HU179951B - Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
HU179951B
HU179951B HU79CI1973A HUCI001973A HU179951B HU 179951 B HU179951 B HU 179951B HU 79CI1973 A HU79CI1973 A HU 79CI1973A HU CI001973 A HUCI001973 A HU CI001973A HU 179951 B HU179951 B HU 179951B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oxadiazolin
phenyl
formula
hydroxypropyl
compound
Prior art date
Application number
HU79CI1973A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Antal Simay
Kalman Takacs
Ajzert Ilona Kissne
Nagy Peter Literati
Papp Maria Hetyeyne
Puskas Marian Ecseryne
Laszlo Szekeres
Gyula Papp
Sandor Viragh
Eva Udvary
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority to HU79CI1973A priority Critical patent/HU179951B/hu
Priority to IL61175A priority patent/IL61175A/xx
Priority to DE19803037432 priority patent/DE3037432A1/de
Priority to CS806737A priority patent/CS241032B2/cs
Priority to SE8007025A priority patent/SE452158B/sv
Priority to JP14066880A priority patent/JPS5661375A/ja
Priority to FR8021624A priority patent/FR2467203A1/fr
Priority to IT68555/80A priority patent/IT1129305B/it
Priority to NL8005586A priority patent/NL8005586A/nl
Priority to AT0501380A priority patent/AT375369B/de
Priority to PL1980227209A priority patent/PL131375B1/pl
Priority to PL1980232293A priority patent/PL132131B1/pl
Priority to GB8032828A priority patent/GB2059967B/en
Priority to DD80224478A priority patent/DD153550A5/de
Priority to YU2594/80A priority patent/YU41738B/xx
Priority to BE0/202406A priority patent/BE885633A/fr
Priority to FI803219A priority patent/FI71318C/fi
Priority to FI803220A priority patent/FI71932C/fi
Priority to CH7599/80A priority patent/CH649547A5/de
Priority to PL1980232292A priority patent/PL131451B1/pl
Priority to SU802993201A priority patent/SU1087519A1/ru
Priority to DK429780A priority patent/DK149854C/da
Priority to CA000362217A priority patent/CA1154019A/en
Priority to NO803044A priority patent/NO154795C/no
Priority to ES495819A priority patent/ES8106725A1/es
Priority to US06/196,583 priority patent/US4365064A/en
Publication of HU179951B publication Critical patent/HU179951B/hu
Priority to AT328383A priority patent/AT376219B/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Találmányunk tárgya eljárás az új I általános képletű,
3-as és 4-es helyzetben helyettesített l,2,4-oxadiazolin-5-on származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az I általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,
R2 jelentése fenilcsoport, mely 1 vagy több, 1—4 szénatomos alkil-, halogén- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozhat, valamint naftil-csoport,
R3 jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-csoport vagy hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport, amely 1—4 szénatomos alkoxi- vagy ciano-szubsztituenst hordozhat, valamint fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, amelyben a fenil-csoport 1—4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozhat, m és n jelentése 0, 1 vagy 2.
Az R1, R2, R3 és R4 szubsztituensek jelentésében szereplő alkil- és alkoxi-csoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek.
A fentieken kívül a leírásban használt X változó szubsztituens valamely halogénatomot jelöl.
A változó szubsztituensek jelentése a leírás során nem változik, ezért felsorolásuktól a továbbiakban eltekintünk.
Találmányunk szerinti I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy aj II általános képletű vegyületeket III általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, vagy bj IV általános képletű vegyületeket III általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, vagy
c) V általános képletű vegyületeket az új VI általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk.
Azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek erős perifériás értágító hatással rendelkeznek, a végtagi keringést igen kedvezően befolyásolják. Fent említett hatásuk mellett szívre kifejtett hatékonyságuk is kedvező, mely főképp antianginás hatás formájában jelentke10 zik, de antiarrhytmiás hatásuk is számottevő, ezen hatásokat a 4. és 9. példa termékén keresztül mutatjuk be. Eddig az irodalomból a 4-es helyzetben hidroxi-helyettesítőt nem tartalmazó bázisos oldallánccal szubsztituált l,2,4-oxadiazolin-5-on vegyületek koronária tágító ha15 tása volt csak ismert (M 6988 és M 6365 sz. francia szabadalmi leírások).
Eljárásunk a) változatának foganatosításakor a reakciót előnyösen szerves oldószerben, például alkoholok, aromás szénhidrogének, éterek stb., —10 és +100 C° 20 között hajtjuk végre.
Az I általános képletű terméket ezután vagy bepárlás útján nyerjük ki a reakcióelegyből, vagy kristályosítással, majd kívánt esetben ásványi vagy szerves savakkal 25 sóikat képezzük, illetve sóikból bázisaikat felszabadítjuk. Alkil-halogenidekkel, -szulfátokkal kívánt esetben kvatemer sóikat állítjuk elő. A kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületeket a megfelelő
4-(3-halogén-2-hidroxi-propil)-l,2,4-oxadiazolin-5-on
-származékokból bázisokkal ismert módon [Chem. Bér.
-1179951
108. 1911 (1975)], illetve a megadott eljárással analóg módon állíthatjuk elő.
Eljárásunk b) változatának foganatosításakor a reakciót bázisok, például nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy alkálikarbonátok vagy -hidrogénkarbonátok jelenlétében végezzük. A reakciót előnyösen szerves oldószerekben, víztartalmú szerves oldószerekben 0 és 120 C° között hajtjuk végre. A reakció végrehajtásának egyik legelőnyösebb módja szerint a reagensek alkoholos oldatához forrás hőmérsékletén ekvivalens mennyiségű alkáli-hidroxid oldatot adagolunk. A III általános képletű vegyületeket a II általános képletű vegyületek előállításához említett irodalmi helyen megadott eljárás szerint vagy azzal analóg módon állíthatjuk elő.
