PL94060B1 - Fused-ring isoquinoline derivatives[gb1438819a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest siposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych aminoimidazoloizochinoli- ny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza gru¬ pe alkoksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, D oznacza atom wodoru lub ewentualnie podsta¬ wiona atomami chlorowca grupe alkanoilowa o 1— 4 atomach wegla, grupe aroilowa o 7—10 atomach wegla, giruipe aralkanoilowa lub grupe arylosulfo- nylowa, ewentualnie podstawiona rodnikiem alkilo¬ wymi o 1—4 atomach wegla, Y oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenylowy, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami. •<£ Stwderdaonp, ze zwiazki o wzorze 1 powoduja zmniejszenie oporu perfuzji w naczyniach wien¬ cowych, przyspieszanie perfuzji, zmniejszenie zu¬ zycia tlenu przez miesien sercowy, poprawe stosun¬ ku ilosci tleniu dostarczanego do ilosci tlenu po¬ trzebnego, bedacego miara dotlenienia serca, a tak¬ ze koirzystnie wplywaja na wydajnosc pracy serca. Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1 polega na tyim, ze izochinolilo- acetamidoksyny o ogólnym wzorze 2, w którym A i Y maja wyzej podane znaczenie, acyluje sie za ;pomóBa halogenku tosylu, halogenku benzoilu al¬ bo ohloroweglanu alkilu w nadmiarze lub ilosci równomolowej w srodowisku zasadowym lub bez¬ wodnikiem kwasu octowego w srodowisku wod¬ nym, a nastepnie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym D oznacza atom wodoru ewen¬ tualnie acyluje sie do zwiazku o ogólnymi wzorze 1, w którym D oznacza wyzej podane grupy acy- lowe, otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym D oznacza jedna z wyzej pochodnych grup s acylowych ewentualnie hydrodizuje sie w srodo¬ wisku wodnym zasadowym lub kwasnym, ogrzewa¬ jac do zwiazku o ogólnymi wzorze 1, w którym D oznacza atom wodoru, otrzymany zwiazek o ogól¬ nym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem luib otrzymana sól addycyjna zakwasem zwiazku o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w wolna zasade. Testy faamiiakologiiiozne wykonywano sposobami ni¬ zej opisanymi na psach uspionych za pomoca Nem- butadu podawanego dozylnie w ilosci 25 mg/kg. Badanie wplywu zwiazku na tetnicze cisnienie krwi, srednie cisnienie krwi mierzono w kwioobie- gu, w tetnicy szyjnej psa, wprowadzajac dio niej urzadzenie pomiiairowe Stathama z eleldiiramoinome- trern Helligete i rejestrujac sygnaly w sposób ciag¬ ly za pomoca wielosciezkowego rejestratora Helli- ge'a. Wyniki podano w tablicy I. Badanie rozszerzania naczyn wiencowych. Po¬ miar perfuzji w naczyniach wiencowych oparto na badaniach procesów cieplnych. Dq zatoki wienco- iwej wprowadzono staly strumien zimnej cieczy (por. Szekeres L., Papp J. Gy., Fischer E., Acta Physiol. Acad. Sci. Hung 33, ,115 (11*69)) i za pomoca Micrographu typu KI1PP rejestrowano sygnaly z termoelemenitu znajdujacego sie w tej zatoce. O- 9406094060 p6r wiencowy wyrazano w dowolnie przyjetych jednostkach jako stosunek sredniego tetniczego ci¬ snienia fcnwi (mim Hg) do penfuzji naczyn wienco¬ wych (mll/imini/1100 g). Wyniki przedstawiono w ta¬ blicy II. Badanie dotileniowe serca. W trakcie badan per- fuzji naczyn wiencowych prowadzono równiez po- imiary stopnia nasycenia krwi tlenem, zasysajac pompka perystaltyczna krew z zatoki wiencowej, ze stala szybkoscia, przepuszczajac ja przez Oxy- imeter typu KIPP i zawracajac do zyly skrzelowej. Wyniki pomiarów rejestrowano w sposób ciagly. Stopien nasycenia knwi tetniczej tlenem i zawar¬ tosc - hemoglobiny we krwi oznaczano za pomoca he&noimetru Zeissa. Na podstawie tych danych ob¬ liczano ilosc tlenu zuzywanego w lewej komorze serca (imfl/lOOgi/lmin). W celu scharakteryzowania u- tleniajacego metaibolizim miesnia sercowego i okre¬ slenia stopnia wykorzystania dostarczonego tlenu obliczono takze stosunek ilosci tlenu dostarczanego do ilosci tlenu potrzebnego. Szczególy mozna zna¬ lezc w pracy L. Szekeresa, J. Gy. Pappa i E. Fi¬ schera, opublikowanej w European J. Pharimacol. 2, 1 (1967). Wyniki badan zamieszczono w tablicy Badanie wydajnosci pracy lewej komory serca. Wydajnosc pracy tej komory serca okreslano na podstawie minutowej pojemnosci serca .wyznacza¬ nej sposobem inluzji zimnej cieczy (Szekeres L., Papp J. Gy., Fischer E., Acta Physiol. Acad Sci. Hung. 33, 115 (1969), sredniego tetniczego cisnie¬ nia krwi, uzycia tlenu w lewej komorze serca (ml/ min/1100 g) oraz pracy lewej komory serca (irnkg/ /min). Wyniki podano w tablicy IV. Toksycznosc. Dokladne badanie toksycznosci, pro- wadzono na szczurach o ciezarze 158—200 g. Daw¬ ke wstrzykiwano do zyly ogonowej w ciagu co naj¬ wyzej 5 sekund w ilosci 0,2 mil/100 g. Wartosci LD50 i granice tolerancji okreslano z liczby szczu¬ rów zdechlych w ciagu 24 godzin, korzystajac ze sposobu podanego przez Lichtfielda i Wiicoxona (J. Bharimac. exp. Ther. 96, 99 (1949)). Tablica I Dawka (mg/kg) podawana dozylnie 1 2 4 n 6 Tetnicze cisnienie krwi 1 Wartosc podsta¬ wowa (Hgittm) 127 124 105 Wartosc po do¬ daniu dawki (Hgmm) 104 92 67 Bóznica (%) —18 —26 —36 Tablica II Dawka f(m|g/kg) podawana dozylnie 1 2 4 n 6 1 Perfuzja w naczyniach wiencowych (ml/min/100 g Wartosc podstawowa 24 82 84 Wartosc po doda¬ niu dawki 87 100 108 Róznica + 4 +22 +29 Opory perfuzji w naczyniach wiencowych (H£mmtol/min/100 g) Wartosc podstawowa 1,86 1,00 1,33 Wartosc po doda¬ niu dawki 1,46 1,31 0,71 Róznica —22 —31 —47 Tablica III Dawka (mg/kg) podawana dozylnie 1 2 4 n 6 Zuzycie tlenu w lewej komorze serca (mVimin/100 g) Wartosc podstawowa 9,8 9,4 8,7 Wartosc pododa¬ niu dawki 6,0 7,5 8,7 Róznica ^18 —20 Stosunek ilosci tlenu dostarczonego do ilosci tlenu zuzytego w lewej komorze serca Wartosc podstawowa 1,48 1,51 1,77 Wartosc po doda¬ niu dawki 1,68 1,93 242 Róznica +14. +28 +2094080 Tablica IV Dawka podawana dozylnie 1 ' ¦ 2 ¦ 4 n 6 Wydajnosc pracy lewej komory serca 1 Wartosc podstawowa 0,35 0,36 0,27 Wartosc po do¬ daniu dawki ni Boznica +40 +28 +22 Kompozycje farmaceutyczne zawieraja jako skla¬ dnik aktywny zwiazek o wzorze 1 lub jego sól oraz dopuszczalne w lecznictwie, obojetne, nieto¬ ksyczne nosniki lub rozcienczalniki organiczne lub nieorganiczne. Produkty te mozna stosowac w postaci tabletek, kapsulek, czopków itp., w postaci pólstalej, jak na przyklad masc lub cieklej, takiej jak roztwory, e- mailsje lub zawiesiny. Deki te moga zawierac ma¬ terialy pomocnicze, takie jak stabilizatory, srodki emulgujace i zwilzajace, sole i bufory zmieniajace cisnienie osmotyczne, dopuszczalne w lecznictwie zarobki i/lub inne substancje aktywne farmakolo¬ gicznie. Przyklad I. 13,2 g oksymu /6,7Hdwumetoksy- -3,4Kiwuwodoroizochinolilo^l/acetamidu i 5*0 ml pi- rydiny miesza sie raizem i, mieszajac i oziebiajac, dodaje sie 9,5 g chlorku tolueno-4-suilfonylu w cia¬ gu 15 minut. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 70°C w ciagu 2 godzin i pozostawia na noc w lodówce. Wytracony osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa absolut¬ nym alkoholem i suszy. Otrzymuje sie 9,2 g chlo¬ rowodorku 3^aiinino-5,6-dwuwodo]^o^,9-dwumeto^ ksyimidazo/5,l-a)izochinoliny o temperaturze krze¬ pniecia 272—274°C (z alkoholu). Chlorowodorek roz¬ puszcza sie nastepnie w goracej (wodzie w celu o- trzymania wolnej zasady i roztwór alkalizuje 10% roztworem wodorotlenku sodowego. Otrzymuje sie krystaliczna zasade. Przyklad II. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie I z 29,D g oksymu /6,7-dwu- -metoksy-S^-dwuwodoroizochinoliiio-d/acetamidu i 13 ml oksymu (benzoilodwuwodoroizochinolillo-1/a- cetamidu oraz 13 ml chlorku benzoilu otrzymuje sie ,6 g chlorowodorku 3-amino-5,6^dwuwodoro-8,9- dwumetoksyiimidazo/54-a/izochinoliny. Uzyskany produkt jest identyczny jak produkt otrzymany w przykladzie I. Taki sam produkt mozna otrzymac zastepujac w powyzszym sposobie chlorek benzoilu chloromrów- czanem etylu. Przyklad III. Do 8 g 3-ainino-5,6-dwuwodoro^ -8,9-dwumetoksyimidazoy5yl-a/iizochinoliny dodaje sie 30 ml bezwodnika octowego i calosc ogrzewa na lazni wodnej w ciagu 0,5 godziny. Nastepnie mieszanine wylewa sie na 150 ml wody z lodem, roztwór zobojetnia weglanem sodowym i wytraco- 45 50 55 60 ne krysztaly odsacza. Otrzymuje sie 6,2 g 3-acety- loamino- 5,6Hdwuworodo-8,9^dwumetoksyimidazo/5,l -a/izochinoliny o temperaturze topnienia 225°C (z alkoholu bezwodnego). Ola wzoru C«H17N,02 obliczono C 612,70% H 5,96% N 14,63% znaleziono C 62,49% H 5,90% N 14,69% Przyklad IV. Do 2,45 g 3-amino-5,6-dwuwo- doro-8,9-dwumetoksyimidazo/ 5,1-a/izochinoliny do¬ daje sie 30 ml chloroformu i 1,4 g weglanu pota¬ sowego, a nastepnie mieszajac, dodaje sie 1*15 % chlorku chloroacetylu. Calosc miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 5 godzin i dodaje 20 ml wody. Warstwe chloroformowa oddziela sie, su¬ szy nad siarczanem sodowym i zateza. Otrzymuje sie 1,4 g 3-chloroetyloaimino-5,6^dwuwodoro-8^^ Hdwumejtoksyimidazo/54-a/izochinoliny o tempera¬ turze topnienia 261°C (z alkoholu). Dla wzoru: C^HujN/DaCl obliczono C 55,99% H 5,01% N 13,06% Cl 11,<*2% znaleziono C 56,20% H 4,93% N 12,84% Cl 11,16% Przyklad V. Do 1 g 3-amino-5,6Hdwuwodoro- -8,9-dwumetoksyiimidazo/5A^izochinoliny dodaje sie 16 ml wody i 0,7 g chlorku benzoilu. Mieszani¬ ne reakcyjna miesza sie, oziebiajac i utrzymujac" wartosc pH w granicach 10^11 przez dodawanie % roztworu wodorotlenku sodowego. Otrzymuje sie 1,3 g 3^benzoaloaImino-6,6-dwuwodoro-^,9-dwu- metoksyimidazo/5,l-a/izochinoliny o temperaturze topnienia 268°C (z alkoholu). Dla wzoru C20H1^N8O3 obliczono C 68,75% H 5,48% N 12,03% znaleziono C 68,60% H 5,74% N 12,05% Przyklad VI. Do 1,5 g 3-acetyioammo-5,6Hdwu- wodoro- 8,9-dwumetoksyimidazo/ 54na/izochinoliny dodaje sie 15 ml 5% roztworu wodorotlenku sodo¬ wego i calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Po oziebie¬ niu otrzymuje sie 0,8 g krystalicznej 3-4amino-6,6- dwuwodoro- 8,9-dwumetoksyimidazo/5,il -a/izochino¬ liny o temperaturze topnienia 204—236°C. Uzyska¬ ny produkt jest identyczny jak produkt otrzymany sposobem opisanym w przykladzie I. Przyklad Viii. Do 6,81 g 6,7^dwuwodoro-l-aizo- chinoliloacetamidoksymu dodaje sie 50 ml wody, 65 po czym w temperaturze pokojowej, mieszajac94060 8 wkrapla sie 3,06 g bezwodnika kwasu octowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 15 minut w temperaturze pokojowej, a nastepnie w ciagu 3 godzim w temperaturze 70—80°C i saczy na go¬ raca. Bo ochlodzeniu ustawia sie wartosc pH roz¬ tworu na 11 za pomoca 40% roztworu wodorotlen¬ ku sodu. Otrzymuje sie 5,27 g 3-aminoH5,6-dlwuwio- doro-8,9-dwumetoksyiimidaizO!/5,l-aAzochnioliny. PL PL PL PL PL PL

