 54-a/ izo- chlinoliny o temperaturze topnienia 114—116°C (z mieszaniny alkoholu, benzenu i CC14) Dla wzoru CtsH^NsOa obliczono C 65,9il% H 7,01% N 15,38% znaleziono C 66,92% H 6,93% N 15,13% Przyklad XIII. I ml 1% roztworu wodorotlen¬ ku sodu i 4 m/1 alkoholu dodaje sie do 140 ml 3-/ /6,7-dwumetoksy- 3,4-dwuwodoro- 1-izocninolilo/- nmeltylo-4-etylo-A2-l^,4-oksadiazolinonu-5 i miesza¬ nine reakcyjna gotuje sie przez 2 igodziny pod chlo¬ dnica zwrotna. Nastepnie mieszanine odparowuje sie do suchej pozostalosci i dodaje wode. Otrzymu¬ je sie 81 mg 2-etyloaimino-5,6-dwuwodoro-8,9-dwu- 40 metoksypirazolo/54-a/izochinoliny.Temperatura topnienia 114—116°C Analiza: C15HwN302 obliczono C 65,91% H 7,01% N 15,38% otrzymano C 65,92% H 6,93% N 1543% 45 Przyklad XIV. 10 ml pirydyny i 1,9 g chlorku kwasu p-toluenosulionowego dodaje sie do 2,45 g 2Hamino- 5,6-dwuwodoro- 8,9-dwumetoksypirazolo/ /54-a/ izochinoliny i gotuje przez 5 minut pod chlo¬ dnica zwrotna. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyj¬ na wylewa sie do wody. Otrzymuje sie 3,3 g 2-/4- -toluenosullfonyloanrino/- 5,6^dwuwodoro- 8,9-dwu- metoksypirazolo/5,1-a/izochinoliny. Temperatura to¬ pnienia 259—261°C (z dioksanu). 55 Analiza C2oH2iN804S obliczono C 6043% H 5£9% N 10,52% otrzymano C 59,04% H 5,45% N 10,36% Przyklad XV. 0,5g 3V6,7-dwumetoksy-3,4-dwu- wodoro-1-izochinoiilo/ -imetylo- 4-etylo- A2 -1,2,4- 60 oksadiazoiononu-5 stapia sie w kapieli olejowej w temperaturze 150°C i nastepnie jeszcze przez 5 mi¬ nut ogrzewa w tej temperaturze. Po ochlodzeniu do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 20 ml wody.Otrzymuje sie 0,45 g jednowodzianu 3-etyloamiinio- «* -5,6-dwuwodoro- 8,9-dwumetoksyimidazolo/ 5,1-a/-9 94059 -izochinoliny. Temperatura topnienia 128—130°C (z 50%-owego etanolu).Analiza C^H^N^-H^ obliczono C 61,83% H 7,26% N 14,39% otnzyimano C 62,11% H 7,23% N 14,56% PL PL PL PL PL PL PL PL