NO125534B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO125534B NO125534B NO692074A NO207469A NO125534B NO 125534 B NO125534 B NO 125534B NO 692074 A NO692074 A NO 692074A NO 207469 A NO207469 A NO 207469A NO 125534 B NO125534 B NO 125534B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzothiadiazole
- hydroxypropoxy
- morpholino
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical class C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- -1 5-[3-(substituted amino)-2-hydroxypropoxy]-2,1,3-benzo-thiadiazole compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 4
- 229940030611 beta-adrenergic blocking agent Drugs 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- CKVVTWJXXGYHMN-UHFFFAOYSA-N 5-(oxiran-2-ylmethoxy)-2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC2=NSN=C2C=C1OCC1CO1 CKVVTWJXXGYHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEAIESZWIBYJPL-UHFFFAOYSA-N 8$l^{4}-thia-7,9-diazabicyclo[4.3.0]nona-1(6),2,4,7,8-pentaen-4-ol Chemical compound C1=C(O)C=CC2=NSN=C21 YEAIESZWIBYJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical class CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 239000005964 Acibenzolar-S-methyl Substances 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01F—MEASURING VOLUME, VOLUME FLOW, MASS FLOW OR LIQUID LEVEL; METERING BY VOLUME
- G01F9/00—Measuring volume flow relative to another variable, e.g. of liquid fuel for an engine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Fluid Mechanics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte ved fremstilling av
terapeutisk aktive 2,1,3-benzothiadiazoler.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av 5-[3-(substituert amino)-2-hydroxyp'ropoxy]-2,1,3-benzo-thiadiazolforbindelser som har vist seg å ha p-adrenerge blokkeringsegenskaper, og som har den utpregede fordel å ha en langvarig virkning og være effektiv ved relativt lave doser.
Av særlig interesse er 2,1,3-benzothiadiazolforbindelsene som
i 5-stillingen har en 3-(substituert amino)-2-hydroxy-propoxygruppe hvor hydroxygruppen eventuelt kan være forestret med en lavere alkan-syre eller benzoesyre. Fortrinnsvis er imidlertid substituenten i 5-stillingen en 3-substituert amino-2-hydroxypropoxygruppe. Disse forbindelser oppviser særlig fordelaktige p-adrenerge blokkerings-
egenskaper, og ulik tidligere kjente adrenerge blokkeringsmidler opp-vises aktiviteten over en lengere tidsperiode og er forbausende fri for p-adrenerge stimuleringsegenskaper.
De nye p-adrenerge blokkeringsmidler som fremstilles ifolge oppfinnelsen, kan illustreres ved formelen:
og farmakologisk godtagbare salter derav, hvor R^" er hydrogen, benzoyl eller lavere alkanoyl hvor alkanoylgruppen inneholder 2 - h carbonatomer, R 2 er hydrogen eller lavere alkyl med 1-5 carbonatomer, RJ er lavere alkyl som eventuelt er substituert med én hydroxygruppe, eller R 2 og RJ 3 kan sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet danne en morfolinoring.
Egnede farmakologisk • godtagbare salter av produkt I er syre-addisjonssalter fremstilt ved behandling med enten uorganiske eller organiske syrer, f.eks. avledet av uorganiske syrer som hydroklorider, hydrobromider, fosfater eller sulfater, eller salter avledet av organiske syrer som oxalater, lactater, malater, maleater, formiater, acetater, succinater, tartrater, salicylater, citrater, fenylacetater, benzoater eller p-toluensulfonater, og andre salter som dem som gir relativt uoppløselige produkter som gir en langsom frigjørelse av det aktive materiale, f.eks. et 1,1<*->methylen-bis-(2-hydroxy-3-nafthoat) og lignende.
De nye 5-[3-(substituert amino)-2-hydroxypropoxy]-2,1,3-benzo-thiadiazolforbindelser av formel I som inneholder et asymmetrisk carbonatom i propylenkjeden, vil fåes som racemiske forbindelser som kan spaltes i optisk aktive isomerer ved kjente metoder, f.eks. ved å danne et salt med en optisk aktiv syre, hvorav der kjennes mange, som optisk aktiv vinsyre, mandelsyre, CHOl-syre, 0,O-di-p-toluoyl-vinsyre, Q,O-dibenzoyl-vinsyre, eller andre syrer som konvensjonelt anvendes til dette formål. De produkter som inneholder to eller flere asymmetriske carbonatomer i propylenkjeden vil fåes som diastereoisomerer, og hver diastereoisomer vil selvsagt også fåes som en rscemisk forbindelse som kan spaltes i sine optisk aktive isomerer med kjente metoder som omtalt ovenfor. Spaltning av visse represent-ative produkter vil bli beskrevet i eksemplene. Alle produkter kan spaltes på lignende måte og oppfinnelsen omfatter produktene i form av racemiske forbindelser eller diastereoisomerer såvel som de optisk aktive isomerer hvor slike foreligger.
Skjont alle forbindelsene av ovenstående formel med de angitte substituenter har p-adrenerge blokkeringsegenskaper av den ovenfor omtalte type, har produktene av ovenstående formel hvor R og R er hydrogen, vist seg å ha p-adrenerge blokkeringsegenskaper i utpreget grad, og innen denne undergruppe av produkter har de forbindelsar hvor R-' er forgrenet alkyl med 3-6 carbonatomer, og enten usubsti-tuert eller hydroxysubstituert, vist seg å oppvise særlig markerte p-adrenerge blokkeringsegenskaper.
En foretrukken gruppe av fremgangsmåteforbindelsene har derfor
formelen:
hvo:: R-' 3<: t, :j>h angitt i foregående avsnitt.
Styrken av et produkt som et p-adrenergt blokkeringsmiddel bedbmmes konvensjonelt ved den metode som ble anvendt for å bestemme de p-blokkerende egenskaper av 2,1,3-benzothiadiazolforbindelsene fremstilt ifolge oppfinnelsen. Den anvendte metode omfatter intra-venøs administrasjon av graderte doser og de valgte forbindelser på rotter som så gies en standarddose isoproterenol, et produkt •;;>:•• er-kjent for å være en p-stimulant. En ED^q av omkring 5 mg/kg er representativ f.')" f reiigang~.a°.tef orbindelsene når de proves ved denne metode.
De kliniske applikasjoner av p-adrenerge blokkeringseidler er velkjent for leger, og en oversikt over disse kliniske applikasjoner er publisert i Tne AuerLvvi J >a.M*l Cardiology, 18: 3, 303 - *+96
(1966) såvel som i New England Journal of Medicine, 275; 1106 - 1112 og 1175 - 1183 (1966), Epstein et al, og Annals of Internal Medicine, 67: 1333 - 1337 (Desember 1967), Epstein et al. En anvendelse av de nye fremgangsmåteforbindelser som utgjor an bestemt anvendelse av disse produkter på det nuværende tidspunkt, er for bekjempelse av tachycardia som kan være bevirket av medisiner (som isoproterenol) eller bevirket av fysiologiske tilstander. I lys av den betraktelige litteratur som finnes angående anvendelsen av p-adrenerge blokkeringsmidler, ville leger anvende foreliggende fremgangsmåteforbindelser i en hvilken som helst av de kjente tilstander hvor midlene har den egenskap som kreves, som ved behandling av angina pectoris, i en dosemengde avpasset efter den enkelte pasients behov.
Produktene kan opparbeides i. farmasoytiske formuleringer egnet for oral, rectal eller parenteral administrasjon fortrinnsvis i form av tabletter, oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. 2,1,3-benzothiadiazolene kan formuleres i form av den frie base eller i form av saltene derav i forbindelse med eller i blanding med organiske og/eller uorganiske faste eller flytende farmasøytiske ekscipienter. Der er ingen spesielle problemer ved fremstilling av passende formuleringer av disse produkter, og metoder som er alminnelig anvendt til dette formål er vel egnet. Om onskes kan forbindelsene administreres sammen med eller formuleres sammen med andre aktive bestanddeler. Doseringsenheter på fra ca. 1 mg til ca. 20 mg kan lages for legens symptomatiske avpasning av dosen, avhengig av pasientens alder og tilstand.
De nye 2,1,3-benzothiadiazolprodukter av formel I fremstilles bekvemt fra den kjente *+-hydroxy-2,l, 3-benzothiadiazol ad den neden-for angitte vei:
5-hydroxy-2,1,3-benzothiadiazol, produkt A, behandles med epiklorhydrin eller eplbromhydrin (B) for å få produktet "C". Fortrinnsvis anvendes epihalogenhydrinet i overskudd for dets opplbsende egenskaper og reaksjonen forloper ved værelsetemperatur eller under kort oppvarmning til ca. 90°C, idet optimale resultater erholdes ved oppvarmning ved en temperatur mellom ca. 55° og 70°C. Reaksjonen av produktene "A" og "D" lettes ytterligere ved nærvær av et spor av base som tjener som katalysator, idet foretrukne katalysatorer er piperidin, piperidin-hydroklorid, pyridin eller andre heterocycliske baser. Reaksjonsproduktet "C" kan fraskilles enten ved ekstraksjon med ether eller ved fordampning av reaksjonsmediet. Produktet "C" rystes så med vandig alkali for å få epoxydet "-D". Vandig natrium-eller kaliumhydroxyd foretrekkes ved en konsentrasjon på ca. 20% for å få de beste resultater ved å frembringe en pH på fra ca. 13 til lk. Behandling av det således erholdte produkt "D" med et amin, "E", gir den onskede 5-[3-(substituert amino)-2-hydroxypropoxy]-2,1,3-benzothiadiazol, forbindelse I-b. Fortrinnsvis anvendes et overskudd av aminet for dets opploselige egenskaper, idet fra 3 til 5 mol av aminet er tilstrekkelig til å gi meget gode utbytter av det onskede produkt. Storre mengder amin kan selvsagt anvendes om bnskes. Dette trinn kan utfores ved en temperatur mellom den omgivende temperatur og 90°C, skjbnt det foretrekkes å anvende temperaturer mellom ca. 60° og 70°C. Det har også vist seg at visse aminer, særlig forgrenede monoalkylaminer som neopentylaminer, kan kokes under tilbakelop med produkt "C" for å få det onskede produkt I-a direkte.
Når R"*" i produkt I er benzoyl eller lavere alkanoyl, omsettes forbindelse I-b med det valgte syreanhydrid eller syreklorid ved den omgivende temperatur eller under svak oppvarmning opptil ca. 100°C hvorpå et godt utbytte av det onskede produkt I dannes.
Når sluttproduktene fåes i form av deres hydrokloridsalt eller annet salt, kan de overfores til de frie baser ved kjente metoder, f. eks. ved nbytralisasjon med vandig natriumcarbonat. Basene kan så overfores til farmasbytisk godtagbare salter ved behandling med den onskede uorganiske eller organiske syre ved kjente metoder.
De fblgende eksempler vil illustrere fremstillingen av repre-sentative fremgangsmåteforbindelser.
Eksempel 1
5-[3-(1,l-dimethyl-2-hydroxyethylamino)-2-hydroxypropoxy]-2,1,3-benzothiadiazol- hydroklorid
Trinn A: Fremstilling av 5-( 2. 3- epoxypropoxy)- 2, 1. 3- benzothiadiazol
En blanding av 2,0 g (13 mmol) 5-hydroxy-2,1,3-benzothiadiazol, ^,3 g (^6 mmol) epiklorhydrin og 0,0^ ml piperidin oppvarmes og om-rores ved 80 - 90°C inntil de faste stoffer var opplost. Oppløs-ningen oppvarmes ytterligere 2 timer ved 80 - 90°C og inndampes så
til tbrrhet ved 0,03 ™i trykk for å gi en viskos olje som er 5-(3~ halogen-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol. Oljen ble omrort i 1 time ved værelsetemperatur med overskudd av 20%-ig vandig kaliumhydroxyd, de faste stoffer ble fjernet og filtratet ble ekstrahert med diethylether. De faste stoffer og residuet fra etherekstraktene ble forenet og krystallisert fra ethanol hvilket ga 0,8 g 5-(2,3-epoxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol, smeltepunkt 99,5 - 100,5°C.