Eljárásunk c) változatának foganatosításakor a szerves oldószerben bázisok — előnyösen alkáli-hidroxidok vagy alkoholátok — jelenlétében, 0 és 120 C° között hajthatjuk végre előnyösen. A terméket ismert módszerekkel, mint kristályosítás, extrakció, bepárlás stb. különítjük el, kívánt esetben ásványi vagy szerves savakkal sóikat képezzük, illetve bázisaikat sóikból felszabadítjuk. A VI általános képletű új vegyületeket a megfelelő 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinból epiklórhidrinnel önmagában ismert módon állítjuk elő.
Találmányunk tárgya másrészről eljárás az I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az I általános képletű vegyületeket és sóikat nem toxikus gyógyászatilag alkalmas szerves- és/vagy szervetlen hordozóanyagokkal és adott esetben egyéb adalékanyagokkal összekeverve különböző gyógyászati készítménnyé — mely lehet szilárd, például tabletta, drazsé stb., vagy oldat, vagy emulzió — készítjük ki. A készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagában ismert módszereivel történik. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy eljárásunkat a példákra korlátoznánk.
Példák
1. 2,18 g 3-fenil-4-(2,3-epoxi-propil)-Á2-l,2,4-oxadiazolin-5-on 50 ml abszolút etanollal készített oldatához 1,33 g 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint adunk, a reakcióelegyet két órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot izo-propanolban oldjuk. Az oldatot sósavas etilacetáttal savanyítjuk. 2,47 g 3-fenil-4-[3-(l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxipropil]-A2-l ,2,4-oxadiazoIin-5-on-hidroklorid kristályosodik ki. Op.: 210—212 °C.
Analízis a C20H22ClN3O3 képletre: számított: talált:
C=61,93%, 61,62%,
H= 5,72%, 5,50%,
N=10,83%, 11,06%.
2. 30,6 g 3-fenil-4-(3-klór-2-hidroxi-propil)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on [Chem. Bér. 108, 1911 (1975)] és 15,98 g 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 240 ml forró abszolút etanolos oldatába 1 óra alatt 43,2 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet órán át tovább forraljuk, az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, 2 x 100 ml benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 100 ml metanolban oldjuk, az oldatot sósavgáz bevezetésével megsavanyítjuk. 30,7 g 3-fenil-4-[3-(l ,2,3,
4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]-A2-l,2,4oxadiazolin-5-on-hidrokloridot kapunk, mely az 1. példában leírt termékkel tulajdonságaiban megegyező.
3.5,1 g 3-fenil-4-(3-klór-2-hidroxi-propil)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on és 4,0 g 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 30 ml forró abszolút etanolos oldatába 1 óra alatt 7,5 ml 10%-os nátrium-hidroxidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át tovább forraljuk, lehűtés után vízzel hígítjuk. 6,3 g 3-fenil-4-[3-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-t kapunk. Op.: 159—161 °C (abszolút etanolból).
Analízis a C22H25N3O5 képletre: számított: talált:
C=64,22%, 64,57%,
H= 6,12%, 6,41%,
N= 10,21%, 9,90%.
A termék sósavas sóját metanolos oldatban sósavas metanol hozzáadásával választjuk le. Op.: 210—213 °C.
Analízis a C22H26C1N3O5 képletre: számított: talált:
0=7,92%, 7,88%.
4. 2,18 g 3-fenil-4-(2,3-epoxi-propil)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hoz 20 ml abszolút etanolt és 2,0 g 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint adunk, a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűtés után az elegyet vízzel hígítjuk. 3,4 g 3-fenil-4-[3-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]-A2-l ,2,4-oxadiazolin-5-on-t kapunk, mely a 3. példában leírt termékkel tulajdonságaiban megegyező.
A vegyület keringési rendszerre gyakorolt hatásait Nembutallal (25 mg/kg i. v.) altatott, nyitott mellkasú, mesterségesen lélegeztetett 10—20 kg-os kutyákon végeztük. A perctérfogatot, valamint az artéria carotis és az artéria femoralis vérátáramlását „Nycotron 376” elektromágneses vérátáramlásmérő berendezés segítségével határoztuk meg, a megfelelő mérőfejeket az aortára, az artéria carotisra, ill. a femoralis artéria köré helyezve. A mért értékeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze:
Dózis n Perifériás keringés Hatásidő
i. V. mérések (ml/min) eltérése az (min)
mg/kg száma alapértéktől %
1,0 4 +78 9
2,0 3 +84 14
4,0 3 +90 14
A táblázatban megadott dózisok alkalmazása esetén 40, 63, ill. 69%-kal csökken a perifériás rezisztencia. A vegyület 1 mg/kg i. v. dózisban 19%-kal csökkenti altatott kutya artériás vérnyomását.
A vegyület Glanduitrinnel előidézett modell-anginában (Arch. int. Pharmacodyn. 160, 147 (1966)] patkányon i. v. a Papaverinnel azonos nagyságú antianginás hatással rendelkezik.
A vegyület 1 mg/kg i. v. dózisban 10%-kal növeli az altatott kutya perctérfogatát, 39%-kal növeli a coronaria átáramlást, 28%-kal csökkenti a koronaria rezisztenciát.
