DE2332860A1

DE2332860A1 - Verfahren zur herstellung von aminoimidazol und amino-pyrazolo-isochinolinderivaten

Info

Publication number: DE2332860A1
Application number: DE2332860A
Authority: DE
Inventors: Eva Chem Ing Benedek; Kalman Chem Ing Dr Harsanyi; Andras Dr Meszmelyi; Gyula Dr Papp; Laszlo Dr Szekeres; Kalman Chem Ing Takacs
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1972-06-30
Filing date: 1973-06-28
Publication date: 1974-03-07
Also published as: FR2190458B1; IN139710B; IL42613A0; FI55199C; SU587863A3; PL94060B1; YU36177B; IL42613A; PL93702B1; AR210066A1; DE2332860C2; SE8002538L; JPS5336480B2; SE7610171L; PL97544B1; NO138908C; SU584783A3; EG11302A; AR209331A1; PL96818B1

Description

j&frf Πγ.-ϊ.,π. bfi^hos

60C0 i*icr.!;.^.t OtU Main
o 19-TeIefon 555061

Frankfurt (Main), d-r 26.Juni 1973

Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara RT., Budapest IV, To utca 1-5, Ungarn

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON AMINO-IMIDAZOL UND AMINO-PYRAZOLO-ISOCHINOLIN-DERIVATEN

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Imidazoj_5,1-aJ, resp. PyrazoloC5,l-a]i8ochinolin-Derivate, der allgemeinen Formel I, worin der fünfgliedrige kondensierte Zyklus an dem Kohlenstoffatom zwischen den Stickstoffatomen resp. neben dem Stickstoffatom eine Amino-, substituierte Amino- oder Acylamino-Gruppe trägt.

A bedeutet in der allgemeinen Formel I

A386-77 -1-

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eine l-*f Kohlenstoff atome enthaltende Alkoxy-Gruppe, B representiert eine -N=C-NHD Carbamidino-Gruppe, worin D Wasserstoffatom, Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl oder Acylgruppe bedeutet,

Y bedeutet Wasserstoff oder Halogenatom, Nitro-, Nitroso-, Cyano-, Amino-, Acylamino-, Carbamido-, Alkyl-, Alkoxycarbonyl-Gruppe oder gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, mit Alkoxy oder Nitrogruppen substituierte Aralkyl-, Phenyl- oder Phenylazo-Gruppe.

Es wurde gefunden, dass die Verbindung der allgemeinen Formel I die Resistenz des Koronardurchströmens vermindern, das Durchströmen erfordern, den Sauerstoffverbrauch des Herzmuskels vermindern, den Quozient: 0₂Angebot/0₂Anspruch, welcher die Oxygenisation des Herzens ausdruckt, verbessern, in einem günstigen Sinne den Wirkungsgrad der Herzarbeit beeinflussen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind kondensierte , Aminoimidazol-, resp. Aminopyra-

zol-Derivate, deren mit Isochinolinring kondensierte Vertreter noch nicht beschrieben wurden. Die Herstellung der erwähnten Verbindungen wurde in mehreren Fällen neuartig realisiert.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens können die Aminoimidazol- -Derivate durch die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II

4 C 9 8 ' O / ; 2 C S

-J-

^worin X Halogen bedeutet^ und von Natrlumcyanamid hergestellt werden, indem das als Zwischenprodukt entstehende N-monosubstituierte Cyanamid mit den Stickstoff dee iso basichen Isoohinolins während Quanidinentwicklung in eine Verbindung der allgemeinen Formel ta

cyolielert. £fteaktioneBchema IJ

-NH-C3N

Die obige Reaktionsreihe kann mit solchen Verbindunden durchgeführt werden, worin Y«H substituiert ist, worin Y Nitril-Gruppe, Phenyl- oder substituierte Phenyl- -Gruppe bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden durch die Bischler-Napieralsky Reaktion des mit Halogencarbonsäure acylierten Derivates des entsprechenden 2-Phenyläthylamin-Derivatee cyclieiert.

Nach einer anderen Ausführungeform des erfindungsgemässen Verfahrens können die Amino-imidazol-Deri-

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vate auch durch die Acylierung des Amidoxims der allgemeinen Formel III

/If

Il .

N-OH

in basichäm Medium hergestellt werden. Es ist bekannt, daes durch die Acylierung von Amidoximen O-Acylderivate entstehen. ^Chem. Reviews, 6j£, 155 /1962J?/. Einige dieser O-Acylderivate z.B. die Tosylate spalten sich von den einfachen Amidoximen in der Form von Säuren ab und durch eine Beckmann-Umlagerung wurdeN-substituiertes Cyanamid gebildet. /JReaktioneschema

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird die Acylierung in Pyridin durchgeführt, als Acylierungsmittel wird Sulfonsäurechlorid, Carbonsäurechlorid oder Carbonsäureanhydrid verwendet.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III wird in der ungarischen Patentschrift Nr. 156 811 geschützt.

In dem Falle, dass die kondensierten Aminoimidazolring-Derivate der Struktur Ia von den Amidoximverbindungen der allgemeinen Formel III hergestellt werden, besteht die Möglichkeit für die Herstellung von solcher Verbindung der Formel Ia, wo die exocyclisdhe Aminogruppe schon acyliert ist /nh-AcJ, wenn man einen Oberschuss

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"ö"

des Acylierungsraittels verwendet.

Das Amino-Pyrazol-Derivat der allgemeinen, Formel Ib

C-C-NH_x

wurde durch die Erhitzung des Oxadiazol-5-on der Verbindung der allgemeinen Formel IV
A'

erhalten ^Reaktionsschema 3 JJ A*

D₁Y=H

Die Oxadiazol-5-on Verbindungen verlieren Kohlenstoff dioxid, wie ae aus der Literatur bekannt ist ß. Heterocyclic Chem. , £, 59 ß-$ToJJ* ^abeF ^nur *usnahmiweise wird ein homogenes Produkt erhalten ^Chem. Ber. Io5, 813 ß.Sll/J.

Die obige Reaktion kann nach dem erfindungsgemässen Verfahren entweder durch Schmelzung, oder in apolarem Lösungsmittel, vorteilhaft durch Erhitzung in Xylol oder Tetralin mit guter Ausbeute durchgeführt werden.

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Die Reaktion wurde über 100⁰C durchgeführt. Die selben Produkte können durch die alkalische Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel IV /p*Hj auf dem Kochpunkt hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV kennen durch die Biechler-Napieralsky Reaktion hergestellt werden» in dem man die entsprechenden N-^/i-Phenyl-äthyl/- -l,2,H-oxadiazolon-5,3-yl Acetamid-Derivate cyclisiert.

