CN102958936A - 稠合的吡啶化合物 - Google Patents

稠合的吡啶化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102958936A
CN102958936A CN2011800314982A CN201180031498A CN102958936A CN 102958936 A CN102958936 A CN 102958936A CN 2011800314982 A CN2011800314982 A CN 2011800314982A CN 201180031498 A CN201180031498 A CN 201180031498A CN 102958936 A CN102958936 A CN 102958936A
Authority
CN
China
Prior art keywords
piperazin
trans
ethyl
pyridin
cyclohexyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011800314982A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102958936B (zh
Inventor
罗卡·戈比
罗莎·马丽亚·罗得里格斯萨尔米恩托
于尔根·维希曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN102958936A publication Critical patent/CN102958936A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102958936B publication Critical patent/CN102958936B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明涉及新的式(I)的5-HT2A和D3受体的双重调节剂，及其药用盐和酯，其中X、Y、A、R1、R2和R3如在本文中所述。本发明进一步涉及式(I)化合物的制备、包含它们的药物组合物及它们作为药物的用途。

Description

稠合的吡啶化合物
本发明涉及5-HT2A和D3受体的双重调节剂、它们的制备、包含它们的药物组合物及它们作为药物的用途。
尤其，本发明涉及式(I)化合物，
Figure BDA00002648511200011
其中X、Y、A、R1、R2和R3如在本文中所述，及其药用盐和酯。
本发明的化合物及其药用盐对多巴胺D3和血清素5-HT2A受体二者具有高亲和力和选择性，并且单独或联合其他药物，有效治疗或预防精神障碍，以及其他疾病如抑郁症，焦虑症，药瘾，注意缺陷多动症，痴呆和记忆缺陷，同时表现出较少相关副作用。精神障碍涵盖各种各样的疾病，其包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，情感性分裂障碍，双相型障碍，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病。
特别地，精神分裂症的特征在于综合的症状，包括阳性症状，(即妄想和幻觉)，和阴性症状，(即兴趣缺失，思维和言谈的流畅性和效率受限)。另外，现在很好认识到，认知损害是精神分裂症的第三个主要的诊断学种类，其特征在于工作记忆丧失以及其他缺乏。其他症状包括进攻性、抑郁症和焦虑症(Stahl，S.M.，Essential Psychopharmacology.NeuroscientificBasis and Practical Applications(基础神经药理学：神经科学基础和实践应用)(2000)第二版，Cambridge University Press，Cambridge，UK)。
多巴胺，一种主要的儿茶酚胺神经递质，涉及各种各样的功能的调节，所述功能包括情绪、认知、运动功能和正强化。多巴胺的生物学活性通过G蛋白偶联受体(GPCR)介导，并且在人体中，已经鉴定了五种不同的多巴胺受体D1-D5，其中D2-样受体(D2，D3和D4)偶联于G-蛋白GαI。D3多巴胺受体在伏核中最高度表达并且被认为调节由来自腹侧被盖区，海马和杏仁核至伏核的神经元投射组成的边缘叶途径，其投射至额叶前皮质和扣带回皮质以及各个丘脑核。该边缘环路被认为对于情绪性行为是重要的并由此D3受体拮抗剂被提出用于调节精神障碍如幻觉，妄想和思维障碍(Joyce J.N.，Millan M.J.，Drug Discovery Today (2005)10：917-925)。另外，已经报道了，首次用药的精神分裂症患者表现出改变的D3受体表达水平(Gurevich E.V.等，Arch.Gen.Psychiatry(1997)54，225-232)和多巴胺释放水平(Laruelle M.，Presentation at Institut de Recherches InternationalesServier Workshop on Schizophrenia：Pathological Bases and Mechanisms ofAntipsychotic Action，Chicago，IL，2000)，表明被扰乱的多巴胺内稳态在精神分裂症症状的病因学中起重要作用。
神经递质血清素(5-羟色胺；5-HT)参与到多种精神病病症中，包括精神分裂症(Kandel E.R.等(编辑)，Principles of Neural Science(神经科学原理)(2000)第三版，Appleton & Lange，Norwalk，CT)。多个研究提示血清素与精神障碍有关，这些研究包括在人类中用精神药物麦角酸(LSD；一种血清素激动剂)的治疗，该药物可以诱导精神分裂症类症状如幻觉(Leikin J.B.等，Med.Toxicol.Adverse Drug Exp.(1989)4：324-350)。此外，改变的血清素受体脑分布以及改变的血清素能张力，已在精神分裂症患者中被检测到(Harrison P.J.，Br.J.Psychiatry Suppl.(1999)38：12-22)。
哺乳动物中，血清素通过14个5-HT GPCR的家族发挥其生物活性。5-HT2A受体在人脑的额叶前皮质中最显著表达并且在基底神经节和海马中以较低水平表达，并且主要偶联于G-蛋白Gαq。5-HT2A多晶型物与精神分裂症的遗传连锁研究(Spurlock G.等，Mol.Psychiatry(1998)3：42-49)，以及对于抗精神病药物的反应性(Arranz，M.J.等，Lancet(2000)355：1615-1616)，进一步表明5-HT2A受体在精神病的治疗和病理学方面的作用。另外，多巴胺能神经传递看起来处于5-HT2A受体的传入调节下(Porras G.等，Neuropsychopharmacolo-gy(2002)26：311-324)。全部的5-HT2A受体拮抗剂被提议适用于治疗与多巴胺能系统功能障碍相关的病症。此外，5-HT2A受体拮抗作用已被认为对于治疗精神病有益(de AngelisL.，Curr.Opin.Investig.Drugs(2002)3：106-112)。
除了提及的精神障碍之外，D3和5-HT2A受体被进一步报道与其他精神病包括偏执狂和妄想(Reavill C.等，JPET(2000)294：1154-1165；HarrisonP.J.，Br.J.Psychiatry Suppl.(1999)38：12-22)，赖药性，药物滥用和停药(Vorel S.R.等，J.Neurosci.(2002)22：9595-9603；Campos A.C.等，Soc.Neurosci.Abstr.，(2003)322：8；Ashby C.R.等，Synapse(2003)48：l54-156)，注意缺陷多动症(ADHD)(Retz W.等，J.Neural.Transm.(2003)110：531-572；Levitan R.D.等，J.Affective Disorder(2002)71：229-233)，以及焦虑症和抑郁症(Reavill C.等，JPET(2000)294：1154-1165；Drescher K.等Am.Soc.Neurosci.(2002)894：6)相关联。
目前用来治疗精神分裂症，双相型躁狂症和其他精神病的药物，包括典型的(D2/D3优选)或最近的非典型的药物，其表现出在多种受体处的多药理学相互作用(例如，D1，D2，D3，D4，5-HT1A，5-HT2A，5-HT2c，H1，M1，M2，M4，等)(RothB.L.等，Nat.Rev.Drug Discov.(2004)3：353-359)。尽管在治疗精神分裂症的阳性症状方面相对成功(一些患者表现出治疗抵抗性)，但是这些抗精神病药在治疗阴性症状、认知缺陷以及相关的抑郁症和焦虑症方面不是很有效，这些都导致降低的患者生活质量和社会经济问题。此外，患者依从性受到普遍发生的副作用如体重增加、锥体外系症状(EPS)和心血管作用的损害(Lieberman J.A.等，N.Engl.J.Med.(2005)353：1209-1223)。
在本发明中，描述了对D3和5-HT2A受体具有高亲和力和改善的选择性的化合物并提议用来治疗精神病和其他疾病，具有较少相关副作用。本发明的化合物是5-HT2A和D3受体的双重调节剂并且在D2受体处是选择性的。
抗精神病药物治疗经常由于广泛的D2拮抗作用的严重副作用而复杂化，显著地是由来自黑质至纹状体的多巴胺能投射的拮抗作用引起的锥体束外系综合征或帕金森综合征。D2受体阻断诱导僵直性昏厥并且与针对认知的阴性作用相关。而且D3相对于D2受体的优先阻断保留和/或增强认知功能，并且增加额皮质胆碱能传递。(Joyce J.N.，Millan M.J.，DrugDiscovery Today(2005)10：917-925，Moore N.A.等，European Journal ofPharmacology (1993)237：1-7；Barth V.N.，Typical and atypicalantipsychotics：Relationships between rat in vivo dopamine D(2)receptoroccupancy assessed using LC/MS and changes in neurochemistry andcatalepsy.(典型和非典型抗精神病药：使用LC/MS评价的大鼠体内多巴胺D(2)受体占用和神经化学变化与僵直性晕厥之间的关系)DissertationIndiana University(2006)；Millan M.J.等，Fr.Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics (2008)324：1212-1226；Wiecki T.V.等，Psychopharmacology(2009)204：265-277)。
如今市场上的典型抗精神病药显示D2拮抗作用，并且大多数具有锥体外系副作用(EPS)如假性帕金森综合征(pseudoparkinsonism)和迟发性运动障碍(Howard H.R.，Seeger T.F.，Annual Reports in Medicinal Chemistry(1993)28：39)。通过选择性结合实验已经表明，相对于负责思维过程的边缘区域，D2受体更集中在负责运动控制的脑的纹状体区域中。相对于纹状体区域，D3受体更集中于边缘区域。因此认为选择性的D3配体可以缓解精神分裂症的症状同时不引起与D2受体阻断相关的EPS(GackenheimerS.L.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1995)274：1558，Belliotti T.R.，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1997)7：2403)。
不管所讨论的术语是单独出现还是组合出现，本文中描述的定义都适用。考虑了本文中描述的定义可以附加而形成化学相关组合，如“杂环烷基-芳基，”“芳基-C1-7烷基-杂环烷基，”“C1-7烷氧基-C1-7烷基，”等。
术语“取代的”是指所指定的基团或部分可以带有1、2、3、4、5或6个取代基。在任意基团可以携带多个取代基并且提供各种各样的可能取代基的情况下，所述取代基独立地选择并且不需要是相同的。当指明取代基的数量时，术语“一个或多个”是指从一个取代基至最高可能数量的取代，即由取代基替代一个氢多至替代全部氢的范围。术语“未取代的”是指所指定的基团不带有取代基。术语“任选取代的”是指所指定的基团是未取代的或者被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自可能取代基的组。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。
当提及变量时，术语“如上所定义”和“如本文所定义”通过引用合并该变量的宽泛定义以及如果有的话，具体的、优选的、更优选的和最优选的定义。
对于在本文中给出了定义的化学基团的具体基团是本文中具体例举的那些基团。
本申请中使用的命名基于AutoNom 2000TM，一种用于产生IUPAC系统命名的Symyx Solutions Inc.计算机化系统。
在本文结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放价表示存在氢。
术语“此发明的化合物”和“本发明的化合物”是指式(I)的化合物及其立体异构体，互变异构体，溶剂化物，代谢物，盐(例如药用盐)，多晶型物和前药。
应理解，本发明的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生本发明的母体化合物的生理学接受且代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。
术语“药用盐”是指这样的盐，其保留游离碱的生物学效力和性质并且其不是生物学或其他方面不期望的，与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等形成，并且有机酸可以选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸如甲酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，葡糖酸，乳酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，天冬氨酸，抗坏血酸，谷氨酸，邻氨基苯甲酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，亚甲基双羟萘酸(embonic acid)，苯乙酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等。本发明的具体实施方式是盐酸盐。
术语“药用酯”是指这样的本发明的化合物的衍生物，其中羟基已经用无机或有机酸如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等转化为相应的酯，其对于活有机体是无毒的。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以光学纯对映体、对映体的混合物例如外消旋物、光学纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物的形式存在。这些光学活性形式可以例如通过外消旋物的拆分、通过不对称合成或不对称色谱法(利用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)获得。本发明涵盖所有这些形式。
本文中使用的立体化学定义和转化通常依照S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(McGraw-Hill化学术语字典)(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；和Eliel，E.与Wilen，S.，Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物的立体化学)，JohnWiley & Sons，Inc.，New York，1994。
术语“卤素”、“卤代”和“卤化物”在本文中可互换使用，并且是指氟，氯，溴，或碘。卤素的具体实例是氟和氯，尤其是氟。
术语“烷基”是指1至20个碳原子，尤其是1至12个碳原子的一价直链或支链饱和烃基。此外，本文中描述的C1-7烷基是特定的烷基。
术语“C1-7烷基”表示1至7个碳原子，尤其是1至4个碳原子的一价直链或支链饱和烃基。C1-7烷基的特别实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基或叔戊基，最特别是甲基、乙基、异丙基和异戊基。
术语“C1-7卤代烷基”表示如上所定义的C1-7烷基，其中C1-7烷基的至少一个氢原子已被相同或不同卤素原子，尤其是氟取代。C1-7卤代烷基的实例包括但不限于，一氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基。C1-7卤代烷基的具体实例是三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基，最特别是三氟-甲基。
术语“C2-7烯基”表示具有至少一个双键的2至7个，尤其是2至4个碳原子的直链或支链(基团)。C2-7烯基的实例包括，但不限于，乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、叔丁烯基等。C2-7烯基的特别实例是正丁烯基或异丁烯基。
术语“C2-7炔基”表示2至7个，尤其是2至4个碳原子并且包含一个、两个或三个三键的直链或支链烃链(基团)。C2-7炔基的实例包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、正丁炔基、异丁炔基、叔丁炔基等。C2-7炔基的特别实例是丙炔基，最特别是丙-1-炔基。
术语“C1-7烷氧基”表示式-O-R的部分，其中R是如本文定义的C1-7烷基部分。C1-7烷氧基部分的实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。C1-7烷氧基的特别实例是甲氧基和叔丁氧基，特别是甲氧基。
术语“C1-7卤代烷氧基”表示如上文定义的C1-7烷氧基，其中C1-7烷氧基的至少一个氢原子已被相同或不同卤素原子，尤其是氟取代。C1-7卤代烷氧基的实例包括但不限于，一氟-、二氟-或三氟-甲氧基、-乙氧基或-丙氧基，例如，3，3，3-三氟丙氧基、2-氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、氟代甲氧基或三氟甲氧基，以及通过下文的实施例具体举例说明的那些基团。
术语“环烷基”是指3至8个环碳原子的一价饱和单环或双环烃基。双环是指由共同具有两个碳原子的两个饱和碳环组成，即分隔该两个环的桥是单键或一个或两个碳原子的链。单环环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基或金刚烷基。环烷基的特别实例是环丙基、环丁基、环戊基和环己基，最特别是环丙基、环戊基和环己基。
术语“杂环烷基”是指4至9个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或双环系统，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余环原子是碳。双环是指由共同具有两个碳原子的两个饱和碳环组成，即分隔该两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链。杂环烷基可以是未取代的或如本文所述取代的。单环饱和杂环烷基的实例是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢-噻吩基，吡唑烷基，咪唑烷基，
Figure BDA00002648511200071
唑烷基，异唑烷基，噻唑烷基，哌啶基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，高哌嗪基，或氧杂氮杂环庚烷基。双环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-双环[3.2.1]辛基，奎宁环基，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基，9-氮杂-双环[3.3.1]壬基，3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基，或3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例为二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢
Figure BDA00002648511200073
唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。杂环烷基的特别实例是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二
Figure BDA00002648511200074
烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和硫代吗啉基，最特别是哌嗪基和吗啉基。
术语“芳基”是指包含6至10个碳环原子的一价芳族碳环单环或双环系统。芳基可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中每个取代基独立地是例如C1-7烷基，卤素，C1-7烷氧基，磺酰基，氰基，环烷基，杂环基，苯基，除非另有具体指明。芳基部分的实例包括任选取代的苯基和任选取代的萘基。芳基的特定实例是苯基。
术语“稠合于杂环烷基的芳基”是指共享两个相邻环原子而稠合在一起的如本文所定义的芳基和如本文所定义的杂环烷基。稠合于杂环烷基的芳基的实例包括任选取代的苯并间二氧杂环戊二烯基(benzodioxolyl)。
术语“杂芳基”表示包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5至12个环原子的一价芳族杂环单环或双环系统，剩余环原子是碳。杂芳基可以如本文所述任选地被取代。杂芳基部分的实例包括任选取代的吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、
Figure BDA00002648511200081
唑基、噻唑基、三唑基、
Figure BDA00002648511200082
二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂
Figure BDA00002648511200083
基、二氮杂基、异
Figure BDA00002648511200085
唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并
Figure BDA00002648511200086
唑基、苯并异
Figure BDA00002648511200087
唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并
Figure BDA00002648511200088
二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基或吖啶基。杂芳基的特别实例是噻吩基、吡嗪基、异
Figure BDA00002648511200089
唑基、吡啶基、喹啉基、苯并异
Figure BDA000026485112000810
唑基、吡咯基和
Figure BDA000026485112000811
二唑基，最特别是噻吩基、吡啶基、喹啉基和异唑基。
术语“氧代”表示二价氧基原子，例如＝O。
术语“氨基保护基”是指在合成程序期间用来保护氨基以防止不期望反应的基团，并且包括但不限于苄基，苄基氧基羰基(碳酰基苄氧基，CBZ)，Fmoc(9-芴基甲基氧基羰基)，对甲氧基苄基氧基羰基，对硝基苄基氧基羰基，叔丁氧基羰基(Boc)，三氟乙酰基等。这些基团的进一步实例见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)”，第2版，John Wiley & Sons，Inc.，NewYork，NY，1991，chapter 7；E.Haslam，“Protective Groups in OrganicChemistry(有机化学中的保护基团)”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，Chapter 5，和T.W.Greene，“Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，John Wiley and Sons，NewYork，NY，1981。术语“经保护的氨基”是指用以上氨基保护基之一取代的氨基。
详细地，本发明涉及式(I)的化合物，
Figure BDA00002648511200091
其中，
X是O或S；
Y是-C(O)-或-S(O)2-；
A是单键或双键；
条件是当X是S时，那么A是双键；
R1是氢、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、与杂环烷基稠合的芳基、杂芳基或-N(R6)2；
其中C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C2-7烯基和C2-7炔基任选地被一至三个独立的R4取代；并且
其中环烷基、杂环烷基、芳基、与杂环烷基稠合的芳基和杂芳基任选地被一至三个独立的R5取代；
R2，R3独立地是氢、卤素、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、羟基、C1-7烷氧基或C1-7卤代烷氧基；
R4是氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、与杂环烷基稠合的芳基、杂芳基、-C(O)N(R6)2、-N(R6)2、-NH(CO)-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷氧基、氧代或-S(O)2R7，其中环烷基、杂环烷基、芳基、与杂环烷基稠合的芳基和杂芳基任选地被一至三个独立的R5取代；
R5是卤素、氰基、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)N(R6)2、-N(R6)2、-NH(CO)-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷氧基、氧代或-S(O)2R7，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一至三个独立地选自卤素、氰基、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、羟基、烷氧基和氧代的组中的取代基取代；
R6是氢或C1-7烷基；
R7是氢、C1-7烷基或芳基，其中芳基任选地被一至三个独立地选自卤素、氰基、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷氧基的组中的取代基取代；
及其药用盐和酯。
尤其是，本发明涉及式(I)的化合物，其中，
X是O或S；
Y是-C(O)-或-S(O)2-；
A是单键或双键；
条件是当X是S时，那么A是双键；
R1是氢、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或-N(R6)2；
其中C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C2-7烯基和C2-7炔基任选地被一至三个独立的R4取代；并且
其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一至三个独立的R5取代；
R2，R3独立地是氢、卤素、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、羟基、C1-7烷氧基或C1-7卤代烷氧基；
R4是氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)N(R6)2、-N(R6)2、-NH(CO)-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷氧基、氧代或-S(O)2R7，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一至三个独立的R5取代；
R5是卤素、氰基、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)N(R6)2、-N(R6)2、-NH(CO)-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷氧基、氧代或-S(O)2R7；
R6是氢或C1-7烷基；
R7是氢、C1-7烷基或芳基，其中芳基任选地被一至三个独立地选自卤素、氰基、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷氧基的组中的取代基取代；
及其药用盐和酯。
本发明的特别实施方案是式(I)的化合物及其药用盐和其药用酯。
此外，应该理解，如本文公开的涉及具体残基X、Y、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7的每个实施方案可以与如本文公开的涉及另一个残基X、Y、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7的任意其他实施方案组合。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，X是O。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，X是S。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，A是单键。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，A是双键。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，X是O且A是单键。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，X是O且A是双键。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，X是S且A是双键。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，Y是-C(O)-。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，Y是-S(O)2-。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，X是O，A是单键且Y是-C(O)-。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，X是O，A是双键且Y是-C(O)-。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，X是S，A是双键且Y是-C(O)-。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，X是O，A是单键且Y是-S(O)2-。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，X是O，A是双键且Y是-S(O)2-。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，X是S，A是双键且Y是-S(O)2-。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，R1是氢、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、与杂环烷基稠合的芳基、杂芳基或-N(R6)2；其中C1-7烷基和C1-7卤代烷基任选地被一至三个独立的R4取代；并且其中环烷基、芳基和杂芳基任选地被一至三个独立的R5取代。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，R1是C1-7烷基、C1-7卤代烷基、环烷基、杂环烷基或芳基；其中C1-7烷基和C1-7卤代烷基任选地被一至三个独立的R4取代；并且其中环烷基、杂环烷基和芳基任选地被一至三个独立的R5取代。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、正丁烯基、异丁烯基或丙炔基，其任选地被一至三个选自下列各项中的取代基取代：氰基、环丙基、环丁基、被羟基取代的环丁基、环戊基、被甲氧基取代的环戊基、环己基、被甲氧基取代的环己基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二
Figure BDA00002648511200121
烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、异唑基、被甲基取代的异
Figure BDA00002648511200123
唑基、苯并异
Figure BDA00002648511200124
唑基、羟基、甲氧基、-C(O)N(甲基)2和甲磺酰基；或R1是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、苯并间二氧杂环戊烯基、噻吩基、吡嗪基、异
Figure BDA00002648511200125
唑基、吡啶基或喹啉基，其任选地被一至三个选自下列各项中的取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、叔丁基、三氟甲基、哌啶基、哌嗪基、被甲基取代的哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基(dioxothiomorpholinyl)、苯基、吡咯基、吡唑基、
Figure BDA00002648511200126
二唑基、被甲基取代的
Figure BDA00002648511200127
二唑基、吡啶基、羟基、甲氧基、叔丁氧基和甲磺酰基；或R1为-N(甲基)2。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，R1是甲基、乙基、异丙基或异戊基，其任选地被一至三个选自下列各项中的取代基取代：环戊基、环己基、四氢吡喃基、二烷基、异
Figure BDA00002648511200129
唑基、羟基、甲氧基和甲磺酰基；或R1是环丙基、苯基、苯并间二氧杂环戊烯基、噻吩基、吡啶基或喹啉基，其任选地被一至三个选自下列各项中的取代基取代：氟、氰基、甲基、哌嗪基、被甲基取代的哌嗪基、吗啉基、羟基、甲氧基和甲磺酰基。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，R2是氢。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，R3是氢。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，R4是氰基、环烷基、杂环烷基、与杂环烷基稠合的芳基、杂芳基、羟基、C1-7烷氧基、-C(O)N(烷基)2或-S(O)2R7，其中环烷基和杂芳基任选地被一至三个独立的R5取代。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，R4是氰基、环丙基、环丁基、被羟基取代的环丁基、环戊基、被甲氧基取代的环戊基、环己基、被甲氧基取代的环己基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二
Figure BDA00002648511200131
烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、异
Figure BDA00002648511200132
唑基、被甲基取代的异
Figure BDA00002648511200133
唑基、苯并异
Figure BDA00002648511200134
唑基、羟基、甲氧基、-C(O)N(甲基)2或甲磺酰基。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，R4是环戊基、被甲氧基取代的环戊基、环己基、被甲氧基取代的环己基、四氢吡喃基、二
Figure BDA00002648511200135
烷基、异
Figure BDA00002648511200136
唑基、被甲基取代的异
Figure BDA00002648511200137
唑基、羟基、甲氧基或甲磺酰基。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，R5是卤素、氰基、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、C1-7烷氧基或-S(O)2R7，其中杂环烷基和杂芳基任选地被一至三个选自C1-7烷基和氧代的组中的取代基取代。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，R5是氟、氯、氰基、甲基、叔丁基、哌啶基、哌嗪基、被甲基取代的哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、苯基、吡咯基、吡唑基、
Figure BDA00002648511200138
二唑基、被甲基取代的二唑基、吡啶基、羟基、甲氧基、叔丁氧基或甲磺酰基。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，R5是氟、氰基、甲基、哌嗪基、被甲基取代的哌嗪基、吗啉基、羟基、甲氧基或甲磺酰基。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，R6是C1-7烷基。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，R6是甲基。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，R7是C1-7烷基。
在式(I)化合物的一个特别实施方案中，R7是甲基。
本发明的一个特别实施方案涉及式(I)化合物，其中在分子主链的中央环己基部分上的两个相对取代基，即酰胺基(amidyl)和哌嗪基-乙基以反式构型取向。
本发明的一个特别实施方案涉及式(I’)的化合物，
Figure BDA00002648511200141
其中X，A，R1，R2和R3如上所定义。
本发明的一个特别实施方案涉及式(I”)的化合物，
Figure BDA00002648511200142
其中X，A，R1，R2和R3如上所定义。
本发明的一个特别实施方案涉及式(Ia)的化合物，
Figure BDA00002648511200143
其中Y，R1，R2和R3如上所定义。
本发明的一个特别实施方案涉及式(Ia’)化合物，
Figure BDA00002648511200151
其中R1，R2和R3如上所定义。
本发明的一个特别实施方案涉及式(Ia”)的化合物，
Figure BDA00002648511200152
其中R1，R2和R3如上所定义。
本发明的一个特别实施方案涉及式(Ib)化合物，
其中Y，R1，R2和R3如上所定义。
本发明的一个特别实施方案涉及式(Ib’)化合物，
Figure BDA00002648511200154
其中R1，R2和R3如上所定义。
本发明的一个特别实施方案涉及式(Ib”)的化合物，
Figure BDA00002648511200161
其中R1，R2和R3如上所定义。
本发明的一个特别实施方案涉及式(Ic)的化合物，
Figure BDA00002648511200162
其中Y，R1，R2和R3如上所定义。
本发明的一个特别实施方案涉及式(Ic’)的化合物，
Figure BDA00002648511200163
其中R1，R2和R3如上所定义。
本发明的一个特别实施方案涉及式(Ic”)的化合物，
Figure BDA00002648511200164
其中R1，R2和R3如上所定义。
本发明的一个特定实施方式涉及实施例中描述为单个化合物的式(I)的化合物，以及其药用盐，以及其药用酯。此外，如在以下描述的具体实施例中发现的取代基单个地构成本发明的单独的特定实施方式。
本发明的特别的式(I)化合物是选自由下列各项组成的组中的那些：
N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；
3-甲氧基-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；
2-(反式-4-甲氧基-环己基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
2-(反式-3-甲氧基-环戊基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
反式-四氢-吡喃-4-甲酸(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
四氢-吡喃-4-甲酸反式-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲氧基-丙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；
反式-2-外消旋-[1，4]二
Figure BDA00002648511200181
烷-2-基-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲氧基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲磺酰基-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-[1，4]二
Figure BDA00002648511200182
烷-2-基-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲磺酰基-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；
环丁烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲基-丁酰胺；
反式-2-环丁基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-甲磺酰胺；
乙磺酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-羟基-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-外消旋-(四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺；
反式-2-环丙基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
反式-2-氰基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(S)-[1，4]二
Figure BDA00002648511200191
烷-2-基-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3，3，3-三氟-丙酰胺；
四氢-呋喃-3-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(R)-[1，4]二
Figure BDA00002648511200192
烷-2-基-乙酰胺；
反式-环丙烷甲酸(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-异丁酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺；
喹啉-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-氟-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-N′，N′-二甲基-琥珀酰胺；
反式-4-甲基-戊酸(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(3-甲基-异
Figure BDA00002648511200193
唑-5-基)-乙酰胺；
1-羟基-环丙烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丁酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-羟基-3-甲基-丁酰胺；
反式-(R)-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁酰胺；
反式-(S)-3-羟基-戊酸(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-羟基-丙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2，2，2-三氟-乙酰胺；
戊酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3S)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-甲酰胺；
反式-4-氯-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-4-叔丁基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-(RS)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
3-甲基-异
Figure BDA00002648511200211
唑-5-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3，3-二甲氧基-丙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4，4-二甲氧基-丁酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡唑-1-基-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡咯-1-基-苯甲酰胺；
反式-2，4-二氯-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-6-甲基-烟酰胺；
联苯-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡啶-3-基-苯甲酰胺；
反式-4-氰基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-6-吗啉-4-基-烟酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯甲酰胺；
反式-2-苯并[d]异
Figure BDA00002648511200221
唑-3-基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
反式-4-叔丁氧基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；
喹啉-6-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
5-吗啉-4-基-吡嗪-2-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
1-羟基-环丁烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
(RS)-四氢-呋喃-2-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-(RS)-2-甲基-丁酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4，4，4-三氟-丁酰胺；
2，2-二氟-环丙烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
丁-2-炔酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
(E)-戊-3-烯酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
3-甲基-丁-2-烯酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3，3-二甲基-丁酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2，2-二甲基-丙酰胺；
反式-4-羟基-4-甲基-环己烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-反式-2-(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；
顺式-4-羟基-4-甲基-环己烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-3-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-1，1-二甲基-脲；
N′-(反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}环己基)-N，N-二甲基磺酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-氟-苯磺酰胺；
(RS)-四氢-吡喃-3-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-氧杂环丁烷-3-基-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯磺酰胺；
反式-(R)-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基-丙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-(RS)-3-甲氧基-丁酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(1-羟基-环丁基)-乙酰胺；
(R)-3-羟基-戊酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；以及
其药用盐和酯。
本发明的特别的式(I)化合物是选自由下列各项组成的组中的那些：
N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；
3-甲氧基-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；
2-(反式-4-甲氧基-环己基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
2-(反式-3-甲氧基-环戊基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲氧基-丙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；
反式-2-外消旋-[1，4]二
Figure BDA00002648511200241
烷-2-基-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲氧基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲磺酰基-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-[1，4]二
Figure BDA00002648511200242
烷-2-基-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(S)-[1，4]二
Figure BDA00002648511200243
烷-2-基-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺；
喹啉-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-氟-苯甲酰胺；
反式-4-甲基-戊酸(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(3-甲基-异
Figure BDA00002648511200251
唑-5-基)-乙酰胺；
1-羟基-环丙烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3S)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3，3-二甲氧基-丙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-6-甲基-烟酰胺；
反式-4-氰基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-6-吗啉-4-基-烟酰胺；
5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；以及
其药用盐和酯。
本发明还涉及用于制备如上所定义的式(I)化合物的方法。式(I)的化合物可以按照标准方法制备，所述标准方法包括：
a)式(V)化合物，
Figure BDA00002648511200261
与式R1C(O)OH、R1C(O)OR或R1S(O)2Cl的化合物反应，其中X，Y，A，R1，R2和R3如上所定义并且R是C1-7烷基；或
b)式(II)的化合物，
Figure BDA00002648511200262
与式(VI)的化合物反应，
其中X，Y，A，R1，R2和R3如上所定义。
特别地，式(I)的化合物可以按照依据方案1或2的标准方法制备。
根据方案1，在第一步中，使式(II)的化合物与式(III)的醛在还原胺化条件下，诸如例如使用三乙酰氧基硼氢化钠(Na(AcO)3BH)在溶剂如1，2-二氯乙烷中，在甲醇(MeOH)或酸诸如乙酸(AcOH)存在下反应，以得到式(IV)的化合物。醛(III)的氨基部分用氨基保护基如Boc部分保护。
在第二步中，式(IV)的化合物去保护以得到式(V)的化合物。在其中氨基保护基是Boc官能团这样的情况下，式(IV)的化合物可以与酸例如HCl在适当溶剂混合物如乙酸乙酯(AcOEt)和MeOH中反应而得到作为HCl盐分离的伯胺(V)。
Figure BDA00002648511200271
方案1，其中X，A，R1，R2和R3如上所定义，Z是氨基保护基团，并且R是C1-7烷基。
式(V)的化合物可以在第三步中与大量不同亲和试剂反应以获得式(I)的化合物。例如，式(V)的化合物与通式结构R1C(O)OH的羧酸在偶联剂如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)和碱如许尼希碱(Hunig’s base)(N，N-二异丙基乙胺，DIPEA)存在下在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中反应，导致产生式(I’)的化合物。在一些情况下，通式结构R1C(O)OH的羧酸或它们的盐可以通过下述步骤制备：将式R1C(O)OR(其中R是C1-7烷基)的酯，用试剂如碱例如LiOH或温和试剂例如三甲基硅醇钾(KOSiMe3)在溶剂如二氯甲烷(DCM)中皂化，接着完全蒸发所有溶剂并直接使用上述酰胺偶联步骤中的粗产物而获得式(I’)的化合物。
而在另一种情况下，式(V)的化合物可以与适当的通式结构R1S(O)2Cl的试剂在碱如三乙胺(Et3N)存在下在溶剂如DCM中反应而获得式(I”)的化合物。
方案2，其中X，A，R1，R2和R3如上所定义。
在伯胺处的衍生化不是必需地需要在最后一步中进行，而可以在还原胺化步骤之前已经发生，由此避免使用氨基保护基。例如，式(II)的化合物用式(VI)的醛在本领域技术人员熟知的条件下的还原胺化，将直接导致产生式(I’)的酰胺。用于该步骤的适当条件的一个实例是使用Na(AcO)3BH，在溶剂如1，2-二氯乙烷中在存在或不存在MeOH或酸如AcOH下。产生式(VI’)的化合物的方法已经被描述(例如WO2007/093540)。
方案3，其中X，A，R1，R2和R3如上所定义。
在一些情况下，起始原料(II)可能需要合成，因为它们不是可商购获得的。例如，式(IIc)的化合物(方案3)可以从式(IIa)的化合物通过在本领域技术人员熟知的条件下的氢化而获得。例如，催化剂如Pd/C可以在酸如AcOH存在下在溶剂如MeOH中使用。在其他情况下，备选的还原剂(如NaBH4)尤其在其中R2和/或R3＝卤素的情况下使用。
式(I)的化合物与酸的相应的盐可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得，例如通过将式(I)的化合物溶解在合适溶剂如二烷或四氢呋喃(THF)中并加入适当量的相应的酸。产物通常通过过滤或通过色谱法分离。
式(I)的化合物转化为药用酯可以例如，通过使用例如缩合试剂(condensating reagent)如苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸酯(BOP)、N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四-甲基脲-四氟硼酸酯(TPTU)，用合适羧酸处理分子中存在的合适羟基而进行。
在它们的制备没有在实施例中描述的范围内，式(I)的化合物以及所有中间产物可以根据类似方法或根据以上提出的方法制备。起始原料可商购获得、是本领域已知的或者可以通过本领域已知的方法或类似方法制备。
本发明还涉及通过上述方法制备的如上定义的式(I)的化合物。
另一个实施方式提供药物组合物或药物，其包含本发明的化合物和治疗惰性载体、稀释剂或药用赋形剂，以及使用本发明的化合物来制备这样的组合物和药物的方法。
组合物可以以符合良好医学实践的方式配制、计量和给药。此上下文考虑的因素包括治疗的具体病症，治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病症的病因，药剂递送的部位，给药方法，给药的时间安排，以及从业医师已知的其他因素。
本发明的化合物可以通过任何合适方式给药，包括口服，局部(包括含服和舍下)，直肠，阴道，透皮，胃肠外，皮下，腹膜内，肺内，皮内，鞘内和硬膜外和鼻内，以及如果需要用于局部治疗，病灶内给药。胃肠外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。
本发明的化合物可以以任何方便给药形式给药，例如片剂，粉剂，胶囊剂，溶液剂，分散体，混悬剂，糖浆剂，喷雾剂，栓剂，凝胶剂，乳剂，贴剂等。这样的组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如稀释剂，载体，pH调节剂，防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，增甜剂，着色剂，矫味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂，抗氧化剂，以及另外的活性剂。它们也可以还包含其他有治疗价值的物质。
典型的制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂制备。合适的载体和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如AnselH.C.等，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(药物剂型和药物递送系统)(2004)Lippincott，Williams & Wilkins，Philadelphia；Gennaro A.R.等，Remington：The Science and Practice ofPharmacy(制药学的科学与实践)(2000)Lippincott，Williams & Wilkins，Philadelphia；和Rowe R.C，Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)(2005)Pharmaceutical Press，Chicago中。所述制剂还可以包括一种或多种缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，润湿剂，润滑剂，乳化剂，悬浮剂，防腐剂，抗氧化剂，遮光剂(opaquing agents)，助流剂，加工助剂，着色剂，增甜剂，芳香剂，矫味剂，稀释剂和其他已知的添加剂以提供所述药物的极好外观(即本发明的化合物或其药物组合物)或者有助于制备该药物产品(即药剂)。
本发明可以给药的剂量可以在宽范围内变化，并且当然将适合于每种特定情形的个别要求。通常，在口服给药的情况下，约0.1至1000mg/人的通式(I)的化合物的日剂量应是适当的，尽管上述上限在需要时也可以被超出。
合适口服剂型的一个实例是这样的片剂，该片剂包含与约30至90mg无水乳糖、约5至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5至30mg聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)K30和约1至10mg硬脂酸镁复合的约100mg至500mg的本发明化合物。这些粉末状成分首先混合在一起，然后与PVP的溶液混合。所得组合物可以干燥，制粒，与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。
气溶胶制剂的一个实例可以通过将例如10至100mg的本发明化合物溶解在合适缓冲溶液例如磷酸缓冲液中，如果需要，加入张力剂(tonicifier)例如盐如氯化钠而制备。所述溶液可以过滤，例如使用0.2μm滤器，以除去杂质和污染物。
如上所述，本发明的新型化合物及其药用盐和酯具有有价值的药理学性质并且已被发现是5-HT2A和D3受体的双重调节剂。因此本发明的化合物可以单独或联合其他药物用于治疗或预防通过5-HT2A或D3受体的配体调节的疾病。这些疾病包括但不限于精神障碍，抑郁症，焦虑症，药瘾，注意缺陷多动症，痴呆和记忆缺陷，其中精神障碍包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，情感性分裂障碍，双相型障碍，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病。
因此，本发明还涉及包含如上定义的化合物和药用赋形剂的药物组合物。
本发明同样涵盖如上所述的化合物，其用作治疗活性物质，尤其是作为用于治疗或预防涉及5-HT2A或D3受体的疾病的治疗活性物质，特别是用于治疗或预防下列疾病的治疗活性物质：精神障碍，抑郁症，焦虑症，药瘾，注意缺陷多动症，痴呆和记忆缺陷，其中精神障碍包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，情感性分裂障碍，双相型障碍，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种用于治疗或预防涉及5-HT2A或D3受体的疾病的方法，尤其是用于治疗或预防下述疾病的方法：精神障碍，抑郁症，焦虑症，药瘾，注意缺陷多动症，痴呆和记忆缺陷，其中精神障碍包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，情感性分裂障碍，双相型障碍，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病，所述方法包括向人或动物施用如上定义的化合物。
本发明还涵盖如上所定义的化合物用于治疗或预防涉及5-HT2A或D3受体的疾病的用途，特别是用于治疗或预防以下疾病的用途：精神障碍，抑郁症，焦虑症，药瘾，注意缺陷多动症，痴呆和记忆缺陷，其中精神障碍包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，情感性分裂障碍，双相型障碍，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病。
本发明还涉及如上所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防涉及5-HT2A或D3受体的疾病，特别是用于治疗或预防精神障碍，抑郁症，焦虑症，药瘾，注意缺陷多动症，痴呆和记忆缺陷，其中精神障碍包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，情感性分裂障碍，双相型障碍，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病。这样的药物包括如上所述的化合物。
特别地，本发明的化合物可以用于治疗或预防精神障碍，包括精神分裂症以及与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状。
通过参考以下实施例将更充分地理解本发明。然而，这些实施例不应被解释为限制本发明的范围。
中间体
中间体A：反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己胺三盐酸盐
Figure BDA00002648511200331
步骤A
反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯[CAS-No.215790-29-7](352mg，1.46mmol)、商购的7-哌嗪-1-基-噻吩并[2，3-c]吡啶盐酸盐[CAS-No.850734-85-9](339mg，1.33mmol)和AcOH(0.15ml，2.65mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(7.5ml)和MeOH(1.5ml)的混合物中。反应混合物在室温搅拌6小时，然后加入Na(AcO)3BH(421mg，1.99mmol)。在室温再搅拌16小时后，反应混合物用EtOAc(100ml)稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液(100ml)、水(100ml)和盐水(100ml)洗涤。水层用分成一份以上的EtOAc(100ml)萃取，并且将合并的有机层干燥(MgSO4)。在蒸发溶剂后，得到作为灰白色固体的反式-{4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(590mg，100％)，MS(ISP)m/z＝445.3[(M+H)+]。
步骤B
反式-{4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(605mg，1.36mmol)溶解在EtOAc(10ml)和MeOH(1ml)的混合物中，并且用在Et2O(10ml，20mmol)中的2N HCl处理。得到的混合物在室温搅拌5小时。形成白色沉淀，通过过滤收集该沉淀，并且用EtOAc洗涤。固体在高真空下干燥过夜，得到作为白色固体的反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己胺三盐酸盐(365mg，59％)，MS(ISP)m/z＝345.2[(M+H)+]。
中间体B：反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐
Figure BDA00002648511200341
步骤A
7-(哌嗪-1-基)-呋喃并[2，3-c]吡啶[CAS-No.209160-83-8](1g，4.92mmol)、氧化铂(IV)(0.46g，4.32mmol)、乙酸(2.3ml)在MeOH(6.9ml)中的混合物在氢气气氛中在室温搅拌24小时。在通过过滤去除催化剂后，将混合物蒸发，剩余物溶解在二氯甲烷(70ml)中，用2N碳酸钠溶液(40ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发，得到作为淡棕色油的7-(哌嗪-1-基)-2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶(0.96g，95％)，MS(ISP)m/z＝206.3[(M+H)+]。
步骤B
在室温向7-(哌嗪-1-基)-2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶(0.96g，4.68mmol)在二氯甲烷(30ml)和MeOH(0.8ml)中的溶液中加入商购的反式-4-(2-氧代乙基)-环己基氨基甲酸叔丁基酯(1.71mg，6.02mmol)和三乙胺(1.02g，1.4ml，10mmol)，并且允许该溶液搅拌30分钟。逐步加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.91g，9.03mmol)，并且允许混合物在室温搅拌4小时。将溶液加入到冰/2N碳酸钠溶液(50ml)中，用二氯甲烷(2x30ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并蒸发。粗物料(2.53g)通过在硅胶上的急骤色谱法(20％-100％二氯甲烷/二氯甲烷-MeOH 9∶1)纯化，得到作为灰白色固体的反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(1.3g，65％)，MS(ISP)m/z＝431.5[(M+H)+]，mp141℃。
步骤C
在室温向反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(1.3g，3.02mmol)在二氯甲烷(21ml)中的溶液中加入盐酸溶液(4M，在二
Figure BDA00002648511200351
烷中，11.3ml，45.3mmol)，并且允许混合物搅拌3小时，蒸发溶剂，加入二乙醚(50ml)，并且允许混合物在室温搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀，用二乙醚洗涤，并且干燥，得到作为灰白色固体的标题化合物(1.29g，97％)，MS(ISP)m/z＝331.3[(M+H)+]，mp 318.5℃。
中间体C：反式-4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己胺三盐酸盐
Figure BDA00002648511200352
标题化合物，白色固体(0.76g，30％)，MS(ISP)m/z＝329.4[(M+H)+]，mp 325.5℃，按照中间体B，步骤B和C的一般方法由7-(哌嗪-1-基)-呋喃并[2，3-c]吡啶[CAS-No.209160-83-8](1.18g，5.79mmol)和商购的反式-叔丁基-4-(2-氧代乙基)-氨基甲酸环己酯(1.97mg，6.95mmol)制备。
实施例
实施例1：N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺
Figure BDA00002648511200353
在氩气下向商购的7-哌嗪-1-基-噻吩并[2，3-c]吡啶盐酸盐[CAS-No.850734-85-9](150mg，0.59mmol)在THF(14ml)中的溶液中先后加入iPr2NEt(0.1ml，0.59mmol)、反式-N-[4-(2-oxo-乙基)-环己基]-乙酰胺[CAS-No.946599-01-5，WO 2007/093540](118mg，0.64mmol)和Na(AcO)3BH(373mg，1.76mmol)。在室温搅拌18小时后，反应混合物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。水层用EtOAc萃取一次。合并的有机层用H2O和盐水洗涤，并且用MgSO4干燥。在蒸发溶剂后，粗产物通过在硅胶上的急骤色谱法(庚烷至EtOAc)纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(82mg，36％)，MS(ISP)m/z＝387.2[(M+H)+]。
实施例2：N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺
Figure BDA00002648511200361
反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己胺三盐酸盐(中间体A；90mg，0.20mmol)、丙酸(15mg，0.20)、iPr2NEt(103mg，0.80mmol)和TBTU(67mg，0.21mmol)在DMF(1ml)中的混合物在室温搅拌18小时。加入饱和NaHCO3水溶液，并且产物用EtOAc萃取(3x)。有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发溶剂。粗产物通过在硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH 95∶5)分离，得到作为灰白色结晶固体的标题化合物(66mg，83％)，MS(ISP)m/z＝401.3[(M+H)+]。
实施例3：3-甲氧基-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺
Figure BDA00002648511200362
标题化合物，灰白色蜡状固体(68mg，79％)，MS(ISP)m/z＝431.3[(M+H)+]，按照实施例2的程序由反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己胺三盐酸盐(中间体A；90mg，0.20mmol)和3-甲氧基丙酸(22mg，0.21mmol)制备。
实施例4：2-(反式-4-甲氧基-环己基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺
Figure BDA00002648511200371
标题化合物，灰白色结晶固体(74mg，75％)，MS(ISP)m/z＝499.3[(M+H)+]，按照实施例2的程序由反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己胺三盐酸盐(中间体A；90mg，0.20mmol)和(反式-4-甲氧基-环己基)-乙酸[CAS-No.879877-61-9，US 2010/075985](36mg，0.21mmol)制备。
实施例5：2-(反式-3-甲氧基-环戊基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺
Figure BDA00002648511200372
外消旋反式-(3-甲氧基-环戊基)-乙酸甲酯[WO 2009/019174](41mg，0.24mmol)和KOSiMe3(51mg，0.40mmol)在CH2Cl2(1ml)中的混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，并且加入DMF(1ml)，然后加入反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己胺三盐酸盐(中间体A；90mg，0.20mmol)、DIPEA(103mg，0.80mmol)和TBTU(83mg，0.26mmol)。在室温搅拌3小时后，加入饱和NaHCO3水溶液，并且产物用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(MgSO4)，蒸发溶剂，并且粗产物通过在硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH 95∶5)纯化，得到作为淡红色泡沫的标题化合物(65mg，68％)，MS(ISP)m/z＝485.4[(M+H)+]。
实施例6：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
Figure BDA00002648511200381
向反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(132mg，0.3mmol)在DMF(2.2ml)中的搅拌混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(252mg，334μl，1.95mmol)、乙酸(21.6mg，20.6μl，360μmol)和TBTU(154mg，480μmol)。允许混合物在室温搅拌4小时，倒入冰/水(5ml)和1N NaOH(5ml)中，并且用二氯甲烷/MeOH(9∶1，20ml)萃取。有机相用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发。粗物料(0.13g)用二氯甲烷(1ml)和庚烷(5ml)研磨30分钟，通过过滤收集沉淀，用庚烷洗涤，并且干燥，得到作为白色固体的标题化合物(95mg，85％)，MS(ISP)m/z＝372.9[(M+H)+]，mp 195℃。
实施例7：反式-四氢-吡喃-4-甲酸(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
Figure BDA00002648511200391
标题化合物，白色固体(118mg，89％)，MS(ISP)m/z＝443.5[(M+H)+]，mp 236.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(132mg，0.3mmol)和四氢吡喃-4-基-甲酸制备。
实施例8：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺
Figure BDA00002648511200392
标题化合物，白色固体(126mg，92％)，MS(ISP)m/z＝457.4[(M+H)+]，mp 222.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(132mg，0.3mmol)和四氢吡喃-4-基-乙酸制备。
实施例9：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺
Figure BDA00002648511200401
标题化合物，白色固体(78mg，62％)，MS(ISP)m/z＝417.5[(M+H)+]，mp 180℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(132mg，0.3mmol)和3-甲氧基丙酸制备。
实施例10：反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺
Figure BDA00002648511200402
标题化合物，白色固体(30mg，41％)，MS(ISP)m/z＝371.3[(M+H)+]，mp 157℃，按照实施例6的一般方法由4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己胺三盐酸盐(中间体C)(88mg，0.2mmol)和乙酸制备。
实施例11：四氢-吡喃-4-甲酸反式-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
Figure BDA00002648511200403
标题化合物，白色固体(41mg，47％)，MS(ISP)m/z＝441.4[(M+H)+]，mp 211℃，按照实施例6的一般方法由4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己胺三盐酸盐(中间体C)(88mg，0.2mmol)和四氢吡喃-4-基-甲酸制备。
实施例12：反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺
Figure BDA00002648511200411
标题化合物，白色固体(43mg，47％)，MS(ISP)m/z＝455.4[(M+H)+]，mp 213℃，按照实施例6的一般方法由4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己胺三盐酸盐(中间体C)(88mg，0.2mmol)和四氢吡喃-4-基-乙酸制备。
实施例13：反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲氧基-丙酰胺
Figure BDA00002648511200412
标题化合物，灰白色固体(25mg，30％)，MS(ISP)m/z＝415.4[(M+H)+]，mp 146℃，按照实施例6的一般方法由4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己胺三盐酸盐(中间体C)(88mg，0.2mmol)和3-甲氧基丙酸制备。
实施例14：反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺
Figure BDA00002648511200421
标题化合物，白色固体(64mg，83％)，MS(ISP)m/z＝385.4[(M+H)+]，mp 187.5℃，按照实施例6的一般方法由4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己胺三盐酸盐(中间体C)(88mg，0.2mmol)和丙酸制备。
实施例15：反式-2-外消旋-[1，4]二
Figure BDA00002648511200422
烷-2-基-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺
Figure BDA00002648511200423
标题化合物，白色固体(74mg，81％)，MS(ISP)m/z＝457.5[(M+H)+]，mp 193℃，按照实施例6的一般方法由4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己胺三盐酸盐(中间体C)(88mg，0.2mmol)和外消旋-(1，4-二
Figure BDA00002648511200424
烷-2-基)-乙酸制备。
实施例16：反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲氧基-乙酰胺
Figure BDA00002648511200431
标题化合物，白色固体(54mg，67％)，MS(ISP)m/z＝401.4[(M+H)+]，mp 132℃，按照实施例6的一般方法由4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己胺三盐酸盐(中间体C)(88mg，0.2mmol)和甲氧基-乙酸制备。
实施例17：反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲磺酰基-乙酰胺
标题化合物，白色固体(72mg，80％)，MS(ISP)m/z＝449.3[(M+H)+]，mp 182℃，按照实施例6的一般方法由4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己胺三盐酸盐(中间体C)(88mg，0.2mmol)和2-甲磺酰基-乙酸制备。
实施例18：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺
Figure BDA00002648511200433
标题化合物，白色固体(88mg，76％)，MS(ISP)m/z＝387.4[(M+H)+]，mp 196℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(132mg，0.3mmol)和丙酸制备。
实施例19：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-[1，4]二
Figure BDA00002648511200441
烷-2-基-乙酰胺
Figure BDA00002648511200442
标题化合物，白色固体(130mg，95％)，MS(ISP)m/z＝459.5[(M+H)+]，mp 194.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(132mg，0.3mmol)和外消旋-(1，4-二
Figure BDA00002648511200443
烷-2-基)-乙酸制备。
实施例20：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基-乙酰胺
Figure BDA00002648511200444
标题化合物，白色固体(92mg，76％)，MS(ISP)m/z＝403.5[(M+H)+]，mp 126.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(132mg，0.3mmol)和甲氧基-乙酸制备。
实施例21：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲磺酰基-乙酰胺
Figure BDA00002648511200451
标题化合物，白色固体(100mg，74％)，MS(ISP)m/z＝451.3[(M+H)+]，mp 187℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(132mg，0.3mmol)和2-甲磺酰基-乙酸制备。
实施例22：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002648511200452
标题化合物，白色固体(55mg，79％)，MS(ISP)m/z＝435.4[(M+H)+]，mp 221℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(70.4mg，0.16mmol)和苯甲酸制备。
实施例23：环丁烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
Figure BDA00002648511200461
标题化合物，白色固体(48mg，73％)，MS(ISP)m/z＝413.4[(M+H)+]，mp 186℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(70.4mg，0.16mmol)和环丁烷甲酸制备。
实施例24：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲基-丁酰胺
Figure BDA00002648511200462
标题化合物，白色固体(48mg，72％)，MS(ISP)m/z＝415.5[(M+H)+]，mp 187℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(70.4mg，0.16mmol)和3-甲基-丁酸制备。
实施例25：反式-2-环丁基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
Figure BDA00002648511200471
标题化合物，白色固体(50mg，73％)，MS(ISP)m/z＝427.3[(M+H)+]，mp 147.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(70.4mg，0.16mmol)2-环丁基-乙酸制备。
实施例26：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-甲磺酰胺
Figure BDA00002648511200472
在室温向反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(70.4mg，0.16mmol)在二氯甲烷(1ml)中的搅拌混合物中加入三乙胺(89mg，123μl，880μmol)和甲磺酰氯(27.5mg，18.7μl，240μmol)。允许该混合物在室温搅拌18小时，倒入冰/水(5ml)和1N氢氧化钠溶液(5ml)中，并且用二氯甲烷(2x15ml)萃取。合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发。粗物料通过在硅胶上的急骤色谱法(二氯甲烷/MeOH 9∶1)和用二氯甲烷(1ml)和庚烷(5mL)研磨30分钟进一步纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(43mg，66％)，MS(ISP)m/z＝409.4[(M+H)+]，mp 220℃。
实施例27：乙磺酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
Figure BDA00002648511200481
标题化合物，灰白色固体(18mg，27％)，MS(ISP)m/z＝423.3[(M+H)+]，mp 190℃，按照实施例26的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(70.4mg，0.16mmol)和乙磺酰氯制备。
实施例28：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-羟基-乙酰胺
Figure BDA00002648511200482
标题化合物，白色固体(52mg，84％)，MS(ISP)m/z＝389.4[(M+H)+]，mp 246℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(70.4mg，0.16mmol)、2-羟基-乙酸制备。
实施例29：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-外消旋-(四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺
Figure BDA00002648511200483
标题化合物，白色固体(45mg，64％)，MS(ISP)m/z＝443.5[(M+H)+]，mp 173.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(70.4mg，0.16mmol)、外消旋-(四氢-呋喃-2-基)-乙酸制备。
实施例30：反式-2-环丙基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
标题化合物，白色固体(48mg，73％)，MS(ISP)m/z＝413.5[(M+H)+]，mp 197.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(70.4mg，0.16mmol)、2-环丙基-乙酸制备。
实施例31：反式-2-氰基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
标题化合物，白色固体(41mg，65％)，MS(ISP)m/z＝398.3[(M+H)+]，mp 215.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(70.4mg，0.16mmol)、2-氰基-乙酸制备。
实施例32：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(S)-[1，4]二
Figure BDA00002648511200501
烷-2-基-乙酰胺
Figure BDA00002648511200502
标题化合物，白色固体(54mg，74％)，MS(ISP)m/z＝459.5[(M+H)+]，mp 181℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(70.4mg，0.16mmol)、(S)-2-(1，4-二
Figure BDA00002648511200503
烷-2-基)乙酸制备。
实施例33：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3，3，3-三氟-丙酰胺
标题化合物，白色固体(49mg，70％)，MS(ISP)m/z＝441.4[(M+H)+]，mp 216.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(70.4mg，0.16mmol)、3，3，3-三氟丙酸制备。
实施例34：四氢-呋喃-3-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
Figure BDA00002648511200511
标题化合物，白色固体(46mg，67％)，MS(ISP)m/z＝429.4[(M+H)+]，mp 195℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(70.4mg，0.16mmol)、(RS)-3，3，3-三氟丙酸制备。
实施例35：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(R)-[1，4]二
Figure BDA00002648511200512
烷-2-基-乙酰胺
Figure BDA00002648511200513
标题化合物，白色固体(52mg，71％)，MS(ISP)m/z＝459.5[(M+H)+]，mp 181℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(70.4mg，0.16mmol)、(R)-2-(1，4-二烷-2-基)乙酸制备。
实施例36：反式-环丙烷甲酸(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
Figure BDA00002648511200515
标题化合物，白色固体(31mg，49％)，MS(ISP)m/z＝399.3[(M+H)+]，mp 193℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(70.4mg，0.16mmol)、环丙烷-甲酸制备。
实施例37：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-异丁酰胺
Figure BDA00002648511200521
标题化合物，白色固体(38mg，59％)，MS(ISP)m/z＝401.5[(M+H)+]，mp 203.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(70.4mg，0.16mmol)、异丁酸制备。
实施例38：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺
Figure BDA00002648511200522
标题化合物，白色固体(120mg，92％)，MS(ISP)m/z＝520.6[(M+H)+]，mp 241.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和4-吗啉-4-基-苯甲酸制备。
实施例39：喹啉-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
标题化合物，白色固体(80mg，66％)，MS(ISP)m/z＝486.6[(M+H)+]，mp 222℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和喹啉-4-甲酸制备。
实施例40：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-氟-苯甲酰胺
Figure BDA00002648511200532
标题化合物，白色固体(108mg，96％)，MS(ISP)m/z＝453.4[(M+H)+]，mp 235.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和4-氟苯甲酸制备。
实施例41：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-N′，N′-二甲基-琥珀酰胺
Figure BDA00002648511200533
标题化合物，白色固体(103mg，90％)，MS(ISP)m/z＝458.6[(M+H)+]，mp 177.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸制备。
实施例42：反式-4-甲基-戊酸(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
Figure BDA00002648511200541
标题化合物，白色固体(97mg，91％)，MS(ISP)m/z＝429.4[(M+H)+]，mp 175℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和4-甲基-戊酸制备。
实施例43：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(3-甲基-异
Figure BDA00002648511200542
唑-5-基)-乙酰胺
Figure BDA00002648511200543
标题化合物，白色固体(110mg，97％)，MS(ISP)m/z＝454.4[(M+H)+]，mp 222.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和2-(3-甲基异
Figure BDA00002648511200544
唑-5-基)-乙酸制备。
实施例44：1-羟基-环丙烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
标题化合物，白色固体(14mg，14％)，MS(ISP)m/z＝415.4[(M+H)+]，mp 248.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和1-羟基-环丙烷-甲酸制备。
实施例45：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丁酰胺
标题化合物，白色固体(91mg，91％)，MS(ISP)m/z＝401.5[(M+H)+]，mp 183℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和丁酸制备。
实施例46：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-羟基-3-甲基-丁酰胺
Figure BDA00002648511200553
标题化合物，淡黄色固体(57mg，53％)，MS(ISP)m/z＝431.5[(M+H)+]，mp 139℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和3-羟基-3-甲基-丁酸制备。
实施例47：反式-(R)-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁酰胺
标题化合物，白色固体(133mg，94％)，MS(ISP)m/z＝471.5[(M+H)+]，mp 214.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和(R)-4，4，4-三氟-3-羟基丁酸制备。
实施例48：反式-(S)-3-羟基-戊酸(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
Figure BDA00002648511200562
标题化合物，白色固体(104mg，97％)，MS(ISP)m/z＝431.5[(M+H)+]，mp 217℃，按照实施例5的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和(S)-3-羟基-戊酸甲酯制备。
实施例49：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-羟基-丙酰胺
标题化合物，白色固体(99mg，98％)，MS(ISP)m/z＝403.5[(M+H)+]，mp 257℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和3-羟基-丙酸制备。
实施例50：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
Figure BDA00002648511200572
标题化合物，白色固体(100mg，94％)，MS(ISP)m/z＝427.3[(M+H)+]，mp 198.5℃，按照实施例26的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和三氟乙酸酐制备。
实施例51：戊酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
Figure BDA00002648511200573
标题化合物，白色固体(91mg，88％)，MS(ISP)m/z＝415.5[(M+H)+]，mp 168℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和戊酸制备。
实施例52：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3S)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺
Figure BDA00002648511200581
标题化合物，白色固体(117mg，99％)，MS(ISP)m/z＝471.6[(M+H)+]，mp 199℃，按照实施例5的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和2-((1S，3S)-3-甲氧基-环戊基)-乙酸甲酯制备。
实施例53：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-甲酰胺
标题化合物，白色固体(28mg，31％)，MS(ISP)m/z＝359.4[(M+H)+]，mp 153.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和甲酸制备。
实施例54：反式-4-氯-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002648511200591
标题化合物，白色固体(111mg，95％)，MS(ISP)m/z＝469.4[(M+H)+]，mp 251.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和4-氯-苯甲酸制备。
实施例55：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
标题化合物，白色固体(117mg，93％)，MS(ISP)m/z＝503.3[(M+H)+]，mp 242.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和4-三氟甲基-苯甲酸制备。
实施例56：反式-4-叔丁基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002648511200593
标题化合物，白色固体(106mg，86％)，MS(ISP)m/z＝491.5[(M+H)+]，mp 183℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和4-叔丁基-苯甲酸制备。
实施例57：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺
Figure BDA00002648511200601
标题化合物，白色固体(99mg，77％)，MS(ISP)m/z＝518.5[(M+H)+]，mp 182.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和4-哌啶-1-基-苯甲酸制备。
实施例58：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-(RS)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙酰胺
Figure BDA00002648511200602
标题化合物，黄色固体(110mg，96％)，MS(ISP)m/z＝457.4[(M+H)+]，mp 185℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和(RS)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙酸制备。
实施例59：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-羟基-2-甲基-丙酰胺
Figure BDA00002648511200611
标题化合物，白色固体(92mg，88％)，MS(ISP)m/z＝417.5[(M+H)+]，mp 241℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和2-羟基-2-甲基-丙酸制备。
实施例60：苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
Figure BDA00002648511200612
标题化合物，白色固体(110mg，92％)，MS(ISP)m/z＝479.4[(M+H)+]，mp 213.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸制备。
实施例61：3-甲基-异
Figure BDA00002648511200613
唑-5-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
Figure BDA00002648511200614
标题化合物，白色固体(99mg，90％)，MS(ISP)m/z＝440.4[(M+H)+]，mp 199℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和3-甲基-异
Figure BDA00002648511200621
唑-5-甲酸制备。
实施例62：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3，3-二甲氧基-丙酰胺
Figure BDA00002648511200622
标题化合物，白色固体(103mg，92％)，MS(ISP)m/z＝447.4[(M+H)+]，mp 218℃，按照实施例5的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和3，3-二甲氧基-丙酸甲酯制备。
实施例63：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4，4-二甲氧基-丁酰胺
Figure BDA00002648511200623
标题化合物，白色固体(110mg，96％)，MS(ISP)m/z＝461.4[(M+H)+]，mp 204.5℃，按照实施例5的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和4，4-二甲氧基-丁酸甲酯制备。
实施例64：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00002648511200624
二唑-3-基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002648511200631
标题化合物，白色固体(120mg，93％)，MS(ISP)m/z＝517.5[(M+H)+]，mp 227.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和3-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00002648511200632
二唑-3-基)-苯甲酸制备。
实施例65：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡唑-1-基-苯甲酰胺
Figure BDA00002648511200633
标题化合物，白色固体(107mg，86％)，MS(ISP)m/z＝501.4[(M+H)+]，mp 225.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和4-吡唑-1-基-苯甲酸制备。
实施例66：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡咯-1-基-苯甲酰胺
Figure BDA00002648511200634
标题化合物，白色固体(90mg，72％)，MS(ISP)m/z＝500.4[(M+H)+]，mp 236.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和4-吡咯-1-基-苯甲酸制备。
实施例67：反式-2，4-二氯-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺
标题化合物，白色固体(119mg，95％)，MS(ISP)m/z＝503.2[(M+H)+]，mp 243.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和2，4-二氯-苯甲酸制备。
实施例68：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
标题化合物，白色固体(116mg，87％)，MS(ISP)m/z＝533.4[(M+H)+]，mp 235.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备。
实施例69：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-6-甲基-烟酰胺
Figure BDA00002648511200651
标题化合物，白色固体(30mg，27％)，MS(ISP)m/z＝450.3[(M+H)+]，mp 204℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和6-甲基-烟酸制备。
实施例70：联苯-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
Figure BDA00002648511200652
标题化合物，白色固体(117mg，92％)，MS(ISP)m/z＝511.6[(M+H)+]，mp 220.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和联苯-4-甲酸制备。
实施例71：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡啶-3-基-苯甲酰胺
Figure BDA00002648511200653
标题化合物，白色固体(109mg，85％)，MS(ISP)m/z＝512.6[(M+H)+]，mp 235℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和4-(吡啶-3-基)-苯甲酸制备。
实施例72：反式-4-氰基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002648511200661
标题化合物，灰白色固体(111mg，97％)，MS(ISP)m/z＝460.5[(M+H)+]，mp 262.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和4-氰基-苯甲酸制备。
实施例73：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-6-吗啉-4-基-烟酰胺
Figure BDA00002648511200662
标题化合物，白色固体(122mg，94％)，MS(ISP)m/z＝521.5[(M+H)+]，mp 231℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和6-吗啉-4-基-烟酸制备。
实施例74：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002648511200671
标题化合物，白色固体(126mg，89％)，MS(ISP)m/z＝568.5[(M+H)+]，mp 260.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯甲酸制备。
实施例75：反式-2-苯并[d]异
Figure BDA00002648511200672
唑-3-基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
标题化合物，白色固体(122mg，100％)，MS(ISP)m/z＝490.4[(M+H)+]，mp 211℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和2-苯并[d]异唑-3-基-乙酸制备。
实施例76：反式-4-叔丁氧基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺
标题化合物，白色固体(113mg，89％)，MS(ISP)m/z＝507.4[(M+H)+]，mp 168.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和4-叔丁氧基-苯甲酸制备。
实施例77：喹啉-6-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
Figure BDA00002648511200681
标题化合物，白色固体(80mg，66％)，MS(ISP)m/z＝486.5[(M+H)+]，mp 211.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和喹啉-6-甲酸制备。
实施例78：5-吗啉-4-基-吡嗪-2-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
标题化合物，白色固体(114mg，87％)，MS(ISP)m/z＝522.4[(M+H)+]，mp 200.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和5-吗啉-4-基-吡嗪-2-甲酸制备。
实施例79：1-羟基-环丁烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
Figure BDA00002648511200691
标题化合物，灰白色固体(68mg，64％)，MS(ISP)m/z＝429.4[(M+H)+]，mp 250℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和1-羟基-环丁烷-甲酸制备。
实施例80：反式-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
标题化合物，白色固体(113mg，92％)，MS(ISP)m/z＝493.3[(M+H)+]，mp 187℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和2-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙酸制备。
实施例81：5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
Figure BDA00002648511200693
标题化合物，白色固体(120mg，93％)，MS(ISP)m/z＝519.3[(M+H)+]，mp 212℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸制备。
实施例82：(RS)-四氢-呋喃-2-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
Figure BDA00002648511200701
标题化合物，白色固体(62mg，58％)，MS(ISP)m/z＝429.3[(M+H)+]，mp 145℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和(RS)-四氢-呋喃-2-甲酸制备。
实施例83：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-(RS)-2-甲基-丁酰胺
标题化合物，白色固体(91mg，88％)，MS(ISP)m/z＝415.3[(M+H)+]，mp 196.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和(RS)-2-甲基-丁酸制备。
实施例84：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4，4，4-三氟-丁酰胺
Figure BDA00002648511200711
标题化合物，白色固体(106mg，93％)，MS(ISP)m/z＝455.3[(M+H)+]，mp 204.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和4，4，4-三氟-丁酸制备。
实施例85：2，2-二氟-环丙烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
标题化合物，白色固体(99mg，91％)，MS(ISP)m/z＝435.3[(M+H)+]，mp 227℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和2，2-二氟-环丙烷-甲酸制备。
实施例86：丁-2-炔酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
Figure BDA00002648511200713
标题化合物，白色固体(80mg，81％)，MS(ISP)m/z＝397.3[(M+H)+]，mp 176℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和丁-2-炔酸制备。
实施例87：(E)-戊-3-烯酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
标题化合物，白色固体(92mg，89％)，MS(ISP)m/z＝413.4[(M+H)+]，mp 170℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和(E)-戊-3-烯酸制备。
实施例88：3-甲基-丁-2-烯酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
Figure BDA00002648511200722
标题化合物，白色固体(92mg，89％)，MS(ISP)m/z＝413.5[(M+H)+]，mp 183.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和3-甲基-丁-2-烯酸制备。
实施例89：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3，3-二甲基-丁酰胺
Figure BDA00002648511200731
标题化合物，灰白色固体(98mg，92％)，MS(ISP)m/z＝429.4[(M+H)+]，mp 193℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和3，3-二甲基-丁酸制备。
实施例90：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure BDA00002648511200732
标题化合物，白色固体(78mg，75％)，MS(ISP)m/z＝415.5[(M+H)+]，mp 194.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和2，2-二甲基-丙酸制备。
实施例91：反式-4-羟基-4-甲基-环己烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
Figure BDA00002648511200733
标题化合物，灰白色固体(42mg，36％)，MS(ISP)m/z＝471.4[(M+H)+]，mp 172.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和反式-4-羟基-4-甲基-环己烷甲酸制备。
实施例92：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-反式-2-(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺
Figure BDA00002648511200741
标题化合物，白色固体(106mg，88％)，MS(ISP)m/z＝485.5[(M+H)+]，mp 188.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和反式-2-(4-甲氧基-环己基)-乙酸制备。
实施例93：顺式-4-羟基-4-甲基-环己烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
标题化合物，白色固体(78mg，66％)，MS(ISP)m/z＝471.4[(M+H)+]，mp 219℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和顺式-4-羟基-4-甲基-环己烷甲酸制备。
实施例94：反式-3-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-1，1-二甲基-脲
Figure BDA00002648511200751
标题化合物，白色固体(81mg，81％)，MS(ISP)m/z＝402.5[(M+H)+]，mp 217.5℃，按照实施例26的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和二甲基氨基甲酰氯制备。
实施例95：N′-(反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}环己基)-N，N-二甲基磺酰胺
Figure BDA00002648511200752
标题化合物，白色固体(28mg，26％)，MS(ISP)m/z＝438.3[(M+H)+]，mp 128℃，按照实施例26的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和二甲基胺磺酰氯制备。
实施例96：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-氟-苯磺酰胺
标题化合物，白色固体(119mg，97％)，MS(ISP)m/z＝489.3[(M+H)+]，mp 148℃，按照实施例26的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和4-氟-苯磺酰氯制备。
实施例97：(RS)-四氢-吡喃-3-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
Figure BDA00002648511200761
标题化合物，白色固体(99mg，90％)，MS(ISP)m/z＝443.5[(M+H)+]，mp 203℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和(RS)-四氢-吡喃-3-甲酸制备。
实施例98：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-氧杂环丁烷-3-基-乙酰胺
Figure BDA00002648511200762
标题化合物，白色固体(91mg，85％)，MS(ISP)m/z＝429.3[(M+H)+]，mp 175℃，按照实施例5的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和2-氧杂环丁烷-3-基-乙酸甲酯制备。
实施例99：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯磺酰胺
Figure BDA00002648511200771
标题化合物，白色固体(106mg，90％)，MS(ISP)m/z＝471.4[(M+H)+]，mp 122.5℃，按照实施例26的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和苯磺酰氯制备。
实施例100：反式-(R)-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基-丙酰胺
Figure BDA00002648511200772
标题化合物，白色固体(69mg，66％)，MS(ISP)m/z＝417.4[(M+H)+]，mp 170.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和(R)-2-甲氧基-丙酸制备。
实施例101：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-(RS)-3-甲氧基-丁酰胺
Figure BDA00002648511200773
标题化合物，白色固体(84mg，78％)，MS(ISP)m/z＝431.5[(M+H)+]，mp 168.5℃，按照实施例6的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和(RS)-3-甲氧基丁酸制备。
实施例102：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(1-羟基-环丁基)-乙酰胺
Figure BDA00002648511200781
标题化合物，白色固体(62mg，56％)，MS(ISP)m/z＝443.5[(M+H)+]，mp 155℃，按照实施例5的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和2-(1-羟基-环丁基)-乙酸制备。
实施例103：(R)-3-羟基-戊酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
标题化合物，白色固体(56mg，52％)，MS(ISP)m/z＝431.5[(M+H)+]，mp 146℃，按照实施例5的一般方法由反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺三盐酸盐(中间体B)(110mg，0.25mmol)和(R)-3-羟基-戊酸制备。
生化测定
所述化合物结合于5-HT2A、D3和D2受体的能力利用结合于在HEK-293EBNA细胞中选择性地表达的克隆受体的放射性配体来测定。
膜制剂
HEK293EBNA细胞分别用编码人D2或D3或编码人5-HT2A受体的表达质粒瞬时转染。细胞在转染后48h收获，用冷PBS洗涤三次并在使用前在-80℃储存。将片状沉淀物悬浮在包含10mM EDTA的冷的50mMTris-HCl缓冲液(pH 7.4)中并用Polytron(Kinematica AG，Basel，Switzerland)以12.000rpm匀化20-30秒。在4℃以48.000X g离心30min后，将片状沉淀物再悬浮在包含0.1mM EDTA的冷的10mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中，匀化，并如上离心。此片状沉淀物进一步再悬浮在较小体积的包含0.1mM EDTA的冰冷的10mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中并用Polytron以12.000rpm匀化20-30秒。此匀浆的蛋白含量使用γ球蛋白作为标准品，用Bio-Rad(Bradford)Protein Assay(Biorad Laboratories GmbH，München，Germany)根据制造商的说明书测定。此匀浆以等分试样储存在-80℃并在即将使用前立即解冻。
放射性配体结合测定法
膜制剂的等分试样在室温解冻，再悬浮在测定缓冲液(D2，D3：50mMTris-HCl，120mM NaCl，5mM MgCl2，1mM EDTA，5mM KCl，1.5mMCaCl2，pH＝7.4；5-HT2A：50mM Tris-HCl，10mM MgCl2，1mM EGTA，pH＝7.4)中，用Polytron以12.000rpm匀化20-30秒并分别调节至大约7.5μg蛋白/孔(D2，D3)和15μg蛋白/孔(5-HT2A)的最终浓度。
所述化合物的结合亲和力(Ki)利用放射性配体结合来确定。膜在200μl总体积中用固定浓度的放射性配体(对于D2，最终浓度大约0.7nM[3H]-螺环哌啶酮，对于D3，为0.5nM[3H]-螺环哌啶酮，而对于5-HT2A，为1.1nM[3H]-酮色林(ketanserin))和范围在10μM-0.1nM的十个浓度的测试化合物在室温孵育1h。孵育结束时，反应混合物过滤到unifilter 96-孔白色微板上，其具有粘合的GF/C滤器(Packard BioScience，Zürich，Switzerland；在测定缓冲液中在0.1％聚乙烯亚胺(PEI)中预孵育1h)，带有Filtermate 196收获器(Packard BioScience)，并用冷的测定缓冲液洗涤3次。非特异性结合在10μM未标记螺环哌啶酮存在下用相同组成的反应混合物来确定。每孔加入45μl的Microscint 40(Perkin Elmer，Schwerzenbach，Switzerland)，板用于密封，摇动20min并在具有猝灭校正的Topcount微板闪烁计数器(Topcount Microplate Scintillation Counter)(Canberra PackardSA，Zürich，Switzerland)上计数3min。
数据计算
对于竞争性化合物的浓度的每个重复的CPM值进行平均(y1)，然后根据以下公式计算％特异性结合：(((y1-非特异性的)/(总结合-非特异性的))x100)。使用XLfit(一种使用Levenberg-Marquardt算法迭代地将数据画图的曲线拟合程序)用％特异性结合画曲线。使用的单个位点竞争分析公式为y＝A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y是％特异性结合，A是最小的y，B是最大的y，C是IC50，x是竞争性化合物的浓度的log10而D是曲线的斜率(Hill系数)。从这些曲线，确定IC50(放射性配体的50％特异性结合被替代的抑制浓度)和Hill系数。亲和常数(Ki)利用Cheng-Prusoff方程Ki＝(IC50/1+([L]/Kd)计算，其中[L]是放射性配体的浓度而Kd是通过饱和等温线确定的在受体处的放射性配体的解离常数。
本发明的化合物是5-HT2A和D3受体的选择性双重调节剂，如下表1中所示。实施例在以上测定中进行测试并且发现具有约0.1nM至约1μM的Ki 5-HT2A值和约0.1nM至约1μM的Ki D3值。发现式(I)的特定化合物具有约1nM至约100nM的Ki 5-HT2A值和约1nM至约200nM的Ki D3值。发现最特别的式(I)化合物具有约1nM至约45nM、更特别地1nM至25nM的Ki 5-HT2A值和约1nM至约45nM、更特别地为1nM至20nM的Ki D3值。
发现式(I)的特定化合物与D2受体相比以5倍以上，更特别是10倍以上，最特别是25倍以上的更大选择性地结合于5-HT2A受体。发现式(I)的化合物与D2受体相比以5倍以上，更特别是10倍以上，最特别是25倍以上的更大选择性地结合于D3受体。
Figure BDA00002648511200811
Figure BDA00002648511200821
表1：代表性实施例的对表达人(h)受体的HEK293EBNA细胞的结合亲和力。

Claims (30)

1.一种式(I)的化合物，
Figure FDA00002648511100011
其中，
X是O或S；
Y是-C(O)-或-S(O)2-；
A是单键或双键；
条件是当X是S时，那么A是双键；
R1是氢、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、与杂环烷基稠合的芳基、杂芳基或-N(R6)2；其中C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C2-7烯基和C2-7炔基任选地被1-3个独立的R4取代；并且
其中环烷基、杂环烷基、芳基、与杂环烷基稠合的芳基、和杂芳基任选地被一至三个独立的R5取代；
R2，R3独立地是氢、卤素、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、羟基、C1-7烷氧基或C1-7卤代烷氧基；
R4是氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、与杂环烷基稠合的芳基、杂芳基、-C(O)N(R6)2、-N(R6)2、-NH(CO)-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷氧基、氧代或-S(O)2R7，其中环烷基、杂环烷基、芳基、与杂环烷基稠合的芳基、和杂芳基任选地被一至三个独立的R5取代；
R5是卤素、氰基、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)N(R6)2、-N(R6)2、-NH(CO)-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷氧基、氧代或-S(O)2R7，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一至三个独立地选自卤素、氰基、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、羟基、烷氧基和氧代的组中的取代基取代；
R6是氢或C1-7烷基；
R7是氢、C1-7烷基或芳基、其中芳基任选地被一至三个独立地选自卤素、氰基、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷氧基的组中的取代基取代；
及其药用盐和酯。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
X是O或S；
Y是-C(O)-或-S(O)2-；
A是单键或双键；
条件是当X是S时，那么A是双键；
R1是氢、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或-N(R6)2；其中C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C2-7烯基和C2-7炔基任选地被一至三个独立的R4取代；并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一至三个独立的R5取代；
R2，R3独立地是氢、卤素、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、羟基、C1-7烷氧基或C1-7卤代烷氧基；
R4是氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)N(R6)2、-N(R6)2、-NH(CO)-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷氧基、氧代或-S(O)2R7，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一至三个独立的R5取代；
R5是卤素、氰基、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)N(R6)2、-N(R6)2、-NH(CO)-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷氧基、氧代或-S(O)2R7；
R6是氢或C1-7烷基；
R7是氢、C1-7烷基或芳基，其中芳基任选地被一至三个独立地选自卤素、氰基、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷氧基的组中的取代基取代；
及其药用盐和酯。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中X是O并且A是单键。
4.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中X是O并且A是双键。
5.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中X是S并且A是双键。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Y是-C(O)-。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1是氢、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、与杂环烷基稠合的芳基、杂芳基或-N(R6)2；其中C1-7烷基和C1-7卤代烷基任选地被一至三个独立的R4取代；并且其中环烷基、芳基和杂芳基任选地被一至三个独立的R5取代，其中R4和R5如权利要求1所定义。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、正丁烯基、异丁烯基或丙炔基，其任选地被一至三个选自下列各项中的取代基取代：氰基、环丙基、环丁基、被羟基取代的环丁基、环戊基、被甲氧基取代的环戊基、环己基、被甲氧基取代的环己基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二
Figure FDA00002648511100031
烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、异
Figure FDA00002648511100032
唑基、被甲基取代的异
Figure FDA00002648511100033
唑基、苯并异
Figure FDA00002648511100034
唑基、羟基、甲氧基、-C(O)N(甲基)2和甲磺酰基；或R1是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、苯并间二氧杂环戊烯基、噻吩基、吡嗪基、异唑基、吡啶基或喹啉基，其任选地被一至三个选自下列各项中的取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、叔丁基、三氟甲基、哌啶基、哌嗪基、被甲基取代的哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、苯基、吡咯基、吡唑基、
Figure FDA00002648511100036
二唑基、被甲基取代的
Figure FDA00002648511100037
二唑基、吡啶基、羟基、甲氧基、叔丁氧基和甲磺酰基；或R1是-N(甲基)2。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R1是甲基、乙基、异丙基或异戊基，其任选地被一至三个选自下列各项中的取代基取代：环戊基、环己基、四氢吡喃基、二
Figure FDA00002648511100041
烷基、异
Figure FDA00002648511100042
唑基、羟基、甲氧基和甲磺酰基；或R1是环丙基、苯基、苯并间二氧杂环戊烯基、噻吩基、吡啶基或喹啉基，其任选地被一至三个选自下列各项中的取代基取代：氟、氰基、甲基、哌嗪基、被甲基取代的哌嗪基、吗啉基、羟基、甲氧基和甲磺酰基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R4是氰基、环烷基、杂环烷基、与杂环烷基稠合的芳基、杂芳基、羟基、C1-7烷氧基、-C(O)N(甲基)2或-S(O)2R7，其中环烷基和杂芳基任选地被一至三个独立的R5取代，其中R5如权利要求1所定义。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R4是氰基、环丙基、环丁基、被羟基取代的环丁基、环戊基、被甲氧基取代的环戊基、环己基、被甲氧基取代的环己基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二
Figure FDA00002648511100043
烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、异
Figure FDA00002648511100044
唑基、被甲基取代的异
Figure FDA00002648511100045
唑基、苯并异
Figure FDA00002648511100046
唑基、羟基、甲氧基、-C(O)N(甲基)2或甲磺酰基。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R4是环戊基、被甲氧基取代的环戊基、环己基、被甲氧基取代的环己基、四氢吡喃基、二
Figure FDA00002648511100047
烷基、异
Figure FDA00002648511100048
唑基、被甲基取代的异
Figure FDA00002648511100049
唑基、羟基、甲氧基或甲磺酰基。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5是卤素、氰基、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、C1-7烷氧基或-S(O)2R7，其中杂环烷基和杂芳基任选地被一至三个独立地选自C1-7烷基和氧代的组中的取代基取代。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R5是氟、氯、氰基、甲基、叔丁基、哌啶基、哌嗪基、被甲基取代的哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、苯基、吡咯基、吡唑基、
Figure FDA000026485111000410
二唑基、被甲基取代的
Figure FDA000026485111000411
二唑基、吡啶基、羟基、甲氧基、叔丁氧基或甲磺酰基。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R5是氟、氰基、甲基、哌嗪基、被甲基取代的哌嗪基、吗啉基、羟基、甲氧基或甲磺酰基。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R6是C1-7烷基。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R7是C1-7烷基。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组：
N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；
3-甲氧基-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；
2-(反式-4-甲氧基-环己基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
2-(反式-3-甲氧基-环戊基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
反式-四氢-吡喃-4-甲酸(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
四氢-吡喃-4-甲酸反式-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲氧基-丙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；
反式-2-外消旋-[1，4]二
Figure FDA00002648511100061
烷-2-基-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲氧基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲磺酰基-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-[1，4]二烷-2-基-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲磺酰基-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；
环丁烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲基-丁酰胺；
反式-2-环丁基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-甲磺酰胺；
乙磺酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-羟基-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-外消旋-(四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺；
反式-2-环丙基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
反式-2-氰基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(S)-[1，4]二
Figure FDA00002648511100071
烷-2-基-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3，3，3-三氟-丙酰胺；
四氢-呋喃-3-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(R)-[1，4]二
Figure FDA00002648511100072
烷-2-基-乙酰胺；
反式-环丙烷甲酸(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-异丁酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺；
喹啉-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-氟-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-N′，N′-二甲基-琥珀酰胺；
反式-4-甲基-戊酸(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(3-甲基-异
Figure FDA00002648511100073
唑-5-基)-乙酰胺；
1-羟基-环丙烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丁酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-羟基-3-甲基-丁酰胺；
反式-(R)-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁酰胺；
反式-(S)-3-羟基-戊酸(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-羟基-丙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2，2，2-三氟-乙酰胺；
戊酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3S)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-甲酰胺；
反式-4-氯-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-4-叔丁基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-(RS)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
3-甲基-异
Figure FDA00002648511100091
唑-5-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3，3-二甲氧基-丙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4，4-二甲氧基-丁酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA00002648511100092
二唑-3-基)-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡唑-1-基-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡咯-1-基-苯甲酰胺；
反式-2，4-二氯-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-6-甲基-烟酰胺；
联苯-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡啶-3-基-苯甲酰胺；
反式-4-氰基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-6-吗啉-4-基-烟酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯甲酰胺；
反式-2-苯并[d]异唑-3-基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
反式-4-叔丁氧基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；
喹啉-6-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
5-吗啉-4-基-吡嗪-2-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
1-羟基-环丁烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
(RS)-四氢-呋喃-2-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-(RS)-2-甲基-丁酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4，4，4-三氟-丁酰胺；
2，2-二氟-环丙烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
丁-2-炔酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
(E)-戊-3-烯酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
3-甲基-丁-2-烯酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3，3-二甲基-丁酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2，2-二甲基-丙酰胺；
反式-4-羟基-4-甲基-环己烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-反式-2-(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；
顺式-4-羟基-4-甲基-环己烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-3-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-1，1-二甲基-脲；
N′-(反式-4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}环己基)-N，N-二甲基磺酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-氟-苯磺酰胺；
(RS)-四氢-吡喃-3-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-氧杂环丁烷-3-基-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯磺酰胺；
反式-(R)-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基-丙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-(RS)-3-甲氧基-丁酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(1-羟基-环丁基)-乙酰胺；
(R)-3-羟基-戊酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；和
其药用盐和酯。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组：
N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；
3-甲氧基-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；
2-(反式-4-甲氧基-环己基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
2-(反式-3-甲氧基-环戊基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲氧基-丙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；
反式-2-外消旋-[1，4]二
Figure FDA00002648511100121
烷-2-基-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲氧基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲磺酰基-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-[1，4]二
Figure FDA00002648511100122
烷-2-基-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(S)-[1，4]二
Figure FDA00002648511100123
烷-2-基-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺；
喹啉-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-氟-苯甲酰胺；
反式-4-甲基-戊酸(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(3-甲基-异
Figure FDA00002648511100131
唑-5-基)-乙酰胺；
1-羟基-环丙烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3S)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3，3-二甲氧基-丙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-6-甲基-烟酰胺；
反式-4-氰基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-6-吗啉-4-基-烟酰胺；
5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；和
其药用盐和酯。
22.一种用于制备根据权利要求1-21中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括：
a)式(V)的化合物，
Figure FDA00002648511100141
与式R1C(O)OH、R1C(O)OR或R1S(O)2Cl的化合物反应，其中X、Y、A、R1、R2和R3如权利要求1-21中任一项所定义，并且R是C1-7烷基；或
b)式(II)化合物，
Figure FDA00002648511100142
与式(VI)化合物反应，
其中X、Y、A、R1、R2和R3如权利要求1-21中任一项所定义。
23.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，所述化合物能够通过权利要求22的方法获得。
24.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-21中任一项的化合物和药用赋形剂。
25.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
26.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防以下疾病：精神障碍，抑郁症，焦虑症，药瘾，注意缺陷多动症，痴呆和记忆缺陷，其中精神障碍包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，情感性分裂障碍，双相型障碍，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病。
27.一种用于治疗或预防精神障碍，抑郁症，焦虑症，药瘾，注意缺陷多动症，痴呆和记忆缺陷的方法，其中精神障碍包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，情感性分裂障碍，双相型障碍，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病，所述方法包括向人或动物施用根据权利要求1-21中任一项的化合物。
28.根据权利要求1-21中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防精神障碍，抑郁症，焦虑症，药瘾，注意缺陷多动症，痴呆和记忆缺陷，其中精神障碍包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，情感性分裂障碍，双相型障碍，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病。
29.根据权利要求1-21中任一项的化合物用于治疗或预防以下疾病的用途：精神障碍，抑郁症，焦虑症，药瘾，注意缺陷多动症，痴呆和记忆缺陷，其中精神障碍包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，情感性分裂障碍，双相型障碍，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病。
30.如上所述的发明。
CN201180031498.2A 2010-07-06 2011-07-04 稠合的吡啶化合物 Expired - Fee Related CN102958936B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10168490 2010-07-06
EP10168490.0 2010-07-06
PCT/EP2011/061167 WO2012004206A1 (en) 2010-07-06 2011-07-04 Anellated pyridine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102958936A true CN102958936A (zh) 2013-03-06
CN102958936B CN102958936B (zh) 2015-10-21

Family

ID=44546276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180031498.2A Expired - Fee Related CN102958936B (zh) 2010-07-06 2011-07-04 稠合的吡啶化合物

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8470828B2 (zh)
EP (1) EP2590984B1 (zh)
JP (1) JP2013533872A (zh)
KR (1) KR20130097149A (zh)
CN (1) CN102958936B (zh)
AR (1) AR082111A1 (zh)
BR (1) BR112013000189A2 (zh)
CA (1) CA2801583A1 (zh)
ES (1) ES2533063T3 (zh)
HK (1) HK1179964A1 (zh)
MX (1) MX2012014135A (zh)
RU (1) RU2013102401A (zh)
TW (1) TW201206938A (zh)
WO (1) WO2012004206A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105339357A (zh) * 2013-03-15 2016-02-17 艾伯维德国有限责任两合公司 适用于治疗对多巴胺d3受体的调节有反应的病症的酰基氨基环烷基化合物
WO2017045599A1 (zh) * 2015-09-15 2017-03-23 浙江京新药业股份有限公司 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用
US10301277B2 (en) 2015-09-15 2019-05-28 Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted ureas and methods of treating mental illness using the same

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110092554A1 (en) * 2007-11-19 2011-04-21 Richard Chesworth 1,3,5 tri-subtituted benzenes for treatment of alzheimer's disease and other disorders
AU2008345573B2 (en) 2007-12-20 2013-12-19 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes
US8586579B2 (en) * 2010-06-21 2013-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Anellated pyridine compounds
US8921397B2 (en) 2011-05-04 2014-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane-piperidine compounds
US9376396B2 (en) 2012-10-22 2016-06-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Acylaminocycloalkyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of dopamine D3 receptor
AR095264A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Abbvie Deutschland Compuestos de acilaminocicloalquilo apropiados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3
EP3495363B1 (en) 2016-07-28 2023-08-23 Shionogi & Co., Ltd Nitrogen-containing condensed ring compounds having dopamine d3 receptor antagonistic effect
MX2020007849A (es) 2018-01-26 2020-09-25 Shionogi & Co Compuesto ciclico condensado que tiene efecto antagonista del receptor de dopamina d3.
WO2019146740A1 (ja) 2018-01-26 2019-08-01 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する環式化合物
CN113754580B (zh) * 2020-06-05 2023-04-25 上海中泽医药科技有限公司 一种吡啶吗啉类化合物、其制备方法及其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1870405A1 (en) * 2006-06-22 2007-12-26 Bioprojet Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
CN101107236A (zh) * 2005-02-03 2008-01-16 匈牙利吉瑞大药厂 作为多巴胺d3、d2和5ht1a拮抗剂的环己基酰胺
WO2010031735A1 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperazine d3 and 5-ht2a receptor modulators
WO2010034656A1 (en) * 2008-09-23 2010-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazolo[4,5]pyridin-3-yl-piperazin derivatives useful as modulatorsof dopamine d3 receptors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4596792B2 (ja) * 2004-02-24 2010-12-15 あすか製薬株式会社 ５−ｈｔ１ａ作動作用と５−ｈｔ３拮抗作用を併有する薬剤
RU2396265C2 (ru) 2006-02-17 2010-08-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные бензоилпиперидина в качестве модуляторов рецепторов 5ht2 и d3
EP2183245B1 (en) * 2007-07-26 2014-07-09 F. Hoffmann-La Roche AG Dual modulators of 5-ht2a and d3 receptors
MX2010001195A (es) 2007-08-09 2010-03-01 Hoffmann La Roche Derivados de benzoil-peperidina como moduladores dobles de los receptores 5-ht2a y d3.
AU2009296045B2 (en) 2008-09-23 2013-07-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzo[d]isoxazol-3-yl-piperazin derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors
CA2730002A1 (en) 2008-09-23 2010-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridinylpiperazin derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors
US8586579B2 (en) * 2010-06-21 2013-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Anellated pyridine compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101107236A (zh) * 2005-02-03 2008-01-16 匈牙利吉瑞大药厂 作为多巴胺d3、d2和5ht1a拮抗剂的环己基酰胺
EP1870405A1 (en) * 2006-06-22 2007-12-26 Bioprojet Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
WO2010031735A1 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperazine d3 and 5-ht2a receptor modulators
WO2010034656A1 (en) * 2008-09-23 2010-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazolo[4,5]pyridin-3-yl-piperazin derivatives useful as modulatorsof dopamine d3 receptors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ULRICH R. MACH，等: "Development of Novel 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline Derivatives and Closely Related Compounds as Potent and Selective Dopamine D3 Receptor Ligands", 《CHEMBIOCHEM》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105339357A (zh) * 2013-03-15 2016-02-17 艾伯维德国有限责任两合公司 适用于治疗对多巴胺d3受体的调节有反应的病症的酰基氨基环烷基化合物
WO2017045599A1 (zh) * 2015-09-15 2017-03-23 浙江京新药业股份有限公司 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用
US10301277B2 (en) 2015-09-15 2019-05-28 Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted ureas and methods of treating mental illness using the same

Also Published As

Publication number Publication date
AR082111A1 (es) 2012-11-14
US20120010201A1 (en) 2012-01-12
US8470828B2 (en) 2013-06-25
RU2013102401A (ru) 2014-08-20
HK1179964A1 (zh) 2013-10-11
CA2801583A1 (en) 2012-01-12
MX2012014135A (es) 2013-01-29
BR112013000189A2 (pt) 2016-05-24
EP2590984A1 (en) 2013-05-15
TW201206938A (en) 2012-02-16
EP2590984B1 (en) 2015-01-28
WO2012004206A1 (en) 2012-01-12
KR20130097149A (ko) 2013-09-02
ES2533063T3 (es) 2015-04-07
CN102958936B (zh) 2015-10-21
JP2013533872A (ja) 2013-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102958936B (zh) 稠合的吡啶化合物
US8586579B2 (en) Anellated pyridine compounds
US8598357B2 (en) Benzodioxole piperidine compounds
US20130040948A1 (en) Novel benzodioxole piperazine compounds
US8877778B2 (en) Benzofurane compounds
US8921397B2 (en) Benzofurane-piperidine compounds
TW201309667A (zh) 新穎苯并間二氧雜環戊烯哌□化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1179964

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1179964

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20151021

Termination date: 20160704

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee