NL8005586A - 1,2,4-oxadiazolin-5-on-derivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten. - Google Patents

1,2,4-oxadiazolin-5-on-derivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8005586A
NL8005586A NL8005586A NL8005586A NL8005586A NL 8005586 A NL8005586 A NL 8005586A NL 8005586 A NL8005586 A NL 8005586A NL 8005586 A NL8005586 A NL 8005586A NL 8005586 A NL8005586 A NL 8005586A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
carbon atoms
phenyl
alkoxy
alkyl
general formula
Prior art date
Application number
NL8005586A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of NL8005586A publication Critical patent/NL8005586A/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

N.
r * 1,2,4~oxadiazolin-5~on-derivatett, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op 1.2.4-oxa-diazalin-5-on-derivaten, op een werkwijze ter bereiding daarvan en op farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten.
De uitvinding heeft meer in het bijzonder be-5 trekking op nieuwe 3,4-gesubstitueerde 1.2.4-oxadiazolin-5-on- derivaten met de algemene formule 1, waarin Rj voorstelt waterstof , fenyl of fenyl, gesubstitueerd door een of meer alkylgroepen met 1-4 koolstofatomen, halogeen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen of nitro, R.2 voorstelt alkyl met 1-4 kool stof atomen, cycloalkyl met 10 5-7 koolstofatomen, fenyl of fenyl, gesubstitueerd door een of meer alkylgroepen met 1-4 koolstofatomen, halogeen, alkoxygroepen met 1-4 koolstofatomen of nitro, R^ voorstelt alkoxy met 1-4 koolstofatomen of waterstof, R^ voorstelt waterstof, alkyl met 1-4 koolstofatomen, eventueel gesubstitueerd door alkoxy met 1-4 kool-15 stofatomen, benzyloxy of cyano, fenyl, of fenyl, gesubstitueerd door een of meer alkylgroepen met 1-4 koolstofatomen, halogeen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen of nitro, of een fenyl-(Cj_^-alkyl)-alkylgroep, waarin het fenyl-gedeelte een alkoxysubstituent met 1-4 koolstofatomen of een halogeenatoom kan dragen, en m en n 20 voorstellen 0, 1 of 2.
Onder de uitdrukking "alkyl” als zodanig of in alkyl-bevattende groepen worden verstaan rechte of vertakte koolwaterstofgroepen.
In de gehele beschrijving betekent "X" een 25 halogeenatoom.
Volgens de uitvinding kunnen de verbindingen met de algemene formule 1, waarin R^, R2, R^j R^, m en n de boven £ A « “ “ Q £ V -w w v y 2 aaixgegevexi betekenissen bezitten, worden bereid door (a) reactie van verbindingen met de algemene formule 2 met verbindingen met de algemene formule 3 of (b) reactie van verbindingen met de algemene 5 formule 4 met verbindingen met de algemene formule 3 of (c) reactie van verbindingen met de algemene formule 5 met verbindingen van de nieuwe verbindingen met de algemene formule 6.
De zouten van de verbindingen met de algemene 10 formule 1 vallen eveneens binnen het raam van de uitvinding.
Gevonden werd dat de verbindingen met de algemene formule 1 een sterke perifere vasodilaterende werking bezitten en een zeer gunstige invloed uitoefenen op de extremitale bloedstroom. Zij vertonen eveneens een gunstig effect op de hartwerking 15 en meer in het bijzonder vertonen zij een uitstekende anti-anginale en een aanzienlijke anti-arrhythmische activiteit.
Analoge 1.2.4-oxadiazolin-5-on-verbindingen, gesubstitueerd door een basische zijketen op de 4-plaats, die geen hydroxyl-substituent bevat, zijn beschreven in de Franse octrooi-20 schriften M 6988 en M 6365, waarbij vermeld wordt dat deze verbindingen een coronaire vasodilaterende werking bezitten.
Werkwijzevariant (a) wordt bij voorkeur uitgevoerd in een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld in een alkohol, aromatische koolwaterstof, ether, etc., bij een temperatuur van 25 -10°C tot +100°C.
De verbindingen met de algemene formule 1 worden uit het reactiemengsel geïsoleerd door indamping of kristallisatie en worden desgewenst in de overeenkomstige zouten omgezet onder gebruikmaking van anorganische of organische zuren. De basen 30 met de algemene formule 1 kunnen onder toepassing van gebruikelijke methodes uit de overeenkomstige zouten worden vrijgemaakt. Desgewenst kunnen eveneens kwaternaire zouten van de verbindingen met de algemene formule 1 worden bereid onder gebruikmaking van alkyl-halogeniden of -sulfaten.
35 De uitgangsverbindingen met de algemene formule 2 kunnen worden bereid uit de overeenkomstige 4-(3-halogeen-2-hy- p η λ s ^ p $
'v \g> V
* Λ 3 droxypropyl)-l.2.4-oxadiazolin-5-on-derivaten onder gebruikmaking van basische reactiecomponenten op een op zichzelf bekende wijze (Chem.Ber. ]08, 1911 (1975)).
Werkwijzevariant (b) volgens de uitvinding 5 wordt uitgevoerd in tegenwoordigheid van basen, bijvoorbeeld natrium- of kaliumhydroxyde of alkalimetaalcarbonaten of -hydrogeen-carbonaten. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een organisch oplosmiddel, bij voorkeur in een waterig organisch oplosmiddel, bij een temperatuur tussen 0°C en 120°C. Volgens een voor-10 keursuitvoeringsvorm wordt aan een alkoholische oplossing van de reactiecomponenten een equivalente hoeveelheid alkalimetaalhydroxy-de toegevoegd bij de kooktemperatuur. De verbindingen met de algemene formule 3 kunnen worden bereid volgens een analoog proces als de verbindingen met de algemene formule 2.
15 Werkwijzevariant (c) volgens de uitvinding wordt bij voorkeur uitgevoerd in een organisch oplosmiddel in tegenwoordigheid van basen, bij voorkeur alkalimetaalhydroxyden of -alkoholaten, bij een temperatuur van 0-120°C. Het produkt wordt onder toepassing van op zichzelf bekende technieken afgescheiden, 20 bijvoorbeeld door kristallisatie, extractie, indamping, etc.Desgewenst kan het produkt worden omgezet in het overeenkomstige zout onder gebruikmaking van anorganische of organische zuren, terwijl de basen eveneens onder toepassing van gebruikelijke methodes uit de overeenkomstige zouten kunnen worden vrijgemaakt.