Trinn B: Fremstilling av 5-[3-(l,l-dimethyl-2-hydroxyethylamino)-2- hydroxypropoxy1- 2. 1. 3- benzothiadiazol
En blanding av 200 mg (0,96 mmol) 5~(2,3-epoxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol, 520 mg (5,8 mmol) 2-amino-2-methylpropanol, og 15 ml methanol ble kokt under tilbakelop i 6 timer. Methanolen og overskudd av 2-amino-2-methylpropanol ble fjernet med en sugepumpe ved trykk på 0,05 mm for å få et gjenværende gult glass. Glasset ble opplost i en blanding av ethanol-diethylether og utsatt for en strom av hydrogenklorid. Videre behandling av det oljeaktige produkt med en blanding av ethanol-diethylether ga 280 mg ( 87%) 5-[3-(l,l-dimethyl-2-hydroxyethylamino)-2-hydroxypropoxy]-2,1,3-benzothiadiazol-hydroklorid, smeltepunkt 191 - 192°C. Produktet ble omkrystallisert fra en blanding av ethanol-diethylether hvilket ga et produkt som smeltet ved 190,5 - 191, 5°C
Analyse beregnet for C-^KLjqCIN^O^S:
C ^6,77, H 6,0l+, Cl 10,62, N 12,59,
S 9,60,
Funnet: C ho, 75, H 6,36, Cl 10,82, N 11,90,
s 9,87.
Eksempel 2
5-( 3- N- morf olino- 2- hydroxypropoxy)- 2. 1. 3- benzothiadiazol- hydroklorid
En blanding av 1,76 g (20 mmol) morfolin, 0,7 g (3,^ mmol) 5-(2,3-epoxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol (fremstilt som beskrevet i eksempel 1, trinn A.) og 30 ml methanol ble kokt under tilbakelop og omrbring i 2h timer. Overskudd av morfolin og methanol ble fjernet i vakuum hvilket ga et brunt fast stoff. Det faste stoff, opplost i en blanding av ethanol-diethylether, ble behandlet med hydrogeh-klorid for å få et bunnfall som ble krystallisert fra iseddik inneholdende et spor av konsentrert saltsyre hvilket ga 0,7 g ( 59%) 5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol-hydroklorid, smeltepunkt 235,5 - 237,5°C.
Analyse beregnet for C^H-^gClN^O^S:
C >+7,06, H 5A7, Cl 10,71, N 12,66,
S 9,66,"
Funnet: C <>>f6,82, H 5,36, Cl 11,00 N 12, 67,
S 9,90.
Eksempel 3
5-( 3- N- morfolino- 2- acetoxypropoxy)- 2, 1. 3- benzothiadiazol- hydroklorid
En blanding av 5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol (fremstilt som beskrevet i eksempel 2), 5 deler eddik-syre og 1 del eddiksyreanhydrid ble hensatt i ca. 2h timer ved værelsetemperatur. Opplbsningen ble helt på is, gjort alkalisk med ammoniumhydroxyd, ekstrahert med ethylether og den etheriske opplbsning tbrret over vannfritt magnesiumsulfat. Den etheriske opplbsning ble så behandlet med vannfritt hydrogenklorid og det utfelte produkt ble omkrystallisert fra ethanol-diethylether hvilket ga 5-(3-N-morfolino-2-acetoxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol-hydroklorid .
Eksempel h
5-(3-N-morfolino-2-benzoyloxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol-hydroklorid
En blanding av 1 del 5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol-hydroklorid og 2,5 deler benzoylklorid ble oppvarmet
i ca. 6 timer ved 100°C. Blandingen ble avkjblt og tilsatt til 25 deler diethylether. Etheren ble fradekantert, det gjenværende faste stoff ble oppslemmet med ytterligere 25 deler diethylether og bland-
ingen ble filtrert. Det oppsamlede produkt ble vasket flere ganger med ytterligere mengder diethylether. Det faste stoff ble omkrystallisert fra ethanol-diethylether hvilket ga 5-(3-N-morfolino-2-benzoylpropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol-hydroklorid.
Eksempel 5
5-( 3- W- morfolino- 2- h. ydroxypropoxy)- 2. 1. 3- benzothiadiazol- benzoat
En opplosning av 1 del 5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol i 50 deler ethylacetat ble tilsatt til en opplosning av 1 del benzoesyre i <*>+0 deler diethylether. Det dannede faste stoff ble oppsamlet på en filterplate og vasket flere ganger med diethylether. Produktet ble omkrystallisert fra en blanding av ethanol-diethylether hvilket ga 5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol-benzoat.
I de folgende deler som beskriver fremgangsmåter ved spaltning av visse av de racemiske produkter som fremstilles ifolge oppfinnelsen, har intet forsok vært gjort på å angi en absolutt konfigurasjon av forbindelsene. (-)- og (+)-isomerene av spaltningsmidlene refererer seg til den optiske dreining av opphavs-(-)- eller -(+)-midlet som anvendes. Alle (-)- og (+)-verdier som er angitt for forbindelsene refererer seg til den virkelige dreining av den frie base, dvs. ved omtale av det venstredreiende salt, (+)-5-(3-N-morfolino-2-hydroxy-propoxy)-2,1,3-benzothiadiazol-0,0-di-p-toluoyl-(-)-tartrat, refererer (+)-tegnet seg til tegnet for dreiningen av den frie base, (+)-5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol.
Spaltning av produktet fra eksempel 2
Del 1
Isolering av (+)-5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol
Trinn A; En oppvarmet opplosning av 0,1 mol racemisk 5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol, fremstilt som beskrevet i eksempel 2, i 100 ml ethanol ble tilsatt til en oppvarmet opplosning av 0,1 mol 0,0-di-p-toluoyl-(-)-vinsyre i 225 ml ethanol og blandingen hensatt over natten ved 5°C. Det dannede bunnfall ble oppsamlet, vasket med 25 ml ethanol og torret hvilket ga (+)-5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol-hydrogen-0,0-di-p-toluoyl-(-)-tartrat.
Trinn B; 0,03 m°l av ovenstående salt ble rystet med en blanding
av 100 ml vann, 1>+ ml (0,07 mol) 5N natriumhydroxydopplosning og 100 ml diethylether. To ytterligere etherekstraksjoner (2 x 50 ml) ble utfort og de forenede etherekstrakter ble ekstrahert én gang med 30 ml (ca. 0,0V mol) 1,38N saltsyre.. Syreskiktet ble ekstrahert én gang med en liten mengde diethylether og derpå gjort alkalisk med 10 ml (0,05 mol) 5N natriumhydroxydopplosning. Den frigjorte base ble ekstrahert med 100 ml diethylether, fulgt av 2 x 25 ml ether. Etherekstraktene ble forenet og vasket med 2 x 10 ml vann, torret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til torrhet under nedsatt trykk hvilket ga (+)-5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol.
Del 2
Isolering av (-)-5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol
Alle morluter og vaskevæsker fra isoleringen av (+)-5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol-hydrogen-0,0-di-p-toluoyl-(-)-tartrat i del 1 ble forenet, inndampet til torrhet og residuet behandlet med 5N natriumhydroxydopplosning som beskrevet i del 1. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med diethylether. De forenede etheresktrakter ble vasket med vann, torret og inndampet til torrhet hvilket ga (-)-5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol.
Del
Isolering av (-)-5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol- hydrogenmaleat
0,0<*>+ mol racemisk 5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol fremstilt som beskrevet i eksempel 2, og 0,02 mol (+)-vinsyre ble blandet i 200 ml varm aceton inneholdende 20 ml vann og eldet under omroring ved værelsetemperatur i 2 dager. Det utfelte di{5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol]-(+)-tartrat ble oppsamlet ved filtrering, omkrystallisert fra 125 ml varm aceton inneholdende 12,5 ml vann. Det dannede faste materiale ble utvunnet ved filtrering og derpå rystet i en skilletrakt med h$ ml IN ammoniumhydroxyd og 100 ml ether i 10 minutter. Det vandige skikt ble ekstrahert med 2 x 100 ml ether. De forenede etherekstrakter ble vasket med 2 x 20 ml vann, torret over magnesiumsulfat, filtrert og; konsentrert i vakuum hvilket ga (-)-5-(3-N-morfolino-2-hydroxy-
propoxy)-2,1,3-benzothiadiazol. En blanding av denne base og 1,8 g maleinsyre ble opplost i 2^0 ml varm ethylalkohol og tillatt å eldes ved værelsetemperatur under omroring i 18 timer. Filtrering av reak-sjonsblandingen ga (-)-5-(3-N-morfolino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazol-hydrogenmaleat.