Die in der exocyclischen Aminogruppe substituierten Ia und Ib Derivate wurden durch zwei Methoden hergestellt.

Die vorher hergestellte unsubstituierte Amino- -Gruppe enthaltende Verbindung der Formel Ia oder Ib kann durch Acylierung, durch reduktive Alkylierung durch das Azom«thin-D*rivat, umgesetzt werden, oder m*n kann von auf N schon substituierter 1,2,4-Oxadiazol-5-on Verbindung der allgemeinen Formel IV ausgehen ^Reaktionssche-7

J*

Ih

NHD

worin D Alkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl-Gruppe bedeutet, und Y und A sind oben angegeben.

Ob die obigen auf dem exocyclischen Stickstoff substituierten Derivate in die Verbindungsgruppe Ia /Aminoimidazol-Gruppe/ oder in die Verbindungsgruppe Ib /Aminopyrazol-Gruppe/ gehören, kann eindeutig bewiesen

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werden, wenn man aus den Verbindungen der Struktur Ia oder Ib ausgeht¹, deren Struktur bekannt ist_fund der exo-. cyclische Stickstoff wird nachträglich,2.B. du· oh reduktive Kondensation,durch die Gruppe D substituiert.

In diesem Falle kann das aus dem N^-substituierten-l,2,4-0xadiazol-5-on der allgemeinen Formel IV erhaltene Produkt identifiziert werden.

In anderen Fällen kann mit der Hilfe von Protonresistenz Spektroskopie entschieden werden,ob eine Verbindung in die Gruppe Ia oder Ib gehört, wenn.beide kondensierten fünfgliedrigen Cyklen eine einzige C-H- -Bindung entahlten so ist sie in Ia an H gebunden, und in Ib an C, und so ist die Erscheinungstelle des Metinprotons auf die Struktur charakteristisch.

Aminopyrazol-Derivate der allgemeinen Formel Ib und deren N-Acyl-Derivate können auch aus den Verbindungen der allgemeinen Formel V A

hergestellt werden, worin R eine gegebenenfalls durch Halogenatom, durch Nitro oder Alkoxy-Gruppe substituierte Alkyl-, Aryl-, oder Aralkyl-Gruppe bedeutet, Y Wasserstoff atom, Nitroso, Nitro Carboxamido, Alkyl oder gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, Alkoxy- oder Nitro-Gruppe substituierte Aralkyl-, Phenyl- oder Phenylazo-Gruppe bedeutet.

In der Folge von Erhitzung kann in massigem alkalischen Medium in einer Schmelze oder in einem Lösungsmittel das N-Acylderivat nach dem Reaktionsschema 5.

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Ib

NM_x

hergestellt werden, oder durch intensive alkalische Hydrolyee entstehen gleich die Verbindungen der Formel Ib, worin D Wasserstoff bedeutet.

Ee gehören ebenfalls zur vorliegenden Erfindung die nachträglichen Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I an der Metin-Gruppe des fünfglledrigen kondensierten Ringes, so wie Nitrierung» Halogenierung, Herstellung von Azoverbindungen mit Dkzaniumverbindungen. Diese Reaktionen können auch mit solchen Vertretern der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 durchgeführt werden, worin nach der Einführung der D-Acyl-Schutzgrup» pe gegebenenfalls nach der Einführung von Y, die Schutzgruppe durch Hydrolyse entfernt werden kann* Durch die Reduktion von den Azoverbindungen - in einer an sich bekannten Weise - können Verbindungen hergestellt werden, worin Y=NH₂. Die selben Verbindungen ££*WLyJ werden erhalten in dem Falle von Ia durch die bekannte Reduktion der Verbindungen, worin Y=NO.

Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemäesen Verfahrens können die Verbindungen der allgemeinen Formel I ^worin Y Nitril-Gruppe bedeutet^ hydrolysiert, oder alkoholysiert werden und indieser Weise werden solche Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, worin Y Carboxamido oder Alkoxycarbonyl-Gruppe bedeutet.

Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel I

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mit organischen Säuren oder mineralischen Säuren reagieren oder die entsprechenden Basen von deren Salzen freigesetzt werden, können die Säureadditionsealze der Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden.

Die pharmakologischen Untersuchungen wurden an narkotisierten Hunden, ^embut al-25 mg/kg i»VjJ mit der Hilfe der folgenden Methoden durchgeführt,

1. Den Arteriendruck beeinflussender Effekt.Der Arterienmitteldruck wurde in der Kopfschlagader der Hunde in blutiger Weise mit der Hilfe eines Statham HessInstrumentes mit einem Hellige Elektromanometer gemessen,und die gemessenen Werte wurden auf einem Hellige Multiseriptor stetig registriert. Die Resultate sind in der Tabelle I zusammengefasst.

2. Koronarerweiternder Effekt. Das Koronardurchströmen wurde mit einem thermodilutione-Prozess gemessen, welches auf Basis einer stationären andauernden kalten Flüssigkeit s infusion in Sinus Coronarius gerichtet, funktioniert /Szekeres L., Papp J. Qy., Fischer E.,: Acta Physiol. Acad. Sei. Hung. 3£, 115, 198Jl/₁ und wurde mit der Hilfe eines ebenfalls in Sinus Coronarius eingeführten Thermoelements auf einem KIPP Micrograph stetig registriert und in ml/ain/100 g ausgedrückt. Die Koronarresistenz wurde in einer selbst gewählten Einheit auf Basis des Quoiientt des Arterienmitteldrucks ßlgm&J und des Koronar-Durchstromens, das im Sinus Coronarius gemessen wurde ^!/»in/lOOgT*, angegeben. Die Resultate sind in der Tabelle II zusammengefasst.

3. Die Herzoxygenisation beeinflussender Effekt. Während der erwähnten Hundversuche wurde gleichzeitig mit der Messung des Koronardurchströmens auch die Sauerstoff-Sättigung des Blutmustere stetig registriert, welches von

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dem Sinus Coronarius durch die Meseküvett· des KIPP Oxymeters mit peristaltiecher Pumpe mit; stationärer Geschwindigkeit umgesaugt wurde und in di« brachiale Vene zurückgeführt wurde. Daneben wurde auch die Sauerstoff-Sättigung des arteriösen Blutes bestimmt und mit Zeiss- -Manometer wurde der Haemoglobininhalt des Blutes ebenfalls bestimmt. Diese Angaben kennend wurde der Sauerstoff verbrauch der linken Herzkammer berechnet ^ml/lOOg/ /min.y. Um den oxydativen Stoffwechsel des Herzmuskels und die genügende Sauerstoffversorgung zu charakterisieren, wurde auch der OjAngebot/OjAnyuch Quotient berechnet. ^Weitere Einzelheiten siehe: Szekeres L., Papp J, Gy., Fischer, E.: European J. Pharmacol., £, 1 Die Resultate sind in der Tabelle III zusammengefasst.