Claims (3)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ami- noamidazoloizochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla, Y oznacza atom wodoru, grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla lub grupe fenylowa, a D oznacza atom wodoru ewentualnie'w postaci soli addycyjnych z kwasem, znamienny tym, ze izochinoliloacetaimidoksymy o ogólnym wzorze 2, w którym A i Y maja wyzej podane znaczenie acy¬ luje sie za pomoca halogenku tosylu, halogenku benzoilu albo chioroweglanu alkilu, w nadmiarze lufo w ilosci równomolowej, w srodowisku zasa¬ dowym lub bezwodnikiem kwasu octowego w sro¬ dowisku wodnym i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 przeksztalca sie w jego sól addycyjna z kwasem lub uwalnia z soli.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ami- noimidazoloizochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla Y oznacza atom wodoru, grupe alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla lufo grupe fenylowa, a D oznacza ewentualnie podstawiona atomem chlo¬ rowca, zawierajaca 1—4 atomów wegla grupe al- kanoilowa, zawierajaca 7—10 atomów wejgla grupe aroilowa lufo aralkanoilowa, lufo ewentualnie pod¬ stawiona grupa alkilowa o 1^4 atomach wegla grupe arylosuHfionylowa, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasem, znamienny tym, ze zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym A i Y ma¬ ja wyzej podane znaczenie acyluje sie halogen¬ kiem tosylu, halogenkiem benzoilu lub chlorowe- 5 granem alkilu, w nadmiarze lufo w ilosci równo- molowej, w srodowisku zasadowym lub bezwodni¬ kiem kwasu octowego w srodowisku wodnym, o- trzyimany zwiazek o ogólnym .wzorze 1, w którym D oznacza atom wodoru acyluje sie do zwiazku io o ogólnym wzorze 1, w którym D oznacza wyzej podane grupy acylowe, a nastepnie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie prze. ksztalca w jego sól addycyjna z kwasem lub uwal¬ nia z soli. 15

3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ami- noimidazoloizochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wejgla, Y oznacza atom wodoru, grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wejgla, lub (fenylowa, D ozna¬ ko cza atom wodoru,, ewentualnie w postaci soli addy¬ cyjnych z kwasem, znamienny tym, ze zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym A i Y maja wyzej podane znaczenie acyluje sie halogenkiem tosylu, halogenkiem benzoilu lufo chloroweglanem alkilu, 25 w nadmiarze lufo w ilosci równomolowej, w srodo¬ wisku zasadowym lub bezwodnikiem kwasu octo¬ wego w srodowisku wodnym, otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym D oznacza atom wodoru, acyluje sie, a nastepnie zwiazek o wzorze 30 1, w którym D oznacza ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, zawierajaca 1—4 atomów we¬ gla grupe alkanoilowa, zawierajaca 7—10 atomów wegla grupe aroilowa lub aralkanoilowa, albo e- wentualnie podstawiona grupa alkilowa o 1—4 35 atomach wegla grupe arylosulfonylowa, poddaje sie hydrolizie w srodowisku wodnym, zasadowym lufo kwasnym, ogrzewajac i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeksztalca w jego sól addacyjna z kwasem lub uwalnia z soli.94060 V-NHD ,C N Wzór 1 II l N-OH Wzór 2