25 De nieuwe verbindingen met de algemene formule 6 kunnen worden bereid uit de overeenkomstige 1,2.3.4-tetrahydro-isochinolinen met epichloorhydrien op een op zichzelf bekende wijze.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op 30 farmaceutische preparaten, die de verbindingen met de algemene formule 1 als actieve bestanddelen bevatten. De farmaceutische preparaten worden bereid door de verbindingen met de algemene formule 1 of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan te mengen met niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare, organische en/of anorga-35 nische dragers en eventueel andere toevoegsels. De farmaceutische preparaten kunnen worden gebracht in de vorm van vaste preparaten, £ Π Λ " :: - £
is „.· «... .J
4 bijvoorbeeld tabletten, dragees, etc., of in de vorm van vloeibare preparaten, bijvoorbeeld oplossingen of emulsies. De farmaceutische preparaten worden onder toepassing van in de farmaceutische industrie op zichzelf bekende methodes bereid.
5 Het gehalte aan actief bestanddeel van de farmaceutische preparaten kan binnen een ruim traject worden gevarieerd en ligt bij voorkeur tussen 0,005 en 90 %.
De dagelijkse dosis is afhankelijk van talloze factoren, waaronder de ernst van de stoornis van de patiënt, de 10 leeftijd, het gewicht van de patiënt, het speciale gebruikte preparaat en de activiteit van het actieve bestanddeel. De dagelijkse dosis bedraagt in het algemeen 1-500 mg actief bestanddeel per kg lichaamsgewicht. De bovenstaande gegevens dienen slechts ter oriëntering en afwijkingen daarvan, afhankelijk van de voorschrif-15 ten van de behandelende arts, zijn in beide richtingen mogelijk.
De uitvinding wordt verder toegelicht maar niet beperkt door de volgende voorbeelden.
Voorbeeld I
Aan een oplossing van 2,18 g 3-fenyl-4-(2.3- 2 20 epoxypropyl)-A -1.2.4-oxazolidin-5-on m 50 ml absolute ethanol worden 1,33 g 1.2.3.4-tetrahydro-isochinoline toegevoegd en het reactiemengsel wordt gedurende 2 uren onder terugvloeikoeling verwarmd. Het oplosmiddel wordt afgedampt en het residu opgelost in isopropanol. De oplossing wordt aangezuurd met chloorwaterstofzuur 25 in ethylacetaat, waarbij men verkrijgt 2,47 g kristallijn 3-fenyl-4-/3-(1.2.3.4-tetrahydro-2-isochinolyl)-2-hydroxypropyl/-A -1.2.4-oxadiazolin-5-on-hydrochloride; smeltpunt = 210-212°C.
Analyse voor 020322^1^0^:
Berekend: C 61,93, H 5,72, N 10,83 % 30 Gevonden: C 61,62, H 5,50, N 11,06 %.
Voorbeeld II
Aan een oplossing van 30,6 g 3-fenyl-4-(3-chloor- 2 2-hydroxypropyl)-4 -1,2.4-oxadiazolin-5-on (Chem.Ber. 108, 1911 (1975)) en 15,98 g 1.2.3.4-tetrahydro-isochinoline in 240 ml hete 35 absolute ethanol worden 43,2 ml van een 10 %’s natriumhydroxyde-oplossing druppelsgewijze in 1 uur toegevoegd. Het reactiemengsel ö " -A £ J ' .. *, : * * 5 wordt gedurende nog 1 uur gekookt, waarna het oplosmiddel in vacuo wordt afgedampt. Aan het residu wordt water toegevoegd en het mengsel wordt geëxtraheerd met twee porties van 100 ml benzeen. Deben-zeenoplossing wordt gedroogd boven natriumsulfaat en het oplos-5 middel wordt in vacuo afgedampt. Het residu wordt opgelost in 100 ml methanol en de oplossing wordt aangezuurd door inleiden van chloorwaterstofgas. Men verkrijgt 30,7 g 3-fenyl-4-/3-(l.2.3.4-te- _ 2 trahydro-2-isochinolyl)-2-hydroxypropyl/-A -I.2.4-oxadiazolin-5-on-hydrochloride met dezelfde eigenschappen als het produkt van voor-10 beeld I.
Voorbeeld III
Aan een oplossing van 5,1 g 3-fenyl-4-(3-chloor-2- 2 hydroxypropyl)-A -I.2.4-oxadiazolin-5-on en 4,0 g 6.7-dimethoxy- 1,2,3.4-tetrahydro-isochinoline in 30 ml hete absolute ethanol wor-15 den 7,5 ml van een 10 %'s natriumhydroxyde-oplossing druppelsgewijze in 1 uur toegevoegd. Het reactiemengsel wordt gedurende nog 1 uur gekookt, afgekoeld en met water verdund. Men verkrijgt 6,3 g 3-fenyl-4-/3-(6.7-dimethoxy-1.2.3.4-tetrahydro-2-isochinolyl)-2-hydroxypropyl7-A^-l.2.4-oxadiazolin-5-on; smeltpunt = 159-161°C na 20 herkristallisatie uit absolute ethanol.
Analyse voor ^22®25N3°5:
Berekend: C 64,22, H 6,12, N 10,21 %
Gevonden: C 64,57, H 6,41, N 9,90 %.
Het hydrochloride van het produkt wordt ge-25 precipiteerd uit een methanolische oplossing door toevoeging van chloorwaterstofzuur in methanol. Het hydrochloride smelt bij 210-213°C.
Analyse voor C„«Ho,ClN^0P: LL zo oo
Berekend: Cl 7,92 % 30 Gevonden: Cl 7,88 %,
Voorbeeld IV
?
Aan 2,18 g 3-fenyl-4-(2.3-epoxypropyl)-4 —1.2.4— oxadiazolin-5-on worden 20 ml absolute ethanol en 2,0 g 6.7-di-methoxy-1.2,3.4-tetrahydro-isochinoline toegevoegd en het reactie-35 mengsel wordt gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling verwarmd. Na de afkoeling wordt het mengsel met water verdund. Men verkrijgt * ' Λ Γ SS l £ ”·->· ·' »** ;>· ·»✓ - 6 3,4 g 3-fenyl-4-/3-(6.7-dimethoxy-l.2.3.4-tetrahydro-2-isochino- _ 2 lyl)-2-hydroxypropyl/-A -1.2.4-oxadiazolin-5-on met dezelfde eigenschappen als het produkt van voorbeeld III.
Het effect van deze verbinding op het cardio-5 vasculaire systeem werd onderzocht op geanesthetiseerde (Nembutal, 25 mg/kg, i.v.) honden met een gewicht van 10-20 kg. De thorax van de honden werd geopend en de dieren werden onderworpen aan een kunstmatige ademhaling. Het hart-rendement en de bloedstroom van de halsslagader en de dijader werden bepaald met behulp van een 10 "Nycotron 376" elektromagnetische rheometer op de aorta, de halsslagader en de dij ader. De verkregen resultaten zijn aangegeven in onderstaande tabel.