5. 3-Fenil-4-(2,3-epoxi-propil)-A2-l ,2,4-oxadiazolin-5-on és l-metil-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin reakciójával a 4. példában leírt módon állítjuk elő a 3-fenil-4-[3-(l-metil-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-t, majd vízzel telített butanolban maleinsavval sóját ké-2179951 talált:'
59,00%, ' 6,09%, 7,28%.
talált:
57,33%, 5,32%, 11,10%,
7,23%.
talált:
61,98%,
6,30%,
6,77%, 5,83%.
pezzük, mely hidrogén-maleát-hemihidrát formájában kristályosodik ki. Op.: 156 °C.
Analízis a C27H31N3O<j.0,5 H2O képletre: számított:
C=58,90%,
H= 5,86%, N= 7,63%,
6. 3-Fenil-4-(3-klór-2-hidroxi-propil)-A2-l ,2,4-oxadiazolin-5-on és l-ciano-metil-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin reakciójával a 2. példánál leírt módon állítjuk elő a 3-fenil-4-[3-(l-ciano-metil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxipropil]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hidroklorid-monohidrátot. Op.: 193—197 °C (80%-os etanolból).
Analízis a C24H27N4O5C1.H2O képletre: számított:
C=57,O8%, H= 5,79%, N=ll,10%, €1= 7,02%,
7. 3-FenÍl-4-(2,3-epoxi-propil)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on és 1,2,3,4-tetrahidro-papaverin reakciójával az 1. példában leírt módon állítjuk elő a 3-fenil-4-(3-(1-(3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil]-2-hidroxi-propil}-Á2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hidrokloridot. Op.: 218—220 °C (96%-os etanolból).
Analízis a C31H36C1N3O7 képletre: számított:
C=62,25%, H 6,07%, N= 7,03%, €1= 5,93%,
8. 3-(4-Klór-fenil)-4-(3-klór-2-hidroxi-propil)-A2-l ,2, 4-oxadiazolin-5-on és 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin reakciójával a 2. példában leírt módszerrel állítjuk elő a 3-(4-klór-feniI)-4-[3-(r,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propíl]-A2-l ,2,4-oxadiazolin-5-on-hidrokloridot. Op.: 219—221 °C (izo-propanolból).
Analízis a C20H21Cl2N3O3 képletre: számított:
C=56,88%,
H= 5,01%, N= 9,95%, Cl= 16,79%,
9. 3-Benzil-4-(3-klór-2-hidroxi-propil)-A2-l ,2,4-oxadiazolin-5-on és 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin reakciójával a 2. példában leírt módszerrel állítjuk elő a 3-benzil-4-[3-(l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propilJ-A2-l ,2,4-oxadiazolin-5-on-hidrokloridot.
Op.: 194—197 °C (96%-os etanolból átkristályosítva).
Analízis a C21H24C1N3O3 képletre:
számított: C: 62,76%, H: 6,02%, N: 10,46%,
Cl: 8,82%, talált: C: 63,18%, H: 6,13%, N: 10,18%,
Cl: 8,75%.
A vegyület antiarrhytmiás hatását altatott macskán a fibrillációs küszöb mérésével határoztuk meg.
talált:
56,65%,
4,86%, 10,20%, 16,68%.
Pitvari Kamra
fibrillációs küszöb 60
ED25 mg/kg Εθ25 mg/kg
Lidocain 3,10 5,10
Chinidin 2,60 2,60
H—214
(a példa terméke) 2,60 3,00 65
A táblázatból látható, hogy a Lidocainnál hatékonyabb és a Chinidinnel egyenértékű hatást mutat az anyag. Ez a hatás in vivő körülmények között is érvényesült.
10. 3-(3,4-Dimetoxi-benzil)-4-(3-klór-2-hidroxi-propil)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on és 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin reakciójával a 2. példában leírt módon állítjuk elő a 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-4-[3-(l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hidrokloridot. Op.: 181 °C (96%-os alkoholból).
Analízis a C23H28C1N3O5 képletre:
talált:
számított:
C=59,80%,
H= 6,11%,
N= 9,10%, Cl= 7,68%,
60,01%,
6,20%,
8,79%,
7,90%.
A vegyület 1 mg/kg i. v. dózisban 41%-kal csökkenti altatott kutya totális perifériás rezisztenciáját. 2 mg/kg
i. v. dózisban patkányon glanduitrinnel előidézett T-huIlám emelkedést 53,9%-ban kivédi, a papaverinre vonatkoztatott relatív aktivitása 1,29, 26%-kal csökkenti altatott kutya artériás vérnyomását 1 mg/kg i. v. dózisban.
11. 4,6 g epiklórhidrin 5,0 ml metanollal készített oldatához keverés és hűtés közben 0 és 10 °C között 2 óra alatt 6,65 g 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint csepegtetünk, majd egy órán át az elegyet keverjük. Ezt követően fél óra alatt 11,8 g 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on 37 ml 5%-os nátrium-hidroxiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá, az elegyet két órán át szobahőfokon keverjük. Az olajszerű terméket kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot vízzel mossuk, nát- rium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot izo-propanolban oldjuk, sósavas abszolút etanollal megsavanyítjuk. 4,6 g 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-4-[3-(l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]-A2-l ,2,4-oxadiazolin-5-on-hidrokloridot kapunk, mely a 10. példában leírt termékkel tulajdonságaiban megegyező.
12. 3-(3,4-Dimetoxi-benzil)-4-(3-klór-2-hidroxi-propil)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on és l-ciano-metil-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin reakciójával a 2. példában leírt módon állítjuk elő a 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-4-[3-(l-ciano-metil-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]-Á2-l ,2,4-oxadiazolin-5- ’ -on-hidroklorid-dihidrátot. Op,: 169—172 °C (80%-os etanolból).
Analízis a C27H37C1N4O9 képletre:
számított:
talált:
C=54,31%,
H= 6,25%,
N= 9,38%,
Cl= 5,94%,
54,66%,
6,26%,
9,28%,
6,05%.
13. 1,6 g 3-(2,2-Difenil-etil)-4-(2,3-epoxi-propil)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hoz 0,66 g 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint és 25 ml abszolút etanolt adunk, a reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot izo-propanolban oldjuk. Sósavgáz bevezetésére 2,14 g 3-(2,2-difenil-etil)-4-[3-(l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]-A2-l ,2,4-oxadiazolin-5-on-hi drokloridot kapunk. Op.: 250 °C.
-3179951 talált: 8,37%, 7,06%.
Analízis a C2gHj0ClNjO3 képletre: számított: N=8,54%, Cl=7,21%,
14. 43,06 g 3-(2,2-DifeniI-etil)-4-(3-klór-2-hidroxipropil)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on és 15,98 g 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin reakcióját a 2. példában leírt módon végezve 44,9 g 3-(2,2,difenil-etil)-4-[3-(l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hidrokloridot kapunk, mely a 13. példában leírt termékkel tulajdonságaiban megegyező.
15. 1,9 g Epiklórhidrin 5 ml metanollal készített oldatába keverés és hűtés közben 0—h 10 °C-on 2 óra alatt 2,66 g 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint adagolunk, egy órán át az elegyet keverjük. Ezt követően 5,3 g 3-(2,2-difenil-etil)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on 15 ml 5%-os nátrium-hidroxiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá fél óra alatt. Két órán át szobahőfokon az elegyet keverjük, a terméket benzollal extraháljuk, a benzolos oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 50 ml izo-propanolban oldjuk, az oldatot sósavas abszolút etanollal savanyítjuk. 3,9 g 3-(2,2-Difenil-etil)-4-[3-(l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hidrokloridot kapunk, mely a 13. példában leírt termékkel tulajdonságaiban megegyező.
16. 3-(2,2-Difenil-etil)-4-(3-klór-2-hidroxi-propil)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on és l-metil-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin reakciójával a 2. példában leírt módon állítjuk elő a 3-(2,2-difenil-etil)-4-|3-(l-metil-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidró-2-izokinoIil)-2-hidroxi-propil]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hidrokloridot. Op.: 228— 230 °C (abszolút etanolból).
Analízis a C31H36C1N3O5 képletre: számított: C=65,77%, H= 6,41%, N= 7,42%, Cl= 6,26%,
17. 3-(2,2-Difenil-etil)-4-(3-klór-2-hidroxi-propil)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on és l-ciano-metil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin reakciójával a 2. példában leírt módszerrel állítjuk elő a 3-(2,2-difenil-etil)-4-[3-(l-ciano-metil-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-t. Op. : 218—220 °C (acetonitrilből).
Analízis a C32H34N4O3 képletre: számított: C=69,29%, H= 6,18%, N=10,10%,
18. 3-(Fenil-4-(3-klór-2-hidroxi-propil)-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on és 1,2,3,4-tetrahidro-papaverin reakciójával a 2. példában ismertetett módon állítjuk elő a 3-fenil-4-(3-(1-(3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil]-2-hidroxi-propil}-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on bázist. 5,62 g bázist és 1,16 g maleinsavat 25 ml absz. etanolban fél órán át forralunk, hűtésre leválik a maleát. Op.: 136—40 °C (absz. alkoholból).
talált:
66,11%,
6,37%,
7,29%,
6,28%.
talált:
69,46%,
6,21%,
10,10%.
n Ms :677,7 talált: 62,27%, 5,97%, 5,96%.
Analízis: C35H3gN3O számított: C: 62,03%, H: 5,80%, N: 6,20%,
19. 3-(2-Klór-fenil)-4-(3-klór-2-hidroxipropil)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on és 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin reakciójával a 2. példában leírt módon állítjuk elő a 3-(2-klór-fenil)-4-[3-(l ,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)2-hídroxipropil]-A2-l ,2,4-oxadiazolin-5-on hidrokloridot. Op.: 216—18 °C (80%-os alkoholból).
Analízis: C20H2)N3O3Cl2 Ms: 422,3 talált: 56,61%, 4,98%, 9,85%, 16,83%.
számított:
C: 56,88%, H: 5,01%, N: 9,95%, Ο: 16,79%,
20. 3-(2-Klór-fenil(-4-(3-klór-2-hidroxipropil)-Á2-l,2,4-oxadiazolin-5-on és 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin reakciójával a 2. példában leírt módon állítjuk elő a 3-(2-klór-fenil)-4-[3-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxipropil]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on hidrokloridot. Op.: 235—37 °C (80%-os alkoholból).
Analízis: C22H23N3O3C12 Ms: 482,4
számított: talált:
C: 54,78%, 54,54%,
H: 5,22%, 5,20%,
N: 8,71%, 8,65%,
Cl: 14,70%, 14,46%.
3-(2-klór-fenil)-4-(3-klór-2-hidroxipropil)21. 8,67 g
-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on és 10,3 g 1,2,3,4-tetrahidro-papaverin 150 ml forró absz. alkoholos oldatába 1 óra alatt 10,8 ml 10%-os nátriumhidroxidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át tovább forraljuk, majd bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 50 ml vizet adunk, a 3-(2-klór-fenil)-4-{3-[l-(3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil]2-hidroxipropil}-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on bázis kikristályosodik. A termék sósavas sója metanolos oldatból sósavas absz. alkohol hozzáadására válik le. Op.: 160—63 °C (80%-os alkoholból).
Analízis: C31H35N3O7C12 Ms: 632,5
számított: talált:
C: 58,86%, 58,33%,
H: 5,58%, 5,82%,
N: 6,64%, 6,57%,
Cl: 11,21%, 11,24%.
22. 3-(4-Klórfenil)-4-(3-klór-2-hidroxipropil)-A2-l ,2, 4-oxadiazolin-5-on és 1,2,3,4-tetrahidro-papaverin reakciójával a 21. példában leírt módon állítjuk elő a 3-(4· -klór-fenil)-4-(3-[l-(3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil]-2-hidroxipropil}-Á2-l,2,4-oxadiazolin-5-on bázist. Op.: 146 °C (absz. etanolból).
Analízis: C31H34N3O7C1 Ms: 596,1
számított: talált:
C: 62,46%, 62,41%,
H: 5,75%, 5,64%,
N: 7,05%, 6,88%,
Cl: 5,95%, 5,99%.
23. 3-(4-Metil-fenil)-4-(3-klór-2-hidroxipropil)-A2-
-l,2,4-oxadiazolin-5-on és 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin reakciójával a 2. példában leírt módon állítjuk elő a 3(4-metil-fenil)-4-[3-(l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxipropil]-A2-l ,2,4-oxadiazolin-5-on hidrokloridot. Op.: 208—10 °C (96%-os alkoholból).
-4179951
Analízis: C2iH24N3O3Cl Ms: 401,9 számított: C: 62,76%, H: 6,02%, N: 10,46%, Cl: 8,82%,
24. 3-Benzil-4-(3-klór-2-hidroxi-propil)-A2-l ,2,4-oxadiazolin-5-on és 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin reakciójával a 2. példánál leírt módon állítjuk elő a talált:
62,46%,
5,91%,
10,49%, 8,78%.
3-benzil-4-[3-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]-A2-l ,2,4-oxadiazolin-5-on hidrokloridot. Op.: 190 °C (absz. alkoholból).
Analízis: C23H28N3O5C1 Ms: 461,9 számított:
talált:
C: 59,80%, H: 6,11%, N: 9,10%, Cl: 7,67%,
59,50%,
6,06%, 8,73%, 7,31%.
25. 3-Benzil-4-(3-klór-2-hidroxi-propil)-A2-l ,2,4-oxadiazolin-5-on és 1,2,3,4-tetrahidro-papaverin reakciójával a 21. példánál leírt módon állítjuk elő a 3-benzil-4-{3-[l-(3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinoliI]-2-hidroxi-propil}-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on hidrokloridot. Op.: 215 °C (metanolból).
Ms: 612,1
Analízis: £32Η38Ν30·7θ számított:
talált:
c 62,79%, 63,01%,
H 6,26%, 5,91%,
N 6,86%, 7,07%,
Cl 5,79%, 5,97%.
rokloridot kapunk, amely az 1. példában leírt termékkel tulajdonságaiban megegyezik.
29. 12,7 g (0,05 mól) 3-fenil-4(3-klór-2-hidroxi)-propil-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-onból 6,67 g (0,05 mól) 5 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinnal, 4,2 g (0,05 mól) nátrium-hidrogén-karbonáttal 100 ml absz. alkoholban a 28. példában ismertetett módon 8,6 g 3-fenil-4-[3-(l,2,3, 4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on hidrokloridot kapunk, amely tulaj10 donságaiban megegyezik az 1. példában leírt termékkel.
30.50,9 g (0,2 mól) 3-fenil-4-(3-klór-2-hidroxi)-propil-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-onból 26,64 g (0,2 mól) 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinnal 13,9 g (0,1 mól) vízmentes kálium-karbonáttal 600 ml absz. alkoholban a 28. példá15 nál ismertetett módon 58,2 g 3-fenil-4-[3-(l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on hidrokloridot kapunk, amely tulajdonságaiban megegyezik az 1. példánál ismertetett termékkel.
31. 5,09 g (0,02 mól) 3-fenil-4-(3-klór-2-hidroxi)-pro20 pil-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on, 4,18 g (0,02 mól) 1-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin és 1,39 g (0,01 mól) vízmentes kálium-karbonát reakciójával a 28. példában ismertetett eljárás szerint 4,5 g 3-fenil-4-[3-(l-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]-A2-1,2,4-oxa25 diazolin-5-on monohidrátot kapunk.
Op.: 160—3 °C (etanolból).
Analízis: C26H26C1N3O3.H2O Ms: 487,96
26. 3-(3,4-Dimetoxi-benzil)-4-(3-klór-2-hidroxi-propil)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on és 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin reakciójával a 2. példában leírt módon állítjuk elő a 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-4-[3-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on hidrokloridot. Op.:
számított: talált:
C: 64,79%, 64,95%,
H: 5,85%, 5,96%,
N: 8,72%, 8,62%,
Cl: 7,36%, 7,38%.
172 °C (absz. alkoholból).
Analízis: C25H32N3O7C1 Ms: 521,98 számított:
C: 57,52%,
H:
N:
talált:
57,68%,
6,08%,
8,02%,
6,76%.