U. Den Wirkungsgrad der Arbeit der linken Herzkammer beeinflussender Effekt. Nach Szekeres, L., Papp, J.Gy., Fischer, Ei. Acta Physiol. Acad. Sei. Hung. j3c[, 115, (Ϊ9697 wurden mit "kalte Flüssigkeit-Infusions"-Methode das Minutenvolumen und der Arterienmitteldruck registriert und dadurch die Arbeit der linken Herzkammer berechnet, weiter wurde - wie schon beschrieben - der OjVerbrauch der linken Herzkammer berechnet - und dadurch auf der Bastides Quotientst Arbeit der linken Herzkammer /ja Oj-Verbrauch der linken Herzkammer ^ml/min/lOOgJ wurde auch der Mass des den Wirkungsgrad der Arbeit der linken Herikammer beeinflussenden Effekte bestimmt. Die Resultate sind in der TaMIe IV zusammengefasst.

5. Toxizität. Die acut Toxizitätsuntersuehungen wurden an Ratten von einem Körpergewicht von 150-200 g durchgeführt. Die Dose wurde innerhalb max. 5 Sekunden in einem Volumen von 0,2 ml/100 g in die Schwanzvene gespritzt. Der LD_5o-Wert und die Toleranzgrenzen wurden mit der Methode Litchfield und Wilcoxon auf der Basis der Nummer

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der während 24 Stunden verstorbenen Tiere ß, Pharmacol, exp. Ther. 9£, 99, 1949/ ausgewertet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und deren Salze können in der Pharmazie in der form von den Wirkstoff und nicht-toxische, inerte, pharmazeutisch verwendbare, organische oder anorganische Träger enthaltenden Präparaten verwendet werden. Die Präparate werden in fester Form /z.B. Tabletten, Tabletten mit Filmüberzug, Dragees, Enterosolventdragees, Pillen, Kapsel/, in flüssiger Form, z.B. Suspension, Lösung oder Emulsion formuliert. Als Träger können Talcum, Stärke, Gelatine» Wasser, Polyalkylenglykol usw. verwendet werden. Die Präparate können gegebenenfalls andere Hilfsmittel, z.B. Netzmittel, EmulgierungB- oder Suspensionsmittel und solche Salze und Puffer enthalten,die den Oemosisdruck verändern und den Zerfall erleichtern und/oder können weitere pharmazeutisch aktive Substanzen enthalten.

Beispiel la

6 g Technisches Calcium-cyanamid werden in 15 ml Wasser während Erhitzung suspendiert und 8 ml einer lOligen Natriumhydroxyd Lösung werden zugegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten lang bei 50-60 ⁰C erhitzt und der Niederschlag wird filtriert. Zum Filtrat werden 150 ml Alkohol gegeben und das Gemisch wird unter Rückfluss zum Kochen erhitzt. Zur kochenden Lösung werden innerhalb einer halben Stunde 2,7 g 1-Chlormethy1-6,7-dimethoxy- -3,4-dihydro-iBOchinolin-hydrochlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang gekocht und danach im Vakuum zur Trockne eingedampft. Es werden 50 ml Wasser au dem Rückstand gegeben, die kristalline Substanz wird filtriert und getrocknet. Es werden 1,8 g 3-Amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo-C5 »l-a^isochinolin erhalten. F: 232-236⁰C. Das Produkt wird durch Umkristallisierung von Alkohol gereinigt.

4Q981Q/12QS

Analyse: C, ^H. ,.N-O₉

• theoretisch gefunden

C 63,65% 63,42%

H 6,16% 6,32%

N 17,13% 16,92%

In dem NMR Spektrum des Produktes ^AEI-RS 60 MHz/ erscheint das Proton in der Stellung 1 in einer Lösung CDCl₃-DMSO bei 6,70 ppm.

Beispiel Ib

50 ml Pyridin werden zu 13,2 g 6,7-Dimethoxy- -3 ,4-dihydro-isochinolyl-/]_Jl/-acetamidoxim gegeben, wonach unter Umrühren und Kühlung 9,5 g Tosylchlorid innerhalb 15 Minuten zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei 70⁰C gerührt und eine Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit absolutem Alkohol gewaschen und getrocknet. Ee werden 9,2 g 3-Amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo-[5,l-ajisochinolin-hydrochlorid erhalten. F.: 272-274°C /aus Alkohol/. Um die Base freizusetzen, wird das Hydrochlorid Salz in warmem Wasser gelöst, die Lösung mit 10%iger Natriumhydroxid-Lösung alkalisiert. Die Base kristallisiert und ist identisch mit dem im Beispiel la beschriebenen Produkt.

Beispiel Ic

In der Weise die im Beispiel Ib angegeben ist, werden durch die Verwendung von 29 g 6,7-Dimethoxy-3,^- -dnl|£ydro-isochinolyl-/i/-acetamidoxim und von 13 ml. Benzoylchlorid 25,6 g 3-Amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy- - imidazo-[.5,l-a^isochinolin-hydrochlorid erhalten* dae Produkt ist identisch mit dem Produkt des Beispiels Ib.

Das gleiche Produkt wird erhalten, wenn in der obigen Reaktion statt Benzoylchlorid Chlorameiseneäure- -äthy!ester verwendet wird.

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Beispiel 2

60 ml Pyridin werden zu 14,56 g 6,7-Diäthoxy- -3,4-dihydro-isochinolyl-/l/-ⁱacetamidoxim gegeben, wonach unter Urarünrung und Abkühlung 7,6 g Benzoylchlorid zu dem Gemisch getropf»e>t wird. Die Lösung wird eine Stunde lang bei 5O-6O°C umgerührt, und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Athylacetat suspendiert,und es werden 12.65 g 3-Amino-5,6-dihydro-8,9· -diäthoxy-imidazo-CSjl-alisochinolin-hydrochlorid-monohydrat erhalten* F.: 2o6-2o8°C /aus Alkohol/. Analyse: C- ,.H₂₇N₃O-Cl

theoretisch gefunden

C 54,96% 54,81% .