Fremgangsmåteforbindelsene kan anvendes sammen med de vanlige farmasøytiske bærere eller ekscipienter, og forbindelsene kan anvendes i en form egnet for oral, rectal eller parenteral administrasjon. Således kan f.eks. preparater for oral administrasjon være faste eller flytende eller kan være i form av kapsler, tabletter, belagte tabletter, suspensjoner, etc. idet disse preparater innbefatter bærere eller ekscipienter som konvensjonelt anvendes i farmasien. Faste tabletteringsekscipienter innbefatter således lactose, potet- og maisstivelse, talkum, gelatin, stearinsyre, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, eller andre kjente tabletteringsmaterialer.
For parenteral administrasjon kan bæreren eller ekscipienten være en steril, parenteral godtagbar væske, f.eks. pyrogenfritt vann eller en vandig opplosning av polyvinylpyrrolidon, eller en parenteral godtagbar olje, f.eks. jordnottolje, anbragt i ampuller.
I preparater for rectal administrasjon kan bæreren innbefatte en stikkpillebasis, f.eks. kakaosmor eller et glycerid.
Fortrinnsvis blir preparatene formulert som doseringsenheter, idet hver enhet er avpasset til å gi en bestemt mengde aktiv bestanddel. Tabletter, belagte tabletter, kapsler, ampuller og stikkpiller er eksempler på foretrukne doseringsenhetsformer. Hver doserings-enhet beregnet på oral administrasjon kan bekvemt inneholde 1-20 mg, og fortrinnsvis 2-10 mg, av den aktive bestanddel, hver doserings-enhet beregnet på parenteral administrasjon kan bekvemt inneholde 0,1 - 5 mg, og fortrinnsvis 0,1 - 1 mg, av den aktive bestanddel.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 2,1,3-benzothiadiazoler med formelen:hvor R 1 er hydrogen, lavere alkanoyl eller benzoyl, R 2er hydrogen eller lavere alkyl og R^ er lavere alkyl eventuelt substituert med 2 3en hydroxygruppe, eller R og R kan sammen med det nitrogenatom tilhvilket de er bundet danne en morfolinring, og salter derav eller i form av de rene optiske isomerer til blandinger derav, karakterisert ved at et epoxyd av formelen:omsettes med et amin av formelen HHR 2 R 3 , hvor R 2 og RJ 1 er som ovenfor angitt og at den erholdte forbindelse eventuelt acyleres på i og for seg kjent vis, og/eller eventuelt overfores til et salt derav på i og for seg kjent vis, og/eller eventuelt spaltes i de optisk aktive isomerer på i og for seg kjent vis.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US73133468A | 1968-05-22 | 1968-05-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO125534B true NO125534B (no) | 1972-09-25 |
Family
ID=24939065
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO692074A NO125534B (no) | 1968-05-22 | 1969-05-21 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3655661A (no) |
BE (1) | BE733389A (no) |
CH (1) | CH517110A (no) |
DE (1) | DE1925989A1 (no) |
DK (1) | DK125025B (no) |
ES (1) | ES367521A1 (no) |
FR (1) | FR2009109A1 (no) |
GB (1) | GB1250981A (no) |
IL (1) | IL32204A0 (no) |
NL (1) | NL6907075A (no) |
NO (1) | NO125534B (no) |
ZA (1) | ZA693639B (no) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2404858A1 (de) | 1974-02-01 | 1975-08-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Aminderivate des 4-hydroxy-2,1,3-benzthiadiazols und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2943406A1 (de) * | 1979-10-26 | 1981-05-07 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Aminoderivate des 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazols |
US4395556A (en) * | 1982-02-04 | 1983-07-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Nitrobenzofurazan derivatives |
US4728651A (en) * | 1985-10-24 | 1988-03-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Antihypertensive thieno-isoxazoles and -pyrazoles |
US5032604A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Class III antiarrhythmic agents |
US5541204A (en) * | 1994-12-02 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1058822A (en) * | 1963-07-30 | 1967-02-15 | Ici Ltd | 3-amino-2-hydroxypropoxy heterocyclic derivatives |
-
1968
- 1968-05-22 US US731334A patent/US3655661A/en not_active Expired - Lifetime
-
1969
- 1969-05-08 NL NL6907075A patent/NL6907075A/xx not_active Application Discontinuation
- 1969-05-12 IL IL32204A patent/IL32204A0/xx unknown
- 1969-05-19 GB GB1250981D patent/GB1250981A/en not_active Expired
- 1969-05-21 ZA ZA693639A patent/ZA693639B/xx unknown
- 1969-05-21 CH CH775869A patent/CH517110A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-05-21 BE BE733389D patent/BE733389A/xx unknown
- 1969-05-21 NO NO692074A patent/NO125534B/no unknown
- 1969-05-21 ES ES69367521A patent/ES367521A1/es not_active Expired
- 1969-05-21 DK DK273969AA patent/DK125025B/da unknown
- 1969-05-21 DE DE19691925989 patent/DE1925989A1/de active Pending
- 1969-05-22 FR FR6916641A patent/FR2009109A1/fr not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL32204A0 (en) | 1969-07-30 |
DK125025B (da) | 1972-12-18 |
FR2009109A1 (no) | 1970-01-30 |
DE1925989A1 (de) | 1969-11-27 |
ES367521A1 (es) | 1971-07-16 |
US3655661A (en) | 1972-04-11 |
CH517110A (de) | 1971-12-31 |
ZA693639B (en) | 1971-01-27 |
BE733389A (no) | 1969-11-21 |
NL6907075A (no) | 1969-11-25 |
GB1250981A (no) | 1971-10-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4207324A (en) | 1,2-Di-Substituted-4-haloimidazole-5-acetic acid derivatives and their use | |
US3655663A (en) | 4-(3-secondary amino-2-hydroxy-proxy) 1 2 5-thiadiazoles | |
US3929793A (en) | Certain piperazine-containing indole compounds | |
US3310553A (en) | Alkylated thioxathenesulfonamides | |
US3766180A (en) | 3-heterocyclicamino-4-chloro-1,2,5-thiadiazoles | |
US3282938A (en) | 3-tertiary aminoloweralkyl-4-lower alkyl or phenyl-7-lower carbalkoxy lower alkyl or carboxy lower alkyl coumarins | |
US5955495A (en) | Method of treating diseases of the CNS | |
US3326916A (en) | N-phenylpiperazine compounds | |
NO812466L (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-substituerte benzopyraner | |
US4314943A (en) | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
US3953456A (en) | Carbostyril derivatives and process for preparing the same | |
US2461038A (en) | Chemical compositions and the preparation thereof | |
EP0104614B1 (en) | Phenylpiperazine derivatives and process for producing the same | |
NO314356B1 (no) | 10-aminoalifatyl-dibenz[b,f]oksepiner, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene samt farmasöytisk preparatinneholdende en slik forbindelse | |
NO125534B (no) | ||
GB1571781A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
US4977158A (en) | Dibenzoxepinon and dibenzothiepino-pyridinol or - pyrrotol derivatives with anti-depressant action | |
US3043842A (en) | Substituted acridans | |
US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
GB1569251A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
US3535315A (en) | Aminoalkyl derivatives of 6,11-dihydrodibenzo-(b,e)-oxepine and -thiepine | |
US4001271A (en) | 3-(isopropyl amino alkoxy)-2-phenyl-isoindolin-1-ones | |
US3830818A (en) | Amino quinobenzazepines | |
SU1017170A3 (ru) | Способ получени производных 3-амино-1-бензоксепина или их стереоизомеров, или их солей | |
US3959338A (en) | 1-(Cyano-phenoxy)-2-hydroxy-3-hydroxyalkylamino-propanes and salts thereof |