Dosis n Afwijking van de perifere Duur van de (mg/kg) Aantal circulatie van de basis- activiteit 15 i.v. dieren waarde (%) (min.) 1.0 4 +78 9 2,0 3 +84 14 4.0 3 +90 14 20 Door toepassing van de in de bovenstaande tabel aangegeven doses wordt de perifere weerstand verminderd met respectievelijk 40 %, 63 % en 69 %. De arteriële bloeddruk van geanesthetiseerde honden wordt met 19 % verminderd na de toediening van een dosis van 1 mg/kg van deze verbinding.
25 Op een door glanduitrine geïnduceerde model- angina (Arch. Int. Pharmacodyn. 160, 147 (1966)) bij ratten vertoonde de verbinding bij intraveneuze toediening daarvan hetzelfde-anti-anginale effect als papaverine.
De toediening van een dosis van 1 mg/kg i.v.
30 van de verbinding resulteerde in een toeneming van 10 % van het hart-rendement, een toeneming van 39 % van de coronaire bloedstroom en een vermindering van 28 % van de coronaire weerstand van geanesthetiseerde honden.
Voorbeeld V
35 Volgens de procedure, beschreven in voorbeeld 2 IV, maar uitgaande van 3-fenyl-4-(2.3-epoxypropyl)-A -1.2.4-oxa-diazolin-5-on en i-methyi-6.7-dimethoxy-i ^.s^-tetrahydro-iso- fl n a - 5 8 3 * * 7 chinoline wordt 3-fenyl-4-/3-(1-methyl—6.7-dimethoxy-l.2.3.4- ~ _ 2 tetrahydro-2-isochinolyl)-hydroxypropyl/-Δ -1.2.4-oxadiazolin-5-on verkregen. De verbinding wordt vervolgens omgezet in het hydro-geenmaleaat-hemihydraat daarvan onder gebruikmaking van maleïne-5 zuur in butanol, verzadigd met water. Het kristallijne zout smelt bij 156°C.
Analyse voor C^yH^jN^O^ . 0,5 ^0:
Berekend: C 58,90, H 5,86, N 7,63 %
Gevonden: C 59,00, H 6,09, N 7,28 %.
10 Voorbeeld VI
Volgens de procedure, beschreven in voorbeeld 2 II, maar uitgaande van 3-fenyl-4-(3-chloor-2-hydroxypropyl)-A - 1.2.4- oxadiazolin-5-on en 1-cyanomethyl-6.7-dimethoxy-l.2.3.4- tetrahydro-isochinoline wordt 3-fenyl-4-/3-(l-cyanomethyl-6.7- _ 2 15 dimethoxy-1.2.3.4-tetrahydro-2-isochinolyl)-2-hydroxypropyl/-A - 1.2.4- oxadiazolin-5-on-hydrochloride-monohydraat verkregen; smeltpunt - 193—397°C na herlcristallisatie uit 80 %'s ethanol.
Analyse voor ^24^27^0^1 . ^0:
Berekend: C 57,08, H 5,79, N 11,10, Cl 7,02 % 20 Gevonden: C 57,33, H 5,32, N 11,10, Cl 7,23 %.
Voorbeeld VII
Volgens de procedure, beschreven in voorbeeld . 2 II, maar uitgaande van 3-fenyl-4-(2.3-epoxypropyl)-A -1.2.4-oxa- diazolin-5-on en 1.2.3.4-tetrahydro-papaverine wordt 3-fenyl-4- 25 {3-/1-(3.4-dimethoxybenzyl)-6.7-dimethoxy-l.2,3.4-tetrahydro-2- ~ 9 isochinolyl/-2-hydroxypropyl}-A“-l,2.4-oxadiazolin-5-on-hydro- chloride verkregen; smeltpunt = 218-220 C na herkristallisatie uit 96 Jf's ethanol.
Analyse voor Co1H--ClNo0^: jI Jo j l 30 Berekend: C 62,25, H 6,07, N 7,03, Cl 5,93 %
Gevonden: C 61,98, H 6,30, N 6,77, Cl 5,83 %.
De anti-arrhythmische activiteit van de verbinding werd onderzocht op geanesthetiseerde katten door meting van de fibrillatie-drempel.
35 j3 A " " * δ ί 8
Fibrillatie-drempel auricle vertricle ED25 ED25 (mg/kg)_(mg/kg) 5 lidocaine 3,10 5,10 chinidine 2,60 2,60 H-214 2,60 3,00
Uit de bovenstaande resultaten blijkt duidelijk dat de onderzochte verbinding een sterkere werking bezit dan 10 lidocaïne en ongeveer dezelfde activiteit vertoont als chinidine.
Analoge resultaten werden verkregen onder in vivo omstandigheden.
Voorbeeld VIII
Volgens de procedure van voorbeeld II, maar 2 uitgaande van 3-(4-chloorfenyl)-4-(3-chloor-2-hydroxypropyl)-A - 15 1.2.4-oxadiazolin-5-on-en 1.2.3.4-tetrahydro-isochinoline wordt 3_(4-chloorfenyl)-4-/3-(1.2.3.4-tetrahydro-2-isochinolyl)-2-_ 2 hydroxypropyl/-A -1.2.4-oxadiazolin-5-on-hydrochloride verkregen; smeltpunt = 219—221°C na herkristallisatie uit isopropanol.
Analyse voor ^20^21^^2^3^3: 20 Berekend: C 56,88, H 5,01, N 9,95, Cl 16,79 %
Gevonden: C 56,65, H 4,86, N 10,20, Cl 16,68 %.
Voorbeeld IX
Volgens de procedure, beschreven in voorbeeld 2 II, maar uitgaande van 3-benzyl-4-(3-chloor-2-hydroxypropyl)-A -25 1,2.4-oxadiazolin-5-on en 1,2.3.4-tetrahydro-isochinoline wordt 3-benzyl~4-/3-(l.2.3.4-tetrahydro-2-isochinolyl)-2-hydroxypropyl/- 2 Δ -1.2.4-oxadiazolin-5-on-hydrochloride verkregen; smeltpunt = 194-197°C na herkristallisatie uit 96 %’s ethanol.
Analyse voor 02202^01^0^: 30 Berekend: C 62,76, H 6,02, N 10,46, Cl 8,82 %
Gevonden: C 63,18, H 6,13, N 10,18, Cl 8,75 %.
Voorbeeld X
Volgens de procedure, beschreven in voorbeeld II, maar uitgaande van 3-(3.4-dimethoxybenzyl)-4-(3-chloor-2-2 35 hydroxypropyl)-A -1.2.4-oxadiazolin-5-on en 1,2.3.4-tetrahydro-iso-chinoline wordt 3-(3.4-dimethoxybenzyl)-4-/3-(l.2.3.4-tetrahydro-2- C- - -«? K-· ‘rC Vy * ·» 9 - 2 isochinolyl)-2-hydroxypropyl/-A -1.2.4-oxadiazolin-5-on-hydrochlo-ride verkregen; smeltpunt = 181°C na herkristallisatie uit 96 %'s ethanol,
Analyse voor ^23H28C^N3°5: 5 Berekend: C 59,80, H 6,11, N 9,10, Cl 7,68 %
Gevonden: C 60,01, H 6,20, N 8,79, Cl 7,90 %.
De totale perifere weerstand van geanestheti-seerde honden wordt met 41 % verminderd door een dosis van 1 mg/kg i.v. van de verbinding. Door toediening van een dosis van 2 mg/kg 10 i.v. van deze verbinding kan een remming van 53,9 % van de T-golf-toeneming, geïnduceerd door glanduïtrine, worden bereikt. De activiteit van de verbinding met betrekking tot papaverine is 1,29.
Een dosis van 1 mg/kg i.v. van de verbinding resulteert in een vermindering van 26 % van de arteriële bloeddruk van geanesthetiseer-15 de honden.
Voorbeeld XX
Aan een oplossing van 4,6 g epichloorhydrien in 5,0 ml methanol worden druppelsgewijze onder roeren en onder afkoeling tot 0-10°C in een periode van 2 uren 6,65 g 1.2.3.4-te-20 trahydro-isochinoline toegevoegd. Het reactiemengsel wordt ver volgens gedurende 1 uur geroerd. Gedurende de volgende 0,5 uur 2 wordt een oplossing van 11,8 g 3-(3.4-dimethoxybenzyl)-A -1.2.4-oxadiazolin-5-on in 37 ml van een 5 %’s natriumhydroxyde-oplossing druppelsgewijze toegevoegd en het mengsel wordt vervolgens gedu-25 rende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het verkregen olieachtige produkt wordt geëxtraheerd met chloroform, de chloroform-oplossing wordt gewassen met water, gedroogd boven natriumsulfaat en het oplosmiddel in vacuo afgedampt. Het residu wordt opgelost in iospropanol en vervolgens aangezuurd met chloorwaterstofzuur in ab- 30 solute ethanol. Men verkrijgt 4,6 g 3-(3.4-dimethoxybenzyl)-4-/3- - 2 (1.2.3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)-2-hydroxypropyl/-A -1.2.4-oxa-diazolin-5-on-hydrochloride, dat dezelfde eigenschappen bezit als het produkt van voorbeeld X.
Voorbeeld XII
35 Volgens de procedure, beschreven in voorbeeld II, maar uitgaande van 3-(3.4-dimethoxybenzyl)-4-(3-chloor-2- 8 0 C : ' '3 1 2 10 hydroxypropy1)-Δ -1.2.4-oxadiazolin-5-on en l-cyanomethyl-6.7- dimethoxy-1.2.3.4-tetrahydro-isochinoline wordt 3-(3.4-dimethoxy- benzyl)-4-/3-(1-cyanomethyl-6.7-dimethoxy-l.2.3.4-tetrahydro-2- - 2 isochinolyl)-2-hydroxypropyl/-A -1.2.4-oxadiazolin-5-on-hydro-5 chloride-dihydraat verkregen; smeltpunt * 169—172°G na herkristal-lisatie uit 80 %’s ethanol.
Analyse voor C^yH^^ClN^Og:
Berekend: C 54,31, H 6,25, N 9,38, Cl 5,94 %
Gevonden: C 54,66, H 6,26, N 9,28, Cl 6,05 %,
10 Voorbeeld XIII
Aan 1,6 g 3-(2.2-difenylethyl)-4-(2.3-epoxy- 2 propyl)-A -1.2.4-oxadiazolm-5-on worden 0,66 g 1,2,3.4-tetrahydro-isochinoline en 25 ml absolute ethanol toegevoegd en het reactie-mengsel wordt gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling verwarmd. Het 15 oplosmiddel wordt in vacuo afgedampt en het residu opgelost in isopropanol. Na het inleiden van chloorwaterstofgas verkrijgt men 2,14 g 3-(2,2-difenylethyl)-4-/3-(1.2.3.4-tetrahydro-2-isochinolyl)- - 2 7 2-hydroxypropyl/-A -1.2.4-oxadiazolin-5-on-hydrochloride; smeltpunt = 250°C.
20 Analyse voor C^H^CIN^:
Berekend: N 8,54, Cl 7,21 %
Gevonden: N 8,37, Cl 7,06 %.
Voorbeeld XIV
Volgens de procedure, beschreven in voorbeeld 25 II, maar uitgaande van 43,06 g 3-(2.2-difenylethyl)-4-(3-chloor-2- 2 hydroxypropyl)-A -1.2.4-oxadiazolin-5-on en 15,98 g 1.2.3.4-tetra-hydro-isochinoline worden 44,9 g 3-(2.2-difenylethyl)-4-/3-(l.2.3.4- - 2 7 tetrahydro-2-isochinolyl)-2-hydroxypropyl/-A -1.2.4-oxadiazolin-5-on-hydrochloride verkregen met dezelfde eigenschappen als het produkt 30 van voorbeeld XIII.
Voorbeeld XV
Aan een oplossing van 1,9 g epichloorhydrien in 5 ml methanol worden in porties onder roeren en onder afkoeling tot 0-10°C in een periode van 2 uren 2,66 g 1,2.3.4-tetrahydro-isochino- 35 line toegevoegd. Het reactiemengsel wordt gedurende 1 uur geroerd.
2
Vervolgens worden 5,3 g 3-(2.2-difenylethyl)-Δ -1.2.4-oxadiazolm-3 A ή 5 3
V W ·, J
η 5-on in 15 ml van een 5 %’s natriumhydroxyde-oplossing druppelsgewijze in 0,5 uur toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd, het produkt wordt geëxtraheerd met benzeen, de benzeenoplossing wordt gewassen met water, gedroogd 5 boven natriumsulfaat en het oplosmiddel in vacuo afgedampt. Het residu wordt opgelost in 50 ml isopropanol, de oplossing aangezuurd met chloorwaterstofzuur in ethanol. Men verkrijgt 3,9 g 3-(2.2- difenylethyl)-4-/3-(1.2.3.4-tetrahydro-2-isochinolyl)-2-hydroxy-_ 2 ” propyl/-A -1.2.4-oxadiazolin-5-on-hydrochloride met dezelfde ei-10 genschappen als het produkt van voorbeeld XIII.
Voorbeeld XVI
Volgens de procedure, beschreven in voorbeeld II, maar uitgaande van 3-(2.2-difenylethyl)-4-(3-chloor-2-hy-2 droxypropyl)-A -1.2.4-oxadiazolm-5-on en 1-methyl-6.7-dimethoxy- 15 1.2.3.4-tetrahydro-isochinoline wordt 3-(2.2-difenylethyl)-4-/3- (1-methyl-6.7-dimethoxy-l.2.3.4-tetrahydro-2-isochinolyl)-2-hy-- 2 droxypropyl/-4 -1.2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochloride verkregen; smeltpunt = 228-230°C na herkristallisatie uit absolute ethanol. Analyse voor C^^H^gClN^O^! 20 Berekend: C 65,77, H 6,41, N 7,42, Cl 6,26 %
Gevonden: C 66,11, H 6,37, N 7,29, Cl 6,28 %.
Voorbeeld XVII
Volgens de procedure, beschreven in voorbeeld II, maar uitgaande van 3-(2.2-difenylethyl)-4-(3-chloor-2-hydroxy- 2 25 propyl)-Δ -1.2.4-oxadiazolin-5-on en 1-cyanomethyl-6.7-dimethoxy- 1.2.3.4- tetrahydro-isochinoline wordt 3-(2.2-difenylethyl)-4-/3- (1-cyanomethyl-6.7-dimethoxy-l.2.3.4-tetrahydro-2-isochinolyl)-2-_ 2 hydroxypropyl/-A -1.2,4-oxadiazolin-5-on verkregen; smeltpunt = 218-220°C na herkristallisatie uit acetonitril.
30 Analyse voor ^32^34^4^5:
Berekend: C 69,29, H 6,18, N 10,10 %
Gevonden: C 69,46, H 6,21, N 10,10 %.
Voorbeeld XVIII
Volgens de procedure, beschreven in voorbeeld 2 35 II, maar uitgaande van 3-fenyl-4-(3-chloor-2-hydroxypropyl)-A - 1.2.4- oxadiazolin-5-on en 1,2.3.4-tetrahydro-papaverine wordt 8005585 12 3-fenyl-4-{3-/T—(3.4-dimethoxybenzyl) -6.7-dimethoxy-l.2.3.4- 7 - 2 tetrahydro-2-isochinolyl/-2-hydroxypropyl}-4 -1.2.4-oxadiazolin-5-on verkregen.
Na koken van 5,62 g van de verkregen base met 5 1,16 g maleinezuur in 25 ml absolute ethanol gedurende 0,5 uur precipiteert het maleaat-zout; smeltpunt (na herkristallisatie uit absolute ethanol) » 136-140°C.
Analyse voor C^H^N^O^ (677,7):
Berekend: C 62,03, H 5,80, N 6,20 % 10 Gevonden: C 62,27, H 5,97, N 5,96 %
Voorbeeld XIX
Volgens de procedure, beschreven in voorbeeld II, maar uitgaande van 3-(2-chloorfenyl)-4-(3-chloor-2-hydroxy-2 propyl)-A -1,2.4-oxadiazolin-5-on en 1,2.3.4-tetrahydro-iso- 15 chinoline wordt 3-(2-chloorfenyl)-4-/3-(l.2.3.4-tetrahydro-2-iso- 2 ~ chinolyl)-2-hydroxypropyl/-4 -1.2.4-oxadiazolin-5-on-hydrochloride verkregen; smeltpunt = 126-218°C na herkristallisatie uit 80 V s ethanol.
Analyse voor ^20Η21Ν3°3^2 ^2,3): 20 Berekend: C 56,88, H 5,01, N 9,95, Cl 16,79 %
Gevonden: C 56,61, H 4,98, N 9,85, Cl 16,83 %.
Voorbeeld XX
Volgens de procedure beschreven in voorbeeld II, maar uitgaande van 3-(2-chloorfenyl)-4-(3-chloor-2-hydroxy-2 25 propyl)-4 -1.2.4-oxadiazolin-5-on en 6.7-dimethoxy-l.2.3.4-tetra-hydro-isochinoline wordt 3-(2-chloorfenyl)~4-/3-(6.7-dimethoxy- ~ _ 2 1.2.3.4- tetrahydro-w-isochinolyl)-2-hydroxypropyl/-A -1.2.3.4-oxadiazolin-5-on-hydrochloride verkregen; smeltpunt = 235-237°C, na herkristallisatie uit 80 %’s ethanol.
30 Analyse voor (482,4):
Berekend: C 54,78, H 5,22, N 8,71, Cl 14,70 %
Gevonden: C 54,54, H 5,20, N 8,65, Cl 14,46 %.
Voorbeeld XXI
Aan een oplossing van 8,67 g 3-(2-chloorfenyl)-2 35 4-(3-chloor-2-hydroxypropyl)-A -1.2.4-oxadiazolin-5-on en 10,3 g 1.2.3.4- tetrahydro-papaverine in 150 ml hete absolute ethanol wor- Λ a A £ h P % Q \j · ~ w ^ w 13 den druppelsgewijze in 1 uur 10,8 ml van een 10 %'s natriumhydroxy-de-oplossing toegevoegd. Het reactiemengsel wordt gedurende nog 1 uur gekookt en vervolgens ingedampt. Aan het indampingsresidu worden 50 ml water toegevoegd. Men verkrijgt 3-(2-chloorfenyl)-4-{3- 5 /T—(3.4-dimethoxybenzil)-6.7-dimethoxy-l.2.3.4-tetrahydro-2-iso- “ 2 chinolyl/-2-hydroxypropyl}-A -1.2.4-oxadiazolin-5-on in de vorm van een kristallijne stof. Het produkt wordt omgezet in het hydrochloride daarvan door toevoeging van chloorwaterstofzuur in absolute alkohol aan de methanolische oplossing daarvan; smeltpunt = 10 160-163°C (na herkristallisatie uit 80 Z's ethanol).
Analyse voor C^jH^N^O^C^ (632,5):
Berekend: C 58,86, H 5,58, N 6,64, Cl 11,21 %
Gevonden: C 58,33, H 5,82, N 6,57, Cl 11,24 %.
Voorbeeld XXII
15 Volgens de procedure, beschreven in voorbeeld XXI, maar uitgaande van 3-(4-chloorfenyl)-4-(3-chloor-2-hydroxy-2 propyl)-A -1.2.4-oxadiazolin-5-on en 1.2.3«4-tetrahydro-papaverxne wordt 3-(4-chloorfenyl)—4—{3—/1-(3.4-dimethoxybenzyl)-6.7-dime- “ 2 thoxy-1.2.3.4-tetrahydro-2-isochinolyl/-2-hydroxypropyl}—Δ -1.2.4-20 oxadiazolin-5-on verkregen; smeltpunt = 146°C na herkristallisatie uit absolute ethanol.
Analyse voor C^H^N^O^Cl (596,1):
Berekend: C 62,46, H 5,75, N 7,05, Cl 5,95 %
Gevonden: C 62,41, H 5,64, N 6,88, Cl 5,99 %.
25 Voorbeeld XXIII
Volgens de procedure beschreven in voorbeeld II, maar uitgaande van 3-(4-methylfenyl)-4-(3-chloor-2-hydroxy- 2 propyl)-A -1,2.4-oxadiazolin-5-on en 1,2.3.4-tetrahydro-isochino- line wordt 3-(4-methylfenyl)-4-/3-(1,2.3.4-tetrahydro-2-isochinolyl)~ - 2 30 2-hydroxypropyl/-A -1.2.4-oxadiazolin-5-on-hydrochloride verkregen; smeltpunt = 208-210°C na herkristallisatie uit 96 %’s ethanol.
Analyse voor ¢2^2^20^1 (401,9):
Berekend: C 62,76, H 6,02, N 10,46, Cl 8,82 1
Gevonden: C 62,46, H 5,91, N 30,49, Cl 8,78 %, 35 8 0 o 5 8 8 14
Voorbeeld XXIV
Volgens de procedure, beschreven in voorbeeld 2 II, maar uitgaande van 3-benzyl-4-(3-chloor-2-hydroxypropyl)-A - 1.2.4- oxadiazolin-2-on en 6.7-dimethoxy-l.2.3.4-tetrahydro-iso- 5 chinoline wordt 3-benzyl-4-/3-(6.7-dimethoxy-l.2.3.4-tetrahydro-2- 2 isochinolul)-2-hydroxypropyl/-4 -1.2.4-oxadiazolin-5-on-hydro-chloride verkregen; smeltpunt = 190°C na herkristallisatie uit absolute ethanol.
Analyse voor (461,9): 10 Berekend: C 59,80, H 6,11, N 9,10, Cl 7,67 %
Gevonden: C 59,50, H 6,06, N 8,73, Cl 7,31 %.
Voorbeeld XXV
Volgens de procedure, beschreven in voorbeeld 2 XXI, maar uitgaande van 3-benzyl-4-(3-chloor-2-hydroxypropyl)-A - 15 1,2,4-oxadiazolin-5-on en 1,2.3.4-tetrahydro-papaverine wordt 3-benzy1-4-(3-/1 -(3.4-dimethoxybenzyl)-6.7-dimethoxy-l.2,3.4-tetra-_ 2 hydro-2-isochinolyl/-2-hydroxypropyl}-4 -12.4-oxadiazolin-5-on-hydrochloride verkregen; smeltpunt = 215°C na herkristallisatie uit methanol.
20 Analyse voor C^H^gN^O^Cl (612,1):
Berekend: C 62,79, H 6,26, N 6,86, Cl 5,79 %
Gevonden: C 63,01, ïï 5,91, N 7,07, Cl 5,97 %.
Voorbeeld XXVI
Volgens de procedure, beschreven in voorbeeld 25 II, maar uitgaande van 3-(3.4-dimethoxybenzyl)-4-(3-chloor-2- 2 hydroxypropyl)-A -1,2,4-oxadiazolin-5-on en 6,7-dimethoxy-l.2.3.4- tetrahydro-isochinoline wordt 3-(3.4-dimethoxybenzyl)-4-/3-(6.7- “ - 2 dimethoxy-1,2.3.4-tetrahydro-2-isochinolyl)-2—hydroxypropyl/-A - 1.2.4- oxadiazolin-5-on-hydrochloride verkregen; smeltpunt = 172°C 30 na herkristallisatie uit absolute ethanol.
Analyse voor (521,98):
Berekend: C 57,52, H 6,18, N 8,05, Cl 6,79 %
Gevonden: C 57,68, H 6,0 , N 8,02, Cl 6,76 %,
Voorbeeld XXVII
35 Volgens de procedure, beschreven in voorbeeld XXI, maar uitgaande van 3—(3.4-dimethoxybenzyl)-4-(3-chloor-2- 8 0 C 5 5 8 5 2 15 hydroxypropyl)-Δ -1,2.4-oxadiazolm-5-on en 1.2.3.4-tetrahydro-papaverine wordt 3-(3.4-dimethoxybenzyl)—4—{3-/1-(3.4-dimethoxybenzyl) -6.7-dimethoxy-l.2.3.4-tetrahydro-2-isochinolyl/-2-hydroxy- 2 propyl}-Δ -1.2.4-oxadiazolin-5-on-hydrochloride verkregen; smelt-5 punt = 205°C na herkristallisatie uit methanol.
Analyse voor C^H^N^Cl (672,2):
Berekend: C 60,75, H 6,30, N 6,25, Cl 5,28 %
Gevonden: C 60,78, H 6,38, N 6,22, Cl 5,15 %.
Voorbeeld XXVIII
10 Tabletten, bevattende 30 mg actief bestanddeel.
3~fenyl-4-{3-/1-(3.4-dimethoxybenzyl)-6.7-dimethoxy- 1.2.3.4-tetrahydro-2-isochinolyl7-2-hydroxypropyl}-2 Δ -1.2.4-oxadiazolin-5-on 30 mg
Zetmeel 80 mg 15 Silicagel 20 mg
Magnesiumstearaat 3 mg
Voorbeeld XXIX
Capsules, bevattende 30 mg actief bestanddeel.
3-fenyl-4-{3-/T-(3.4-dimethoxybenzyl)-6.7-di- 20 methoxy-1.2.3.4-tetrahydro-2-isochinolyl/-2- 2 ~ hydroxypropyl}-Δ -1.2.4-oxadiazolin-5-on- hydrochloride 30 mg
Melksuiker 40 mg
Vulmiddel 5 mg 25 3 0 ·' 3 ~ q a

Claims (13)

1. 1.2.4-oxadiazolin-5-on-derivaten met de algemene formule 1, waarin Rj voorstelt waterstof, fenyl of fenyl, gesubstitueerd door een of meer alkylgroepen met 1-4 koolstof- 5 atomen, halogeen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen of nitro, R£ voorstelt alkyl met 1-4 koolstofatomen, cycloalkyl met 5-7 koolstof-atomen, fenyl, of fenyl, gesubstitueerd door een of meer alkylgroepen met 1-4 koolstofatomen, halogeen, alkoxy met 1-4 koolstof-atomen of nitro, voorstelt alkoxy met 1-4 koolstofatomen of 10 waterstof, R^ voorstelt waterstof, alkyl met 1-4 koolstofatomen, eventueel gesubstitueerd door alkoxy met 1-4 koolstofatomen, benzyl-oxy of cyano, fenyl, of fenyl, gesubstitueerd door een of meer alkylgroepen met 1-4 koolstofatomen, halogeen, alkoxy met 1-4 kool-stofatomen of nitro, of een fenyl (Cj_^-alkyl)-alkylgroep, waar-15 in het fenyl-gedeelte een alkoxy-substituent met 1-4 koolstofatomen of een halogeenatoom kan dragen, en m en n voorstellen 0, 1 of 2 en de zuuradditiezouten en kwaternaire zouten daarvan.
2.
3-fenyl-4-/3-(6.7-dimethoxy-l.2.3.4-tetra- ~ - 2 hydro-2-isochinolyl)-2-hydroxypropyl/-A -1.2.4-oxadiazolin-5-on 20 en zouten daarvan, 3. 3-(3.4-dimethoxybenzyl)-4-/3-(1.2.3.4- -2 tetrahydro-2-isochinolyl)-3-hydroxypropyl/-A -1.2.4-oxadiazolin-5-on en zouten daarvan.
4. Verbindingen met de algemene formule 6, 25 waarin R^ voorstelt alkoxy met 1-4 koolstofatomen of waterstof, R^ voorstelt waterstof, alkyl met 1-4 koolstofatomen, eventueel gesubstitueerd door alkoxy met 1-4 koolstofatomen, benzyloxy of cyano, fenyl, of fenyl, gesubstitueerd door een of meer alkylgroepen met 1-4 koolstofatomen, halogeen, alkoxy met 1-4 koolstof-30 atomen of nitro, of een fenyl-(Cj_^-alkyl)-alkylgroep, waarin het fenyl-gedeelte een alkoxysubstituent met 1-4 koolstofatomen of een halogeenatoom kan dragen, en X voorstelt een halogeenatoom, en de zouten daarvan,
5. Farmaceutische preparaten, die een of meer 35 verbindingen met de algemene formule 1, waarin R^, R£, R^, R^, m en n de in conclusie 1 aangegeven betekenissen bezitten, en/of farma-0 Λ ~ ^ Q ~ y -·' V V- J -j ceutisch aanvaardbare niet-toxische zouten daarvan, in een mengsel met farmaceutisch aanvaardbare organische en/of anorganische dragers en eventueel verdere toevoegsels bevatten.
6. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met 5 de algemene formule 1, waarin Rj voorstelt waterstof, fenyl of fenyl, gesubstitueerd door een of meer alkylgroepen met 1-4 koolstofatomen, halogeen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen of nitro, R2 voorstelt alkyl met 1-4 koolstofatomen, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, fenyl, of fenyl, gesubstitueerd door een af meer alkyl-10 groepen met 1-4 koolstofatomen, halogeen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen of nitro, R^ voorstelt alkoxy met 1-4 koolstofatomen of waterstof, R^ voorstelt waterstof, alkyl met 1-4 koolstofatomen, eventueel gesubstitueerd door alkoxy met 1-4 koolstofatomen, ben-zyloxy of cyano, fenyl, of fenyl, gesubstitueerd door een of meer 15 alkylgroepen met 1-4 koolstofatomen, halogeen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen of nitro, of een fenyl-(Cj_^-alkyl)-alkylgroep, waarin het fenylgedeelte een alkoxysubstituent met 1-4 koolstofatomen of een halogeenatoom kan dragen, en m en n voorstellen 0, 1 of 2, en de zuuradditiezouten en kwaternaire zouten daarvan, 20 met het kenmerk, dat men (a) een verbinding met de algemene formule 2, waarin R^, R^, m en n de boven aangegeven betekenissen bezitten, in reactie brengt met een verbinding met de algemene formule 3, waarin R^ en de boven aangegeven betekenissen bezitten, of 25 (b) een verbinding met de algemene formule 4, waarin R^, R2, m en n de boven aangegeven betekenissen bezitten en X een halogeenatoom voorstelt, in reactie brengt met een verbinding met de algemene formule 3, waarin R^ en R^ de boven aangegeven betekenissen bezitten, of 30 (c) een verbinding met de algemene formule 5, waarin R^, R2, m en n de boven aangegeven betekenissen bezitten, in reactie brengt met een verbinding met de algemene formule 6, waarin R^, R^ en X de boven aangegeven betekenissen bezitten.
7, Werkwijze volgens conclusie 6, met het ken-35 mérk, dat men de werkwijze volgens variant (a) uitvoert in een organisch oplosmiddel, ö 7 Γ ” ^ O
8. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat men de werkwijze volgens variant (b) uitvoert in tegenwoordigheid van alkalimetaalhydroxyden, -carbonaten of -hydrogeen-carbonaten.
9. Werkwijze volgens conclusie 6, met het ken merk, dat men de werkwijze volgens variant (c) uitvoert in tegenwoordigheid van alkalimetaalhydroxyden of alkalimetaalalkoholaten.
10. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat men de werkwijze volgens variant (c) uitvoert in een 10 organisch oplosmiddel of in een waterig organisch oplosmiddel.
11. Werkwijze volgens conclusies 6-10, met het kenmerk, dat men een verbinding bereidt met de algemene formule 1, waarin Rj voorstelt fenyl, R2 en R^ voorstellen waterstof, R^ voorstelt methoxy en m en n 0 zijn, door uit te gaan van de ge-15 schikte uitgangsmaterialen.
12. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 5 in de vorm van farmaceutische voorwerpen, zoals tabletten of dergelijke.
13. Verbindingen, preparaten en werkwijzen 20 als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 8005585 -/?- Verbetering van errata in de beschrijving behorende bij de octrooiaanvrage no. 80-05586 voorgesteld door Aanvrager dd. 20 februari 1981 - _____~ · -> λ * V_Qr£^70’ j ___ Voorbeeld XIX, bladzijde 12, regel 17, ”326 - 218°C" veranderen in ”216 - 238°C”. dG/KR 80 0 5 58 6
NL8005586A 1979-10-11 1980-10-09 1,2,4-oxadiazolin-5-on-derivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten. NL8005586A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUCI001973 1979-10-11
HU79CI1973A HU179951B (en) 1979-10-11 1979-10-11 Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8005586A true NL8005586A (nl) 1981-04-14

Family

ID=10994764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8005586A NL8005586A (nl) 1979-10-11 1980-10-09 1,2,4-oxadiazolin-5-on-derivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4365064A (nl)
JP (1) JPS5661375A (nl)
AT (1) AT375369B (nl)
BE (1) BE885633A (nl)
CA (1) CA1154019A (nl)
CH (1) CH649547A5 (nl)
CS (1) CS241032B2 (nl)
DD (1) DD153550A5 (nl)
DE (1) DE3037432A1 (nl)
DK (1) DK149854C (nl)
ES (1) ES495819A0 (nl)
FI (2) FI71318C (nl)
FR (1) FR2467203A1 (nl)
GB (1) GB2059967B (nl)
HU (1) HU179951B (nl)
IL (1) IL61175A (nl)
IT (1) IT1129305B (nl)
NL (1) NL8005586A (nl)
NO (1) NO154795C (nl)
PL (3) PL132131B1 (nl)
SE (1) SE452158B (nl)
SU (1) SU1087519A1 (nl)
YU (1) YU41738B (nl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU180708B (en) * 1979-10-11 1983-04-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives
NZ521792A (en) * 2000-03-20 2004-06-25 N Gene Res Lab Inc Propenecarboxylic acid amidoxime derivatives, a process for the preparation thereof, and use in treating conditions connected with oxygen deficiency
JP2016505000A (ja) 2012-12-21 2016-02-18 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
US9365555B2 (en) * 2012-12-21 2016-06-14 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
JP2016505597A (ja) 2012-12-21 2016-02-25 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
DK2935222T3 (en) 2012-12-21 2019-01-07 Epizyme Inc PRMT5 INHIBITORS AND APPLICATIONS THEREOF
US9745291B2 (en) 2012-12-21 2017-08-29 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
JP2017530940A (ja) 2014-08-04 2017-10-19 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1529700A (fr) * 1967-04-11 1968-06-21 Dausse Sa Lab Tertioaminoalcoyl oxadiazolinones et leur procédé de préparation
FR1575552A (nl) * 1967-12-07 1969-07-25
US4038279A (en) * 1972-12-23 1977-07-26 Boehringer Ingelheim Gmbh N-aryl-n'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof
US3994891A (en) * 1974-12-20 1976-11-30 Armour Pharmaceutical Company Tetrahydroisoquinoline compounds
US4187220A (en) * 1977-08-30 1980-02-05 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
HU180708B (en) * 1979-10-11 1983-04-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO154795B (no) 1986-09-15
IT8068555A0 (it) 1980-10-09
PL131451B1 (en) 1984-11-30
FI71318B (fi) 1986-09-09
CS241032B2 (en) 1986-03-13
ES8106725A1 (es) 1981-09-16
NO154795C (no) 1986-12-29
FR2467203B1 (nl) 1985-03-22
SE452158B (sv) 1987-11-16
FI71932B (fi) 1986-11-28
FI803219L (fi) 1981-04-12
NO803044L (no) 1981-04-13
PL232293A1 (nl) 1982-04-26
GB2059967A (en) 1981-04-29
PL227209A1 (nl) 1981-12-11
BE885633A (fr) 1981-02-02
DK429780A (da) 1981-04-12
ES495819A0 (es) 1981-09-16
IL61175A0 (en) 1980-11-30
DD153550A5 (de) 1982-01-13
FI71932C (fi) 1987-03-09
FR2467203A1 (fr) 1981-04-17
JPS5661375A (en) 1981-05-26
FI71318C (fi) 1986-12-19
CS673780A2 (en) 1985-06-13
PL132131B1 (en) 1985-02-28
YU41738B (en) 1987-12-31
PL232292A1 (nl) 1982-04-26
SU1087519A1 (ru) 1984-04-23
DK149854C (da) 1987-04-21
CH649547A5 (de) 1985-05-31
PL131375B1 (en) 1984-11-30
AT375369B (de) 1984-07-25
DE3037432A1 (de) 1981-05-27
GB2059967B (en) 1983-06-02
YU259480A (en) 1984-02-29
US4365064A (en) 1982-12-21
HU179951B (en) 1983-01-28
ATA501380A (de) 1983-12-15
DK149854B (da) 1986-10-13
FI803220L (fi) 1981-04-12
CA1154019A (en) 1983-09-20
IL61175A (en) 1984-08-31
SE8007025L (sv) 1981-04-12
IT1129305B (it) 1986-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Bekhit et al. Novel milrinone analogs of pyridine-3-carbonitrile derivatives as promising cardiotonic agents
US5021421A (en) 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
CN100400518C (zh) 2,3-二氮杂萘酮衍生物
US3723476A (en) 1-hydrocarbylamino-3-(ortho-furylmethyloxyphenoxy or tetrahydrofurylmethyloxy-phenoxy)-2-propanol compounds
CN105237527B (zh) 苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途
JPS59205361A (ja) 医薬用組成物
NL8005586A (nl) 1,2,4-oxadiazolin-5-on-derivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten.
JPH05331148A (ja) カテコール誘導体、その薬学的に許容しうる塩およびエステルならびにそれらを含有する医薬組成物
JP3066901B2 (ja) 心臓保護トコフェロール類似体
US4550101A (en) Iron complexes of hydroxy pyridones useful for treating iron deficiency anemia
JPS6157578A (ja) 複素環式化合物
KR101215785B1 (ko) 디히드로피리딘류 칼슘길항제 화합물 및 그 화학적 제조 방법과 의학용도
NL7906148A (nl) Nieuwe imidazoolderivaten.
WO1995034304A1 (fr) Derives de 2-mercaptobenzimidazole pharmacologiquement actifs
KR900001691A (ko) 피리다지논 유도체
WO2001054726A1 (fr) REMEDES DESTINES A UNE LESION PAR REPERFUSION CONTENANT UN ANTAGONISTE D'INTEGRINE αvβ3
US4668799A (en) Anti-hepatitis and anti-cirrhotic 1,3-dithiol-2-ylidene derivatives, and pharmaceutical compositions therefor
DK159424B (da) 5-acyl-2-(1h)-pyridinoner eller syreadditionssalte deraf
CN107922448A (zh) 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
JP3058282B2 (ja) アスコルビン酸誘導体
JPS6256474A (ja) ジヒドロピリジン−２−ヒドロキシアミン類
US5856328A (en) Circulatory disorder improving agent
JPH01199946A (ja) ピリドキサルヒドラゾン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
US3143469A (en) Anti-cholesterol nicotinic acid nu-oxide
USRE28034E (en) Alkylsulfinylalkyl- and sulfonyl- alkyl-i,z,j,x.tetrahydroisoqijinolines

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed