ES2533063T3 - Nuevos compuestos de piridina anillados - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula** en la que: X es O o S ; Y es -C(O)- o -S(O)2-; A es un enlace sencillo o doble enlace, con la condición de que si X es S, entonces A sea un doble enlace; R1 es hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con heterocicloalquilo, heteroarilo o -N(R6)2; dichos alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alquenilo C2-7 y alquinilo C2-7 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R4 independientes; y dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R5 independientes; R2, R3 son con independencia hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7 o haloalcoxi C1-7; R4 es ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con heterocicloalquilo, heteroarilo, -C(O)N(R6)2, - N(R6)2, -NH(CO)-alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7, oxo o -S(O)2R7, dichos ciclo-alquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R5 independientes; R5 es halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)N(R6)2, - N(R6)2, -NH(CO)-alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7, oxo o -S(O)2R7, dichos ciclo-alquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxi, alcoxi y oxo; R6 es hidrógeno o alquilo C1-7; R7 es hidrógeno, alquilo C1-7 o arilo, dicho arilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables; en donde el término "cicloalquilo" denota un radical hidrocarbúrico monocíclico o bicíclico saturado monovalente de 3 a 8 átomos de anillo; en donde el término "heterocicloalquilo" denota un sistema de anillo mono- o bicíclico saturado o parcialmente insaturado monovalente de 4 a 9 átomos de carbono, que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo elegidos entre N, O y S, siendo los átomos de anillo restantes carbono; en donde el término "arilo" denota un sistema de anillo mono- o bicíclico aromático monovalente que comprende 6 a 10 átomos de anillo de carbono; y en donde el término "heteroarilo" denota un sistema de anillo mono- o bicíclico heterocíclico aromático monovalente de 5 a 12 átomos de anillo, que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos elegidos entre N, O y S, siendo los átomos de anillo restantes carbono.
Description
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DESCRIPCIÓN
Nuevos compuestos de piridina anillados
La presente invención se refiere a moduladores duales de receptores de 5-HT2A y de D3, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos.
En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I)
en la que X, Y, A, R1, R2 y R3 tienen los significados aquí definidos, así como a sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables una afinidad y selectividad elevadas no solo para los receptores de la dopamina D3 sino también para los receptores de la serotonina 5-HT2A y son eficaces, solos o en combinación con otros fármacos, para el tratamiento o la prevención de trastornos psicóticos así como de otras enfermedades, por ejemplo la depresión, la ansiedad, la dependencia de los fármacos, los trastornos de hiperactividad con déficit de atención, las demencias y el desequilibrio de la memoria, presentando pocos efectos secundarios asociados. Los trastornos psicóticos abarcan una gran variedad de enfermedades, que incluyen la esquizofrenia, los síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, los trastornos esquizoafectivos, la enfermedad bipolar, las manías, la depresión psicótica y otras psicosis que incluyen la paranoia y los delirios. En concreto, la esquizofrenia se caracteriza por una sintomatología compleja que incluye síntomas positivos (es decir, delirios y alucinaciones) y síntomas negativos (es decir, anhedonía, fluencia y productividad restringidas del pensamiento y del lenguaje). Además, ahora se ha reconocido bien que el trastorno cognitivo es la tercera categoría más importante del diagnóstico de la esquizofrenia, caracterizada por la pérdida de la memoria de trabajo así como por otras deficiencias. Otros síntomas incluyen la agresividad, la depresión y la ansiedad (Stahl, S.M., Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge University Press, segunda edición, Cambridge, GB, 2000).
La dopamina, un importante neurotransmisor de la catecolamina, interviene en la regulación de un gran número de funciones, que incluyen la emoción, el conocimiento, las funciones motoras y el refuerzo positivo. Las actividades biológicas de la dopamina están mediadas por receptores asociados con la proteína G (GPCR) y en el ser humano se han identificado cinco receptores distintos de la dopamina D1-D5, de los que los receptores del tipo D2 (D2, D3 y D4) se unen a la proteína G llamada GI. El receptor de la dopamina D3 se expresa en alto grado en el núcleo acumbente y se cree que modula el mecanismo mesolímbico que consiste en las proyecciones neuronales del área tegmental ventral, del hipocampo y de la amígdala hacia el núcleo acumbente, que se proyecta hacia las cortezas prefrontal y cingulada así como hacia diversos núcleos del tálamo. Se cree que el circuito límbico es importante para el comportamiento emocional y, por ello, se han propuesto los antagonistas del receptor de D3 para modular los síntomas psicóticos, como son las alucinaciones, los delirios y los trastornos del pensamiento (Joyce, J.N. y Millan M.J., Drug Discovery Today 10, 917-25, 2005). Se ha publicado además que los pacientes esquizofrénicos que no han tomado fármacos presentan niveles alterados de expresión del receptor de la D3 (Gurevich, E.V. y col., Arch. Gen. Psychiatry 54, 225-232, 1997) y liberación de dopamina (Laruelle, M., Presentación en el Instituto de Investigaciones Internacionales, convención de trabajo Servier sobre esquizofrenia: Pathological Bases and Mechanisms of Antipsychotic Action, Chicago, IL, 2000), lo cual indica que la homeostasis alterada de la dopamina desempeña un papel importante en la etiología de los síntomas esquizofrénicos.
La serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) es un neurotransmisor que interviene en diversos estados patológicos psiquiátricos, incluida la esquizofrenia (Kandel, E.R. y col. (coord.) Principles of Neural Science, 3a edición, Appleton & Lange, Norwalk, CT, 2000). La intervención de la serotonina en trastornos psicóticos se ha sugerido a raíz de múltiples estudios, que incluyen el tratamiento de humanos con un fármaco psicotrópico, el ácido lisérgico (LSD; un agonista de la serotonina), que puede inducir síntomas de tipo esquizofrenia, por ejemplo alucinaciones (Leikin, J.B. y col., Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. 4, 324-350, 1989). Además se ha detectado en pacientes esquizofrénicos una distribución cerebral alterada de los receptores de la serotonina así como un tono serotonérgico alterado (Harrison, P.J. y col., Br. J. Psychiatry, supl. 38, 12-22, 1999).
En los mamíferos, la serotonina despliega su actividad biológica a través de un grupo de 14 receptores GPCR de la 5-HT. El receptor de la 5-HT2A se expresa de forma muy predominante en el la corteza prefrontal y en niveles más bajos en los ganglios basales y el hipocampo del cerebro humano y está asociada de modo predominante con la
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sustituyentes, cada sustituyente es con independencia p.ej. alquilo C1-7, halógeno, alcoxi C1-7, sulfonilo, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, a menos que se indique específicamente otra cosa. Los ejemplos de restos arilo incluyen al fenilo opcionalmente sustituido y al naftilo opcionalmente sustituido. Un ejemplo especial de arilo es el fenilo.
5 El término “arilo fusionado con un heterocicloalquilo” indica un arilo ya definido antes y un heterocicloalquilo ya definido antes, que se han fusionado entre sí, compartiendo dos átomos adyacentes de anillo. Los ejemplos de arilo fusionado con un heterocicloalquilo incluyen al benzodioxolilo opcionalmente sustituido.
10 El término “heteroarilo” indica un sistema de anillo heterocíclico aromático monovalente, mono- o bicíclico, de 5 a 12 átomos en el anillo, que tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos elegidos entre N, O y S y los demás átomos del anillo son carbonos. El grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido del modo aquí descrito. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen al pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, azepinilo, diazepinilo, isoxazolilo,
15 benzofuranilo, isotiazolilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, isobenzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo y acridinilo opcionalmente sustituidos. Son ejemplos especiales de heteroarilo el tienilo, pirazinilo, isoxazolilo, piridinilo, quinolinilo, benzoisoxazolilo, pirrolilo y oxadiazolilo y muy especiales el tienilo, piridinilo, quinolinilo e isoxazolilo.
20 El término “oxo” indica un radical oxígeno divalente, p.ej. =O.
El término “grupo protector de amino” indica grupos que sirven para proteger un grupo amino contra reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis e incluye, pero no se limita a los grupos bencilo,
25 benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ), Fmoc (9-fluorenilmetiloxicarbonil), p-metoxibenciloxicarbonilo, pnitrobenciloxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo (Boc), trifluoracetilo y similares. Otros ejemplos de estos grupos se encontrarán en los manuales de T.W. Greene y P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2ª ed., John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, NY, 1991, capítulo 7; E. Haslam, “Protective Groups in Organic Chemistry”, J.G.W. McOmie, coord., Plenum Press, Nueva York, NY, 1973, capítulo 5 y T.W. Greene, “Protective Groups in Organic
30 Synthesis”, John Wiley and Sons, Nueva York, NY, 1981. El término “grupo amino protegido” indica un grupo amino sustituido por uno de los grupos protectores de amino recién mencionados.
En detalle, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I)
R3
35 en la que X es O o S; Y es -C(O)- o -S(O)2-; A es un enlace sencillo o doble enlace,
con la condición de que si X es S, entonces A sea un doble enlace;
40 R1 es hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con heterocicloalquilo, heteroarilo o -N(R6)2; dichos alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alquenilo C2-7 y alquinilo C2-7 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R4 independientes; y dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con heterocicloalquilo y heteroarilo están
45 opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R5 independientes; R2, R3 son con independencia hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7 o haloalcoxi C1-7; R4 es ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con heterocicloalquilo, heteroarilo, -C(O)N(R6)2,
N(R6)2, -NH(CO)-alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7, oxo o -S(O)2R7, dichos ciclo-alquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente 50 sustituidos de una a tres veces por R5 independientes;
R5 es halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)N(R6)2, N(R6)2, -NH(CO)-alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7, oxo o -S(O)2R7, dichos ciclo-alquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, alquilo C1-7,
55 haloalquilo C1-7, hidroxi, alcoxi y oxo; R6 es hidrógeno o alquilo C1-7; R7 es hidrógeno, alquilo C1-7 o arilo, dicho arilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes
elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7;
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y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en la que X es O o S; Y es -C(O)- o -S(O)2-; A es un enlace sencillo o un doble enlace,
con la condición de que si X es S, entonces A sea un doble enlace;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o -N(R6)2; dichos alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alquenilo C2-7 y alquinilo C2-7 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R4 independientes; y dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R5 independientes;
R2, R3 son con independencia hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7 o haloalcoxi C1-7;
R4 es ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -NH(CO)-alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7, oxo o -S(O)2R7, dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R5 independientes;
R5 es halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)N(R6)2,
N(R6)2, -NH(CO)-alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7, oxo o -S(O)2R7; R6 es hidrógeno o alquilo C1-7; R7 es hidrógeno, alquilo C1-7 o arilo, dicho arilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes
elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
Las formas de ejecución especiales de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres farmacéuticamente aceptables.
Se da por supuesto, además, que cada forma de ejecución relativa a un resto específico X, Y, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 o R7 aquí descrito puede combinarse con cualquier otra forma de ejecución relativa a otro resto X, Y, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 o R7 aquí descrito.
En una forma de ejecución particular del compuesto de la fórmula (I), X es O.
En una forma de ejecución particular del compuesto de la fórmula (I), X es S.
En una forma de ejecución particular del compuesto de la fórmula (I), A es un enlace sencillo.
En una forma de ejecución particular del compuesto de la fórmula (I), A es un doble enlace.
En una forma de ejecución particular del compuesto de la fórmula (I), X es O y A es un enlace sencillo.
En una forma de ejecución particular del compuesto de la fórmula (I), X es O y A es un doble enlace.
En una forma de ejecución particular del compuesto de la fórmula (I), X es S y A es un doble enlace.
En una forma de ejecución particular del compuesto de la fórmula (I), Y es -C(O)-.
En una forma de ejecución particular del compuesto de la fórmula (I), Y es -S(O)2-.
En una forma de ejecución particular del compuesto de la fórmula (I), X es O, A es un enlace sencillo e Y es -C(O)-.
En una forma de ejecución particular del compuesto de la fórmula (I), X es O, A es un doble enlace e Y es -C(O)-.
En una forma de ejecución particular del compuesto de la fórmula (I), X es S, A es un doble enlace e Y es -C(O)-.
En una forma de ejecución particular del compuesto de la fórmula (I), X es O, A es un enlace sencillo e Y es -S(O)2-.
En una forma de ejecución particular del compuesto de la fórmula (I), X es O, A es un doble enlace e Y es -S(O)2-.
En una forma de ejecución particular del compuesto de la fórmula (I), X es S, A es un doble enlace e Y es -S(O)2-.
En una forma de ejecución particular del compuesto de la fórmula (I), R1 es hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con heterocicloalquilo, heteroarilo o -N(R6)2; dichos alquilo C1-7 y haloalquilo C1-7 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R4
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Una forma especial de ejecución de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en la que los dos sustituyentes opuestos del resto ciclohexilo central de la estructura molecular, el resto amidilo y el resto piperazinil-etilo, están orientados en una configuración trans.
Una forma especial de ejecución de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I’)
O
en la que X, A, R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente. Una forma especial de ejecución de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I”)
Oimagen8 imagen9 O imagen10 R2
N
H
R3 Nimagen15 imagen16 N
(I”) en la que X, A, R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente.
Una forma especial de ejecución de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (Ia)
N
H
R3 Nimagen22 N
O
(Ia) 15 en la que Y, R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente.
Una forma especial de ejecución de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (Ia’)
O
en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente.
20 Una forma especial de ejecución de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (Ia”)
Oimagen24 imagen25 Oimagen26 R2
HR3 Nimagen30 imagen31 N
O
(Ia”) en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente.
25 Una forma especial de ejecución de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (Ib)
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N
N
H
R3 Nimagen37 N
S
(Ib) en la que Y, R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente.
Una forma especial de ejecución de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (Ib’)
O
en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente. Una forma especial de ejecución de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (Ib”)
Oimagen40 imagen41 Oimagen42 R2
N
H
R3 Nimagen45 N
S
(Ib”) 10 en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente.
Una forma especial de ejecución de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (Ic)
HR3 Nimagen51 N
O
(Ic) en la que Y, R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente.
Una forma especial de ejecución de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (Ic’)
O
en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente. 20 Una forma especial de ejecución de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (Ic”)
Oimagen54 imagen55 Oimagen56 R2
HR3 Nimagen59 imagen60 N
O
(Ic”) en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente.
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pentanoico; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos especiales de la fórmula (I) de la presente invención son los elegidos entre el grupo formado por: N-{trans-4-[2-(4-tieno[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida; N-{trans-4-[2-(4-tieno[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-propionamida; 3-metoxi-N-{trans-4-[2-(4-tieno[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-propionamida; 2-(trans-4-metoxi-ciclohexil)-N-{trans-4-[2-(4-tieno[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida; 2-(trans-3-metoxi-ciclopentil)-N-{trans-4-[2-(4-tieno[2,3-c]-piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida; trans-N-{4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida; trans-N-{4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida; trans-N-{4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-3-metoxi-propionamida; trans-N-{4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-propionamida; trans-2-rac-[1,4]dioxan-2-il-N-{4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida; trans-N-{4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-2-metoxi-acetamida; trans-N-{4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-2-metanosulfonil-acetamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-[1,4]dioxan-2-il-acetamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(S)-[1,4]dioxan-2-il-acetamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-fluor-benzamida; (4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido trans-4-metil-pentanoico; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(3-metil-isoxazol-5-il)-acetamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxílico; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((1S,3S)-3-metoxi-ciclo-pentil)acetamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-hidroxi-2-metil-propionamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido benzo-[1,3]dioxol-5carboxílico; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3-dimetoxi-propionamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-6-metil-nicotinamida; trans-4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-6-morfolin-4-il-nicotinamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-metano-sulfoniltiofeno-2-carboxílico; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. La invención se refiere además a un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) definida previamente. Los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse con arreglo a procedimientos estándar, que consiste en:
a) la reacción de un compuesto de la fórmula (V)
con un compuesto de la fórmula R1C(O)OH, R1C(O)OR o R1S(O)2Cl, en las que X, Y, A, R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente y R es alquilo C1-7; o
b) la reacción de un compuesto de la fórmula (II)
con un compuesto de la fórmula (VI)
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en la que X, Y, A, R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente.
5 En particular, los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse con arreglo a métodos estándar descritos en los esquemas 1 ó 2.
Según el esquema 1, en un primer paso, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un aldehído de la fórmula (III) en condiciones de aminación reductora, por ejemplo empleando el triacetoxiborhidruro sódico
10 (Na(AcO)3BH) en un disolvente del tipo 1,2-dicloroetano, en presencia de metanol (MeOH) o un ácido, por ejemplo ácido acético (AcOH), obteniéndose un compuesto de la fórmula (IV). El resto amino del aldehído (III) se proteger con un grupo protector de amino, por ejemplo un resto Boc.
En un segundo paso se desprotegen los compuestos de la fórmula (IV) para formar los compuestos de la fórmula 15 (V). En los casos, en los que el grupo protector de amino es un grupo funcional Boc, los compuestos de la fórmula
(IV) pueden hacerse reaccionar con un ácido, por ejemplo HCl, en una mezcla apropiada de disolventes, por ejemplo acetato de etilo (AcOEt) y MeOH, formándose las aminas primarias, que se aíslan en forma de sales HCl (V).
N R3 Nimagen67 imagen68 NH
+
X
(III) (II)
Na(AcO)3BH ClCH2CH2Cl MeOH o AcOH
X
(IV)
HCl/AcOEt, MeOH
R3 Nimagen80 imagen81 N X
(V)
R1C(O)OH TBTU, DIPEA DMF
R1C(O)OR i) KOSiMe3, DCM ii) TBTU, DIPEA
DMF o
O
R1
N
N
N
N
H R3
H
R3 Nimagen93 imagen94 N
Nimagen95 imagen96 N
X X
(I')
(I")
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Esquema 1, en el que X, A, R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente, Z es un grupo protector de amino y R es alquilo C1-7.
Los compuestos de la fórmula (V) pueden hacerse reaccionar en un tercer paso con un gran número de diferentes nucleófilos para obtener los compuestos de la fórmula (I). Por ejemplo, por reacción de compuestos de la fórmula (V) con un ácido carboxílico de la estructura general R1C(O)OH en presencia de un agente de condensación, por ejemplo el tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-uronio (TBTU), y una base, por ejemplo la base de Hunig (N,N-diisopropiletilamina, DIPEA), en un disolvente del tipo dimetilformamida (DMF) se obtienen los compuestos de la fórmula (I’). En algunos casos, los ácidos carboxílicos de la fórmula general R1C(O)OH o sus sales pueden obtenerse por saponificación de un éster de la fórmula R1C(O)OR, en la que R es alquilo C1-7, con un reactivo de tipo base, por ejemplo LiOH o reactivos suaves del tipo trimetilsilanolato potásico (KOSiMe3)m en un disolvente del tipo diclorometano (DCM) y posterior evaporación completa de todos disolventes y utilización directa del material el bruto en el paso de condensación amídica antes descrito para obtener los compuestos de la fórmula (I’).
En otro caso adicional, los compuestos de la fórmula (V) pueden hacerse reaccionar con un reactivo apropiado de la fórmula general R1S(O)2Cl en presencia de una base, por ejemplo trietilamina (Et3N) en un disolvente del tipo DCM para obtener los compuestos de la fórmula (I”).
Esquema 2, en la que X, A, R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente. La derivatización de la amina primaria no tiene que realizarse necesariamente en el último paso, sino que puede efectuarse ya antes del paso de la aminación reductora, con lo cual se evita el uso del grupo protector de amino. Por ejemplo, la aminación reductora de un compuesto de la fórmula (II) con un aldehído de la fórmula (VI’) en condiciones que los expertos conocen perfectamente conducirá directamente a una amida de la fórmula (I’). Un ejemplo de condiciones apropiadas para este paso es el uso de Na(AcO)3BH en un disolvente del tipo 1,2dicloroetano, en presencia o no de MeOH o un ácido, por ejemplo AcOH. Ya se han descrito métodos para generar compuestos de la fórmula (VI) (p.ej. WO 2007/093540).
AcOH
R3 NNH
OO
(IIa) (IIc)
Esquema 3, en la que X, A, R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente. En algunos casos, los materiales de partida (II) no tienen que sintetizarse, porque son productos comerciales. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (IIc) (esquema 3) pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula (IIa) por hidrogenación en condiciones bien conocidas de los expertos. Puede utilizarse por ejemplo un catalizador del tipo Pd/C en presencia de un ácido, por ejemplo AcOH, en un disolvente del tipo MeOH. En otros casos puede ser conveniente recurrir a un reductor alternativo (por ejemplo NaBH4), sobre todo en los casos en los que R2 y/o R3 = halógeno.
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Un ejemplo de formulación de aerosol puede fabricarse disolviendo el compuesto de la invención, por ejemplo de 10 a 100 mg, en una solución tampón apropiada, p.ej. un tampón fosfato, y se le añade un agente tonificante, p.ej. una sal del tipo cloruro sódico, si se desea. La solución puede filtrarse, p.ej. empleando un filtro de 0,2 μm para eliminar las impurezas y materiales contaminantes.
Tal como se ha descrito antes, los nuevos compuestos de la presente invención y sus sales y ésteres farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas y se ha descubierto que son moduladores duales selectivos de los receptores de la 5-HT2a y de la D3. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse, solos o en combinación con otros fármacos, para el tratamiento o la prevención de enfermedades que se modulan con ligandos de los receptores de 5-HT2a y D3. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a: trastornos psicóticos, depresión, ansiedad, adicción a las drogas, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, demencia y desequilibrio de la memoria, dichos trastornos psicóticos incluyen la esquizofrenia, los síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, trastorno bipolar, manías, depresión psicótica y otras psicosis, incluida la paranoia y los delirios.
La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto definido anteriormente y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención abarca igualmente compuestos ya descritos en páginas anteriores para el uso como sustancias terapéuticamente activas, en especial como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento o la prevención de enfermedades relacionadas con los receptores de la 5-HT2a y de la D3, en especial para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, depresión, ansiedad, adicción a las drogas, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, demencia y desequilibrio de la memoria, dichos trastornos psicóticos incluyen la esquizofrenia, los síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, trastorno bipolar, manías, depresión psicótica y otras psicosis, incluida la paranoia y los delirios.
La invención se refiere igualmente al uso de los compuestos descritos antes para el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con los receptores de la 5-HT2a y de la D3, en especial para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, depresión, ansiedad, adicción a las drogas, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, demencia y desequilibrio de la memoria, dichos trastornos psicóticos incluyen la esquizofrenia, los síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, trastorno bipolar, manías, depresión psicótica y otras psicosis, incluida la paranoia y los delirios.
La invención se refiere también al uso de los compuestos antes descritos para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con los receptores de la 5-HT2a y de la D3, en especial al tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, depresión, ansiedad, adicción a las drogas, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, demencia y desequilibrio de la memoria, dichos trastornos psicóticos incluyen la esquizofrenia, los síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, trastorno bipolar, manías, depresión psicótica y otras psicosis, incluida la paranoia y los delirios. Dichos medicamentos contienen un compuesto descrito previamente.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en especial para el tratamiento o la prevención de trastornos psicóticos, incluida la esquizofrenia y también los síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia.
La invención se comprenderá mejor con referencia a los ejemplos siguientes. Sin embargo, dichos ejemplos no debería tomarse como limitadores del alcance de la invención.
Compuestos intermedios
Compuesto intermedio A
triclorhidrato de la trans-4-[2-(4-tieno[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexilamina
Paso A Se disuelven el trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-carbamato de tert-butilo [nº reg. CAS 215790-29-7] (352 mg, 1,46 mmoles), el producto comercial clorhidrato de la 7-piperazina-1-il-tieno[2,3-c]piridina [nº reg. CAS 850734-85-9] (339 mg, 1,33 mmoles) y el AcOH (0,15 ml, 2,65 mmoles) en una mezcla de 1,2-dicloroetano (7,5 ml) y MeOH (1,5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 6 h y después se le añade el Na(AcO)3BH (421 mg,
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1,99 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h más, se diluye con EtOAc (100 ml) y se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml). Se extraen las fases acuosas con una porción más de EtOAc (100 ml), se reúnen las fases orgánicas y se secan (MgSO4). Después de la evaporación del disolvente se obtiene el trans-{4-[2-(4-tieno[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]ciclohexil}-carbamato de tert-butilo en forma de sólido blanco mate (590 mg, 100%), EM (ISP) m/z = 445,3 [(M+H)+].
Paso B Se disuelve el trans-{4-[2-(4-tieno[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-carbamato de tert-butilo (605 mg, 1,36 mmoles) en una mezcla de EtOAc (10 ml) y MeOH (1 ml) y se trata con HCl 2 N en Et2O (10 ml, 20 mmoles). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5 h. Se forma un precipitado blanco que se recoge por filtración y se lava con EtOAc. Se seca el sólido durante una noche con alto vacío, obteniéndose el triclorhidrato de la trans-4-[2-(4-tieno[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclo-hexilamina en forma de sólido blanco (365 mg, 59%), EM (ISP) m/z = 345,2 [(M+H)+].
Compuesto intermedio B triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina
Paso A Se agita con presión de hidrógeno a temperatura ambiente durante 24 h una mezcla de la 7-(piperazin-1-il)-furo[2,3c]piridina [nº reg. CAS 209160-83-8] (1 g, 4,92 mmoles), óxido de platino (IV) (0,46 g, 4,32 mmoles), ácido acético (2,3 ml) y MeOH (6,9 ml). Se separa el catalizador por filtración, se concentra la mezcla, se disuelve el residuo en diclorometano (70 ml), se lava con una solución 2N de carbonato sódico (40 ml), se seca (MgSO4) y se concentra, obteniéndose la 7-(piperazin-1-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina en forma de aceite ligeramente marrón (0,96 g, 95%), EM (ISP) m/z = 206,3 [(M+H)+].
Paso B A una solución de la 7-(piperazin-1-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina (0,96 g, 4,68 mmoles) en diclorometano (30 ml) y MeOH (0,8 ml) se le añaden a temperatura ambiente el producto comercial trans-4-(2-oxoetil)-ciclohexilcarbamato de tert-butilo (1,71 mg, 6,02 mmoles) y la trietilamina (1,02 g, 1,4 ml, 10 mmoles) y se mantiene la solución en agitación durante 30 min. Se le añade gradualmente el triacetoxiborhidruro sódico (1,91 g, 9,03 mmoles) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 4 h. Se añade a esta solución hielo/una solución 2N de carbonato sódico (50 ml) y se extrae con diclorometano (2 x 30 ml). Se reúnen las fases orgánica, se secan (MgSO4) y se concentran. Se purifica el material en bruto (2,53 g) por cromatografía flash a través de gel de sílice (diclorometano del 20% al 100% en una mezcla 9:1 de diclorometano-MeOH), obteniéndose el trans-(4-{2-[4-(2,3dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo en forma de sólido blanco mate (1,3 g, 65%), EM (ISP) m/z = 431,5 [(M+H)+], p.f. = 141°C.
Paso C A una mezcla del trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de tertbutilo (1,3 g, 3,02 mmoles) y diclorometano (21 ml) se le añade a temperatura ambiente una solución de ácido clorhídrico (4M en dioxano, 11,3 ml, 45,3 mmoles) y se mantiene la mezcla en agitación durante 3 h, se evapora el disolvente, se añade el éter de dietilo (50 ml) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Se recoge el precipitado por filtración, se lava con éter de dietilo y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (1,29 g, 97%), EM (ISP) m/z = 331,3 [(M+H)+], p.f. = 318,5°C.
Compuesto intermedio C triclorhidrato de la trans-4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexilamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (0,76 g, 30%), EM (ISP) m/z = 329,4 [(M+H)+], p.f. = 325,5°C, con arreglo al método general del compuesto intermedio B, pasos B y C, a partir de la 7-(piperazin-1-il)-furo[2,3-c]piridina
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[nº reg. CAS 209160-83-8] (1,18 g, 5,79 mmoles) y el producto comercial trans-4-(2-oxoetil)-ciclohexilcarbamato de tert-butilo (1,97 mg, 6,95 mmoles).
Ejemplos Ejemplo 1 N-{trans-4-[2-(4-tieno[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida
O
H
Nimagen113 N
S
En atmósfera de Ar, a una solución del producto comercial clorhidrato de la 7-piperazina-1-il-tieno[2,3-c]piridina [nº
10 reg. CAS 850734-85-9] (150 mg, 0,59 mmoles) en THF (14 ml) se le añaden sucesivamente la iPr2NEt (0,1 ml, 0,59 mmoles), la trans-N-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-acetamida [nº reg. CAS 946599-01-5, WO 2007/093540] (118 mg, 0,64 mmoles) y el Na(AcO)3BH (373 mg, 1,76 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h se reparte la mezcla reaccionante entre una solución acuosa saturada de NaHCO3 y EtOAc. Se extrae de nuevo la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H2O y salmuera y se secan con MgSO4. Después
15 de la evaporación del disolvente, se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (de heptano a EtOAc), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (82 mg, 36%), EM (ISP) m/z = 387,2 [(M+H)+].
Ejemplo 2 20 N-{trans-4-[2-(4-tieno[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-propionamida
Se agita a temperatura ambiente durante 18 h una mezcla de DMF (1 ml), el clorhidrato de la trans-4-[2-(4-tieno[2,3c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexilamina (compuesto intermedio A; 90 mg, 0,20 mmoles), el ácido propiónico
25 (15 mg, 0,20), la iPr2NEt (103 mg, 0,80 mmoles) y el TBTU (67 mg, 0,21 mmoles). Se le añade una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae el producto con EtOAc (3 x). Se lavan las fases orgánicas con agua y salmuera, se secan (MgSO4) y se evapora el disolvente. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH = 95:5), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido cristalino blanco mate (66 mg, 83%), EM (ISP) m/z = 401,3 [(M+H)+].
30 Ejemplo 3 3-metoxi-N-{trans-4-[2-(4-tieno[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-propionamida
35 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ceroso blanco mate (68 mg, 79%), EM (ISP) m/z = 431,3 [(M+H)+], con arreglo al procedimiento del ejemplo 2 a partir del triclorhidrato de la trans-4-[2-(4-tieno[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1il)-etil]-ciclohexilamina (compuesto intermedio A; 90 mg, 0,20 mmoles) y del ácido 3-metoxipropiónico (22 mg, 0,21 mmoles).
40 Ejemplo 4 2-(trans-4-metoxi-ciclohexil)-N-{trans-4-[2-(4-tieno-[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida
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O
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido cristalino blanco mate (74 mg, 75%), EM (ISP) m/z = 499,3 [(M+H)+], con arreglo al procedimiento del ejemplo 2 a partir del triclorhidrato de la trans-4-[2-(4-tieno[2,3-c]piridin-7-ilpiperazin-1-il)-etil]-ciclohexilamina (compuesto intermedio A; 90 mg, 0,20 mmoles) y del ácido (trans-4-metoxiciclohexil)-acético [nº reg. CAS 879877-61-9, US 2010/075985] (36 mg, 0,21 mmoles).
Ejemplo 5 2-(trans-3-metoxi-ciclopentil)-N-{trans-4-[2-(4-tieno-[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida
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Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla del trans-(3-metoxi-ciclopentil)-acetato de metilo racémico [WO 2009/019174] (41 mg, 0,24 mmoles), el KOSiMe3 (51 mg, 0,40 mmoles) y CH2Cl2 (1 ml). Se evapora el disolvente y se añaden la DMF (1 ml) y después el triclorhidrato de la trans-4-[2-(4-tieno[2,3-c]piridin-7-il-piperazin15 1-il)-etil]-ciclohexilamina (compuesto intermedio A; 90 mg, 0,20 mmoles), la DIPEA (103 mg, 0,80 mmoles) y el TBTU (83 mg, 0,26 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h se añade una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae el producto con CH2Cl2. Se seca la fase orgánica (MgSO4), se evapora el disolvente y se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH = 95:5), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente roja (65 mg, 68%), EM (ISP) m/z = 485,4
Ejemplo 6
trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
25 A una mezcla agitada del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (132 mg, 0,3 mmoles) en DMF (2,2 ml) se le añaden la N,N-diisopropiletilamina (252 mg, 334 µl, 1,95 mmoles), el ácido acético (21,6 mg, 20,6 µl, 360 µmoles) y el TBTU (154 mg, 480 µmoles). Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 4 h, se vierte sobre agua-hielo (5 ml) y
30 NaOH 1N (5 ml) y se extrae con diclorometano/MeOH (9:1, 20 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (20 ml), se seca (MgSO4) y se concentra. Se tritura el material en bruto (0,13 g) con diclorometano (1 ml) y heptano (5 ml) durante 30 min, se recoge el precipitado por filtración, se lava con heptano y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (95 mg, 85%), EM (ISP) m/z = 372,9 [(M+H)+], p.f. = 195°C.
35 Ejemplo 7 (4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido trans-tetrahidro-pirano-4carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (118 mg, 89%), EM (ISP) m/z = 443,5 [(M+H)+], p.f. = 236,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (132 mg, 0,3 mmoles) y del ácido tetrahidropiran-4il-carboxílico.
Ejemplo 8 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida
10
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (126 mg, 92%), EM (ISP) m/z = 457,4 [(M+H)+], p.f. = 222,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (132 mg, 0,3 mmoles) y del ácido tetrahidropiran-4
15 il-acético.
Ejemplo 9 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (78 mg, 62%), EM (ISP) m/z = 417,5 [(M+H)+], p.f. = 180°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (132 mg, 0,3 mmoles) y del ácido 3-metoxipropiónico.
25 Ejemplo 10 trans-N-{4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (30 mg, 41%), EM (ISP) m/z = 371,3 [(M+H)+], p.f. = 157°C, con 30 arreglo al método general del ejemplo 6, a partir del triclorhidrato de la 4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)etil]-ciclohexilamina (compuesto intermedio C) (88 mg, 0,2 mmoles) y ácido acético.
Ejemplo 11 trans-{4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (41 mg, 47%), EM (ISP) m/z = 441,4 [(M+H)+], p.f. = 211°C, con arreglo al método general del ejemplo 6, a partir del triclorhidrato de la 4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)etil]-ciclohexilamina (compuesto intermedio C) (88 mg, 0,2 mmoles) y el ácido tetrahidropiran-4-il-carboxílico.
Ejemplo 12 trans-N-{4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (43 mg, 47%), EM (ISP) m/z = 455,4 [(M+H)+], p.f. = 213°C, con arreglo al método general del ejemplo 6, a partir del triclorhidrato de la 4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)etil]-ciclohexilamina (compuesto intermedio C) (88 mg, 0,2 mmoles) y el ácido tetrahidropiran-4-il-acético.
15 Ejemplo 13 trans-N-{4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-3-metoxi-propionamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco mate (25 mg, 30%), EM (ISP) m/z = 415,4 [(M+H)+], p.f. = 146°C, 20 con arreglo al método general del ejemplo 6, a partir del triclorhidrato de la 4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1il)-etil]-ciclohexilamina (compuesto intermedio C) (88 mg, 0,2 mmoles) y el ácido 3-metoxipropiónico.
Ejemplo 14 trans-N-{4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-propionamida
O
Nimagen131 N
O
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (64 mg, 83%), EM (ISP) m/z = 385,4 [(M+H)+], p.f. = 187,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6, a partir del triclorhidrato de la 4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)etil]-ciclohexilamina (compuesto intermedio C) (88 mg, 0,2 mmoles) y el ácido propiónico.
30 Ejemplo 15 trans-2-rac-[1,4]dioxan-2-il-N-{4-[2-(4-furo[2,3-c]-piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida
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OO O
Nimagen139 N
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (74 mg, 81%), EM (ISP) m/z = 457,5 [(M+H)+], p.f. = 193°C, con arreglo al método general del ejemplo 6, a partir del triclorhidrato de la 4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)etil]-ciclohexilamina (compuesto intermedio C) (88 mg, 0,2 mmoles) y el ácido rac-(1,4-dioxan-2-il)-acético.
Ejemplo 16 trans-N-{4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-2-metoxi-acetamida
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (54 mg, 67%), EM (ISP) m/z = 401,4 [(M+H)+], p.f. = 132°C, con arreglo al método general del ejemplo 6, a partir del triclorhidrato de la 4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)etil]-ciclohexilamina (compuesto intermedio C) (88 mg, 0,2 mmoles) y el ácido metoxi-acético.
15 Ejemplo 17 trans-N-{4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-2-metanosulfonil-acetamida
O S O
N
H
NN
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (72 mg, 80%), EM (ISP) m/z = 449,3 [(M+H)+], p.f. = 182°C, con 20 arreglo al método general del ejemplo 6, a partir del triclorhidrato de la 4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)etil]-ciclohexilamina (compuesto intermedio C) (88 mg, 0,2 mmoles) y el ácido 2-metanosulfonil-acético.
Ejemplo 18 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida
O
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (88 mg, 76%), EM (ISP) m/z = 387,4 [(M+H)+], p.f. = 196°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (132 mg, 0,3 mmoles) y el ácido propiónico.
30 Ejemplo 19 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-[1,4]dioxan-2-il-acetamida
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (130 mg, 95%), EM (ISP) m/z = 459,5 [(M+H)+], p.f. = 194,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (132 mg, 0,3 mmoles) y el ácido rac-(1,4-dioxan-2il)-acético.
Ejemplo 20 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-acetamida
10
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (92 mg, 76%), EM (ISP) m/z = 403,5 [(M+H)+], p.f. = 126,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (132 mg, 0,3 mmoles) y el ácido metoxi-acético.
15 Ejemplo 21 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metanosulfonil-acetamida
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (100 mg, 74%), EM (ISP) m/z = 451,3 [(M+H)+], p.f. = 187°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (132 mg, 0,3 mmoles) y el ácido 2-metanosulfonilacético.
25 Ejemplo 22 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (55 mg, 79%), EM (ISP) m/z = 435,4 [(M+H)+], p.f. = 221°C, con 30 arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (70,4 mg, 0,16 mmoles) y el ácido benzoico.
Ejemplo 23 trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (48 mg, 73%), EM (ISP) m/z = 413,4 [(M+H)+], p.f. = 186°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)
5 piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (70,4 mg, 0,16 mmoles) y el ácido ciclobutanocarboxílico.
Ejemplo 24
trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metil-butiramida
O
H
N N
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (48 mg, 72%), EM (ISP) m/z = 415,5 [(M+H)+], p.f. = 187°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (70,4 mg, 0,16 mmoles) y el ácido 3-metil-butírico.
15 Ejemplo 25 trans-2-ciclobutil-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (50 mg, 73%), EM (ISP) m/z = 427,3 [(M+H)+], p.f. = 147,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (70,4 mg, 0,16 mmoles) y el ácido 2-ciclobutil-acético.
Ejemplo 26 25 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-metanosulfonamida
O S
NN
O
A una mezcla agitada del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (70,4 mg, 0,16 mmoles) y diclorometano (1 ml) se le añaden a 30 temperatura ambiente la trietilamina (89 mg, 123 µl, 880 µmoles) y el cloruro de metanosulfonilo (27,5 mg, 18,7 µl, 240 µmoles). Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 18 h, se vierte sobre agua-hielo (5 ml) y una solución 1N de hidróxido sódico (5 ml) y extrae con diclorometano (2 x 15 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (15 ml), se secan (MgSO4) y se concentran. Se sigue purificando el material en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (diclorometano/MeOH = 9:1) y por trituración con
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diclorometano (1 ml) y heptano (5 ml) durante 30 min, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (43 mg, 66%), EM (ISP) m/z = 409,4 [(M+H)+], p.f. = 220°C.
Ejemplo 27 trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido etanosulfónico
O S
H
Nimagen175 N
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco mate (18 mg, 27%), EM (ISP) m/z = 423,3 [(M+H)+], p.f. = 190°C, con arreglo al método general del ejemplo 26 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]
10 piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (70,4 mg, 0,16 mmoles) y el cloruro de etanosulfonilo.
Ejemplo 28
trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-hidroxi-acetamida
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (52 mg, 84%), EM (ISP) m/z = 389,4 [(M+H)+], p.f. = 246°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (70,4 mg, 0,16 mmoles) y el ácido 2-hidroxi-acético.
20 Ejemplo 29 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-rac-(tetrahidro-furan-2-il)-acetamida
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (45 mg, 64%), EM (ISP) m/z = 443,5 [(M+H)+], p.f. = 173,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (70,4 mg, 0,16 mmoles) y el ácido rac-(tetrahidro-furan2-il)-acético.
30 Ejemplo 30 trans-2-ciclopropil-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (48 mg, 73%), EM (ISP) m/z = 413,5 [(M+H)+], p.f. = 197,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (70,4 mg, 0,16 mmoles) y el ácido 2-ciclopropil-acético.
Ejemplo 31 trans-2-ciano-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]-piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (41 mg, 65%), EM (ISP) m/z = 398,3 [(M+H)+], p.f. = 215,5°C, con 10 arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (70,4 mg, 0,16 mmoles) y el ácido 2-ciano-acético.
Ejemplo 32 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(S)-[1,4]dioxan-2-il-acetamida
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (54 mg, 74%), EM (ISP) m/z = 459,5 [(M+H)+], p.f. = 181°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (70,4 mg, 0,16 mmoles) y el ácido (S)-2-(1,4-dioxan-2
20 il)acético.
Ejemplo 33 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3,3-trifluor-propionamida
F
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (49 mg, 70%), EM (ISP) m/z = 441,4 [(M+H)+], p.f. = 216,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (70,4 mg, 0,16 mmoles) y el ácido 3,3,3-trifluorpropanoico.
30 Ejemplo 34 trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-furano-3carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (46 mg, 67%), EM (ISP) m/z = 429,4 [(M+H)+], p.f. = 195°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (70,4 mg, 0,16 mmoles) y el ácido (RS)-3,3,3-trifluorpropanoico.
Ejemplo 35 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(R)-[1,4]dioxan-2-il-acetamida
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (52 mg, 71%), EM (ISP) m/z = 459,5 [(M+H)+], p.f. = 181°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (70,4 mg, 0,16 mmoles) y el ácido (R)-2-(1,4-dioxan-2il)acético.
15 Ejemplo 36 trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (31 mg, 49%), EM (ISP) m/z = 399,3 [(M+H)+], p.f. = 193°C, con
20 arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (70,4 mg, 0,16 mmoles) y el ácido ciclopropanocarboxílico.
Ejemplo 37 25 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-isobutiramida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (38 mg, 59%), EM (ISP) m/z = 401,5 [(M+H)+], p.f. = 203,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)30 piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (70,4 mg, 0,16 mmoles) y el ácido isobutírico.
Ejemplo 38 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida
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17-03-2015
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (120 mg, 92%), EM (ISP) m/z = 520,6 [(M+H)+], p.f. = 241,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 4-morfolin-4-ilbenzoico.
Ejemplo 39 trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (80 mg, 66%), EM (ISP) m/z = 486,6 [(M+H)+], p.f. = 222°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido quinolina-4carboxílico.
15 Ejemplo 40 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-fluor-benzamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (108 mg, 96%), EM (ISP) m/z = 453,4 [(M+H)+], p.f. = 235,5°C, 20 con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 4-fluorbenzoico.
Ejemplo 41 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-N’,N’-dimetil-succinamida
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (103 mg, 90%), EM (ISP) m/z = 458,6 [(M+H)+], p.f. = 177,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 4-(dimetilamino)
30 4-oxobutanoico.
Ejemplo 42 trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-metil-pentanoico
35 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (97 mg, 91%), EM (ISP) m/z = 429,4 [(M+H)+], p.f. = 175°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 4-metil-pentanoico.
40 Ejemplo 43 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(3-metil-isoxazol-5-il)-acetamida
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17-03-2015
H
N
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (110 mg, 97%), EM (ISP) m/z = 454,4 [(M+H)+], p.f. = 222,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin5 7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 2-(3metilisoxazol-5-il)-acético.
Ejemplo 44 trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1-hidroxi10 ciclopropanocarboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (14 mg, 14%), EM (ISP) m/z = 415,4 [(M+H)+], p.f. = 248,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)
15 piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 1-hidroxi-ciclopropano-carboxílico.
Ejemplo 45
trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-butiramida
HN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (91 mg, 91%), EM (ISP) m/z = 401,5 [(M+H)+], p.f. = 183°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido butírico.
25 Ejemplo 46 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxi-3-metil-butiramida
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo (57 mg, 53%), EM (ISP) m/z = 431,5 [(M+H)+], p.f. = 139°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 3hidroxi-3-metil-butanoico.
35 Ejemplo 47 trans-(R)-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4,4,4-trifluor-3-hidroxi-butiramida
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17-03-2015
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (133 mg, 94%), EM (ISP) m/z = 471,5 [(M+H)+], p.f. = 214,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin5 7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido (R)-4,4,4-trifluor3-hidroxibutanoico.
Ejemplo 48 trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (S)-3-hidroxi10 pentanoico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (104 mg, 97%), EM (ISP) m/z = 431,5 [(M+H)+], p.f. = 217°C, con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)
15 piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido (S)-3-hidroxipentanoato de metilo.
Ejemplo 49
trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxi-propionamida
20
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (99 mg, 98%), EM (ISP) m/z = 403,5 [(M+H)+], p.f. = 257°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 3-hidroxi-propiónico.
25 Ejemplo 50 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2,2,2-trifluor-acetamida
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (100 mg, 94%), EM (ISP) m/z = 427,3 [(M+H)+], p.f. = 198,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 26 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el anhídrido trifluoracético.
35 Ejemplo 51 trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido pentanoico
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17-03-2015
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (91 mg, 88%), EM (ISP) m/z = 415,5 [(M+H)+], p.f. = 168°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido pentanoico.
5 Ejemplo 52 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((1S,3S)-3-metoxi-ciclo-pentil)acetamida
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (117 mg, 99%), EM (ISP) m/z = 471,6 [(M+H)+], p.f. = 199°C, con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el 2-((1S,3S)-3-metoxiciclopentil)-acetato de metilo.
15 Ejemplo 53 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-formamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (28 mg, 31%), EM (ISP) m/z = 359,4 [(M+H)+], p.f. = 153,5°C, con 20 arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido fórmico.
Ejemplo 54 trans-4-cloro-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]-piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (111 mg, 95%), EM (ISP) m/z = 469,4 [(M+H)+], p.f. = 251,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 4-cloro-benzoico.
30 Ejemplo 55 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida
35 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (117 mg, 93%), EM (ISP) m/z = 503,3 [(M+H)+], p.f. = 242,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 4-trifluormetilbenzoico.
40 Ejemplo 56 trans-4-tert-butil-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]-piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida
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17-03-2015
N NN O O
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (106 mg, 86%), EM (ISP) m/z = 491,5 [(M+H)+], p.f. = 183°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 4-tert-butil-benzoico.
Ejemplo 57 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-piperidin-1-il-benzamida
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (99 mg, 77%), EM (ISP) m/z = 518,5 [(M+H)+], p.f. = 182,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 4-piperidin-1-ilbenzoico.
15 Ejemplo 58 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-(RS)-3,3,3-trifluor-2-hidroxipropionamida
HF N
N F
NN O imagen227 OH
O
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido amarillo (110 mg, 96%), EM (ISP) m/z = 457,4 [(M+H)+], p.f. = 185°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido (RS)3,3,3-trifluor-2-hidroxi-propiónico.
25 Ejemplo 59 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-hidroxi-2-metil-propionamida
H
N
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (92 mg, 88%), EM (ISP) m/z = 417,5 [(M+H)+], p.f. = 241°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 2-hidroxi-2-metilpropiónico.
35 Ejemplo 60 trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido benzo[1,3]-dioxol-5carboxílico
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17-03-2015
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (110 mg, 92%), EM (ISP) m/z = 479,4 [(M+H)+], p.f. = 213,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin5 7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxílico.
Ejemplo 61 trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3-metil-isoxazol-510 carboxílico
N NN
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (99 mg, 90%), EM (ISP) m/z = 440,4 [(M+H)+], p.f. = 199°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)15 piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 3-metil-isoxazol-5carboxílico.
Ejemplo 62 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3-dimetoxi-propionamida
20
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (103 mg, 92%), EM (ISP) m/z = 447,4 [(M+H)+], p.f. = 218°C, con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el 3,3-dimetoxi-propanoato de
25 metilo.
Ejemplo 63 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4,4-dimetoxi-butiramida
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (110 mg, 96%), EM (ISP) m/z = 461,4 [(M+H)+], p.f. = 204,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el 4,4-dimetoxi-butanoato de metilo.
35 Ejemplo 64 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-(5-metil-[1,2,4]oxadi-azol-3-il)benzamida
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17-03-2015
O N N
H N
N NN O
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (120 mg, 93%), EM (ISP) m/z = 517,5 [(M+H)+], p.f. = 227,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin5 7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico.
Ejemplo 65 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-pirazol-1-il-benzamida
10
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (107 mg, 86%), EM (ISP) m/z = 501,4 [(M+H)+], p.f. = 225,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 4-pirazol-1-il
15 benzoico.
Ejemplo 66 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-pirrol-1-il-benzamida
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (90 mg, 72%), EM (ISP) m/z = 500,4 [(M+H)+], p.f. = 236,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 4-pirrol-1-il-benzoico.
25 Ejemplo 67 trans-2,4-dicloro-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]-piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (119 mg, 95%), EM (ISP) m/z = 503,2 [(M+H)+], p.f. = 243,5°C,
30 con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 2,4-diclorobenzoico.
Ejemplo 68 35 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida
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17-03-2015
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (116 mg, 87%), EM (ISP) m/z = 533,4 [(M+H)+], p.f. = 235,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin5 7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 4-(4-metilpiperazin-1-il)-benzoico.
Ejemplo 69 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-6-metil-nicotinamida
10
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (30 mg, 27%), EM (ISP) m/z = 450,3 [(M+H)+], p.f. = 204°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 6-metil-nicotínico.
15 Ejemplo 70 trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido bifenil-4-carboxílico
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (117 mg, 92%), EM (ISP) m/z = 511,6 [(M+H)+], p.f. = 220,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido bifenil-4carboxílico.
25 Ejemplo 71 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-piridin-3-il-benzamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (109 mg, 85%), EM (ISP) m/z = 512,6 [(M+H)+], p.f. = 235°C, con
30 arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 4-(piridin-3-il)benzoico.
Ejemplo 72 35 trans-4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]-piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida
E11728861
17-03-2015
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco mate (111 mg, 97%), EM (ISP) m/z = 460,5 [(M+H)+], p.f. = 262,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidrofuro[2,3-c]-piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido
5 4-ciano-benzoico.
Ejemplo 73 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-6-morfolin-4-il-nicotinamida
N NN
O
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (122 mg, 94%), EM (ISP) m/z = 521,5 [(M+H)+], p.f. = 231°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 6-morfolin-4-ilnicotínico.
15 Ejemplo 74 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-(1,1-dioxo-1λ6-tio-morfolin-4-il)benzamida
N S
O
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (126 mg, 89%), EM (ISP) m/z = 568,5 [(M+H)+], p.f. = 260,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 4-(1,1-dioxo-1λ6tiomorfolin-4-il)-benzoico.
25 Ejemplo 75 trans-2-benzo[d]isoxazol-3-il-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (122 mg, 100%), EM (ISP) m/z = 490,4 [(M+H)+], p.f. = 211°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 2benzo[d]isoxazol-3-il-acético.
35 Ejemplo 76 trans-4-tert-butoxi-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (113 mg, 89%), EM (ISP) m/z = 507,4 [(M+H)+], p.f. = 168,5°C, 40 con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin
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7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 4-tert-butoxibenzoico.
Ejemplo 77 trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-6-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (80 mg, 66%), EM (ISP) m/z = 486,5 [(M+H)+], p.f. = 211,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)10 piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido quinolina-6carboxílico.
Ejemplo 78 trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-morfolin-4-il-pirazina15 2-carboxílico
N
NO ON O
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (114 mg, 87%), EM (ISP) m/z = 522,4 [(M+H)+], p.f. = 200,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin20 7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 5-morfolin-4-ilpirazina-2-carboxílico.
Ejemplo 79 trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1-hidroxi25 ciclobutanocarboxílico
H N
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco mate (68 mg, 64%), EM (ISP) m/z = 429,4 [(M+H)+], p.f. = 250°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]30 piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 1-hidroxiciclobutano-carboxílico.
Ejemplo 80 trans-2-benzo[1,3]dioxol-5-il-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
35
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (113 mg, 92%), EM (ISP) m/z = 493,3 [(M+H)+], p.f. = 187°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 2-(benzo[d][1,3]
40 dioxol-5-il)-acético.
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Ejemplo 81 trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-metano-sulfoniltiofeno-2-carboxílico
N NN
S OO 5
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (120 mg, 93%), EM (ISP) m/z = 519,3 [(M+H)+], p.f. = 212°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 5-metanosulfonil
10 tiofeno-2-carboxílico.
Ejemplo 82 trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (RS)-tetra-hidrofurano2-carboxílico
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (62 mg, 58%), EM (ISP) m/z = 429,3 [(M+H)+], p.f. = 145°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido (RS)-tetrahidro
20 furano-2-carboxílico.
Ejemplo 83 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-(RS)-2-metil-butiramida
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (91 mg, 88%), EM (ISP) m/z = 415,3 [(M+H)+], p.f. = 196,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido (RS)-2-metil-butírico.
30 Ejemplo 84 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4,4,4-trifluor-butiramida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (106 mg, 93%), EM (ISP) m/z = 455,3 [(M+H)+], p.f. = 204,5°C,
35 con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 4,4,4-trifluorbutanoico.
Ejemplo 85
40 trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2,2-difluorciclopropanocarboxílico
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17-03-2015
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (99 mg, 91%), EM (ISP) m/z = 435,3 [(M+H)+], p.f. = 227°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)5 piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 2,2-difluorciclopropano-carboxílico.
Ejemplo 86 trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido but-2-inoico
H N
O 10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (80 mg, 81%), EM (ISP) m/z = 397,3 [(M+H)+], p.f. = 176°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido but-2-inoico.
15 Ejemplo 87 trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (E)-pent-3-enoico
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (92 mg, 89%), EM (ISP) m/z = 413,4 [(M+H)+], p.f. = 170°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido (E)-pent-3-enoico.
Ejemplo 88 25 trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3-metil-but-2-enoico
H N
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (92 mg, 89%), EM (ISP) m/z = 413,5 [(M+H)+], p.f. = 183,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)30 piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 3-metil-but-2-enoico.
Ejemplo 89 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3-dimetil-butiramida
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17-03-2015
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco mate (98 mg, 92%), EM (ISP) m/z = 429,4 [(M+H)+], p.f. = 193°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 3,3dimetil-butanoico.
Ejemplo 90 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2,2-dimetil-propionamida
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (78 mg, 75%), EM (ISP) m/z = 415,5 [(M+H)+], p.f. = 194,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 2,2-dimetil-propiónico.
Ejemplo 91
15 trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-metilciclohexanocarboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco mate (42 mg, 36%), EM (ISP) m/z = 471,4 [(M+H)+], p.f. =
20 172,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidrofuro[2,3-c]-piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido trans-4-hidroxi-4-metil-ciclohexanocarboxílico.
Ejemplo 92
25 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-trans-2-(4-metoxi-ciclohexil)acetamida
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (106 mg, 88%), EM (ISP) m/z = 485,5 [(M+H)+], p.f. = 188,5°C,
30 con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido trans-2-(4metoxi-ciclohexil)-acético.
Ejemplo 93
35 trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido cis-4-hidroxi-4-metilciclohexanocarboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (78 mg, 66%), EM (ISP) m/z = 471,4 [(M+H)+], p.f. = 219°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido cis-4-hidroxi-4-metilciclohexanocarboxílico.
Ejemplo 94 trans-3-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-1,1-dimetil-urea
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (81 mg, 81%), EM (ISP) m/z = 402,5 [(M+H)+], p.f. = 217,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 26 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]-piridin-7il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el cloruro del ácido dimetilcarbámico.
15 Ejemplo 95 N’-(trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}ciclohexil)-N,N-dimetilsulfamida
NN
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (28 mg, 26%), EM (ISP) m/z = 438,3 [(M+H)+], p.f. = 128°C, con
20 arreglo al método general del ejemplo 26 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]-piridin-7il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el cloruro de dimetilsulfamoílo.
Ejemplo 96 25 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-fluor-bencenosulfonamida
F
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (119 mg, 97%), EM (ISP) m/z = 489,3 [(M+H)+], p.f. = 148°C, con arreglo al método general del ejemplo 26 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]-piridin-730 il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el cloruro de 4-fluorbencenosulfonilo.
Ejemplo 97 trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (RS)-tetra-hidropirano35 3-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (99 mg, 90%), EM (ISP) m/z = 443,5 [(M+H)+], p.f. = 203°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)
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piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido (RS)-tetrahidropirano-3-carboxílico.
Ejemplo 98 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-oxetan-3-il-acetamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (91 mg, 85%), EM (ISP) m/z = 429,3 [(M+H)+], p.f. = 175°C, con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)
10 piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el 2-oxetan-3-il-acetato de metilo.
Ejemplo 99
trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-bencenosulfonamida
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (106 mg, 90%), EM (ISP) m/z = 471,4 [(M+H)+], p.f. = 122,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 26 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el cloruro de
20 bencenosulfonilo.
Ejemplo 100
trans-(R)-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-propionamida
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (69 mg, 66%), EM (ISP) m/z = 417,4 [(M+H)+], p.f. = 170,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido (R)-2-metoxipropanoico.
30 Ejemplo 101 trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-(RS)-3-metoxi-butiramida
35 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (84 mg, 78%), EM (ISP) m/z = 431,5 [(M+H)+], p.f. = 168,5°C, con arreglo al método general del ejemplo 6 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido (RS)-3-metoxibutanoico.
40 Ejemplo 102
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(1-hidroxi-ciclobutil)-acetamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (62 mg, 56%), EM (ISP) m/z = 443,5 [(M+H)+], p.f. = 155°C, con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido 2-(1-hidroxiciclobutil)-acético.
Ejemplo 103 trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (R)-3-hidroxipentanoico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco (56 mg, 52%), EM (ISP) m/z = 431,5 [(M+H)+], p.f. = 146°C, con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir del triclorhidrato de la trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio B) (110 mg, 0,25 mmoles) y el ácido (R)-3-hidroxipentanoico.
Ensayo bioquímico La capacidad de los compuestos para fijarse sobre los receptores de la 5-HT2A, D3 y D2 se determina realizando un ensayo de fijación de radioligando sobre receptores clonados que se expresan selectivamente en células HEK-293 EBNA.
Preparación de membrana Se transfectan de modo transitorio las células HEK-293 EBNA con plásmidos de expresión que codifican a los receptores de la D2 o D3 humana o de la 5-HT2A humana, respectivamente. Se recolectan las células al cabo de 48 h de la transfección, se lavan tres veces con PBS frío y se almacena a -80°C antes del uso. Se suspende el culote en tampón Tris-HCl 50 mM frío que contiene EDTA 10 mM (pH 7,4) y se homogeneíza en un Polytron (Kinematica AG, Basilea, Suiza) a 12.000 rpm durante 20-30 s. Después de la centrifugación a 48.000 X g a 4ºC durante 30 min se suspende de nuevo el culote en tampón Tris-HCl 10 mM enfriado que contiene EDTA 0,1 mM (pH 7,4), se homogeneíza y se centrifuga del modo indicado antes. Se suspende de nuevo este culote en un volumen menor de tampón Tris-HCl 10 mM enfriado con hielo que contiene EDTA 0,1 mM (pH 7,4) y se homogeneíza en un Polytron a
12.000 rpm durante 20-30 s. Se determina el contenido de proteína de este material homogeneizado con el ensayo de proteínas Bio-Rad (Bradford) (Biorad Laboratories GmbH, Munich, Alemania) siguiendo las instrucciones del fabricante, empleando como patrón la gamma-globulina. Se almacena este material homogeneizado a -80°C en partes alícuotas y se descongela inmediatamente antes del uso.
Ensayo de fijación de radioligando Se descongelan a t.amb. partes alícuotas de las preparaciones de membrana, se suspenden de nuevo en el tampón de ensayo (D2, D3: 50 mM Tris-HCl, 120 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 5 mM KCl, 1,5 mM CaCl2, pH = 7,4; 5-HT2A: 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, pH = 7,4), se homogeneízan en un Polytron a 12.000 rpm durante 20-30 s y se ajustan a una concentración final de aproximadamente 7,5 µg de proteína/hoyo (D2, D3) y 15 µg de proteína/hoyo (5-HT2A), respectivamente.
Se determina la afinidad de fijación (Ki) de los compuestos empleando la fijación de radioligandos. Se incuban las membranas en un volumen total de 200 µl con una concentración fija de radioligando (concentración final aproximadamente = 0,7 nM de espiperona-[H3] para la D2, 0,5 nM espiperona-[H3] para la D3 y 1,1 nM de quetanserina-[H3] para la 5-HT2A) y diez concentraciones del compuesto a ensayar que se sitúan entre 10 µM y 0,1 nM a t.amb. durante 1 h. A final de la incubación, se filtran las mezclas reaccionantes a través de microplacas blancas Unifilter de 96 hoyos con filtros GF/C fijados (Packard BioScience, Zürich, Suiza; preincubadas durante 1 h en 0,1% polietilenimina (PEI) en tampón de ensayo) con un recolector Filtermate 196 (Packard BioScience) y se lava 3 veces con tampón de ensayo frío. Se determina la fijación no específica con mezclas de reacción de composición igual en presencia de 10 µM de espiperona sin marcar. Se añaden 45 µl de Microscint 40 (Perkin Elmer, Schwerzenbach, Suiza) por hoyo, se sellan las placas, se agitan durante 20 min y se realiza un recuento durante 3
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min en un contador de centelleo del tipo Topcount Microplate Scintillation Counter (Canberra Packard SA, Zürich, Suiza) con corrección de atenuación.
Cálculo de los datos
5 Se calcula el valor promedio del CPM de cada duplicado de una concentración de compuesto competidor (y1), después se calcula el % de fijación específica con arreglo a la ecuación (((y1 - no específica)/(fijación total - no específica)) x100). Se registran las gráficas del % de fijación específica empleando el programa XLfit, un programa de ajuste de curvas que traza iterativamente los datos empleando el algoritmo de Levenberg-Marquardt. La ecuación de análisis de competición de sitios individuales que se emplea es y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D))), en la que y es el % de
10 fijación específica, A es el y mínimo, B es el y máximo, C es la IC50, x es el log10 de la concentración del compuesto competidor y D es la pendiente de la curva (coeficiente de Hill). A partir de estas curvas se determinan la IC50 (concentración en la que se registra una inhibición del 50% de la fijación específica del radioligando) y el coeficiente de Hill. Se calcula la constante de afinidad (Ki) empleando la ecuación de Cheng-Prusoff Ki = (IC50/1+([L]/Kd), en la que [L] es la concentración de radioligando y Kd es la constante de disociación del radioligando en el receptor,
15 determinada por la isoterma de saturación.
Los compuestos de la presente invención son moduladores duales selectivos de los receptores de la 5-HT2a y de la D3 como se pone de manifiesto por la siguiente tabla 1. Los compuestos de los ejemplos se prueban en el ensayo anterior y se observa que tienen valores Ki para la 5-HT2A de 0,1 nM a 1 μM y valores Ki para la D3 de 0,1 nM a 1
20 μM. Se observa que los compuestos especiales de la fórmula (I) tienen valores Ki para la 5-HT2A de 1 nM a 100 nM y valores Ki para la D3 de 1 nM a 200 nM. Se observa que los compuestos más especiales de la fórmula (I) tienen valores Ki para la 5-HT2A de 1 nM a 45 nM, más en particular de 1 nM a 25 nM y valores Ki para la D3 de 1 nM a 45 nM y más en particular de 1 nM a 20 nM.
25 Se ha encontrado que los compuestos especiales de la fórmula (I) se fijan más selectivamente sobre receptores de la 5-HT2A que sobre receptores de la D2 en un factor de 5 o más, más en especial de 10 o más, de modo muy especial de 25 o más. Se ha encontrado que los compuestos especiales de la fórmula (I) se fijan más selectivamente sobre los receptores de la D3 que sobre los receptores de la D2 en un factor de 5 o más, más en especial de 10 o más, de modo muy especial de 25 o más.
- ej.
- D2 Ki [nM] D3 Ki [nM] 5-HT2A Ki [nM] ej. D2 Ki [nM] D3 Ki [nM] 5-HT2A Ki [nM]
- 1
- 392 2,3 11,9 53 1112,9 23,1 70,2
- 2
- 229 1,9 9,2 54 2392 12,6 66,7
- 3
- 401 1,9 10,6 55 inactivo 51,5 78,7
- 4
- 739 14 9,6 56 1931 79,5 67,4
- 5
- 433 10 7,7 57 1763 42,7 50,6
- 6
- 471,6 4 58,2 58 711,8 13,9 32,9
- 7
- 354,3 13,1 15,6 59 1128 44,7 8,48
- 8
- 1478 7,49 48,9 60 347,6 7,32 23
- 9
- 990,9 5,14 67,5 61 487,8 26,1 48,6
- 10
- 684,2 6,44 18,8 62 1276 7,22 38,2
- 11
- 511,1 22,6 7,29 63 1925 22,1 35,3
- 12
- 1151,1 14,7 21,7 64 inactivo 4,43 54,4
- 13
- 1132 7,85 20,7 65 502,4 11,1 29,2
- 14
- 502 3,57 9,48 66 239,6 13,8 38
- 15
- 975,3 9,32 8,16 67 5053 47,2 93,3
- 16
- 1228,1 17,7 9,97 68 119,7 6 4,86
- 17
- 575,5 4,26 10,9 69 596,7 17,3 25,2
- 18
- 647,5 3,94 43,3 70 556,4 18,4 45,6
- 19
- 1218 8,9 29,7 71 269,7 7,61 19,1
- 20
- 1279,3 12,8 32,9 72 633 17,8 24,6
- 21
- 679,5 4,36 52,1 73 479,2 15 22,4
- 22
- 247,1 3,34 14,7 74 145,4 9,47 23,1
- 23
- 276,4 5,89 30,3 75 627,6 6,28 45,7
- 24
- 350,4 3,19 44,9 76 814,5 33,3 44,3
- 25
- 531,1 5,78 36,9 77 431,7 9,44 35,4
- 26
- 481 13,9 70,8 78 670,5 42,5 29,6
- 27
- 367,1 11,3 60,5 79 622,9 37,5 15,7
- 28
- 424,9 7,76 31,3 80 524,4 6,08 48,5
- 29
- 354,2 9,31 45,2 81 362 12,2 19
- 30
- 184,3 3,34 33,3 82 1138,8 72,8 20,4
- 31
- 136,8 2,19 29,7 83 713,8 17,3 48,9
- 45
E11728861
17-03-2015
- ej.
- D2 Ki [nM] D3 Ki [nM] 5-HT2A Ki [nM] ej. D2 Ki [nM] D3 Ki [nM] 5-HT2A Ki [nM]
- 32
- 821,9 10,6 18,9 84 1405,5 14,2 111,8
- 33
- 275,7 4,29 44,2 85 616,2 9,89 60,2
- 34
- 172,2 7,43 28 86 434,1 7,33 38,8
- 35
- 383,7 8,28 36,1 87 939 6,64 73,6
- 36
- 101,9 7,49 32,3 88 201 9,4 59,5
- 37
- 265,1 7,25 34,8 89 434,6 15,1 58,8
- 38
- 2275,5 15,5 16,6 90 671,3 50,5 48,9
- 39
- inactivo 6,22 21,9 91 481,3 18,6 32
- 40
- 1653,6 8,93 22,1 92 1747,4 12,2 53,3
- 41
- 2345,8 33,4 63,8 93 831,6 38,4 30,7
- 42
- 879,5 15,5 44,4 94 428,9 82 134,7
- 43
- 3714,9 2,68 41,2 95 640,9 10,8 31,1
- 44
- 793,3 16,8 9,91 96 200,1 5,27 204
- 45
- 731,2 10,1 50,1 97 604,5 23,1 27,8
- 46
- 904,5 14 49,6 98 419,5 4,88 31,6
- 47
- 942,6 15 89 99 232,8 6 151,4
- 48
- 1089,7 18,2 56,8 100 714,3 30,9 22,9
- 49
- 723,5 10,4 82,3 101 633 8,85 55,5
- 50
- 551,3 29,5 45,7 102 477,8 11,8 50,6
- 51
- 725,6 10,4 50,3 103 874,3 20,1 112,7
- 52
- 947,6 13,4 44
Tabla 1. Afinidades de fijación de los compuestos de los ejemplos representativos sobre células HEK293 EBNA que se expresan en receptores humanos (h)
Claims (6)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de la fórmula (I)R2
imagen1 imagen2 Yimagen3 R1NNimagen4 imagen5 HR3Nimagen6 Nimagen7 imagen8 imagen9 X(I)5 en la que: X es O o S; Y es -C(O)- o -S(O)2-; A es un enlace sencillo o doble enlace,con la condición de que si X es S, entonces A sea un doble enlace;10 R1 es hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con heterocicloalquilo, heteroarilo o -N(R6)2; dichos alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alquenilo C2-7 y alquinilo C2-7 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R4 independientes; y dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con heterocicloalquilo y heteroarilo están15 opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R5 independientes; R2, R3 son con independencia hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7 o haloalcoxi C1-7; R4 es ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con heterocicloalquilo, heteroarilo, -C(O)N(R6)2,N(R6)2, -NH(CO)-alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7, oxo o -S(O)2R7, dichos ciclo-alquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente 20 sustituidos de una a tres veces por R5 independientes;R5 es halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)N(R6)2, N(R6)2, -NH(CO)-alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7, oxo o -S(O)2R7, dichos ciclo-alquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, alquilo C1-7,25 haloalquilo C1-7, hidroxi, alcoxi y oxo; R6 es hidrógeno o alquilo C1-7; R7 es hidrógeno, alquilo C1-7 o arilo, dicho arilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyenteselegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7;30 y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables; en donde el término “cicloalquilo” denota un radical hidrocarbúrico monocíclico o bicíclico saturado monovalente de 3 a 8 átomos de anillo; en donde el término “heterocicloalquilo” denota un sistema de anillo mono- o bicíclico saturado o parcialmente insaturado monovalente de 4 a 9 átomos de carbono, que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo elegidos entre35 N, O y S, siendo los átomos de anillo restantes carbono; en donde el término “arilo” denota un sistema de anillo mono- o bicíclico aromático monovalente que comprende 6 a 10 átomos de anillo de carbono; y en donde el término “heteroarilo” denota un sistema de anillo mono- o bicíclico heterocíclico aromático monovalente de 5 a 12 átomos de anillo, que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos elegidos entre N, O y S, siendo los átomos de40 anillo restantes carbono. - 2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es O y A es un enlace sencillo.
- 3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es O y A es un doble enlace. 45
-
- 4.
- Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es S y A es un doble enlace.
-
- 5.
- Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, en los que Y es -C(O)-.
50 6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, en los que R1 es hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con heterocicloalquilo, heteroarilo o -N(R6)2; dichos alquilo C1-7 y haloalquilo C1-7 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R4 independientes; y dichos cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R5 independientes, dichos R4 y R5 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, y en donde los términos55 cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo tienen el significado definido en la reivindicación 1. - 7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, en los que R2 es hidrógeno.- 47
imagen10 imagen11 imagen12
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