CH620898A5

CH620898A5 -

Info

Publication number: CH620898A5
Application number: CH688979A
Authority: CH
Inventors: Jan Hartog; Johannes Maria Ant Zwagemakers
Original assignee: Duphar Int Res
Priority date: 1974-04-08
Filing date: 1979-07-25
Publication date: 1980-12-31
Also published as: IL47015A0; AT344694B; AR214315A1; CA1060457A; FR2266496A1; AR214316A1; US3996245A; DE2514914C2; AU7985975A; BE827703A; SE7503952L; ATA262775A; CH620899A5; JPS50135038A; DK144975A; NL7404733A; CH615151A5; NL178686B; IL47015A; JPS601300B2

Description

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PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer tertiärer Amine der Formel III

\ A

\\-CH, — CH N — R, C

I I

5—

R3 R4 [III]

in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben: R6 = C2HS ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung

Rj eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Dialkylamino- der Formel IV

gruppe mit nicht mehr als 2 Kohlenstoffatomen pro Substituent, eine Hydroxylgruppe, ein Wasserstoff-, Chlor- oder is Fluoratom,

R2 ein Wasserstoffatom oder, wenn Ri ein Wasserstoff- R1 — —CH0 — CH N — Rr atom darstellt, auch einer der übrigen für Ri genannten Substi-tuenten, während Ra und R2 beide eine Alkoxygruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen oder zusammen eine Methylendioxy- 20 R R_ R.

oder Äthylendioxygruppe darstellen können, 2 *• ■*

R3 eine Alkylgruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen,

R4 eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, in welcher Rt bis R5 die gleiche Bedeutung wie in Formel III

Rs eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit 3 bis aufweisen und Z eine Nitrilgruppe oder eine niedere Alkoxy-12 Kohlenstoffatomen und 25 carbonylgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel V

R6 eine gegebenenfalls verzweigte oder cyclisierte Alkyl- R M „ ,, ,v.

gruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, 6 g a und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildete Salze zur Reaktion gebracht wird, in welcher R6 die gleiche Bedeuderselben, mit Ausnahme der Verbindung, in welcher Ri = tung wie in Formel III hat und Hai' ein Chlor- oder Bromatom OCH3, R2 = H, R3 = CH3, R4 = C2Hs, Rs = (CH2)3 und 30 ist.

l9 — — N — Kr«

I ' 5

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer spasmolytisch wirksamer Amine. Aus der NL-PS 112 650 ist die Verbindung der Formel I

h3C0

OCH,—.CH—N —(CH,) ._0 —

L Ì

CH3 C2HS

als Spasmolytikum bekannt, während in der NL-OS 6 611 111 die Verbindung der Formel II

CH0_ CH— N— CCH2)5-

I I

ch3 c2h5

als Spasmolytikum beschrieben ist. Beide Verbindungen weisen bei oraler Verabreichung jedoch nur eine schwache und kurzzeitige Wirkung auf. 60

Die Erfindung bezweckt, Verbindungen zu schaffen, die eine spezifische spasmolytische Wirkung auf die glatte Muskulatur des Magen-Darm-Traktes, des Urogenitaltraktes und des Bronchialsystems ausüben und diesen Effekt auch lange Zeit und in erheblichem Masse nach oraler Verabreichung aufwei- 65 sen.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Verbindungen der Formel III

OCH,

[II]

0

II

, CH—N—Rr—C—R,

I I

R,

[III]

und ihre mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salze sich - trotz der verwandten Struktur - in bezug auf ihre

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Eigenschaften in erheblichem Masse von den Verbindungen der Formeln I und II unterscheiden.

In Formel III haben die Symbole folgende Bedeutung:

Ri eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Dialkylamino-gruppe, welche Substituenten maximal 2 Kohlenstoffatome aufweisen, eine Hydroxylgruppe, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom,

R2 ein Wasserstoffatom oder, wenn Ri ein Wasserstoffatom darstellt, auch eine der übrigen für Rt erwähnten Substituenten, während Ra und R2 beide eine Alkoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, oder zusammen eine Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe darstellen können,

R3 eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,

R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

R5 eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, und

R6 eine gegebenenfalls verzweigte oder cyclisierte Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen.

Diese Verbindungen sind neu, mit Ausnahme der Verbindung, in welcher Ra = OCH3, R2 = H, R3= CH3, R4 = C2HS, R5 = (CH2)3 und R6 = C2H5 ist, welche Verbindung in Ree. Trav. Chem. 80, Seite 431 (1961) als Zwischenprodukt ohne Angabe irgend einer pharmarkologischen Eigenschaft beschrieben ist.

Die Verbindungen üben eine starke spasmolytische Wirkung auf die glatte Muskulatur des Magen-Darm-Traktes, des Urogenitaltraktes und des Bronchialsystems aus. Obgleich diese Wirkung eine muskulotrope und eine neurotrope Komponente aufweist, weisen die Verbindungen keine oder nahezu keine peripheren parasympathikolytischen Wirkungen auf. Die Verbindungen üben ihre Wirkung nach parenteraler und rektaler sowie nach oraler Verabreichung aus. Namentlich die orale Wirkung ist beträchtlich stärker und von längerer Dauer als die der Verbindungen der Formeln I und II. Dies trifft insbesondere für Verbindungen zu, bei denen Ri = OCH3 und R2 = H ist.

Sehr starke Wirksamkeit wurde bei Verbindungen gefunden, in denen Rs 3 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, insbesondere bei Verbindungen, in denen R6 eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe ist. Die Verbindung, in welcher Ra = OCH3, R2 = H, R3 = CH3, R, = C2Hs, Rs = (CH2)3 und Re = Cyclo-C6Hn ist und ihre Salze sind jedoch zu bevorzugen.

Aufgrund ihrer Eigenschaften können die Verbindungen, nachdem sie in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht worden sind, für die Behandlung von vielerlei spastischen Erkrankungen oder von Hypermotilität der glatten Muskulatur des Magen-Darm-Traktes, des Urogenitaltraktes und des Bronchialsystems, wie für Ureter- und Nierenkoliken, Bauchkoliken, Colitis, postcholecystektomisches Synchrom, duodenale und ventrikuläre Geschwüre, spastisches Colon, «irritables Colon» und dergleichen, verwendet werden.

Die Dosis, in welcher die Verbindungen verabreicht werden, hängt von der Art und dem Ernst der zu behandelnden Erkrankungen ab. In der Regel wird eine Menge von 5 bis 50 mg pro Verabreichung gewählt.

Die Verbindungen weisen eine geringe Toxizität auf. Die LD5n-Werte für orale Verabreichung liegen in der Regel oberhalb 200 mg/kg.

Die spasmolytische Wirkung der Verbindungen der Formel III wurde unter anderem in einem Versuch mit nüchternen Meerschweinchen von 500 bis 700 g gemessen. Die Tiere wurden durch intramuskuläres Einspritzen von 1,25 g/kg Urethan narkotisiert. Nachdem Kanülen in die Trachea und in die Vena jugularis eingeführt worden waren, wurde der Bauch geöffnet und eine sich aktiv bewegende Schleife des Ileums ausgewählt und abgebunden. Die Tiere wurden bei 37° C in einem Bad mit Tyrodelösung derart angebracht, dass der Bauch völlig eingetaucht war. Der abgebundene Teil des Ileums wurde mit einem Wassermanometer verbunden.

Mit Hilfe einer Injektionsspritze von 20 ml, die mit dem Wassermanometer verbunden war, wurde der Basisdruck auf einen Wert eingestellt, bei dem keine spontanen Kontraktionen auftraten. Kontraktionen wurden dadurch erzeugt, dass jeweils nach 7 Minuten 2,5 y Carbachol intravenös verabreicht wurde. Die Kontraktionen wurden auf einem Kymographen aufgezeichnet. Nachdem eine konstante Reaktion auf das Spasmogen eingetreten war, wurde eine Versuchsverbindung intraduodenal verabreicht. Zu diesem Zweck wurde ein dünner Gummikatheter oral eingeführt und im Duodenum befestigt.

3 Minuten nach Verabreichung der Versuchsverbindung wurde Carbachol eingespritzt. Die Verabreichung dieses Spasmogens wurde jeweils nach 7 Minuten wiederholt.

Die Kontraktionen infolge des Spasmogens nach Verabreichung der Versuchsverbindung wurden in Prozent der Kontraktionen ausgedrückt, die vor der Verabreichung der Versuchsverbindungen aufgetreten waren. Auf diese Weise wurde die Stärke sowie die Dauer der Aktivität bestimmt.

Die Verbindungen der Formel III werden dadurch erhalten, dass eine Verbindung der Formel IV

R

CH

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in welcher Z eine Nitrilgruppe oder eine niedrigere Alkoxy-carbonylgruppe ist, mit einem Grignard-Reagens der Formel V

Re Mg Hai' (V)

in welcher Hai' ein Chlor- oder Bromatom ist, zur Reaktion gebracht wird. Die Reaktion kann in Äthern, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen —20° C und dem Siedepunkt des Gemisches durchgeführt werden.

Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säuren, mit denen die Aminoketone nach der Erfindung Salze bilden können, seien erwähnt: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzoesäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure und Maleinsäure.

Die Verbindungen können durch an sich bekannte Verfahren in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht werden. Die Verbindungen können mit festen oder flüssigen Trägermaterialien gemischt oder in solchen Materialien gelöst werden. Die erhaltenen Gemische oder Lösungen können zu pharmazeutischen Formstücken, wie Kapseln, Tabletten, Dra- . gées, Pillen und Suppositorien, verarbeitet werden.

Die Erfindung wird nachstehend anhand einiger Beispiele näher erläutert. Wenn in den Beispielen nichts anderes erwähnt ist, wurden die Verbindungen als hochsiedendes öl erhalten, dessen Siedepunkt infolge Zersetzung nicht festgestellt werden konnte. Auch war es dann nicht möglich, ein kristallisierendes Salz zu erhalten. Die Verbindungen wurden mit Hilfe von NMR-, IR- und Elementaranalyse identifiziert.

Beispiel 1

3-[N-Äthyl-[l-methyl-2-(methoxyphenyl)]-äthylamino]-propylcyclohexylketon Eine Lösung von 65,6 g Cyclohexylbromid in 110 ml Diäthyläther wurde mit 9,6 g Magnesium in die Grignard-Verbin-dung umgewandelt. Die Grignard-Lösung wurde unter Rühren

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bei 20° C in 20 Minuten eine Lösung von 30,7 g */-[N-Äthyl-[ 1 -methyl-2-(4-methoxyphenyl)]-äthylamino]-buttersäure-äthylester in 160 ml trockenem Diäthyläther zugesetzt. Die Reaktion wurde dadurch vollendet, dass 1 Stunde lang am Rück-fluss gekocht wurde, wonach das Reaktionsprodukt bei 0° C mit 200 ml konzentrieter Ammoniumchloridlösung zersetzt wurde. Nachdem die Ätherschicht abgetrennt worden war, wurde die Wasserschicht mit Äther (3 x 200 ml) extrahiert. Die erhaltene Ätherlösung wurde mit Wasser (2 x 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Reaktionsprodukt wurde dann zur Entfernung einer geringen Menge Ausgangsprodukt in einem Gemisch von 800 ml Äthanol, 50 ml Wasser und 14 g Kaliumcarbonat 24 Stunden lang gekocht. Anschliessend wurde das Lösungsmittel unter herabgesetztem Druck abgedampft und der Rückstand in 250 ml Äther aufgenommen. Die Lösung wurde mit 3 x 200 ml 2n HCl extrahiert. Nach Zusatz von konzentriertem Ammoniak bis zum pH 10 wurde die wässrige Lösung mit Äther extrahiert (3 x 150 ml). Das nach der Trocknung über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockene erhaltene Produkt wurde zur Entfernung polarer Verunreinigungen über 500 g Silicagel filtriert. Das reine Keton wurde durch Elution mit Methylenchlorid, dem Aceton (10 bis 25 Volumprozent) zugesetzt war, erhalten. Auf analoge Weise wurden die nachstehenden Ketone erhalten:

6-[N-Äthyl-[l-methyl-2-(4-methoxyphenyl)]-äthylamino]-n-hexylcyclohexylketon.

5-[N-Äthyl-[l-methyl-2-(4-methoxyphenyl)]-äthylamino|-pentanon-2.

5-[N-Äthyl-[l-methyl-2-(4-methoxyphenyl)]-äthylamino]-3-methylpentanon-2.

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Beispiel 2

3-[N-Äthyl-[l-methyl-2-(4-methoxyphenyl)]-äthylamino]-propylcyclohexylketon-hydrochlorid 2,1 g der nach Beispiel 1 erhaltenen Base in 25 ml Äther io wurden 1,75 ml 3,4n äthanolische Salzsäure zugesetzt, wonach die Lösungsmittel unter herabgesetztem Druck abgedampft wurden. Der erhaltene harzartige Stoff wurde aus 15 ml Iso-propyläther kristallisiert. Schmelzpunkt: 92 bis 95° C. Auf analoge Weise wurde erhalten: 15 9-[N-Äthyl-]l-methyl-2-(4-methoxyphenyl)]-äthylamino] -n-nonylcyclohexylketon-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 69 bis 72° C.

Beispiel 3

20 5-[N-Äthyl-[ 1 -methyl-2-(4-methoxyphenyl) ]-

äthylamino ]-pentanon-2 Ausgehend von 5,2 g;'-[N-Äthyl-[l-methyl-2-(4-methoxy-phenyl)]-äthylamino]-butyronitril in 30 ml Äther und einer aus 4,25 g Methyljodid und 0,72 g Magnesium in 25 ml Äther her-25 gestellten Grignard-Verbindung wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten.