Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych aminoimidazoloizochinoli- ny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza gru¬ pe alkoksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, D oznacza atom wodoru lub ewentualnie podsta¬ wiona atomami chlorowca grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe aroilowa o 7—10 ato¬ mach wegla lub arylosulfonylowa, ewentualnie pod¬ stawiona rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, Y oznacza atom wodoru, grupe nitrylowa, grupe karboksyamidowa, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenylowy, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami. Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1, powoduja zmniejszenie oporu perfuzji w naczyniach wienco¬ wych, przyspieszanie perfuzji, zmniejszenie zuzy¬ cia tlenu przez miesien sercowy, poprawe stosun¬ ku ilosci tlenu dostarczanego do ilosci tlenu po¬ trzebnego, bedacego miara dotlenienia serca, a tak¬ ze korzystnie wplywaja na wydajnosc pracy serca. Wytwarzanie nowych pochodnych aminoimida- zolowych o ogólnym wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 lub jego sól addycyjna z kwasem, w którym to wzorze A i Y maja wyzej podane zna¬ czenie, a X oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z pierwszorzedowa lub drugorzedowa sola metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych i cyjanamidu i ewentualnie przeprowadza jeden lub kilka etapów reakcji w odpowiedniej kolejnos- 2 ci: a) otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym D oznacza atom wodoru acyluje sie do zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym D oznacza jedna z wyzej podanych grup acylowych i/lub b) otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe nitrylowa przeprowadza sie za po¬ moca hydrolizy w zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe karboksyamidowa, i/lub c) otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym D oznacza jedna z podanych wyzej grup acy¬ lowych hydrolizuje sie do zwiazku o wzorze ogól¬ nym 1, w którym D oznacza atom wodoru, i/lub; d) otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 przeprowa¬ dza sie w jego sól addycyjna z kwasem, lub e)» otrzymana sól addycyjna z kwasem zwiazku o ogól¬ nym wzorze 1 przeprowadza sie w wolna zasade. Testy farmakologiczne wykonywane sposobami nizej opisanymi na psach uspionych za pomoca Nembutalu podawanego dozylnie w ilosci 25 mg/kg. Badanie wplywu zwiazku na tetnicze cisnienie krwi. Srednie cisnienie krwi mierzono w krwio¬ obiegu, w tetnicy szyjnej psa, wprowadzajac do niej urzadzenie pomiarowe Stathama z elektroma- nometrem Hellige'a i rejestrujac sygnaly w spo¬ sób ciagly za pomoca wielosciezkowego rejestrato¬ ra Hellige'a. Wyniki badan podano w tablicy I. Badanie rozszerzania naczyn wiencowych. Po¬ miar perfuzji w naczyniach wiencowych oparto na badaniach procesów cieplnych. Do zatoki wienco¬ wej wprowadzano staly strumien zimnej cieczy. 93 7023 93 702 4 Badanie wydajnosci pracy lewej komory serca. Wydajnosc pracy tej komory serca okreslano na podstawie minutowej pojemnosci serca, wyznacza¬ nej sposobem infuzji zimnej cieczy (Szekeres L., Papp J. Oy., Fischer E., Acta Physiol. Acad. ScL Hung. 33, 115 (1969), sredniego tetniczego cisnienia krwi, uzycia tlenu w lewej komorze serca (ml/min/100 g) oraz pracy lewej komory serca (mkg/min). Wyniki podano w tablicy IV. Toksycznosc. Dokladne badanie toksycznosci, prowadzono na szczurach o ciezarze 150—200 g. Dawke wstrzykiwano do zyly ogonowej w ciagu co najwyzej 5 sekund w ilosci 0,2 ml/100 g. War¬ tosci LD50 i granice tolerancji okreslano z liczby szczurów zdechlych w ciagu 24 godzin, korzystajac ze sposobu podanego przez Lichtfielda i Wilco- xona (J. Pharmac. exp. Ther. 96, 99 (1949). Kompozycje farmaceutyczne zawieraja jako skladnik aktywny zwiazek o wzorze 1 lub jego sól oraz dopuszczalne w lecznictwie, obojetne, nie¬ toksyczne nosniki lub rozcienczalniki organiczne lub nieorganiczne. Produkty te mozna stosowac w postaci tabletek, kapsulek, czopków itp., w postaci pólstalej, jak na przyklad masc lub cieklej, takiej jak roztwory, emulsje lub zawiesiny. Leki te moga zawierac ma¬ terialy pomocnicze, takie jak stabilizatory, srodki emulgujace i zwlizajace, sole i bufory zmieniajace cisnienie osmotyczne, dopuszczalne w lecznictwie zarobki i/lub inne substancje aktywne farmakolo¬ gicznie. Przyklad I. 6,0 g technicznego cyjanamidu wapnia miesza sie, ogrzewajac z 15 ml wody i do¬ daje 8,0 ml 10% roztworu wodorotlenku sodowego. Calosc utrzymuje sie w temperaturze 50—60°C w ciagu 15 minut. Nastepnie odsacza sie wytracony osad. Do przesaczu dodaje sie 150 ml alkoholu i mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia. Do wrzacej mieszaniny dodaje sie w ciagu 0,5 godziny, 2,7 g chlorowodorku l-chlorometylo-6,7-dwumeto- Tablica II Dawka (ni|/kg) | podaWa- 1 na do¬ zylnie 1 2 4 n 6 Perfuzja w naczyniach wiencowych ml/min/lOOg Wartosc podstawowa 24 82 84 Wartosc po dodaniu dawki 87 100 108 Róznica + 4 +22 +29 Opory perfuzji w naczyniach wiencowych (Hgmm/ml min/lOOg) Wartosc podstawowa 1,86 1,90 1,33 Wartosc po dodaniu dawki 1,46 1,31 0,71 Róznica -22 -31 -47 Tablica III Dawka (mg/k£) podawa¬ na do¬ zylnie 1 2 4 n 6 Zuzycie tlenu w lewej komorze serca (ml'min/100g) Wartosc podstawowa 9,8 9,4 8,7 Wartosc po dodaniu dawki 8,0 7,5 8,7 Róznica -18 -20 Stosunek ilosci tlenu dostarczonego do ilosci tlenu zuzytego w lewej komorze serca Wartosc podstawowa 1,48 1,51 1,77 Wartosc po dodaniu dawki 1,68 1,93 2,12 Róznica + 14 +28 +20 (por. Szekeres I., Papp J. Oy., Fischer E., Acta Phy¬ siol. Acad. Sci. Hung. 53, 115 (1969)/i za pomoca Micrographu typu KIPP rejestrowano sygnaly z termoelementu znajdujacego sie w tej zatoce. Opór wiencowy wyrazano w dowolnie przyjetych jedwstkach jako stosunek sredniego tetniczego cis¬ nienia krwi (mm Hg) do perfuzji naczyn wienco¬ wych (ml/min/lOOg). Wyniki przedstawiono w ta¬ blicy II. Badania dotleniowe serca. W trakcie badan per¬ fuzji naczyn wiencowych prowadzono równiez po¬ miary stopnia nasycenia krwi tlenem, zasysajac pompka perystaltyczna krew z zatoki wiencowej, l«e-«tala.^z^l^oscia, przepuszczajac ja przez Oxy- ) lnelet jtjfpuy KIPP i zawracajac do zyly skrzelo- * wej. Wyniki pomiarów rejestrowano w sposób ciag- l ly. Stopien nasycenia krwi tetniczej tlenem i za- ! ^rfb?£* hemoglobiny we krwi oznaczano za po- ~-meca—ke^omfeuJ Zeissa. Na podstawie tych da¬ nych obliczono ilosc tlenu zuzywanego w lewej komorze serca (ml/100 g/min). W celu scharakte¬ ryzowania utleniajacego metabolizm miesnia serco¬ wego i okreslenia stopnia wykorzystania dostar¬ czonego tlenu obliczano takze stosunek ilosci tle¬ nu dostarczanego do ilosci tlenu potrzebnego. Szczególy mozna znalezc w pracy L. Szekeresa, J. Qy. Pappa i E. Fischera, opublikowanej w Eu- ropean J. Pharmaed., 2 1 (1967). Wyniki badan za¬ mieszczono w tablicy III. Tablica I Dawka | frng/kg) |jwd*wa- 1 na do¬ zylnie 1 2 4 n 6 Tetnicze cisnienie krwi | Wartosc podstawowa (Hgmm) 127 124 105 Wartosc po podaniu dawki (Hgmm) 104 92 67 Róznica (%) —18 —26 —365 93 702 6 Tablica IV Dawka (mg/kg) podawa¬ na do¬ zylnie 1 2 4 " n 6 Wydajnosc pracy lewej komory serca | Wartosc podstawowa 0,35 0,36 0,27 Wartosc po dodaniu dawki 0,49 0,46 0,35 Róznica +40 +20 .+22 ') ksy-3,4-dwuwodoroizochinoliny i calosc gotuje w ciagu 4 godzin. Nastepnie mieszanine zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje do po¬ zostalosci 50 ml wody, krystaliczny produkt od¬ sacza pod zmniejszonym cisnieniem i suszy. Otrzy¬ muje sie 1,8 g 3-amino-5,6-dwuwodoro-8,9-dwume- toksyimidazo/5,l-a/izochinoliny. Temperatura krzep¬ niecia 232-236°C. Produkt oczyszcza sie na drodze krystalizacji z alkoholu. Dla wzoru C13H15NaOi: Obliczono: C 63,55%, H 6,16%^ N 17,33%; Znaleziono: C 63,42%, H 6,32%, N 16,92%. Widmo NMR produktu w roztworze CDC13 — DMSO wykazalo obecnosc protonu wystepujacego w pozycji 1 przy 6,70 ppm. Przyklad II. 3,2 g technicznego cyjanamidu wapnia miesza sie z 9 ml 10% roztworu wodoro¬ tlenku sodowego w temperaturze 60—70°C w ciagu minut i mieszanine saczy sie. Do przesaczu do¬ daje sie 80 ml alkoholu, utrzymujac calosc w sta¬ nie wrzenia, dodaje 3,34 g chlorowodorku l-/l-chlo- roetylo/-6,7-dwumetoksy-3,4-dwuwodoroizochinoliny (Arch. der Pharm, 277, 177 (1939)). Mieszanine u- trzymuje sie w stanie wrzenia jeszcze w ciagu godzin, a nastepnie zateza. Do pozostalosci do¬ daje sie wode otrzymujac 2,0 g l-metylo-3-amino- -5,6-dwuwodoro - 8,9 - dwumetoksyimidazo/5,l-a/izo- chinoliny w temperaturze topnienia 248—250°G (z alkoholu bezwodnego). Dla wzoru C14HnN302: Obliczono: C 64,84%, H 6,61%, N 16,21%; Znaleziono: C 65,06%, H 6,63%, N 16,44%. Przyklad III. Do 8 g 3-amino-5,6-dwuwodoro- -8,9-dwumetoksyimidazo-/5,l-a/izochinoliny dodaje sie 30 ml bezwodnika octowego i calosc ogrzewa na lazni wodnej w ciagu 0,5 godziny. Nastepnie mieszanine wylewa sie na 150 ml wody z lodem, roztwór zobojetnia weglanem sodowym i wytraco¬ ne krysztaly odsacza. Otrzymuje sie 6,2 g 3-acety- loamino-5,6-dwuwodoro-8,9-dwumetoksyimidazo/5,l- -a/izochinoliny o temperaturze topnienia 225°C (z alkoholu bezwodnego). Dla wzoru C15H17N303: Obliczono: C 62,70%, H 5,96%, N 14,63%; Znaleziono: C 62,40%, H 5,90%, N 14,69%. Przyklad IV. Do 2,45 g 3-amino-5,6-dwuwo- doro-8,9-dwumetoksyimidazo/5,l-a/izochinoliny do¬ daje sie 30 ml chloroformu i 1,4 g weglanu potaso¬ wego, a nastepnie mieszajac, dodaje sie 1,15 g chlor¬ ku chloroaoetylu. Calosc miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu 5 godzin i dodaje 20 ml wody. Warstwe chloroformowa oddziela sie, suszy nad siarczanem sodowym i zateza. Otrzymuje sie 1,4 g 3-chloroacetyloamino-5,6-dwuWOdoro-8,9-dwu- metoksyimidazo/5,l-a/izochinoliny o temperaturze topnienia 251°C (z alkoholu). . Dla wzoru C15H16N303C1: Obliczono: C 55,99%, H 5,01%, N 13,06%, Cl 11,02%; Znaleziono: C 56,20%, H 4,93%, N 12,84%, Cl 11,16%. io Przyklad V. Ig technicznego cyjanamidu wapnia miesza sie z 5 ml letniej wody i dodaje 1,4 ml 10% roztworu wodorotlenku sodowego, fea- losc miesza sie w temperaturze 50—60°C w ciagu minut i wytracony osad odsacza. Do przesaczu dodaje sie 50 ml alkoholu i mieszanine gotuje. Do wrzacego roztworu dodaje sie 1 g (a-bromo-6,7- -dwumetoksy-3,4-dwuwodoroizochinolilo-l/acetoni- trylu i calosc utrzymuje w stanie wrzenia w cia¬ gu 4 godzin. Nastepnie mieszanine odparowuje sie do sucha i do pozostalosci dodaje wode. Otrzymu¬ je sie 0,6 g l-cyjano-3-amino-5,6-dwuwodoro-8,9- -dwumetoksyimidazo/5,l-a/izochinoliny o tempera¬ turze topnienia 236°C (z alkoholu). Dla wzoru CuHuN^: Obliczono: C 62,21%, H 5,22%, N 20,73%; Znaleziono: C 61,61%, H 5,30%, N 20,41%. Przyklad VI. Do 1 g 3-amino-5,6-dwuwodo- ro-8,9-dwumetoksyimidazo/5,l-a/izochinoliny dodaje sie 15 ml wody i 0,7 g chlorku benzoilu. Miesza- nine reakcyjna miesza sie, oziebiajac i utrzymujac wartosc pH w granicach 10—11 przez dodawanie % roztworu wodorotlenku sodowego. Otrzymuje sie 1,3 g 3-benzoiloamino-5,6-dwuwodoro-8,9-dwu- metoksyimidazo/5,l-a/izochinoliny o temperaturze topnienia 258°C (z alkoholu). Dla wzoru C2oH19N303: Obliczono: C 68,75%, H 5,48%, N 12,03%; Znaleziono: C 68,60%, H 6,74%, N 12,05%. Przyklad VII. Do 1,3 g 3-acetyloamino-5,6- 40 -dwuwodoro-8,9-dwumetoksyimidazo/5,l-a/izochino- liny dodaje sie 15 ml 5% roztworu wodorotlenku sodowego i calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Po ozie¬ bieniu otrzymuje sie 0,8 g krystalicznej 3-amino- 45 -5,6-dwuwodoro-8,9-dwumetoksyimidazo/5,l-a/izochi- noliny o temperaturze topnienia 234—236°C. Uzys¬ kany produkt jest identyczny jak produkt otrzy¬ many sposobem opisanym w przykladzie I. Przyklad VIII. 0,7 g l-cyjano-3-amino-5,6- 50 -dwuwodoro-8,9-dwumetoksyimidazo/5,l- a/izochino¬ liny dodaje sie kroplami mieszajac do 4 ml ste¬ zonego kwasu siarkowego, po czym mieszanine reakcyjna odstawia sie na jeden dzien do tempera¬ tury pokojowej. Nastepnie mieszanine wylewa sie 55 na lód wydzielony produkt saczy sie i rozpuszcza w 15 ml goracej wody. Po alkalizacji otrzymuje sie 0,5 g l-karboksyamido-3-amino-5,6-dwuwodoro-8,9- -dwumetoksyimidazo/5,l-a/izochinoliny. Temperatu¬ ra topnienia: 143—145°C (z 98% alkoholu). 60 Analiza C14H16N403: Obliczono: C 58,32%, H 5,59%, N 19,43%; Znaleziono: C 58,05%, H 5,33%, N 19,27%. 0,5 g powyzszej zasady rozpuszcza sie ogrzewajac w 10 ml 0,5 n kwasu solnego. Po ochlodzeniu otrzy- 65 muje sie 0,45 g chlorowodorku 1-karboksyamido-7 93 702 8 -3-amino-5,6-dwuwcdoro- 8,9-dwumetoksyimidazo) /5,1-a/izochinoliny w postaci krystalicznej. Tempe¬ ratura topnienia 300-305°C. Analiza C14H17N403C1: Obliczono: C 51,77%, H 5,27%, N 17,25%, Cl ,92%; Otrzymano: C 51,55%, H 5,12%, N 16,95%, Cl 11,08%, Przyklad IX. 1,5 g wodorocyjanamidu sodo¬ wego rozpuszcza sie w 30 ml goracego bezwodnego alkoholu i do roztworu dodaje sie 1,25 g l-/a-chlo- robenzylo/-6,7-dwumetoksy-3,4-dwuwodoroizochino- liny. Po 6-ciu godzinach ogrzewania roztwór odpa¬ rowuje sie do suchej pozostalosci pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, po czym do pozostalosci dodaje sie wóde. Oleisty produkt ekstrahuje sie benzenem, roztwór benzenowy suszy sie na siarczanie sodu i odparowuje. Do pozostalosci dodaje sie octanu etylu. Otrzymuje sie 0,3 g l-fenylo-3-amino-5,6- -dwuwodoro-8,9-dwumetoksyimidazo - /5,1 - a/izochi¬ noliny w postaci krystalicznej. Temperatura top¬ nienia 234—236°C (z etanolu). Analiza C19H19N302: Obliczono: C 71,01%, H 5,96%, N 13,08%; Otrzymano: C 70,78%, H 5,74%, N 13,00%. Przyklad X. Do 0,7 g wodorocyjanamidu so¬ dowego dodaje sie 1,5 g a-bromo-1-cyjanometylo- -6,7-dwuetoksy-3,4-dwuwodoroizochinoliny i 20 ml bezwodnego alkoholu, po czym mieszanine reakcyj¬ na ogrzewa sie przez 6 godzin pod chlodniac zwrot¬ na. Rozpuszczalniki odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i nastepnie do pozostalosci do¬ daje sie wody. Wydzielony produkt surowy odsacza sie, suszy i rozpuszcza w 15 ml goracego bezwod¬ nego alkoholu. Roztwór zakwasza sie alkoholem z kwasem solnym. Po ochlodzeniu wydziela sie 0,75 g chlorowodorku l-cyjano-3-amino-5,6-dwuwo- doro-8,9-dwuetoksyimidazo/5,l-a/izochinoliny. Tem¬ peratura topnienia: 286—288°C (w warunkach roz¬ kladu). Powyzsza sól rozpuszcza sie w 6 ml goracej wody i alkalizuje sie roztwór 10% roztworem wodoro¬ tlenku sodowego. Otrzymuje sie 0,6 g l-cyjano-3- -amino-5,6-dwuwodoro-8,9-dwuetoksyimidazo/5,l-a/ izochinoliny. Temperatura topnienia 220—222°C (z bezwodnego alkoholu). Analiza: C16H18N402: Obliczono: C 64,41%, H 6,12%, N 18,78%; Otrzymano: C 64,73%, H 6,36%, N 19,03%. Przyklad XI. 1,0 g chlorowodorku 1-chloro- metylo-3,4-dwuwodoro-6,7-dwuetoksyizochinoliny o- grzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 6-ciu godzin z 0,6 g wodorocyjanamidu sodowego i 100 ml bezwodnego alkoholu. Roztwór saczy sie na goraco i nastepnie zateza przesacz pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Do pozostalosci dodaje sie 10 ml wody, po czym wydzielony produkt saczy sie, myje woda, i suszy. Otrzymuje sie 3-amino-5,6-dwuwodoro-8,9- -dwuetoksyimidazo/5,l-a/izochinoline. Temperatura topnienia: 212—214°C (z bezwodnego alkoholu). Analiza C15H19N302: Obliczono: C 65,91%, H 7,01%, N 15,37%; Otrzymano: C 66,12%, H 6,88%, N 15,23%. PL PL PL PL PL PL PL