6,18%,
8,05%,
Cl: 6,79%,
27. 3-(3,4-Dimetoxi-benzil)-4-(3-klór-2-hidroxi-propil)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on és 1,2,3,4-tetrahidro-papaverin reakciójával a 21. példában leírt módon állítjuk elő a 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-4-{3-[l-(3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil]-2-hidroxi-propil}-A2-l,2-4-oxadiazolin-5-on hidrokloridot. Op.: 205 °C (metanolból).
Analízis: C34H42N3O9C1 Ms: 672,2 számított:
32. 5,09 g (0,02 mól) 3-fenil-4-(3-klór-2-hidroxi)-propil-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-ont, 4,55 g (0,02 mól) 135 -(etoxi-metil)-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin hidrokloridot és 2,78 g (0,02 mól) vízmentes kálium-karbonátot 140 ml absz. etanolban 5 órán át forralunk, a káliumsók kiszűrése után a reakcióelegyet bepároljuk. A bepárlási maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk, csontszénnel derít40 jük, sósavas absz. etanollal savanyítjuk, 2,77 g 3-fenil-4-[3-(l -etoxi-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on hidrokloridot kapunk. Op.: 210 °C (bomlik).
Analízis: C23H28N3O4C1 Ms: 445,9 számított: talált:
C: 61,94%, 61,41%,
H: 6,33%, 6,17%,
N: 9,42%, 9,32%,
Cl: 7,96%, 8,05%.
talált:
C: 60,75%,
H: 6,30%,
N: 6,25%, Cl: 5,28%,
60,78%,
6,38%,
6,22%,
5,15%.
28. 1,15 (0,05 mól) fémnátriumot 80 ml absz. ctanolban oldunk, az így elkészített oldathoz 12,7 g (0,05 mól) 3-fenil-4-(3-klór-2-hidroxi)-propil-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-ont és 6,67 g (0,05 mól) 1,2,3,4-tetrahidroizokinolint adunk. A reakcióelegyet öt órán át forraljuk, a szervetlen sókat kiszűrjük. A szűrletet felére bepároljuk, sósavas absz. etanollal pH 1-ig savanyítjuk, hűtés, szűrés, szárítás után 10,2 g 3-fenil-4-[3-(l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on hid33. 15,9 g (0,05 mól) 3-(l-naftil-metil)-4-(3-klór-2-hidroxi)-propil-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-ont és 6,67 g (0,05 mól) 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint 250 ml absz.
alkoholban oldunk. 3,48 g (0,025 mól) vízmentes kálium-karbonát hozzáadása után a reakcióelegyet 5 órán át forraljuk. A szervetlen sók kiszűrése után a reakcióelegyet bepároljuk, az olajszerű bepárlási maradékot 300 ml benzolban csontszénnel derítjük, hűtés, majd szűrés és szárítás után 15,6 g 3-(l-naftil-metil)-4-[3-(l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-ont kapunk. Op.: 139—140 C° (absz. etanolból).
A hidrokloridot absz. etanolos oldatból választjuk le sósavas absz. alkohol hozzáadásával. Op.: 226 C° (bom65 lik, 80%-os alkoholból).
Analízis: C25H26CIN3O3 Ms: 451,92 számított: talált:
C: 66,44%, 66,46%,
H: 5,80%, 5,60%,
N: 9,30%, 9,12%,
Cl: 7,84%, 7,85%.
34. Tabletta: darabonként 30 mg hatóanyagot tartalmazó készítmény komponensei az alábbiak:
3- fenil-4-{3-[l-(3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,
4- tetrahidro-2-izokinolil]-2-hidroxipropil}-A2-l,2,4-
-oxadiazolin-5-on hidroklorid 30mg keményítő 80mg szilikagél 20mg magnézíum-sztearát 3mg
35. Kapszula: darabonként 30 mg hatóanyagot tartal- mazó készítmény komponensei a következők: 3-fenil-4-[3-(3,4-dimetoxi-benzil-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hidroklorid 30 mg tejcukor 40 mg töltőanyag 5 mg

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás I általános képletű — ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport R2 jelentése fenilcsoport, mely 1 vagy több 1—4 szénatomos alkil-, halogén- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozhat, valamint naftil-csoport,
    R3 jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-csoport vagy hidrogénatom,
    R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport, amely 1—4 szénatomos alkoxi- vagy cianoszubsztituenst hordozhat, valamint fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, amelyben a fenilcsoport 1—4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozhat, m és n jelentése 0, 1 vagy 2 — l,2,4-oxadiazolin-5-on- származékok és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy II általános képletű — ahol R1, R2, m és n jelentése a fenti — vegyületet valamely ΠΙ általános kép- letű — ahol R3 és R4 jelentése a fenti — vegyülettel reagáltatunk, vagy
    b) egy IV általános képletű vegyületet — ahol R1, R2, m és n jelentése a fenti, X jelentése halogénatom — valamely III általános képletű — ahol R3 és R4 jelentése a fenti — vegyülettel reagáltatunk, vagy
    c) egy V általános képletű — ahol R1, R2, m és n jelentése a fenti — vegyületet valamely VI általános képletű — ahol R3, R4 és X jelentése a fenti — vegyülettel reagáltatunk, majd kívánt esetben az a)—c) eljárások bármelyikével kapott I általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerekben hajtjuk végre.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót alkáli-hidroxidok, -karbonátok, -hidrogénkarbonátok jelenlétében hajtjuk végre.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót alkáli-hidroxidok vagy alkáli-alkoholátok jelenlétében hajtjuk végre.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben vagy víztartalmú szerves oldószerekben hajtjuk végre.
  6. 6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására — ahol R1 jelentése fenil-csoport, R2 és R4 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése meioxi-csoport n és m jelentése O —, azzal jellemezve, hogy olyan II, III, IV, V és VI általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahol R1, R2, R3, R4 n és m jelentése a tárgyi körben megadott.
  7. 7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több 1. igénypont szerint előállított I általános képletű — ahol R1, R2, R3, R4, m és n jelentése az 1. igénypontban megadott — vegyületet és/vagy sóját gyógyászatilag alkalmas szerves és/vagy szervetlen hordozóanyagokkal és adott esetben egyéb adalékanyagokkal a gyógyszergyártás önmagában ismert módszereivel elegyítjük.
HU79CI1973A 1979-10-11 1979-10-11 Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof HU179951B (en)

Priority Applications (27)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79CI1973A HU179951B (en) 1979-10-11 1979-10-11 Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
IL61175A IL61175A (en) 1979-10-11 1980-09-30 4-(3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl)-2-hydroxypropyl)delta 2-1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE19803037432 DE3037432A1 (de) 1979-10-11 1980-10-03 Neue 1,2,4-oxadiazolin-5-on-derivate, ihre herstellung, bei ihrer herstellung anwendbare zwischenprodukte sowie pharmazeutische mittel
CS806737A CS241032B2 (en) 1979-10-11 1980-10-06 Method of 1,2,4-oxadiazoline-5-on's new derivatives production
SE8007025A SE452158B (sv) 1979-10-11 1980-10-07 Derivat av 1,2,4-oxadiazolin-5-on, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dem
JP14066880A JPS5661375A (en) 1979-10-11 1980-10-09 1*2*44oxadiazolinee55one derivative* its manufacture and drug composition containing same
FR8021624A FR2467203A1 (fr) 1979-10-11 1980-10-09 Derives de 1,2,4-oxadiazolin-5-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
IT68555/80A IT1129305B (it) 1979-10-11 1980-10-09 Derivati di 1,2,4 ossadiazolin 5 one procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
NL8005586A NL8005586A (nl) 1979-10-11 1980-10-09 1,2,4-oxadiazolin-5-on-derivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten.
AT0501380A AT375369B (de) 1979-10-11 1980-10-09 Verfahren zur herstellung neuer 1,2,4-oxadiazolin-5-on-derivate sowie von deren salzen
DD80224478A DD153550A5 (de) 1979-10-11 1980-10-10 Verfahren zur herstellung von neuer 1,2,4-oxadiazolin-5-on-derivaten
PL1980232292A PL131451B1 (en) 1979-10-11 1980-10-10 Method of obtaining new derivatives of 1,2,4-oxydiazolin-5-one
GB8032828A GB2059967B (en) 1979-10-11 1980-10-10 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives
PL1980227209A PL131375B1 (en) 1979-10-11 1980-10-10 Method of obtaining new derivatives of 1,2,4-oxydiazolin-5-one
YU2594/80A YU41738B (en) 1979-10-11 1980-10-10 Process for obtaining 1,2,4-oxadiazoline-5-one derivatives
BE0/202406A BE885633A (fr) 1979-10-11 1980-10-10 Derives de 1,2,4-oxadiazolin-5-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FI803219A FI71318C (fi) 1979-10-11 1980-10-10 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazolin-5-onderivat
FI803220A FI71932C (fi) 1979-10-11 1980-10-10 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazinderivat.
CH7599/80A CH649547A5 (de) 1979-10-11 1980-10-10 1,2,4-oxadiazolin-5-on-derivate, ihre herstellung, sowie pharmazeutische mittel die solche derivate enthalten.
PL1980232293A PL132131B1 (en) 1979-10-11 1980-10-10 Process for preparing novel derivatives of 1,2,4-oxadiazolin-5-one
SU802993201A SU1087519A1 (ru) 1979-10-11 1980-10-10 Соли производных 1,2,4-оксадиазолин-5-она про вл ющие свойства регул торов де тельности сердечно-сосудистой системы
DK429780A DK149854C (da) 1979-10-11 1980-10-10 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-oxadiazolin-5-oner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternaere salte deraf samt mellemprodukter til anvendelse ved fremstillingen
CA000362217A CA1154019A (en) 1979-10-11 1980-10-10 4-¬3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl)-2- hydroxypropyl|-.delta..sup.2-1,2,4-oxadiazolin-5-one compounds
NO803044A NO154795C (no) 1979-10-11 1980-10-10 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,4-oxadiazolin-5-on-derivater.
ES495819A ES8106725A1 (es) 1979-10-11 1980-10-10 Procedimiento de preparar derivados 1,2,4-oxadiazolin-5-oni-cos
US06/196,583 US4365064A (en) 1979-10-11 1980-10-14 1,2,4-Oxadiazolin-5-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AT328383A AT376219B (de) 1979-10-11 1983-09-15 Verfahren zur herstellung neuer 1,2,4-oxadiazolin -5-on-derivate sowie von deren salzen

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79CI1973A HU179951B (en) 1979-10-11 1979-10-11 Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU179951B true HU179951B (en) 1983-01-28

Family

ID=10994764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79CI1973A HU179951B (en) 1979-10-11 1979-10-11 Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4365064A (hu)
JP (1) JPS5661375A (hu)
AT (1) AT375369B (hu)
BE (1) BE885633A (hu)
CA (1) CA1154019A (hu)
CH (1) CH649547A5 (hu)
CS (1) CS241032B2 (hu)
DD (1) DD153550A5 (hu)
DE (1) DE3037432A1 (hu)
DK (1) DK149854C (hu)
ES (1) ES8106725A1 (hu)
FI (2) FI71318C (hu)
FR (1) FR2467203A1 (hu)
GB (1) GB2059967B (hu)
HU (1) HU179951B (hu)
IL (1) IL61175A (hu)
IT (1) IT1129305B (hu)
NL (1) NL8005586A (hu)
NO (1) NO154795C (hu)
PL (3) PL131451B1 (hu)
SE (1) SE452158B (hu)
SU (1) SU1087519A1 (hu)
YU (1) YU41738B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU180708B (en) * 1979-10-11 1983-04-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives
DK1268407T3 (da) * 2000-03-20 2004-09-06 N Gene Res Lab Inc Propencarboxylsyreamidoximderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling samt lægemidler indeholdende disse
DK2935222T3 (en) 2012-12-21 2019-01-07 Epizyme Inc PRMT5 INHIBITORS AND APPLICATIONS THEREOF
CA2899363A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
JP2016505000A (ja) 2012-12-21 2016-02-18 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
WO2014100734A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US9745291B2 (en) 2012-12-21 2017-08-29 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
EP3177288A4 (en) 2014-08-04 2018-04-04 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1529700A (fr) * 1967-04-11 1968-06-21 Dausse Sa Lab Tertioaminoalcoyl oxadiazolinones et leur procédé de préparation
FR1575552A (hu) * 1967-12-07 1969-07-25
US4038279A (en) * 1972-12-23 1977-07-26 Boehringer Ingelheim Gmbh N-aryl-n'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof
US3994891A (en) * 1974-12-20 1976-11-30 Armour Pharmaceutical Company Tetrahydroisoquinoline compounds
US4187220A (en) * 1977-08-30 1980-02-05 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
HU180708B (en) * 1979-10-11 1983-04-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SE452158B (sv) 1987-11-16
NL8005586A (nl) 1981-04-14
PL232293A1 (hu) 1982-04-26
DK149854B (da) 1986-10-13
NO154795C (no) 1986-12-29
DK429780A (da) 1981-04-12
BE885633A (fr) 1981-02-02
DK149854C (da) 1987-04-21
YU259480A (en) 1984-02-29
PL227209A1 (hu) 1981-12-11
DE3037432A1 (de) 1981-05-27
NO803044L (no) 1981-04-13
PL131451B1 (en) 1984-11-30
FR2467203A1 (fr) 1981-04-17
CH649547A5 (de) 1985-05-31
CS241032B2 (en) 1986-03-13
NO154795B (no) 1986-09-15
JPS5661375A (en) 1981-05-26
FI803220L (fi) 1981-04-12
SE8007025L (sv) 1981-04-12
IL61175A (en) 1984-08-31
IT1129305B (it) 1986-06-04
CS673780A2 (en) 1985-06-13
ES495819A0 (es) 1981-09-16
PL132131B1 (en) 1985-02-28
YU41738B (en) 1987-12-31
ATA501380A (de) 1983-12-15
FI71318B (fi) 1986-09-09
GB2059967B (en) 1983-06-02
FR2467203B1 (hu) 1985-03-22
IL61175A0 (en) 1980-11-30
FI803219L (fi) 1981-04-12
IT8068555A0 (it) 1980-10-09
PL131375B1 (en) 1984-11-30
CA1154019A (en) 1983-09-20
GB2059967A (en) 1981-04-29
FI71932C (fi) 1987-03-09
PL232292A1 (hu) 1982-04-26
FI71318C (fi) 1986-12-19
US4365064A (en) 1982-12-21
ES8106725A1 (es) 1981-09-16
DD153550A5 (de) 1982-01-13
AT375369B (de) 1984-07-25
SU1087519A1 (ru) 1984-04-23
FI71932B (fi) 1986-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4322346A (en) 5H-2,3-Benzodiazepine derivatives
US3852279A (en) 7-substituted -3,3a,4,5,6,7-hexahydro-3-substituted-2h- pyrazolo (4,3-c)pyridines
GB2092145A (en) Substituted chromans
US4690924A (en) 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
CH642353A5 (de) 2-methyl-dihydropyridin-verbindung, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel.
EP0000220A1 (de) Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
US3498994A (en) Certain 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl ketones
HU179951B (en) Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
JPS5817454B2 (ja) アルキル化ヒドロキシルアミン及びその製法
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
US3408353A (en) 1, 3, 4, 9b-tetrahydro-2h-indeno(1, 2-c)pyridine derivatives
EP0011447B1 (en) Blood platelet aggregation inhibitory 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid derivatives and salts thereof; pharmaceutical compositions thereof; and analogy processes for the manufacture thereof
US2355659A (en) Piperidine derivatives and process for the manufacture of the same
JPS6322049A (ja) 不可逆的ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤
JPH0377867A (ja) 新規オキサゾロピリジン誘導体
HU198454B (en) Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds
US4668688A (en) N-substituted isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US3337539A (en) Tetraethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline derivatives and salts thereof
US4004014A (en) 2-Amino-6-dialkylaminodihydropyridines, their production, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
US3351626A (en) Nu-cyclopropylmethyl benzmorphan derivatives
US3989708A (en) 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives
US4021558A (en) 1,3-Dioxo-2-[(methoxyphenethyl-amino)-alkyl]-4,4-dimethyl-isoquinolines and salts thereof useful as hypotensive agents
DE3432985C2 (hu)
US4302458A (en) Phthalidyl-isoquinoline derivatives
US4009275A (en) Phenoxypropylamine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee