NO125534B

NO125534B -

Info

Publication number: NO125534B
Application number: NO692074A
Authority: NO
Inventors: B Wasson
Original assignee: Frosst & Co Charles E
Priority date: 1968-05-22
Filing date: 1969-05-21
Publication date: 1972-09-25
Also published as: IL32204A0; DK125025B; FR2009109A1; DE1925989A1; ES367521A1; US3655661A; CH517110A; ZA693639B; BE733389A; NL6907075A; GB1250981A

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av

terapeutisk aktive 2,1,3-benzothiadiazoler.

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av 5-[3-(substituert amino)-2-hydroxyp'ropoxy]-2,1,3-benzo-thiadiazolforbindelser som har vist seg å ha p-adrenerge blokkeringsegenskaper, og som har den utpregede fordel å ha en langvarig virkning og være effektiv ved relativt lave doser.

Av særlig interesse er 2,1,3-benzothiadiazolforbindelsene som

i 5-stillingen har en 3-(substituert amino)-2-hydroxy-propoxygruppe hvor hydroxygruppen eventuelt kan være forestret med en lavere alkan-syre eller benzoesyre. Fortrinnsvis er imidlertid substituenten i 5-stillingen en 3-substituert amino-2-hydroxypropoxygruppe. Disse forbindelser oppviser særlig fordelaktige p-adrenerge blokkerings-

egenskaper, og ulik tidligere kjente adrenerge blokkeringsmidler opp-vises aktiviteten over en lengere tidsperiode og er forbausende fri for p-adrenerge stimuleringsegenskaper.

De nye p-adrenerge blokkeringsmidler som fremstilles ifolge oppfinnelsen, kan illustreres ved formelen:

og farmakologisk godtagbare salter derav, hvor R^" er hydrogen, benzoyl eller lavere alkanoyl hvor alkanoylgruppen inneholder 2 - h carbonatomer, R 2 er hydrogen eller lavere alkyl med 1-5 carbonatomer, RJ er lavere alkyl som eventuelt er substituert med én hydroxygruppe, eller R 2 og RJ 3 kan sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet danne en morfolinoring.

Egnede farmakologisk • godtagbare salter av produkt I er syre-addisjonssalter fremstilt ved behandling med enten uorganiske eller organiske syrer, f.eks. avledet av uorganiske syrer som hydroklorider, hydrobromider, fosfater eller sulfater, eller salter avledet av organiske syrer som oxalater, lactater, malater, maleater, formiater, acetater, succinater, tartrater, salicylater, citrater, fenylacetater, benzoater eller p-toluensulfonater, og andre salter som dem som gir relativt uoppløselige produkter som gir en langsom frigjørelse av det aktive materiale, f.eks. et 1,1<*->methylen-bis-(2-hydroxy-3-nafthoat) og lignende.

De nye 5-[3-(substituert amino)-2-hydroxypropoxy]-2,1,3-benzo-thiadiazolforbindelser av formel I som inneholder et asymmetrisk carbonatom i propylenkjeden, vil fåes som racemiske forbindelser som kan spaltes i optisk aktive isomerer ved kjente metoder, f.eks. ved å danne et salt med en optisk aktiv syre, hvorav der kjennes mange, som optisk aktiv vinsyre, mandelsyre, CHOl-syre, 0,O-di-p-toluoyl-vinsyre, Q,O-dibenzoyl-vinsyre, eller andre syrer som konvensjonelt anvendes til dette formål. De produkter som inneholder to eller flere asymmetriske carbonatomer i propylenkjeden vil fåes som diastereoisomerer, og hver diastereoisomer vil selvsagt også fåes som en rscemisk forbindelse som kan spaltes i sine optisk aktive isomerer med kjente metoder som omtalt ovenfor. Spaltning av visse represent-ative produkter vil bli beskrevet i eksemplene. Alle produkter kan spaltes på lignende måte og oppfinnelsen omfatter produktene i form av racemiske forbindelser eller diastereoisomerer såvel som de optisk aktive isomerer hvor slike foreligger.

Skjont alle forbindelsene av ovenstående formel med de angitte substituenter har p-adrenerge blokkeringsegenskaper av den ovenfor omtalte type, har produktene av ovenstående formel hvor R og R er hydrogen, vist seg å ha p-adrenerge blokkeringsegenskaper i utpreget grad, og innen denne undergruppe av produkter har de forbindelsar hvor R-' er forgrenet alkyl med 3-6 carbonatomer, og enten usubsti-tuert eller hydroxysubstituert, vist seg å oppvise særlig markerte p-adrenerge blokkeringsegenskaper.

En foretrukken gruppe av fremgangsmåteforbindelsene har derfor

formelen:

hvo:: R-' 3<: t, :j>h angitt i foregående avsnitt.

Styrken av et produkt som et p-adrenergt blokkeringsmiddel bedbmmes konvensjonelt ved den metode som ble anvendt for å bestemme de p-blokkerende egenskaper av 2,1,3-benzothiadiazolforbindelsene fremstilt ifolge oppfinnelsen. Den anvendte metode omfatter intra-venøs administrasjon av graderte doser og de valgte forbindelser på rotter som så gies en standarddose isoproterenol, et produkt •;;>:•• er-kjent for å være en p-stimulant. En ED^q av omkring 5 mg/kg er representativ f.')" f reiigang~.a°.tef orbindelsene når de proves ved denne metode.

De kliniske applikasjoner av p-adrenerge blokkeringseidler er velkjent for leger, og en oversikt over disse kliniske applikasjoner er publisert i Tne AuerLvvi J >a.M*l Cardiology, 18: 3, 303 - *+96

(1966) såvel som i New England Journal of Medicine, 275; 1106 - 1112 og 1175 - 1183 (1966), Epstein et al, og Annals of Internal Medicine, 67: 1333 - 1337 (Desember 1967), Epstein et al. En anvendelse av de nye fremgangsmåteforbindelser som utgjor an bestemt anvendelse av disse produkter på det nuværende tidspunkt, er for bekjempelse av tachycardia som kan være bevirket av medisiner (som isoproterenol) eller bevirket av fysiologiske tilstander. I lys av den betraktelige litteratur som finnes angående anvendelsen av p-adrenerge blokkeringsmidler, ville leger anvende foreliggende fremgangsmåteforbindelser i en hvilken som helst av de kjente tilstander hvor midlene har den egenskap som kreves, som ved behandling av angina pectoris, i en dosemengde avpasset efter den enkelte pasients behov.

Produktene kan opparbeides i. farmasoytiske formuleringer egnet for oral, rectal eller parenteral administrasjon fortrinnsvis i form av tabletter, oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. 2,1,3-benzothiadiazolene kan formuleres i form av den frie base eller i form av saltene derav i forbindelse med eller i blanding med organiske og/eller uorganiske faste eller flytende farmasøytiske ekscipienter. Der er ingen spesielle problemer ved fremstilling av passende formuleringer av disse produkter, og metoder som er alminnelig anvendt til dette formål er vel egnet. Om onskes kan forbindelsene administreres sammen med eller formuleres sammen med andre aktive bestanddeler. Doseringsenheter på fra ca. 1 mg til ca. 20 mg kan lages for legens symptomatiske avpasning av dosen, avhengig av pasientens alder og tilstand.

De nye 2,1,3-benzothiadiazolprodukter av formel I fremstilles bekvemt fra den kjente *+-hydroxy-2,l, 3-benzothiadiazol ad den neden-for angitte vei:

5-hydroxy-2,1,3-benzothiadiazol, produkt A, behandles med epiklorhydrin eller eplbromhydrin (B) for å få produktet "C". Fortrinnsvis anvendes epihalogenhydrinet i overskudd for dets opplbsende egenskaper og reaksjonen forloper ved værelsetemperatur eller under kort oppvarmning til ca. 90°C, idet optimale resultater erholdes ved oppvarmning ved en temperatur mellom ca. 55° og 70°C. Reaksjonen av produktene "A" og "D" lettes ytterligere ved nærvær av et spor av base som tjener som katalysator, idet foretrukne katalysatorer er piperidin, piperidin-hydroklorid, pyridin eller andre heterocycliske baser. Reaksjonsproduktet "C" kan fraskilles enten ved ekstraksjon med ether eller ved fordampning av reaksjonsmediet. Produktet "C" rystes så med vandig alkali for å få epoxydet "-D". Vandig natrium-eller kaliumhydroxyd foretrekkes ved en konsentrasjon på ca. 20% for å få de beste resultater ved å frembringe en pH på fra ca. 13 til lk. Behandling av det således erholdte produkt "D" med et amin, "E", gir den onskede 5-[3-(substituert amino)-2-hydroxypropoxy]-2,1,3-benzothiadiazol, forbindelse I-b. Fortrinnsvis anvendes et overskudd av aminet for dets opploselige egenskaper, idet fra 3 til 5 mol av aminet er tilstrekkelig til å gi meget gode utbytter av det onskede produkt. Storre mengder amin kan selvsagt anvendes om bnskes. Dette trinn kan utfores ved en temperatur mellom den omgivende temperatur og 90°C, skjbnt det foretrekkes å anvende temperaturer mellom ca. 60° og 70°C. Det har også vist seg at visse aminer, særlig forgrenede monoalkylaminer som neopentylaminer, kan kokes under tilbakelop med produkt "C" for å få det onskede produkt I-a direkte.

Når R"*" i produkt I er benzoyl eller lavere alkanoyl, omsettes forbindelse I-b med det valgte syreanhydrid eller syreklorid ved den omgivende temperatur eller under svak oppvarmning opptil ca. 100°C hvorpå et godt utbytte av det onskede produkt I dannes.

Når sluttproduktene fåes i form av deres hydrokloridsalt eller annet salt, kan de overfores til de frie baser ved kjente metoder, f. eks. ved nbytralisasjon med vandig natriumcarbonat. Basene kan så overfores til farmasbytisk godtagbare salter ved behandling med den onskede uorganiske eller organiske syre ved kjente metoder.

De fblgende eksempler vil illustrere fremstillingen av repre-sentative fremgangsmåteforbindelser.

Eksempel 1

5-[3-(1,l-dimethyl-2-hydroxyethylamino)-2-hydroxypropoxy]-2,1,3-benzothiadiazol- hydroklorid

Trinn A: Fremstilling av 5-( 2. 3- epoxypropoxy)- 2, 1. 3- benzothiadiazol

En blanding av 2,0 g (13 mmol) 5-hydroxy-2,1,3-benzothiadiazol, ^,3 g (^6 mmol) epiklorhydrin og 0,0^ ml piperidin oppvarmes og om-rores ved 80 - 90°C inntil de faste stoffer var opplost. Oppløs-ningen oppvarmes ytterligere 2 timer ved 80 - 90°C og inndampes så

til tbrrhet ved 0,03 ™i trykk for å gi en viskos olje som er 5-(3~ halogen-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol. Oljen ble omrort i 1 time ved værelsetemperatur med overskudd av 20%-ig vandig kaliumhydroxyd, de faste stoffer ble fjernet og filtratet ble ekstrahert med diethylether. De faste stoffer og residuet fra etherekstraktene ble forenet og krystallisert fra ethanol hvilket ga 0,8 g 5-(2,3-epoxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol, smeltepunkt 99,5 - 100,5°C.

Trinn B: Fremstilling av 5-[3-(l,l-dimethyl-2-hydroxyethylamino)-2- hydroxypropoxy1- 2. 1. 3- benzothiadiazol

En blanding av 200 mg (0,96 mmol) 5~(2,3-epoxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol, 520 mg (5,8 mmol) 2-amino-2-methylpropanol, og 15 ml methanol ble kokt under tilbakelop i 6 timer. Methanolen og overskudd av 2-amino-2-methylpropanol ble fjernet med en sugepumpe ved trykk på 0,05 mm for å få et gjenværende gult glass. Glasset ble opplost i en blanding av ethanol-diethylether og utsatt for en strom av hydrogenklorid. Videre behandling av det oljeaktige produkt med en blanding av ethanol-diethylether ga 280 mg ( 87%) 5-[3-(l,l-dimethyl-2-hydroxyethylamino)-2-hydroxypropoxy]-2,1,3-benzothiadiazol-hydroklorid, smeltepunkt 191 - 192°C. Produktet ble omkrystallisert fra en blanding av ethanol-diethylether hvilket ga et produkt som smeltet ved 190,5 - 191, 5°C

Analyse beregnet for C-^KLjqCIN^O^S:

C ^6,77, H 6,0l+, Cl 10,62, N 12,59,

S 9,60,

Funnet: C ho, 75, H 6,36, Cl 10,82, N 11,90,

s 9,87.

Eksempel 2

5-( 3- N- morf olino- 2- hydroxypropoxy)- 2. 1. 3- benzothiadiazol- hydroklorid

En blanding av 1,76 g (20 mmol) morfolin, 0,7 g (3,^ mmol) 5-(2,3-epoxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol (fremstilt som beskrevet i eksempel 1, trinn A.) og 30 ml methanol ble kokt under tilbakelop og omrbring i 2h timer. Overskudd av morfolin og methanol ble fjernet i vakuum hvilket ga et brunt fast stoff. Det faste stoff, opplost i en blanding av ethanol-diethylether, ble behandlet med hydrogeh-klorid for å få et bunnfall som ble krystallisert fra iseddik inneholdende et spor av konsentrert saltsyre hvilket ga 0,7 g ( 59%) 5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol-hydroklorid, smeltepunkt 235,5 - 237,5°C.

Analyse beregnet for C^H-^gClN^O^S:

C >+7,06, H 5A7, Cl 10,71, N 12,66,

S 9,66,"

Funnet: C <>>f6,82, H 5,36, Cl 11,00 N 12, 67,

S 9,90.

Eksempel 3

5-( 3- N- morfolino- 2- acetoxypropoxy)- 2, 1. 3- benzothiadiazol- hydroklorid

En blanding av 5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol (fremstilt som beskrevet i eksempel 2), 5 deler eddik-syre og 1 del eddiksyreanhydrid ble hensatt i ca. 2h timer ved værelsetemperatur. Opplbsningen ble helt på is, gjort alkalisk med ammoniumhydroxyd, ekstrahert med ethylether og den etheriske opplbsning tbrret over vannfritt magnesiumsulfat. Den etheriske opplbsning ble så behandlet med vannfritt hydrogenklorid og det utfelte produkt ble omkrystallisert fra ethanol-diethylether hvilket ga 5-(3-N-morfolino-2-acetoxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol-hydroklorid .

Eksempel h

5-(3-N-morfolino-2-benzoyloxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol-hydroklorid

En blanding av 1 del 5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol-hydroklorid og 2,5 deler benzoylklorid ble oppvarmet

i ca. 6 timer ved 100°C. Blandingen ble avkjblt og tilsatt til 25 deler diethylether. Etheren ble fradekantert, det gjenværende faste stoff ble oppslemmet med ytterligere 25 deler diethylether og bland-

ingen ble filtrert. Det oppsamlede produkt ble vasket flere ganger med ytterligere mengder diethylether. Det faste stoff ble omkrystallisert fra ethanol-diethylether hvilket ga 5-(3-N-morfolino-2-benzoylpropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol-hydroklorid.

Eksempel 5

5-( 3- W- morfolino- 2- h. ydroxypropoxy)- 2. 1. 3- benzothiadiazol- benzoat

En opplosning av 1 del 5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol i 50 deler ethylacetat ble tilsatt til en opplosning av 1 del benzoesyre i <*>+0 deler diethylether. Det dannede faste stoff ble oppsamlet på en filterplate og vasket flere ganger med diethylether. Produktet ble omkrystallisert fra en blanding av ethanol-diethylether hvilket ga 5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol-benzoat.

I de folgende deler som beskriver fremgangsmåter ved spaltning av visse av de racemiske produkter som fremstilles ifolge oppfinnelsen, har intet forsok vært gjort på å angi en absolutt konfigurasjon av forbindelsene. (-)- og (+)-isomerene av spaltningsmidlene refererer seg til den optiske dreining av opphavs-(-)- eller -(+)-midlet som anvendes. Alle (-)- og (+)-verdier som er angitt for forbindelsene refererer seg til den virkelige dreining av den frie base, dvs. ved omtale av det venstredreiende salt, (+)-5-(3-N-morfolino-2-hydroxy-propoxy)-2,1,3-benzothiadiazol-0,0-di-p-toluoyl-(-)-tartrat, refererer (+)-tegnet seg til tegnet for dreiningen av den frie base, (+)-5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol.

Spaltning av produktet fra eksempel 2

Del 1

Isolering av (+)-5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol

Trinn A; En oppvarmet opplosning av 0,1 mol racemisk 5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol, fremstilt som beskrevet i eksempel 2, i 100 ml ethanol ble tilsatt til en oppvarmet opplosning av 0,1 mol 0,0-di-p-toluoyl-(-)-vinsyre i 225 ml ethanol og blandingen hensatt over natten ved 5°C. Det dannede bunnfall ble oppsamlet, vasket med 25 ml ethanol og torret hvilket ga (+)-5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol-hydrogen-0,0-di-p-toluoyl-(-)-tartrat.

Trinn B; 0,03 m°l av ovenstående salt ble rystet med en blanding

av 100 ml vann, 1>+ ml (0,07 mol) 5N natriumhydroxydopplosning og 100 ml diethylether. To ytterligere etherekstraksjoner (2 x 50 ml) ble utfort og de forenede etherekstrakter ble ekstrahert én gang med 30 ml (ca. 0,0V mol) 1,38N saltsyre.. Syreskiktet ble ekstrahert én gang med en liten mengde diethylether og derpå gjort alkalisk med 10 ml (0,05 mol) 5N natriumhydroxydopplosning. Den frigjorte base ble ekstrahert med 100 ml diethylether, fulgt av 2 x 25 ml ether. Etherekstraktene ble forenet og vasket med 2 x 10 ml vann, torret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til torrhet under nedsatt trykk hvilket ga (+)-5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol.

Del 2

Isolering av (-)-5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol

Alle morluter og vaskevæsker fra isoleringen av (+)-5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol-hydrogen-0,0-di-p-toluoyl-(-)-tartrat i del 1 ble forenet, inndampet til torrhet og residuet behandlet med 5N natriumhydroxydopplosning som beskrevet i del 1. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med diethylether. De forenede etheresktrakter ble vasket med vann, torret og inndampet til torrhet hvilket ga (-)-5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol.

Del

Isolering av (-)-5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol- hydrogenmaleat

0,0<*>+ mol racemisk 5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol fremstilt som beskrevet i eksempel 2, og 0,02 mol (+)-vinsyre ble blandet i 200 ml varm aceton inneholdende 20 ml vann og eldet under omroring ved værelsetemperatur i 2 dager. Det utfelte di{5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol]-(+)-tartrat ble oppsamlet ved filtrering, omkrystallisert fra 125 ml varm aceton inneholdende 12,5 ml vann. Det dannede faste materiale ble utvunnet ved filtrering og derpå rystet i en skilletrakt med h$ ml IN ammoniumhydroxyd og 100 ml ether i 10 minutter. Det vandige skikt ble ekstrahert med 2 x 100 ml ether. De forenede etherekstrakter ble vasket med 2 x 20 ml vann, torret over magnesiumsulfat, filtrert og; konsentrert i vakuum hvilket ga (-)-5-(3-N-morfolino-2-hydroxy-

propoxy)-2,1,3-benzothiadiazol. En blanding av denne base og 1,8 g maleinsyre ble opplost i 2^0 ml varm ethylalkohol og tillatt å eldes ved værelsetemperatur under omroring i 18 timer. Filtrering av reak-sjonsblandingen ga (-)-5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol-hydrogenmaleat.

Fremgangsmåteforbindelsene kan anvendes sammen med de vanlige farmasøytiske bærere eller ekscipienter, og forbindelsene kan anvendes i en form egnet for oral, rectal eller parenteral administrasjon. Således kan f.eks. preparater for oral administrasjon være faste eller flytende eller kan være i form av kapsler, tabletter, belagte tabletter, suspensjoner, etc. idet disse preparater innbefatter bærere eller ekscipienter som konvensjonelt anvendes i farmasien. Faste tabletteringsekscipienter innbefatter således lactose, potet- og maisstivelse, talkum, gelatin, stearinsyre, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, eller andre kjente tabletteringsmaterialer.

For parenteral administrasjon kan bæreren eller ekscipienten være en steril, parenteral godtagbar væske, f.eks. pyrogenfritt vann eller en vandig opplosning av polyvinylpyrrolidon, eller en parenteral godtagbar olje, f.eks. jordnottolje, anbragt i ampuller.

I preparater for rectal administrasjon kan bæreren innbefatte en stikkpillebasis, f.eks. kakaosmor eller et glycerid.

Fortrinnsvis blir preparatene formulert som doseringsenheter, idet hver enhet er avpasset til å gi en bestemt mengde aktiv bestanddel. Tabletter, belagte tabletter, kapsler, ampuller og stikkpiller er eksempler på foretrukne doseringsenhetsformer. Hver doserings-enhet beregnet på oral administrasjon kan bekvemt inneholde 1-20 mg, og fortrinnsvis 2-10 mg, av den aktive bestanddel, hver doserings-enhet beregnet på parenteral administrasjon kan bekvemt inneholde 0,1 - 5 mg, og fortrinnsvis 0,1 - 1 mg, av den aktive bestanddel.

Claims

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 2,1,3-benzothiadiazoler med formelen:

hvor R 1 er hydrogen, lavere alkanoyl eller benzoyl, R 2er hydrogen eller lavere alkyl og R^ er lavere alkyl eventuelt substituert med 2 3

en hydroxygruppe, eller R og R kan sammen med det nitrogenatom til

hvilket de er bundet danne en morfolinring, og salter derav eller i form av de rene optiske isomerer til blandinger derav, karakterisert ved at et epoxyd av formelen:

omsettes med et amin av formelen HHR 2 R 3 , hvor R 2 og RJ 1 er som ovenfor angitt og at den erholdte forbindelse eventuelt acyleres på i og for seg kjent vis, og/eller eventuelt overfores til et salt derav på i og for seg kjent vis, og/eller eventuelt spaltes i de optisk aktive isomerer på i og for seg kjent vis.