H 6,77% 6,64%

N 12,81% 12,76%

Cl 10,82% 10,69%

Das obige Hydrochlorid Salz wird in 70 ml warmem Wasser gelöst,und die Lösung wird mit Tierkohle entfärbt, abfiltriert und mit 10%iger Natriumhydroxyd Lösung alkalisiert. Es werden 9,7 g S-Amino-Sje-dihydro-e^-diäthoxy-imidazo[5,1-aliÄochinolin erhalten. F.: 212-214°C /aus Alkohol/.
Analyse:

^C15^H19^N3°2	theoretisch	gefunden
	65,91%	66,10%
C	7,01%	6,95%
H	15,37%	15,22%
N

Beispiel 3

3,2 g Technisches CaIcium-cyanamid werden mit 9 ml einer 10%igen Natriumhydroxyd Lösung eine viertel Stunde lang bei 6O-7O°C umgerührt, das Gemisch wird filtriert. Zu dem Filtrat werden 80 ml Alkohol gegeben, das Gemisch wird zum Kochen erhitzt und zur kochenden Lösung werden 3,34 g !-/i-Chloräthy!/^ ,7-dimethoxy-3,4-dihydro-

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-isochinoiin-hydrochlorid gegeben. /Arch. d.Pharm. 277, 177, 139/. Das¹Gemisch wird 5 Stunden lang gekocht, danach eingedampft und zu dem Rückstand wird Wasser gegeben. Es werden 2 g l-Methyl-ljS-amino-Sje-dihydro-e,9- -dimethoxy-imidazoL5,l-a3isochinolin erhalten. F.: 248-25O°C /aus absolutem Alkohol/.
Analyse: ^cm^Hi7^N3°2

theoretisch gefunden

C 64,84% 65,o8%

H 6,61% 6,63%

N 16,21% 16,44%

Beispiel 4

Zu 200 mg a-Ze^-Dimethoxy-S^-dihydro-l-isochinolyl^-methyl-5-benzyl7l,2,4-oxadiazol werden 5 ml Xylol gegeben,und das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung werden 10 ml Benzin zu dem Gemisch gegeben. Es werden 170 mg 2-Phenylacetyl-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo£5,1-a}-isochinolin erhalten. F.: 225-227°C./aus ButanolJ Analyse: ^C2i^H2l^N3°3

	theoretisch	gefunden
C	69,401	69,50%
H	5,82%	5,80%
K	11,56%	11,45%

Beispiel 5a

5 g 3-/6",7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolyJ/^r- -methyl-A²-l,2,4-oxadiazolin-5-on werden auf einem Metallbad einer Temperatur von 18O-2OO°C geschmelzt. Nach Abkühlung wird das stabilisierte Produkt in 30 ml 5%iger wässrigen Salzsäure unter Erhitzung gelöst, die Lösung wird abfiltriert und mit 10%iger Natriumhydroxyd alkalieiert. Das kristallisierte Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, Ef? werden 3 g 2-Amino-

lIS ,l-alisochinolin erhalten. F. : 216»217⁰C ^/aus Alkohol/. Analyse: C₁₃H₁₅N₃O₃

theoretisch gefunden C 63,65% 63,45%

H ' 6,16% 6,40% N 17,13% 16,95%

In dem NMR Spektrum des Produktes erscheint das Proton in der Stellung 1 bei 5,85 ppm.

Beispiel 5b

65 ml Xylol werden zu 13 g 3-^6,7-Bimethoxy- -SjH-dihydro-l-isochinolyl^/methyl- Λ²τ1,2,4-oxadiazo-.lin-5-on gegeben, wonach das Reakt ions gemisch 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht wird. Nach Abkühlung wird die kristallisierte Substanz abfiltriert, getrocknet. Es werden 10 g 2-Amino-5,e-dihydro-e^-dimethoxy-pyrazolo-C5,l-a^|isochinolin erhalten, das Produkt ist identisch mit dem Produkt des Beispiels 5a.

Von der 96%igen alkoholischen Lösung des Produktes wird durch die Zugabe von Alkohol in Salzsäure das Hydrochlorid Salz: 2-Amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy- -pyrazoloj^jl-alisochinolin-hydrochlorid-diliydrat in kristallisierter Form erhalten. F.: 128-13O°C.

Analyse:	^C13 2o 3	OjjCl	theoretisch	gefunden
		49,13%	49,3o%
	C	6,34%	6,11%
	H	13,22%	12,98%
	N	11,16%	11,27%
	Cl

Beispiel 5c

20 ml einer 10%igen Natriumhydroxyd Lösung werden zu 1,6 g 3-/6,7-0imethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolyl/- -aethyl-A²-l»2,4-oxadiazolin-5-on gegeben, das Reaktions-

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gemisch wird 8 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung werden 0,9 g 2-Amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-

in kristallisierter Form erhalten. Das Produkt.Aidentisch mit dem Produkt des Beispiels 5a. ^3Sfc

Der LD₅₀ Wert des Produktes und die 95%igen Toleranzgrenzen sind wie folgt: 70/34-148/mg/kg.

Das Produkt vermindert den Arteriendruck in einer Dosit von 1-4 mg/kg i.v., steigert das Koronardurchströmen, vermindert die Koronarresistenz, vermindert den Sauerstoffverbrauch des Herzmuskels und verbessert d.h. vergröesert den die Oxygenisation des Herzens ausdrückenden Quotient: 0₂Angebot/0₂Anspruch und dabei beeinflusst den Wirkungsgrad der Herzarbeit günstig. Die oben genannten Tatsachen zeigen,dass unter den Umständen der Tierversuche die Verbindung den Anforderungen gegenüber den Antiangina-Mitteln entpsricht.

Beispiel 6a

50 ml Alkohol und 10 ml einer 10%igen Natriumhydroxydlösung werden zu 1.75 g 3-/6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolyl/-methyl-5-phenyl-l,2,4-oxadiazol gegeben, das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Alkohol in Vakuum eingedampft und zu dem Rückstand wird Wasser gegeben. Es werden 1,2 g 2-Benzoyl-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo[5,l-a1i8oehinolin erhalten und das Produkt ist identisch mit dem Produkt des Beispiels 17.

Beispiel 6b

Zu 1 g 3-/6~,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolyl/-methyl-5-phenyl-l,2,4-oxadiazol werden 10 ml Xylol gegeben und das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung werden 0,9 g des kristallisierten 2-Benzoyl-amino-5,6-dihydro-8,9-dimeth-

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oxy-pyrazolo[5,1-alisochinoline erhalten, welches mit dem im Beispiel 6a beschriebenen Produkt identisch ist.

Beispiel 7

25 ml Alkohol und 7 ml einer 40%igen Natriurahydroxyd-Lösung werden zu 1 g S-^^-Dimethoxy-S ,4-dihydro-l-isochinolyl/-methyl-5-phenyl-l,2,4-oxadiazol gegeben ,und das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss 8 Stunden lang gekocht. Danach wird das Alkohol in Vakuum eingedampft und zu dem Rückstand wird Wasser gegeben. Es werden 0,6 g 2-Amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo- ^5,l-a*Jieochinolin in kristallisierter Form erhalten und das Produkt ist identisch mit dem Produkt des Beispiels

Beispiel 8a

2 g 3-^,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolyl/- -methyl-4-benzyl- A²-i,2,4-oxadiazolin-5-on werden auf einem Metallbad geschmelzt. Nach Abkühlung wird das Produkt aus Benzol umkristallisiert,und es werden 1,2 g 3-Benzylaraino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo £5,l-a7-ieochinolin erhalten. F.: 135°C.

Analyse: ^C2_O ^H21^N3°2

theoretisch gefunden

C 71,62% 71,52%

H 6,31% 5,98%

N 12,53% 12,42%

In dem NMR Spektrum des Produktes erscheint das Proton in der Stellung 1 bei 6,85 ppm.

Beispiel 8b

10 ml Xylol werden zu 1,5 g 3-/6^7-Dimethoxy- -a.H-dihydro-l-isochinolyJL^-methyl-^-benzyl- Δ -1,2,4- -oxadiazolin-5-on gegeben,und das Gemisch wird unter Rückfluss 2 Stunden lang gekocht. Nach Abkühlung werden 1,1 g 3-Benzylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo£5,l-aJ-

A09810/120S

■is- ' . 9^^9RβΩ isochinolin in kristallisierter Form erhalten, das Produkt ist identisch mit dem Produkt des Beispiels 8a.

Beispiel 8c

1,1 g Benzaldehyd und 20 ml absolutes Alkohol werden zu 2,3 g 3-Amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazole ,l-ajisochinolin gegeben,und das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang unter Rückfluss gekoeht. Nach Abkühlung werden 3,1 g kristallisiertes 3-Benzyliden-amino- -5,ö-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazoC5,l-a3isochinolin er* halten. F.: 176°C ^aus Alkohol/.

Analyse: ^C2_O ^H19^N3°2

berechnet gefunden

C 72,05% 72,35%

H 5,75% 5i8O%

N 12,61% 12,69%

1,6 g des obigen Produktes werden in 100 ml Methanol gelöst und 0,5 g Natriumborohydrid werden innerhalb einer halben Stunde zur Lösung gegeben. Die Lösung wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, und das Lösungsmittel wird entfernt. Zu dem Rückstand wird Wasser gegeben, wonach das Produkt kristallisiert. Das Produkt wird filtriert und getrocknet. Es werden 1,7 g S-Benzylamino-SjB-dihydro-ejg-dimethoxy-imidazo-L5,1-alisochinolin erhalten. Das Produkt ist identisch mit dem Produkt des Beispiels 8a.

17. g des obigen Produktes werden in heissem Methanol gelöst,und die heisse Lösung wird mit Methanol in Salzsäure angesäuert. Nach Abkühlung werden 1,4 g 3-Benzylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo£5,1-alisochinolin-hydrochlorid in kristallisierter Form erhal

ten. F.: 25O-252°C.	2o^H22^N3°2^C1	gefunden
Analyse: C	berechnet	64,48%
	64,59%	6,o2%
C	5,96%
H

40981Q/12QS

berechnet gefunden /forts .J N 11,31% 11,50%

Cl 9,53% 9,31%

Die Verbindung erhöht in einer Dose von 1-2 .mg/kg die Kontraktilität mit 40% etwa 26-28 Minuten lang. Das Minutenvolumen wird durch das Produkt an narkotisiertem Hunde mit 30% gesteigert, bei einer angewandten Dose von 2 mg/kg, die Dauer des Effektes ist 16 Minuten- Die Verbindung vermindert die Resistenz des pulmonalen ββ-fässgebietes in einer Dose von 2 mg/kg mit 25% 22 Minuten lang. Der Wirkungsgrad der Herzfunktion des narkotisierten Hundes wird verbessert. In einer Dose von 0,5 mg/kg war das femorale Durchströmen an narkotisiertem Hunde 16 Minuten lang mit 77% gesteigert. In einer Dose von 1 mg/kg wurde das Durchströmen des Carotis-GefSssgebietes für 24 Minuten mit 31% gesteigert. Im Stande in situ wurde die elketrische fibrilläre Schwelle des Vorkammermuskels der Katze in einer Dose von 2 mg/kg mit 10 % gesteigert. Im Stande in situ wurde die elektrische fibrilläre Schwelle des Herzkammermuskels der Katze in einer Dose von '2 mg/kg mit 50% und in einer Dose von M- mg/kg mit 82% gesteigert.

Beispiel 9a

70 ml einer 10%igen Natriumhydroxyd Lösung und 400 ml Alkohol werden zu 10 g 3-/6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolylZ-methyl-ii-benzyl-Δ²-1 »2,4-oxadiazolin-5-on gegeben und das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingeengt _χ und zu dem Rückstand wird Wasser gegeben. Es werden 8 g 2-Benzylamino-5,6-dihydro- -8,9-dimethoxy-pyrazolor5,l-a3isochinolin erhalten. F.: 156°C /aus Alkohol/.
Analyse: C₂₀H₂₁N₃O₂

^09810/1205

-2ο-

	berechnet	gefunden	2332860
	71,62%	71,86%
C	6,31%	6,o8%
H	12,53%	12,64%
N

berechnet	gefunden
72,05%	71,88%
5,75%	6,01%
12,61%	12,50%

Beispiel 9b

0,6 g Benzaldehyd und 10 ml absolutes Alkohol werden zu 1,2 g 2-Amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyra~ zoloQ 5,1-alisochinolin gegeben,und das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss 4 Stunden lang gekocht. Nach Abkühlung werden 1,1 g 2-Benzyliden-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazoloI^l-aDisochinolin in kristallisierter Form erhalten. F.: 163°C.
Analyse: C₂₀H₁₉N₃O₃

0,Og des obigen Produktes werden in 100 ml Methanol gelöst und 0,2 g Natriumborohydrid werden zur Lösung gegeben. Die Lösung wird <aine Stunde lang stehen gelassen* wonach das Lösungsmittel in Vakuum eingedapmft wird. Zum Rückstand wird Wasser gegeben. Es werden 0,8 g 2-Benzylamino-5,6-dihydro-8,g-dimethoxy-pyrazolofS,1-a}-isochinolin erhalten. Das Produkt ist identisch mit dem Produkt des Beispiels 9a. ^

5,7 g des obigen Produktes werden in.80 ml Aceton gelöst, die Lösung.wird mit absolutem Alkohol in Salzsäure angesäuerte Es werden 5,5 g 2-Benzylamino-5,6-dihydro-dimethöxy-pyrazoloil 5 ,l-alisochinolin-hydrochlorid in kristallisierter Form erhalten. F.: 2o6-208°C. Analyse: C₂₀H₂₂N₃O₂Cl

berechnet gefunden

C 6^,OT* 64,70%

40981G/12QS

	-21-	gefunden	2332860
	berechnet	6,12%	föatsj
H	5,96%	11,52%
N	11,31% -	9,38%
Cl	9,53%

In dem NMR Spektrum des Produktes erscheint das Proton in der Stellung 1 bei 5,73 ppm.

Beispiel 10

14 ml von 10%iger Natriumhydroxyd-Lösuhg und 80 ml Alkohol werden zu 2 g 3-/6 ,7-Diäthoxy-3,4-dihydro- -l-isochinolylT-methyl-if-benzyl- *Ä²-l,2,4-oxadiazolin-5- -on gegeben,und das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Gemisch zur Trockne eingeengt,und zu dem Rückstand wird Wasser gegeben. Es werden 1,5 g 2-Benzylamino-5,6-dihydro-8,9-diäthoxy-pyrazolo£5,l-alisochinolxn erhalten. F.: 130- -131°C /aus Butanol/. : ,
Analyse:

C₂₂H₂₅N₃O₂	berechnet	•
	72,70%	gefunden
C	6,93%	72,51%
H	11,56%	6,86%
N	11,80%

Beispiel 11

5. ml Acetanhydrid werden zu 1 g 2-Amino-5,6- -dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo|[5 ,l-ajisochinolin gegeben, das REaktionsgemisch wird 10 Minuten lang auf Wasserbad erhitzt, wonach das Gemisch eine Stunde lang stehen gelassen wird. Das Gemisch wird auf Eis gegossen und es werden 0,8 g 2-Acetylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy- -pyrazoloLöjl-alisochinolin in kristallisierter Form erhalten. F.: 223°C /aus 75%igem AIkOhO]J. Analyse:

^C15^H17^N3°3	berechnet	gefunden
	62,70%	62,56%
C	5,96%	5,78%
H	14,63%	14,60%
N

409810/1205

Beispiel 12

20 ml·Chloroform und 1,4 g Kaliumkarbonat werden zu 2,45 g 2-Amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazo-Ιο^δ,l-ajisochinolin zugetropft. Das Gemisch wird bei
Raumtemperatur 5 Stunden lang umgerührt und 20 ml Wasser werden zugegeben. Die chloroformische Phase wird separiert, auf Natriumsulphat getrocknet und eingedapmft.
Es werden 2 g 2-Chloracetyl-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolot5,l-alisochinolin erhalten. F.: 152-154°C
,/aus Alkohol/·
Analyse: C₁ ,-H₁ -N-OoCl

	berechnet	gefunden
C	55,99%	56,10%
H	5,ol%	4,93%
N	13 ,06%	12,80%
Cl	Il,o2%	10,82%

Beispiel 13

30 ml Acetanhydrid werden zu 8 g 3-Amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo £S,1-alisochinolin gegeben, und das Gemisch wird eine halbe Stund lang auf Wasserbad erhitzt. Das Gemisch wird danach auf 150 ml eisiges Wasser gegossen. Die Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Es werden 6,2 g a-Acetylamino-Sje-dihydro-ejg-dimethoxy- -imidazoLöjl-a^isochinolin erhalten. F.: 225°C ^aus absolutem Alkohol/
Analyse C₁₅H₁₇N₃O₃

	berechnet	gefunden:
C	62,70%	62,40%
H	5,96%	5,90%
N	14,63%	14,69%

Beispiel 14

aO- arl Chloroform und 1,4 g Kaliumcarbonat werden zu 2,45 g s-

A09810/120S

Εδ,l-ajisochinolin gegeben und während Umrühren werden 1,15 g Chloracetylchlorid zu dem Gemisch getropft. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgerührt und es werden 20 ml Wasser zugegeben. Die chloroformische Phase wird separiert, auf Natriumsulphat getrocknet und eingedampft. Es werden 1,4- g 3-Chloracetylamino-5,6- -dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo[5,l-ajisochinolin erhalten. F.: 251°C /aus Alkohol/
Analyse;

^C15^H16^N3°3^C1	berechnet	gefunden
	55,99%	56,20%
C	5.01%	4,93%
H	13,o6%	12,84%
N	Il,o2%	11,16%
Cl

Beispiel 15

1 g Technisches Calciumcyanamid werden in 5 ml lauem Wasser suspr&gdiert und 1,4 ml von 10%iger Natriumhydroxyd Lösung werden zugegeben. Das Gemisch wird eine viertel Stunde bei 50-6O⁰C umgerührt, und der Niederschlag wird filtriert. 50 ml Alkohol werden zum FiItrat gegeben_/ und das Gemisch wird zum Kochen erhitzt. 1 g of-Brom-6,7- -dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolyl-acetonitril werden zur kochenden Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang weiter gekocht und zur Trockne eingeengt.. Zu dem Rückstand wird Wasser gegeben. Es werden 0,6 g l-Cyano-3-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo£5,1-aJ-isochinolin erhalten. F.: 236⁰C₄ZaUS Alkohol/ Analyse: ^c ₁4^Hxi₊ ^Ni₄°2

berechnet gefunden

C 62,31% 61,61%

H 5,22% 5,3o%

N 20,73% 2o,41%

Beispiel 16

15 ml Wasser und 0,7 g Benzqyl'chlorid werden zu

40981 0/ 1205

1 g 3-Amino-5,6-dihydro~8,9-dimethoxy-imidazo[.5,l-a3-isochinolin gegeben, wonach der pH-Wert des Reaktionsgemisches unter Kühlung und Umrühren durch die Zugabe von 10%iger Natriumhydroxyd Lösung auf 10-11 gehalten wird. Ea werden 1,3 g 3-Benzoylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy- -imidazoC^jl-alisochinolin erhalten. F.: 258°C /aus Al-

kohol/.	^C2o^H19^N3°3.	berechnet	gefunden
Analyse:		68,75%	68,60%
	C	5,1*8%	5,7«+%
	H	12,o3%	12,o5%
	N

Beispiel 17

1 g 2-Amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo£5,l-a]isochinolin wird mit 0,7 g Benzoylchlorid nach der im Beispiel 15 beschriebenen Methode umgesetzt und es wird 1 g 2-Benzoyl-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy- -pyrazolo[5,l-a3isochinolin erhalten. F.: 185°C /aus Alkohol/.
Analyse:

^C2o^H19^N3°3	berechnet	gefunden
	68,75%	68,52%
C	5,48%	5,65%
H	12,o3%	11,83%.
N

Beispiel 18

Zu 0,5 g

-pyrazolo£5,l-ajisochinolin werden 10 ml 2-n-Salzsäure Lösung gegeben, wonach das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde lang utter Rückfluss gekocht wird. Nach Abkühlung werden 0,5 g 2-Amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo [s.l-ajisochinolin-hydrochlorid-dihydrat in kristallisierter Form erhalten, das Produkt ist identisch mit dem Produkt des Beispiels 5. F.: 128-130⁰C.

409810/ 1205

Beispiel 19

Zu 1,3 g S-Acetylamino-SjS-dihydro-SjQ-dimethoxy-imidazo[5,1-a]isochinolin werden 15 ml einer 5%igen Natriumhydroxyd Lösung gegeben, wonach das Gemisch eine Stunda lang unter Rückfluss gekocht wird. Nach Abkühlung werden 0,8 g S-Amino-S^-dihydro-ejg-dimethoxy-imidazo- £5,l-aUisochinolin in kristallisierter Form erhalten. Das Produkt ist identisch mit dem Produkt des Beispiels F.: 234-236°C.

Beispiel 20

10 ml Xylol werden zu 1 g 3-/6,7-0imethoxy-3,4- ' -dihydro-l-isochinolyl/-methyl-5-propyl-l,2,4-oxadiazol gegeben und das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft ,und der Rückstand wird aus wässrigem Alkohol umkristallisiert. Es werden 0,7 g 2-But^ryl-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazoloC5,1-a]isochinolin-hemihydrat erhalten. F.: 125-127°C

Analyse:	C₁₇H₂₁I	i_o0_Q χ 1/2 H₀O	gefunden
		berechnet	62,80%
	C	62,94%	6,71%
	H	6,84%	12,75%
	N	12,96%

Beispiel 21

4 ml Alkohol und 1 ml einer 10%igen Natriumhydroxyd Lösung werden zu 140 mg 3-/6^-Dimethoxy-S^-dihydro-l-isochinolyl7-methyl-4-äthyl-A²-l »2,4-oxadiazolin-5- -on gegeben und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, und zu dem Rückstand wird Wasser gegeben.

Il

Es werden 81 mg 2-Athylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy- -pyrazolo^öjl-a^isochinolin erhalten. F.: 114-116°C /aus Benzin:

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Analyse: ₁₅₁₉₃₃

berechnet gefunden

^C 65,91% 65,92%

^H 7 ,ol% 6 93

^N 15,38% 15,13%

409810/1205

Tabelle I

Dose mg/kg i.v.	η	Arterien Druck	Veränderter Wert	Differenz
1 2 4	cn m cn	Grundwert ßigmmJ	Io4 92 67	- 18 - 26 - 36 .
127 124 Io5

Tabelle II

Dose nag/kg i.v.	η	Koronardurchströmen ml/min/100g	Verän derter Wert	Diff. %	Koronarresistenz Hgmm/ml/min/lOOg	Verän derter Wert	Diff %
1 2 4	5 5 6	Grund wert	87 100 Io8	+ 4 + 22 +29	Grund wert	1,46 1,31 0,71	-22 -31 -147
24 82 84	1,86 l,9o 1,33

Tabelle III

Dose mg/kg i.v.	η	OjVerbrauch der linken Herzkammer ml/min./100 g	Verän derter Wert	Diff. %	O₂Angebot/O₂Verbrauch	-Verän derter Wert	Diff. %
1 2 4	O) cn cn	Grund wert	8,0 7,5 8,7	-18 -2o	Grund wert	1,68 1*93 2,12	+14 +28 + 20
9,8 9,4 8,7	1,48 1,51 1,77

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-.28-

Tabelle IV

Dose mg/kg iv.	η	Wirkungsgrad der Arbeit der linken Vorkammer	Veränderter Wert	Differenz %
1 2 4	S 5 6	Grundwert	0,49 0,46 0,33	+ 40 + 28 + 22
0,35 0,36 o,27

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Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verbindungen der allgemeinen Formel 1

A 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxy Gruppe,

B -N=C-NH-D Carbamidino Gruppe, worin D Wasserstoffatom, Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Acyl-Gruppe,

Y Wasserstoffatom, Halogenatom, Nitro-, Nitroso-, Nitril-, Carboxamido-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Acylamino-, oder Alkyl-Gruppe, oder eine gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, mit Alkoxy-, oder Nitro-Gruppe substituierte Aralkyl-, Phenyl- oder Phenylazo-Gruppe bedeutet.
2. 3-Amino-5,6-dihydro-8,9-d'imethoxy-imidazo-[5 ,1-a} isochinolin und deren Salze.
3. 3-Amino-5,6-dihydro-8,9-diäthoxy-imidazo-[5,1-aJisochinolin und deren Salze.
4. 1-Methy1-3-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy- -imidazoC5,l-a]isochinolin und deren Salze.
5. 2-Phenylacetyl-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo-C5,lTl]isochinolin und deren Salze.
6. 2-Amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo-[5,l-a7isochinolin und deren Salze.
7. 3-Benzylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy- - imidazole,1-a}isochinolin und deren Salze.
8. 2-Benzylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy- ~pyrazolo£5,l-a7isochinolin und deren Salze.
9. 2-Benzylamino-5,6-dihydro-8,9-diäthoxy- -pyrazoloLSjl-alisochinolin und deren Salze.
10. 2-Acetylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-

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-pyrazole» £5 ,l-a^isochinolin und deren Salze.
11. 2'-Chloracetylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo£5,l-a]isochinolin und deren Salze.
12. 3-Acetylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy- -imidazojjj ,l-ajisochincäin und deren Salze
13. S-Chloracetylamino-Sje-dihydro-S^-dimethoxy-imidazo£5,l-a3isochinolin und deren Salze.
m. l-Cyano-3-amino-5,6-dihydro-8 ,9-dimethoxy- -imidazo[5,l-alisochinolin und deren Salze.
15. S-Benzoylamino-Bje-dihydro-Sjg-dimethoxy- -imidazoC5,l-ajisochinolin und deren Salze.
16. 2-Benzoylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy- -pyrazoloL.5 ,l-a^isochinolin und deren Salze.
17. 2-Butyrylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy- -pyrazoloLö,1-alisochinolin und deren Salze.

Il
18. 2-Athylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy- -pyrazoloLSjl-aJisochinolin und deren Salze.
19. Verfahren für die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1

nach dem Anspruch 1, worin A, B, D, und Y oben angegeben sind, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf dem fertigen Isochinolin-Ring in der Form eines fünfgliedrigen kondensierten Ringes gebildet werden.
20. Verfahren nach dem Anspruch 19 für die Herstellung von 3-Amino-imidazo [5,l-a^isochinolin Derivaten der allgemeinen Formel I, worin A oben angegeben ist, B Wasserstoff, Y Wasserstoff, Nitril-, Carboxamido-, AIkoxycarbonyl-, Alkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls mit

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einem oder mehreran Halogenatomen oder mit Alkoxy- oder Nitro-Gruppe substituierte Aralkyl oder Phenyl-Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel II

oder deren Säureadditionssalze, worin A oben angegeben ist, X Halogen, Y Wasserstoff, Nitril-, Carboxamido-, Alkoxycarbonyl-, Alkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, mit Alkoxy-, oder Nitro-Gruppe substituierte Aralkyl-, oder Phenyl-Gruppe bedeutet, mit einem alkalischen Salz, oder alkalischen Erdmetallsalz von Cyanamid, oder mit Alkali-Wasserstoff- -Cyanamid umgesetzt wird.
21. Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-imidazo[5,l-a3isochinolin Derivaten der allgemeinen Formel I nach dem Anspruch 1, worin die Bedeutung von A oben angegeben ist, D Wasserstoff oder Acyl-Gruppe, Y Wasserstoff, Nitroso-, Nitro-, Carboxamido-, Alykl-Gruppe oder eine gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen oder mit Alkoxy- oder Nitro-Gruppe substituierte Aralkyl-, Phenyl- oder Phenylazo-Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass Isöchinolyl-acetamidoxime .der allgemeinen Formel III

IU

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worin A oben angegeben ist, Y Wasserstoff, Nitroso-, Nitro-, Carboxamido-, Alkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, mit Alkoxy- oder Nitro-Gruppe substituierte Aralkyl-, Phenyl- oder Phenylazo-Gruppe bedeutet, mit Sulphonsäurehalogenid im Oberschuss oder in einer äquimolaren Menge oder Carbonsäure-Derivaten als Acylierungsmittel umgesetzt werden.
22. Verfahren für die Herstellung der allgemeinen Formel I nach dem Anspruch 19, worin A oben angegeber) ist, D Acyl Gruppe bedeutet und Y in Anspruch 21 angegeben ist, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A und Y oben angegeben sind, D Wasserstoff bedeutet, mit Sulphonsäurehalogenid oder Carbonsäure-Derivaten als Acylierungsmittel acyliert werden.
23. Verfahren nach dem Anspruch 19 für die Herstellung von PyrazolotSjl-a'Jisochinolin-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin A oben angegeben ist, Y im Anspruch 21 definiert ist, D Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel IV

worin A und Y oben angegeben sind, D Wasserstoff bedeutet, in einem Lösungsmittel oder in einer Schmelze erhitzt oder wässriger oder alk%ischer Hydrolyse unterworfen werden.
24. Verfahren nach dem Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Xylol oder Tetralin verwendet wird.
25. Verfahren nach dem Anspruch 23, dadurch

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gekennzeich-net, dass die Reaktion bei einer Temperatur über 100⁰C durchgeführt wird.
26. Verfahren nach'dem Anspruch 23 dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in wässrigem Alkalioxid kochend durchgeführt wird.
27. Verfahren nach dem Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel V

worin Y im Anspruch 21 angegeben ist, R eine gegebenenfalls mit Halogen-, Nitro- oder Alkoxy-Gruppe substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe bedeutet, in massig alkalischem Medium, in einem Lösungsmittel oder in einer Schmelze in die Verbindungen der allgemeinen Formel I, durchgeführt werden, worin Y im Anspruch 3 definiert ist, D Acyl·Gruppe bedeutet.
28. Verfahren nach dem Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin Y und R im Anspruch 27 angegeben sind, einem starken alkalischen Effekt unterwirft und solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält, worin Y im Anspruch 21 angegeben ist, und D Wasserstoff bedeutet.
29. Verfahren nach dem Anspruch 19 für die Her stellung von Amino-Pyrazolo£5,l-ajisochinolin-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin A oben angegeben ist, Y im Anspruch 21 definiert ist, D Alkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin A oben angegeben ist, Y im Anspruch 21

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angegeben ist, D Alkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe bedeutet, alkalischer Hydrolyse unterworfen werden.
30. Verfahren nach dem Anspruch 19, für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A oben angegeben ist, Y Wasserstoff, Nitroso-, Nitril-, Carboxamido-, Alkyl-Gruppe oderigegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen mit Alkoxy oder Nitro- -Gruppe substituierte Aralkyl-, Phenyl- oder Phenylazo-Gruppe bedeutet, D Alkyl-, Aralkyl-, oder Cycloalkyl-Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A oben angegeben ist, Y Wasserstoff, Nitroso-, Nitril-, Carboxamido-, Alkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen^ mit Nitro- oder Alkoxy-Gruppe substituierte Aralkyl-, Phenyl- oder Phenylazo-Gruppe, und D Wasserstoff bedeutet, mit Aldehyden oder Ketonen reduktiver Kondensation unterworfen werden.
31. Verfahren nach dem Anspruch 19 für die Herstellung von ImidazoC5,l-a7isochinolin Derivaten der allgemeinen Formel I, worin A oben angegeben ist, Y im Anipruch 17 definiert ist, D Alkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin A oben angegeben ist, Y im Anspruch 1, definiert ist, D Alkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe bedeutet, bei einer Temperatur über 100⁰C in einem Lösungsmittel oder in einer Sohmelze erhitzt werden.
32. Verfahren nach dem Anspruch 19 für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A und D im Anspruch 1 definiert sind, Y Amino- oder Acylamino-Gruppe bedeutet,dadurchgekenn zeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I worin A und D oben angegeben isnd, Y Nitroso-, Nitro- oder Phenylazo-Gruppe bedeutet, in der Gegenwart eines Acylierungsmittels oder ohne das Acylierungsmittel durch

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eine für sich bekannte Methode reduziert werden.
33. Verfahren nach dem Anspruch 19 für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A und D im Anspruch 1 angegeben sind, Y Carboxamid« oder Alkoxycarbonyl Gruppe bedeutet,dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A und D oben angegeben sind, Y Nitril-Gruppe bedeutet, Hydrolyse oder Alkoholyse unterworfen werden.
34. Verfahren nach Anspruch 19 für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A und Y im Anspruch 1 angegeben sind, D Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A und Y im Anspruch 1 angegeben sind, und D Acyl-Gruppe bedeutet, Hydrolyse unterworfen werden.
35. Verfahren nach dem Anspruch 1 für die Herstellung der Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A, Y und B im Anspruch 1 angegeben sind, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit mineralischen oder organischen Säuren umgesetzt werden oder gegebenenfalls die Basen der allgemeinen Formel I, von deren Salzen freigesetzt werden.
36. Pharmazeutische Kompositionen, welche als Wirkstoff die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalze gemischt mit pharmazeutisch geeigneten inerten nicht-toxischen Verdünnungsmitteln oder Trägern enthalten.
37. Pharmazeutische Kompositionen nach dem Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens eine Verbindung der Beispiele als Wirkstoff enthalten.

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