KR20130097149A - 융합된 피리딘 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 신규한 하기 화학식 I의 5-HT2A 및 D3 수용체의 이중 조절자, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
X, Y, A, R1, R2, 및 R3는 본원에 기재된 바와 같다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 이를 포함한 약학 조성물 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
상기 식에서,
X, Y, A, R1, R2, 및 R3는 본원에 기재된 바와 같다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 이를 포함한 약학 조성물 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 5-HT2A 및 D3 수용체의 이중 조절자, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
정신분열증은 양성 증상(즉, 망상 및 환각) 및 음성 증상(즉, 무쾌감증, 사고 및 언어의 제한된 유창함 및 생산성)을 포함하는 복잡한 증상을 특징으로 한다. 또한, 인지 손상이 작용 기억의 상실 및 다른 결핍을 특징으로 하는 정신분열증의 세 번째 주요 진단 카테고리임은 현재 잘 인식되어 있다. 다른 증상은 공격성, 우울증 및 불안증을 포함한다(문헌[Stahl , S. M., Essential Psychopharmacology . Neuroscientific Basis and Practical Applications (2000) 2 nd edition , Cambridge University Press , Cambridge , UK]).
주요 카테콜아민 신경전달물질인 도파민은 감정, 인지, 운동 기능 및 긍정적 강화를 포함하는 다양한 기능의 조절과 관련되어 있다. 도파민의 생물학적 활성은 G 단백질 결합(G protein-coupled) 수용체(GPCR)를 통해 매개되고, 인간에서 5종의 상이한 도파민 수용체, 즉 D1 내지 D5가 동정되어 있고, 여기서 D2-유사 수용체(D2, D3 및 D4)는 G-단백질 GαI과 커플링된다. D3 도파민 수용체는 측좌 핵에서 가장 많이 발현되고, 복측 피개 영역(ventral tegmental area), 해마 및 편도핵으로부터 측좌 핵쪽으로 돌출되어 있는 신경 돌출부(전전두엽, 띠다발 피질 및 다양한 시상 핵 쪽으로 돌출되어 있음)로 구성된 중변연계(mesolimbic) 경로를 조절하는 것으로 제안되어 있다. 변연 회로(limbic circuit)는 감정적인 거동에 중요한 것으로 생각되고 있기 때문에 D3 수용체 길항제들은 정신병적 증상, 예컨대, 환각, 망상 및 사고 장애를 조절하는 것으로 제안되어 있다(문헌[Joyce J. N., Millan M. J., Drug Discovery Today(2005) 10:917-925]). 또한, 약물 복용 경험이 없는 정신분열증 환자는 변경된 수준의 D3 수용체 발현(문헌[Gurevich E. V. et al ., Arch . Gen . Psychiatry(1997) 54, 225-232]) 및 도파민 방출(문헌[Laruelle M., Presentation at Institut de Recherches Internationales Servier Workshop on Schizophrenia : Pathological Bases and Mechanisms of Antipsychotic Action , Chicago , IL , 2000])을 보이는데, 이것은 도파민의 교란된 항상성이 정신분열증 증상의 병인에 있어서 중요한 역할을 수행함을 암시한다.
신경전달물질인 세로토닌(5-하이드록시트립타민; 5-HT)은 정신분열증을 포함하는 여러 정신 질환과 관련되어 있다(문헌[Kandel E. R. et al .( eds .), Principles of Neural Science (2000) 3 rd edition , Appleton & Lange , Norwalk , CT]). 세로토닌과 정신병적 장애의 관련성은 정신분열증-유사 증상, 예컨대, 환각을 유도할 수 있는 향정신성 약물인 리서르그산(LSD; 세로토닌 작용제)으로 인간을 치료하는 것을 포함하는 다수의 연구에 의해 제시되었다(문헌[Leikin J. B. et al., Med . Toxicol . Adverse Drug Exp .(1989) 4:324-350]). 뿐만 아니라, 세로토닌 수용체의 변경된 뇌 분포 및 변경된 세로토닌성 자극이 정신분열증 환자에서 검출된 바 있다(문헌[Harrison P. J., Br . J. Psychiatry Suppl .(1999) 38:12-22]).
포유동물에서, 세로토닌은 14종의 5-HT GPCR로 구성된 패밀리(family)를 통해 그의 생물학적 활성을 발휘한다. 5-HT2A 수용체는 전전두엽 피질에서 가장 현저히 발현되고 인간 뇌의 기저핵 및 해마에서 보다 낮은 농도로 발현되고, G-단백질 Gαq와 주로 커플링된다. 5-HT2A 다형성(polymorphism)의 정신분열증에 대한 유전적 관련성 연구(문헌[Spurlock G. et al ., Mol . Psychiatry (1998) 3:42-49]), 및 항정신병 약물에 대한 반응성(문헌[Arranz , M. J. et al ., Lancet (2000) 355:1615-1616])은 정신병의 치료 및 병리 둘다에서 5-HT2A 수용체에 대한 역할을 더 제안한다. 또한, 도파민성 신경전달은 5-HT2A 수용체의 구심성 조절 하에 있는 듯하다(문헌[Porras G. et al ., Neuropsychopharmacolo - gy (2002) 26:311-324]). 전체 5-HT2A 수용체 길항제는 기능장애적 도파민성 시스템과 관련된 장애의 치료에 적합한 것으로 제안되어 있다. 뿐만 아니라, 5-HT2A 수용체 길항은 정신병의 치료에 유리한 것으로 인식되어 있다(문헌[de Angelis L., Curr . Opin . Investig . Drugs (2002) 3:106-112]).
D3 및 5-HT2A 수용체는 언급된 정신병적 장애 이외에 추가로, 편집증 및 망상을 포함한 다른 정신병(문헌[Reavill C. et al ., JPET (2000) 294:1154-1165]; [Harrison P. J., Br . J. Psychiatry Suppl .(1999) 38:12-22]), 약물 의존성, 남용 및 금단증상(문헌[Vorel S. R. et al ., J. Neurosci .(2002) 22:9595-9603]; [Campos A. C. et al ., Soc . Neurosci . Abstr .,(2003) 322:8]; [Ashby C. R. et al., Synapse (2003) 48:154-156]), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)(문헌[Retz W. et al ., J. Neural . Transm .(2003) 110:531-572]; [Levitan R.D. et al ., J. Affective Disorder (2002) 71:229-233]), 및 불안 및 우울증(문헌[Reavill C. et al., JPET (2000) 294:1154-1165]; [Drescher K. et al . Am . Soc . Neurosci .(2002) 894:6])과 연관되어 있다고 보고된다.
정신분열증, 양극성 조증 및 다른 정신병을 치료하기 위해 현재 사용되고 있는 약물은 다수의 수용체(예를 들어, D1, D2, D3, D4, 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, H1, M1, M2, M4 등)에 상호작용하는 다중약리활성을 나타내는 전형적 (D2/D3 우선성) 약물 및 보다 최근에는 비전형적 약물을 포함한다(문헌[Roth B. L. et al ., Nat . Rev . Drug Discov.(2004) 3:353-359]). 이 항정신병 약물들은 정신분열증의 양성 증상을 치료하는 데 있어서는 비교적 성공적이지만(몇몇 환자들은 치료 내성을 나타냄) 음성 증상, 인지 결핍, 및 관련된 우울증 및 불안증(이들 모두 환자의 삶의 질을 감소시키고 사회경제적 문제점을 야기함)을 치료하는 데 있어서는 덜 효과적이다. 나아가, 환자 순응도가 우세한 부작용, 예컨대, 체중 증가, 추체외로 증상(EPS) 및 심혈관 효과에 의해 손상된다(문헌[Lieberman J. A. et al., N. Engl . J. Med .(2005) 353:1209-1223]).
본 발명에서, D3 수용체 및 5-HT2A 수용체에 대한 높은 친화성 및 선택성을 나타내는 화합물이 기재되고, 관련된 부작용을 보다 적게 나타내면서 정신병 및 다른 질환을 치료하는 것으로 제안된다. 본 발명의 화합물은 5-HT2A 및 D3 수용체의 이중 조절자이고, D2 수용체에 선택적이다.
항정신병 약물 치료는 흔히 확산된 D2 길항 작용의 심각한 부작용, 특히 흑질에서 선조체로의 도파민 방출의 길항 작용에 의해 유도된 추체회로 증후군(extrapyramidal syndrome) 또는 파킨슨 증후군과 관련된다. D2 수용체 차단은 강경증을 유도하고, 인지에 대한 부정적 효과와 연관된다. 또한, D2 수용체에 대한 D3 수용체의 우선적 차단은 인지 기능을 보존하고/하거나 향상시키고, 전두엽피질성 콜린작동성 전달을 증가시킨다(문헌[Joyce J. N., Millan M. J., Drug Discovery Today(2005) 10:917-925, Moore N.A. et al ., European Journal of Pharmacology(1993) 237:1-7]; [Barth V.N., Typical and atypical antipsychotics:Relationships between rat in vivo dopamine D(2) receptor occupancy assessed using LC / MS and changes in neurochemistry and catalepsy . Dissertation Indiana University(2006)]; [Millan M.J. et al ., Fr . Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2008) 324:1212-1226]; [Wiecki T.V. et al ., Psychopharmacology (2009) 204:265-277]).
최근 시장에서 전형적인 항정신병 제제는 D2 길항 작용을 보이고, 대부분은 추체외로 부작용(EPS), 예컨대 가성 파킨슨병 및 지연성 운동 장애를 갖는다(문헌[Howard H.R., Seeger T.F., Annual Reports in Medicinal Chemistry (1993) 28:39]). 선택적 결합 실험에 의해 D2 수용체는, 사고 체계를 담당하는 대뇌 변연 영역보다 운동 조절을 담당하는 뇌의 선조 영역에 보다 집중되어 있는 것으로 나타났다. D3 수용체는 선조 영역보다 대뇌 변연 영역에 더 집중되어 있다. 따라서, 선택적 D3 리간드는 D2 수용체의 차단과 연관된 EPS 유발 없이 정신분열증 증상을 경감시킬 수 있다고 여겨진다(문헌[Gackenheimer S.L. et al ., J. Pharmacol . Exp . Ther.(1995) 274:1558, Belliotti T.R., Bioorg . Med . Chem . Lett .(1997) 7:2403]).
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
X, Y, A, R1, R2, 및 R3는 이후 본원에 기재된 바와 같다.
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 도파민 D3 및 세로토닌 5-HT2A 수용체 모두에 대한 높은 친화성 및 선택성을 갖고, 단독으로 또는 다른 약물과 함께, 정신병적 장애, 및 다른 질병, 예컨대 우울증, 불안, 약물 중독, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 치매 및 기억 손상의 치료 또는 예방에 효과적이며, 관련 부작용을 더 적게 나타낸다. 상기 정신병적 장애는 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 및 편집증 및 망상을 수반하는 다른 정신병을 포함하는 다양한 질환을 포함한다.
본원에 기재된 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 조합되어 나타나는지와는 무관하게 적용된다. 본원에 기재된 정의는, 예컨대 "헤테로사이클로알킬-아릴," "아릴-C1-7 알킬-헤테로사이클로알킬," "C1 -7 알콕시-C1 -7 알킬," 등과 같이 화학적으로-관련된 조합을 형성하도록 부가될 수 있는 것으로 간주된다.
달리 분명하게 지시되지 않으면, 단수 형태는 복수의 대상물을 포함하며, 예컨대 화합물은 하나 이상의 화합물을 지칭한다.
용어 "치환된"은 특정 기 또는 잔기가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체를 포함할 수 있는 것을 지칭한다. 임의의 기가 다중 치환체를 가질 수 있고, 다양한 가능한 치환체가 제공되는 경우, 상기 치환체는 독립적으로 선택되고, 동일할 필요는 없다. 치환체 수를 지칭하는 경우, 용어 "하나 이상"은 하나의 치환체에서 가장 높은 가능한 치환 범위(즉, 1개의 수소의 치환으로부터 모든 수소의 치환까지)를 지칭한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환체를 포함하지 않는 것을 의미한다. 용어 "임의적으로 치환된"은 특정 기가 비치환되거나 또는 가능한 치환체의 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는 것을 의미한다.
용어 "임의적" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만, 반드시 발생할 필요는 없는 것을 지칭하며, 본원은 사건 또는 상황이 발생한 사례와 일어나지 않은 사례를 포함한다. 예컨대, "임의적 결합"은 결합이 존재하거나 존재하지 않을 수도 있으며, 단일, 이중, 또는 삼중 결합을 포함함을 의미한다.
용어 "상기에 기재된 바와 같이" 및 "본원에 정의된 바와 같이"는 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라 임의의 경우, 특히, 바람직한, 보다 바람직한 및 가장 바람직한 정의를 참고로 인용하는 것을 지칭한다.
본원에 그 정의가 기재된 화학적 기에 대한 특정 기는 본원에 구체적으로 예시된 것들이다.
본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계적 명명법의 생성을 위한 오토놈(AutoNom) 2000™(시믹스 솔루션 인크(Symyx Solutions Inc.), 컴퓨터 시스템)을 기초로 한다.
본원의 구조식 내 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자 상에 나타난 임의의 개방 원자가는 수소의 존재를 지칭한다.
용어 "본원의 화합물" 및 "본 발명의 화합물"은 화학식 I의 화합물, 및 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 염(예컨대, 약학적으로 허용가능한 염), 다형체 및 전구 약물을 지칭한다.
본 발명의 화합물이, 생체 내에서 다시 모 화합물로 전환가능한 유도체를 제공하는 작용기에서 유도체화될 수 있음을 인식할 것이다. 본 발명의 모 화합물을 생성할 수 있는 생리학적으로 허용가능한 및 쉽게 대사반응되는 유도체 또한 본 발명의 범주 내에 든다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 유리 염기의 생물학적 효능 및 특성을 보유한 생물학적으로 또는 비생물학적으로 바람직한 염으로서, 무기산 또는 유기산을 사용하여 형성된 염을 지칭하며, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산(carbonic acid), 인산 등이고, 유기산은 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등의 지방족, 지환족, 방향족, 아르지방족(araliphatic), 헤테로환족, 카복실산 및 설폰산 계열로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태는 하이드로클로라이드 염이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는, 하이드록시 기가 무기 또는 유기 산, 예컨대 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의해 상응하는 에스터로 전환되고 생물에 독성이 없는 본 발명의 화합물의 유도체를 지칭한다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예컨대, 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 광학적으로 활성인 형태는 예를 들어, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용출제를 사용한 크로마토그래피)에 의한 라세미체의 분리에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 이러한 형태들 모두를 포함한다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker , Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel , E. and Wilen , S., Stereochemistry of Organic Compounds , John Wiley & Sons , Inc ., New York , 1994]을 따른다.
용어 "할로겐," "할로" 및 "할라이드"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다. 할로겐의 특정 예는 플루오로 및 클로로이고, 특히 클로로이다.
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 특히 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 추가로, 본원에 기재된 C1-7 알킬 기가 특정 알킬 기이다.
용어 "C1 -7 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 지칭한다. C1 -7 알킬의 특정 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 이소-펜틸 또는 3급-펜틸, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소-프로필, 및 이소-펜틸이다.
용어 "C1 -7 할로알킬"은, 본원에 정의된 C1 -7 알킬 기를 지칭하며, 이때 C1 -7 알킬 기의 수소 원자의 하나 이상은 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 플루오로로 치환된다. C1 -7 할로알킬의 예는, 비제한적으로 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필을 포함한다. C1 -7 할로알킬의 특정 예는 트라이플루오로-메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 또는 3,3,3-트라이플루오로프로필, 가장 바람직하게는 트라이플루오로-메틸이다.
용어 "C2 -7 알켄일"은, 하나 이상의 이중 결합을 갖는 2 내지 7개, 특히 2 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄를 지칭한다. C2 -7 알켄일의 예는, 비제한적으로 에텐일, 프로펜일, 프로프-2-엔일, 이소프로펜일, n-부텐일, i-부텐일, t-부텐일 등을 포함한다. C2 -7 알켄일의 특정 예는, n-부텐일 또는 i-부텐일이다.
용어 "C2 -7 알킨일"은, 2 내지 7개의 탄소 원자, 특히 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭하고, 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함한다. C2 -7 알킨일의 예는, 비제한적으로 에틴일, 프로핀일, 프로프-1-인일, 프로프-2-인일, n-부틴일, i-부틴일, t-부틴일 등을 포함한다. C2 -7 알킨일의 특정 예는, 프로핀일, 가장 바람직하게는 프로프-1-인일이다.
용어 "C1 -7 알콕시"는 화학식 -O-R의 잔기를 지칭하며, 이때 R은 본원에 정의된 C1 -7 알킬 잔기이다. C1 -7 알콕시 잔기의 예는, 비제한적으로 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 3급-부톡시 등을 포함한다. C1 -7 알콕시의 특정 예는 메톡시, 에톡시 및 3급-부톡시이고, 특히 메톡시이다.
용어 "C1 -7 할로알콕시"는 본원에 정의된 C1 -7 알콕시 기를 지칭하며, 이때 C1 -7 알콕시 기의 수소 원자들 중 하나 이상은 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 플루오로로 치환된다. C1 -7 할로알콕시의 예는, 비제한적으로 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메톡시, -에톡시 또는 -프로폭시, 예컨대 3,3,3-트라이플루오로프로폭시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 플루오로메톡시, 또는 트라이플루오로메톡시뿐만 아니라, 하기에 기재된 실시예에 구체적으로 예시된 기도 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 1가 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 바이사이클릭은 2개의 공통 탄소 원자를 갖는 2개의 포화 탄소환으로 이루어진 것을 의미하며, 즉 2개의 고리를 분리하는 가교가 단일 결합이거나 1 또는 2개의 탄소 원자의 쇄이다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예는, 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 바이사이클릭 사이클로알킬의 예는, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일 또는 아다만탄일이다. 사이클로알킬의 특정 예는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실, 가장 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은, 4 내지 9개의 고리 원자의 1가 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노- 또는 바이사이클릭 고리계를 지칭하며, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바이사이클릭은 2개의 공통 고리 원자를 갖는 2개의 포화 사이클로 이루어진 것을 의미하며, 즉 2개의 고리를 분리하는 가교가 단일 결합 또는 1 또는 2개의 고리 원자이다. 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 본원에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 모노사이클릭 포화 헤테로사이클로알킬의 예는, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로-티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일, 또는 옥사제판일이다. 바이사이클릭 포화 헤테로사이클로알킬의 예로는, 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일, 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일이다. 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬의 예로는, 다이하이드로푸릴, 이미다졸린일, 다이하이드로-옥사졸일, 테트라하이드로-피리딘일, 또는 다이하이드로피란일이다. 헤테로사이클로알킬의 특정한 예는, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일 및 티오모폴린일이고, 가장 바람직하게는 피페라진일 및 모폴린일이다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가 방향족 탄소환 모노- 또는 바이사이클릭 고리계를 지칭한다. 아릴 기는 임의적으로 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, 이때 구체적으로 달리 지시되지 않는 경우, 각각의 치환체는 독립적으로, 예컨대 C1 -7 알킬, 할로, C1 -7 알콕시, 설폰일, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 페닐이다. 아릴 잔기의 예는, 임의적으로 치환된 페닐 및 임의적으로 치환된 나프틸을 포함한다. 아릴의 특정 예는 페닐이다.
용어 "헤테로사이클로알킬에 융합된(anellated) 아릴"은, 본원에 정의된 아릴과 본원에 정의된 헤테로사이클로알킬이 2개의 인접한 고리 원자를 공유하며 함께 융합된 것을 지칭한다. 헤테로사이클로알킬에 융합된 아릴의 예는, 임의적으로 치환된 벤조다이옥솔일을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 1가 방향족 헤테로사이클릭 모노- 또는 바이사이클릭 고리계를 지칭하며, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 헤테로아릴 기는 임의적으로 본원에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는, 임의적으로 치환된 피롤일, 푸란일, 티엔일, 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 트라이아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 피라진일, 피라졸일, 피리다진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 아제핀일, 다이아제핀일, 이속사졸일, 벤조푸란일, 이소티아졸일, 벤조티엔일, 인돌일, 이소인돌일, 이소벤조푸란일, 벤즈이미다졸일, 벤족사졸일, 벤조이속사졸일, 벤조티아졸일, 벤조이소티아졸일, 벤조옥사다이아졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤조트라이아졸일, 푸린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 카바졸일 또는 아크리딘일을 포함한다. 헤테로아릴의 특정 예는 티엔일, 피라진일, 이속사졸일, 피리딘일, 퀴놀린일, 벤조이속사졸일, 피롤일, 및 옥사다이아졸일, 가장 바람직하게는 티엔일, 피리딘일, 퀴놀린일 및 이속사졸일이다.
용어 "옥소"는 2가 산소 라디칼 원자, 예컨대 =O를 지칭한다.
용어 "아미노-보호기"는 합성 절차 중에 바람직하지 않은 반응에 대하여 아미노 기를 보호하는 것을 의도하며, 비제한적으로 벤질, 벤질옥시카본일(카보벤질옥시, CBZ), Fmoc(9-플루오렌일메틸옥시카본일), p-메톡시벤질옥시카본일, p-니트로벤질옥시카본일, 3급-부톡시카본일(Boc), 트라이플루오로아세틸 등을 포함한다. 이러한 기들의 추가 예는, 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts , " Protective Groups in Organic Synthesis ", 2 nd ed ., John Wiley & Sons , Inc ., New York , NY , 1991, chapter 7; E. Haslam , " Protective Groups in Organic Chemistry ", J. G. W. McOmie , Ed ., Plenum Press , New York , NY , 1973, Chapter 5, and T.W. Greene , "Protective Groups in Organic Synthesis ", John Wiley and Sons , New York , NY , 1981]에서 발견된다. 용어 "보호된 아미노 기"는 상기 아미노-보호기 중 하나로 치환된 아미노 기를 지칭한다.
구제적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고;
Y는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고;
A는 단일 결합 또는 이중 결합이되, 단 X가 S이면, A는 이중 결합이고;
R1은 수소, C1-7 알킬, C1-7 할로알킬, C2-7 알켄일, C2-7 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬에 융합된 아릴, 헤테로아릴, 또는 -N(R6)2이며, 이때 C1 -7 알킬, C1 -7 할로알킬, C2 -7 알켄일, 및 C2 -7 알킨일은 임의적으로 1 내지 3개의 R4에 의해 독립적으로 치환되며, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬에 융합된 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R5에 의해 독립적으로 치환되고;
R2 및 R3는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-7 알킬, C1-7 할로알킬, 하이드록시, C1-7 알콕시 또는 C1-7 할로알콕시이고;
R4는 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬에 융합된 아릴, 헤테로아릴, -C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -NH(CO)-C1-7 알킬, 하이드록시, C1-7 알콕시, C1-7 할로알콕시, 옥소, 또는 -S(O)2R7이며, 이때 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬에 융합된 아릴, 및 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R5에 의해 독립적으로 치환되고;
R5는 할로겐, 시아노, C1-7 알킬, C1-7 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -NH(CO)-C1-7 알킬, 하이드록시, C1-7 알콕시, C1-7 할로알콕시, 옥소, 또는 -S(O)2R7이며, 이때 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 임의적으로 할로, 시아노, C1 -7 알킬, C1 -7 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고;
R6은 수소, 또는 C1-7 알킬이고;
R7은 수소, C1-7 알킬, 또는 아릴이며, 이때 아릴은 임의적으로 할로겐, 시아노, C1 -7 알킬, C1 -7 할로알킬, 하이드록시, C1 -7 알콕시 및 C1 -7 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다.
특히, 본 발명은 하기 기 정의를 가진 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:
X는 O 또는 S이고;
Y는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고;
A는 단일 결합 또는 이중 결합이되, 단 X가 S이면, A는 이중 결합이고;
R1은 수소, C1 -7 알킬, C1 -7 할로알킬, C2 -7 알켄일, C2 -7 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -N(R6)2이며, 이때 C1 -7 알킬, C1 -7 할로알킬, C2 -7 알켄일, 및 C2 -7 알킨일은 임의적으로 1 내지 3개의 R4에 의해 독립적으로 치환되고, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R5에 의해 독립적으로 치환되고;
R2 및 R3는 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -7 알킬, C1 -7 할로알킬, 하이드록시, C1-7 알콕시 또는 C1 -7 할로알콕시이고;
R4는 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -NH(CO)-C1 -7 알킬, 하이드록시, C1 -7 알콕시, C1 -7 할로알콕시, 옥소, 또는 -S(O)2R7이며, 이때 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R5에 의해 독립적으로 치환되고;
R5는 할로겐, 시아노, C1 -7 알킬, C1 -7 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -NH(CO)-C1 -7 알킬, 하이드록시, C1-7 알콕시, C1 -7 할로알콕시, 옥소, 또는 -S(O)2R7이고;
R6은 수소, 또는 C1 -7 알킬이고;
R7은 수소, C1 -7 알킬, 또는 아릴이며, 이때 아릴은 임의적으로 할로겐, 시아노, C1 -7 알킬, C1 -7 할로알킬, 하이드록시, C1 -7 알콕시 및 C1 -7 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다.
본 발명의 특정 실시양태는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 에스터이다.
추가로, 본원에 개시된 특정 잔기 X, Y, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 또는 R7과 연관된 모든 실시양태는 본원에 개시된 또 다른 잔기 X, Y, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 또는 R7과 연관된 임의의 다른 실시양태와 조합될 수 있음을 이해하여야 한다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, X는 O이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, X는 S이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, A는 단일 결합이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, A는 이중 결합이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, X는 O이고, A는 단일 결합이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, X는 O이고, A는 이중 결합이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, X는 S이고, A는 이중 결합이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, Y는 -C(O)-이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, Y는 -S(O)2-이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, X는 O이고, A는 단일 결합이고, Y는 -C(O)-이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, X는 O이고, A는 이중 결합이고, Y는 -C(O)-이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, X는 S이고, A는 이중 결합이고, Y는 -C(O)-이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, X는 O이고, A는 단일 결합이고, Y는 -S(O)2-이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, X는 O이고, A는 이중 결합이고, Y는 -S(O)2-이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, X는 S이고, A는 이중 결합이고, Y는 -S(O)2-이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 수소, C1 -7 알킬, C1 -7 할로알킬, C2 -7 알켄일, C2 -7 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬에 융합된 아릴, 헤테로아릴, 또는 -N(R6)2이며, 이때 C1 -7 알킬, 및 C1 -7 할로알킬은 임의적으로 1 내지 3개의 R4에 의해 독립적으로 치환되고, 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R5에 의해 독립적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 C1 -7 알킬, C1 -7 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴이며, 이때 C1 -7 알킬, 및 C1 -7 할로알킬은 임의적으로 1 내지 3개의 R4에 의해 독립적으로 치환되고, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R5에 의해 독립적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 이소-펜틸, 3급-부틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로프로필, n-부텐일, 이소-부텐일 또는 프로핀일이고, 이들이 임의적으로 시아노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 하이드록시-치환된 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메톡시-치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시-치환된 사이클로헥실, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 벤조다이옥솔일, 이속사졸일, 메틸-치환된 이속사졸일, 벤조이속사졸일, 하이드록시, 메톡시, -C(O)N(메틸)2, 및 메틸설폰일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나; 또는 R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 페닐, 벤조다이옥솔일, 티에닐, 피라진일, 이속사졸일, 피리딘일 또는 퀴놀린일이고, 이들이 임의적으로 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 3급-부틸, 트라이플루오로메틸, 피페리딘일, 피페라진일, 메틸-치환된 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 다이옥소티오모폴린일, 페닐, 피롤일, 피라졸일, 옥사다이아졸일, 메틸-치환된 옥사다이아졸일, 피리딘일, 하이드록시, 메톡시, 3급-부톡시 및 메틸설폰일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나; 또는 R1은 -N(메틸)2이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 또는 이소-펜틸이고, 이들이 임의적으로 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 이속사졸일, 하이드록시, 메톡시, 및 메틸설폰일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나; 또는 R1은 사이클로프로필, 페닐, 벤조다이옥솔일, 티에닐, 피리딘일 또는 퀴놀린일이고, 이들이 임의적으로 플루오로, 시아노, 메틸, 피페라진일, 메틸-치환된 피페라진일, 모폴린일, 하이드록시, 메톡시, 및 메틸설폰일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R3은 수소이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R4는 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬에 융합된 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, C1 -7 알콕시, -C(O)N(메틸)2, 또는 -S(O)2R7이고, 이때 사이클로알킬 및 헤테로아릴이 임의적으로 1 내지 3개의, R5에 의해 독립적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R4는 시아노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 하이드록시-치환된 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메톡시-치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시-치환된 사이클로헥실, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 벤조다이옥솔일, 이속사졸일, 메틸-치환된 이속사졸일, 벤조이속사졸일, 하이드록시, 메톡시, -C(O)N(메틸)2, 또는 메틸설폰일이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R4는 사이클로펜틸, 메톡시-치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시-치환된 사이클로헥실, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 이속사졸일, 메틸-치환된 이속사졸일, 하이드록시, 메톡시, 또는 메틸설폰일이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R5는 할로겐, 시아노, C1 -7 알킬, C1-7 할로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, C1 -7 알콕시, 또는 -S(O)2R7이고, 이때 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이 임의적으로 C1 -7 알킬, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 3급-부틸, 피페리딘일, 피페라진일, 메틸-치환된 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 다이옥소티오모폴린일, 페닐, 피롤일, 피라졸일, 옥사다이아졸일, 메틸-치환된 옥사다이아졸일, 피리딘일, 하이드록시, 메톡시, 3급-부톡시, 또는 메틸설폰일이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R5는 플루오로, 시아노, 메틸, 피페라진일, 메틸-치환된 피페라진일, 모폴린일, 하이드록시, 메톡시, 또는 메틸설폰일이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R6는 C1 -7 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R6는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R7은 C1 -7 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R7은 메틸이다.
본 발명의 특정 실시양태는, 화학식 I에서 분자 골격(backbone)의 중심 사이클로헥실 잔기에서의 2개의 대향 치환체인 아미딜 잔기와 피페라진일-에틸 잔기가 서로 트랜스-구조로 배향된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 I'의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I']
이때, X, A, R1, R2 및 R3은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 I"의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I"]
이때, X, A, R1, R2 및 R3은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
이때, Y, R1, R2 및 R3은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 Ia'의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ia']
이때, R1, R2 및 R3은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 Ia"의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ia"]
이때, R1, R2 및 R3은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ib]
이때, Y, R1, R2 및 R3은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 Ib'의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ib']
이때, R1, R2 및 R3은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 Ib"의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ib"]
이때, R1, R2 및 R3은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 Ic의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ic]
이때, Y, R1, R2 및 R3은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 (Ic')의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ic']
이때, R1, R2 및 R3은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 Ic"의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ic"]
이때, R1, R2 및 R3은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태는 실시예에 기재된 개별 화합물로서의 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 에스터에 관한 것이다. 또한, 하기 기재된 특정 실시예에 발견되는 치환체는 개별적으로 본 발명의 별도의 특정 실시양태를 구성한다.
본 발명의 화학식 I의 특정 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N-{트랜스-4-[2-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아세트아마이드;
N-{트랜스-4-[2-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-프로피온아마이드;
3-메톡시-N-{트랜스-4-[2-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-프로피온아마이드;
2-(트랜스-4-메톡시-사이클로헥실)-N-{트랜스-4-[2-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아세트아마이드;
2-(트랜스-3-메톡시-사이클로펜틸)-N-{트랜스-4-[2-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
트랜스-테트라하이드로-피란-4-카복실산 (4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-프로피온아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아세트아마이드;
테트라하이드로-피란-4-카복실산 트랜스-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-3-메톡시-프로피온아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-프로피온아마이드;
트랜스-2-rac-[1,4]다이옥산-2-일-N-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메톡시-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메탄설폰일-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-[1,4]다이옥산-2-일-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-메톡시-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-메탄설폰일-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아마이드;
사이클로부탄카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메틸-부티르아마이드;
트랜스-2-사이클로부틸-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-메탄설폰아마이드;
에탄설폰산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-하이드록시-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-rac-(테트라하이드로-푸란-2-일)-아세트아마이드;
트랜스-2-사이클로프로필-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
트랜스-2-시아노-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(S)-[1,4]다이옥산-2-일-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3,3,3-트라이플루오로-프로피온아마이드;
테트라하이드로-푸란-3-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(R)-[1,4]다이옥산-2-일-아세트아마이드;
트랜스-사이클로프로판카복실산 (4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-이소부티르아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-모폴린-4-일-벤즈아마이드;
퀴놀린-4-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-플루오로-벤즈아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-N',N'-다이메틸-석신아마이드;
트랜스-4-메틸-펜탄산 (4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트아마이드;
1-하이드록시-사이클로프로판카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-부티르아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-하이드록시-3-메틸-부티르아마이드;
트랜스-(R)-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-부티르아마이드;
트랜스-(S)-3-하이드록시-펜탄산 (4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-하이드록시-프로피온아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2,2,2-트라이플루오로-아세트아마이드;
펜탄산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1S,3S)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-포름아마이드;
트랜스-4-클로로-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
트랜스-4-3급-부틸-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피페리딘-1-일-벤즈아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-(RS)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로피온아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마이드;
벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
3-메틸-이속사졸-5-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3,3-다이메톡시-프로피온아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4,4-다이메톡시-부티르아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아조l-3-일)-벤즈아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피라졸-1-일-벤즈아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피롤-1-일-벤즈아마이드;
트랜스-2,4-다이클로로-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-6-메틸-니코틴아마이드;
바이페닐-4-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피리딘-3-일-벤즈아마이드;
트랜스-4-시아노-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-6-모폴린-4-일-니코틴아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-벤즈아마이드;
트랜스-2-벤조[d]이속사졸-3-일-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
트랜스-4-3급-부톡시-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아마이드;
퀴놀린-6-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
5-모폴린-4-일-피라진-2-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
1-하이드록시-사이클로부탄카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-2-벤조[1,3]다이옥소l-5-일-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
5-메탄설폰일-티오펜-2-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
(RS)-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-(RS)-2-메틸-부티르아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4,4,4-트라이플루오로-부티르아마이드;
2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
부트-2-인산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
(E)-펜트-3-엔산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
3-메틸-부트-2-엔산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3,3-다이메틸-부티르아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2,2-다이메틸-프로피온아마이드;
트랜스-4-하이드록시-4-메틸-사이클로헥산카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-트랜스-2-(4-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드;
시스-4-하이드록시-4-메틸-사이클로헥산카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-3-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-1,1-다이메틸-우레아;
N'-(트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}사이클로헥실)-N,N-다이메틸설파마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-플루오로-벤젠설폰아마이드;
(RS)-테트라하이드로-피란-3-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-옥세탄-3-일-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤젠설폰아마이드;
트랜스-(R)-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-메톡시-프로피온아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-(RS)-3-메톡시-부티르아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(1-하이드록시-사이클로부틸)-아세트아마이드; 및
(R)-3-하이드록시-펜탄산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드, 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터.
본 발명의 화학식 I의 특정 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N-{트랜스-4-[2-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아세트아마이드;
N-{트랜스-4-[2-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-프로피온아마이드;
3-메톡시-N-{트랜스-4-[2-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-프로피온아마이드;
2-(트랜스-4-메톡시-사이클로헥실)-N-{트랜스-4-[2-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아세트아마이드;
2-(트랜스-3-메톡시-사이클로펜틸)-N-{트랜스-4-[2-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-3-메톡시-프로피온아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-프로피온아마이드;
트랜스-2-rac-[1,4]다이옥산-2-일-N-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메톡시-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메탄설폰일-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-[1,4]다이옥산-2-일-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(S)-[1,4]다이옥산-2-일-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-모폴린-4-일-벤즈아마이드;
퀴놀린-4-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-플루오로-벤즈아마이드;
트랜스-4-메틸-펜탄산 (4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트아마이드;
1-하이드록시-사이클로프로판카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1S,3S)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마이드;
벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3,3-다이메톡시-프로피온아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-6-메틸-니코틴아마이드;
트랜스-4-시아노-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-6-모폴린-4-일-니코틴아마이드; 및
5-메탄설폰일-티오펜-2-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드, 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터.
또한, 본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은,
a) 하기 화학식 V의 화합물을 화학식 R1C(O)OH, R1C(O)OR 또는 R1S(O)2Cl의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
b) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계
를 포함하는 표준 방법에 따라 제조될 수 있다:
[화학식 V]
[화학식 II]
[화학식 VI]
상기 식에서,
X, Y, A, R1, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같고, R은 C1 -7 알킬이다.
특히, 화학식 I의 화합물은 반응식 1 또는 2에 따른 표준 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
(상기 식에서, X, A, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, Z는 아미노-보호기이고, R은 C1 -7 알킬이다.)
상기 반응식 1에 따르면, 제 1 단계에서, 화학식 II의 화합물을, 환원적 아민화 조건 하에, 예컨대 예를 들면 메탄올(MeOH) 또는 산, 예컨대 아세트산(AcOH)의 존재 하에 용매, 예컨대 1,2-다이클로로에탄 중에서 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(Na(AcO)3BH)를 사용하여 화학식 III의 알데하이드와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득한다. 알데하이드(III)의 아미노 잔기를 아미노-보호기 예컨대 Boc 잔기로 보호시킨다.
제 2 단계에서, 화학식 IV의 화합물을 탈보호시켜 화학식 V의 화합물을 수득한다. 아미노-보호기가 Boc 작용기인 경우, 화학식 IV의 화합물을 적절한 용매 혼합물 예컨대 에틸아세테이트(AcOEt) 및 MeOH 중에서 산, 예를 들면 HCl과 반응시켜 HCl 염으로서 단리되는 1급 아민(V)을 수득할 수 있다.
화학식 V의 화합물을, 제 3 단계에서, 수많은 다양한 친핵체와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 예컨대, 커플링제, 예컨대 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 염기, 예컨대 후니히 염기(Hunig's base)(N,N-다이이소프로필에틸아민, DIPEA)의 존재 하에 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드(DMF) 중에서 화학식 V의 화합물과 화학식 R1C(O)OH의 카복실산을 반응시켜 화학식 I'의 화합물을 수득한다. 일부 경우에서, 화학식 R1C(O)OH의 카복실산 또는 이의 염은 용매, 예컨대 다이클로로메탄(DCM) 중에서 화학식 R1C(O)OR의 에스터(이때, R은 본원에 정의된 C1 -7 알킬임)를 시약, 예컨대 LiOH와 같은 염기 또는 칼륨 트라이메틸실란올레이트(KOSiMe3)와 같은 약한(mild) 시약으로 비누화시킨 후, 모든 용매를 완전히 증발시키고, 전술된 아마이드 커플링 단계에서 조질물을 직접 사용하여 화학식 I'의 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다.
또 다른 예에서, 화학식 V의 화합물을 용매, 예컨대 DCM 중에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민(Et3N)의 존재 하에 화학식 R1S(O)2Cl의 적절한 시약과 반응시켜 화학식 I"의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 2]
(상기 식에서, X, A, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.)
1급 아민에서의 유도체화는 마지막 단계에서 반드시 실시될 필요는 없지만, 환원적 아민화 단계 이전에 이미 실시될 수 있고, 따라서 아미노-보호기의 사용을 피할 수 있다. 예를 들면, 당업자에게 공지된 조건 하에 화학식 II의 화합물을 화학식 VI'의 알데하이드로 환원적 아민화시키는 것은 화학식 I'의 아마이드를 직접 제공할 것이다. 이 단계에 적적할 조건에 대한 예는 MeOH 또는 산, 예컨대 AcOH의 존재 또는 부재 하에 용매, 예컨대 1,2-다이클로로에탄 중에서 Na(AcO)3BH의 사용하는 것이다. 화학식 VI'의 화합물의 생성 방법은 예컨대 WO 2007/093540에 기재되어 있다.
[반응식 3]
(상기 식에서, X, A, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.)
일부 경우에서 출발 물질(II)은, 상업적으로 입수가능하지 않는 경우 합성될 필요가 있을 수 있다. 예를 들면 화학식 IIc의 화합물(반응식 3)은 당업자에게 공지된 조건 하에 수소화시킴으로써 화학식 IIa의 화합물로부터 수득될 수 있다. 예를 들면, 촉매 예컨대 Pd/C가 용매, 예컨대 MeOH 중에서 산, 예컨대 AcOH의 존재 하에 사용될 수 있다. 다른 경우, 대안적 환원제(예컨대, NaBH4)가 특히 R2 및/또는 R3 = 할로겐인 경우에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 산부가 염을, 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 적합한 용매, 예컨대 다이옥산 또는 테트라하이드로푸란(THF) 중에 화학식 I의 화합물을 용해시키고, 상응하는 산의 적합한 양을 첨가함으로써 수득할 수 있다. 생성물은 일반적으로 여과 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다.
화학식 I의 화합물에서 약학적으로 허용가능한 에스터로의 전환은, 예컨대 축합제, 예컨대 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라-메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TPTU)를 사용하여 분자 내의 적합한 하이드록시 기를 적합한 카복실산으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
이러한 제조가 실시예에 기재되어 있지 않다면, 화학식 I의 화합물 및 모든 중간체 생성물은 유사한 방법 또는 상기 전술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 수득가능하고, 당 분야에 공지되거나 당 분야에 공지된 방법 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기에 기재된 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 치료 불활성 담체, 희석제 또는 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물 또는 약제뿐만 아니라 이러한 조성물 및 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다.
상기 조성물은 우수한 의료 행위와 일치하는 방식에 의해 배합되고, 복용되고, 투여된다. 본 명세서에서 고려할 점은 치료될 특정 질환, 치료될 특정 포유 동물, 개별 환자의 임상적 상태, 질환의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정 계획 및 의사에게 공지된 다른 요소를 포함한다.
본 발명의 화합물은, 구강, 국소(협측 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하 조직, 복강 내, 폐 내, 진피 내, 경막 내 및 경막 외 및 비강 내, 및 국소 치료가 필요한 경우, 병변 내 투여를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육 내, 정맥 내, 동맥 내, 복강 내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적 투여 형태, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 제조에 통상적인 성분, 예컨대 희석제, 담체, pH 조절제, 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미 증진제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 마스킹제, 항산화제, 및 추가 활성제를 포함할 수 있다. 또한, 이는 다른 치료적으로 중요한 물질을 포함할 수 있다.
전형적 배합물은 본 발명의 화합물과 담체 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되고, 자세하게는 문헌[Ansel H.C. et al ., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(2004) Lippincott , Williams & Wilkins , Philadelphia; Gennaro A.R. et al., Remington : The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott , Williams & Wilkins , Philadelphia; and Rowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients(2005) Pharmaceutical Press , Chicago]에 기재된다. 또한, 배합물은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면 활성제, 습윤제, 윤활제, 에멀젼화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제(glidant), 가공 보조제, 착색제, 감미제, 향수, 향미 증진제, 희석제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 형태를 제공하기 위한 다른 공지된 첨가제 또는 약학 제품(즉, 약제)의 제조를 위한 보조제를 포함할 수 있다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특별한 경우에서 개별 요건에 맞게 조절될 것이다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물의 경구 투여의 경우, 개인당 약 0.1 내지 1000 mg의 일일 투여량이 적합할 것이나, 필요한 경우 상기 상한치를 초과할 수 있다.
적합한 경구 투여 형태의 예는, 본 발명의 화합물 약 100 mg 내지 500 mg과 약 30 내지 90 mg의 무수 락토즈, 약 5 내지 40 mg의 나트륨 크로스카멜로즈, 약 5 내지 30 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30, 및 약 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제이다. 먼저, 분말화된 성분들을 함께 혼합한 후, PVP의 용액과 혼합한다. 생성된 조성물을 건조시키고, 과립화하고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 통상적 기구를 사용해 압축하여 정제를 형성할 수 있다.
에어로졸 배합물의 예는, 적합한 완충 용액, 예컨대 포스페이트 완충 용액 중에서 본 발명의 화합물, 예컨대 10 내지 100 mg을 용해시키고, 필요한 경우 긴장제(tonicifier), 예컨대 염, 예를 들면 나트륨 클로라이드를 첨가하여 제조될 수 있다. 상기 용액은, 예컨대 0.2 μm 필터를 사용하여 여과하여 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
상기에 기재된 바와 같이, 본 발명의 신규 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터는 가치있는 약물학적 특성을 가지며, 5-HT2A 및 D3 수용체의 이중 조절자임이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 5-HT2A 또는 D3 수용체의 리간드에 의해 조절되는 질병의 치료 또는 예방을 위하여 단독으로 또는 다른 약물과 병용하여 사용될 수 있다. 이러한 질환은, 비제한적으로 정신병적 장애, 우울증, 불안, 약물 중독, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 치매 및 기억 손상을 포함하며, 상기 정신병적 장애는 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 및 편집증 및 망상을 수반하는 다른 정신병을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
이와 유사하게, 본 발명은 치료 활성 물질, 특히 5-HT2A 또는 D3 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방, 특히 정신병적 장애, 우울증, 불안, 약물 중독, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 치매 및 기억 손상의 치료 또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기에 기재된 화합물을 포함하며, 상기 정신병적 장애는 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 및 편집증 및 망상을 수반하는 다른 정신병을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의된 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 5-HT2A 또는 D3 수용체와 관련된 질병의 치료 또는 예방, 특히 정신병적 장애, 우울증, 불안, 약물 중독, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 치매 및 기억 손상의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이며, 상기 정신병적 장애는 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증 및 편집증 및 망상을 수반하는 다른 정신병을 포함한다.
또한, 본 발명은 5-HT2A 또는 D3 수용체와 관련된 질병의 치료 또는 예방, 특히 정신병적 장애, 우울증, 불안, 약물 중독, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 치매 및 기억 손상의 치료 또는 예방을 위한 상기 정의된 화합물의 용도를 포함하며, 상기 정신병적 장애는 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 및 편집증 및 망상을 수반하는 다른 정신병을 포함한다.
또한, 본 발명은 5-HT2A 또는 D3 수용체와 관련된 질병의 치료 또는 예방, 특히 정신병적 장애, 우울증, 불안, 약물 중독, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 치매 및 기억 손상 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 기재된 화합물의 용도에 관한 것이며, 상기 정신병적 장애는 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 및 편집증 및 망상을 수반하는 다른 정신병을 포함한다. 이러한 약제는 상기 기재된 화합물을 포함한다.
특히, 본 발명의 화합물은 정신분열증뿐만 아니라 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증상을 포함하는 정신병적 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 보다 충분하게 이해될 것이다. 그러나, 실시예가 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되지 않았음을 고려해야 할 것이다.
중간체
중간체 A: 트랜스-4-[2-(4-
티에노[2,3-c]피리딘
-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민
트라이하이드로클로라이드
단계 A
트랜스-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스터[CAS-No. 215790-29-7](352 mg, 1.46 mmol), 상업적으로 입수가능한 7-피페라진-1-일-티에노[2,3-c]피리딘 하이드로클로라이드[CAS-No. 850734-85-9](339 mg, 1.33 mmol) 및 AcOH(0.15 ml, 2.65 mmol)를 1,2-다이클로로에탄(7.5 ml) 및 MeOH(1.5 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을, Na(AcO)3BH(421 mg, 1.99 mmol)를 첨가하기 전에 6시간 실온에서 교반하였다. 실온에서 16시간 더 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(100 ml)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액(100 ml), 물(100 ml) 및 염수(100 ml)로 세척하였다. 수성 층을 1 초과 분획의 EtOAc(100 ml)로 추출하고, 합친 유기 층을 건조시켰다(MgSO4). 용매를 증발시킨 후, 트랜스-{4-[2-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스터를 회백색 고체(590 mg, 100%)로서 수득하였다. MS (ISP) m/z = 445.3 [(M+H)+].
단계 B
트랜스-{4-[2-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스터(605 mg, 1.36 mmol)를 EtOAc(10 ml) 및 MeOH(1 ml)의 혼합물에 용해시키고, Et2O(10 ml, 20 mmol) 중 2 N HCl로 처리하였다. 생성 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 백색 침전물이 형성되었고, 이를 여과로 수집하고, EtOAc로 세척하였다. 고체를 밤새 고진공 하에 건조시켜 트랜스-4-[2-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드를 백색 고체(365 mg, 59%)로서 수득하였다. MS (ISP) m/z = 345.2 [(M+H)+].
중간체 B: 트랜스-4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실아민
트라이하이드로클로라이드
단계 A
MeOH(6.9 ml) 중 7-(피페라진-1-일)-퓨로[2,3-c]피리딘[CAS-No. 209160-83-8](1 g, 4.92 mmol), 백금(IV)옥사이드(0.46 g, 4.32 mmol), 아세트산(2.3 ml)의 혼합물을 수소 분위기에서 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 여과로 촉매를 제거한 후, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 잔류물을 다이클로로메탄(70 ml)에 용해시키고, 2N 나트륨 카보네이트 용액(40 ml)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 7-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘을 연갈색 오일로서 수득하였다 (0.96 g, 95%). MS (ISP) m/z = 206.3 [(M+H)+].
단계 B
다이클로로메탄(30 ml) 및 MeOH(0.8 ml) 중 7-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘(0.96 g, 4.68 mmol)의 용액에 실온에서 상업적으로 입수가능한 트랜스-3급-부틸-4-(2-옥소에틸)-사이클로헥실카바메이트(1.71 mg, 6.02 mmol) 및 트라이에틸아민(1.02 g, 1.4 ml, 10 mmol)을 첨가하고, 그 용액을 30분 동안 교반하였다. 나트륨 트라이아세톡시보론 하이드라이드(1.91 g, 9.03 mmol)를 단계적으로 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 용액을 얼음/2N 나트륨 카보네이트 용액(50 ml)에 첨가하고, 다이클로로메탄(2 x 30 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조질 물질(2.53 g)을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(20% 내지 100%의 다이클로로메탄/ 다이클로로메탄-MeOH 9:1)로 정제하여 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스터를 회백색 고체(1.3 g, 65%)로서 수득하였다. MS (ISP) m/z = 431.5 [(M+H)+], mp 141℃.
단계 C
다이클로로메탄(21 ml) 중 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스터(1.3 g, 3.02 mmol)의 혼합물에 실온에서 염산 용액(다이옥산 중 4M, 11.3 ml, 45.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 다이에틸 에터(50 ml)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체(1.29 g, 97%)로서 수득하였다. MS (ISP) m/z = 331.3 [(M+H)+], mp 318.5℃.
중간체 C: 트랜스-4-[2-(4-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-
사
이클로헥실아민
트라이하이드로클로라이드
7-(피페라진-1-일)-퓨로[2,3-c]피리딘[CAS-No. 209160-83-8](1.18 g, 5.79 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 트랜스-3급-부틸-4-(2-옥소에틸)-사이클로헥실카바메이트(1.97 mg, 6.95 mmol)로부터 표제 화합물[백색 고체(0.76 g, 30%), MS (ISP) m/z = 329.4 [(M+H)+], mp 325.5℃]을 중간체 B, 단계 B 및 C의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
실시예
1: N-{트랜스-4-[2-(4-
티에노[2,3-c]피리딘
-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-
사이클로헥실
}-
아세트아마이드
Ar 하에, THF(14 ml) 중 상업적으로 입수가능한 7-피페라진-1-일-티에노[2,3-c]피리딘 하이드로클로라이드[CAS-No. 850734-85-9](150 mg, 0.59 mmol)의 용액에 iPr2NEt (0.1 ml, 0.59 mmol), 트랜스-N-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-아세트아마이드[CAS-No. 946599-01-5, WO 2007/093540](118 mg, 0.64 mmol) 및 Na(AcO)3BH(373 mg, 1.76 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 1회 초과하여 추출하였다. 합친 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조질 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(헵탄으로부터 EtOAc로)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(82 mg, 36%)로서 수득하였다. MS (ISP) m/z = 387.2 [(M+H)+].
실시예
2: N-{트랜스-4-[2-(4-
티에노[2,3-c]피리딘
-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-
사이클로헥실
}-
프로피온아마이드
DMF(1 ml) 중 트랜스-4-[2-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 A; 90 mg, 0.20 mmol), 프로피온산(15 mg, 0.20), iPr2NEt (103 mg, 0.80 mmol) 및 TBTU(67 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4)고, 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 결정질 고체(66 mg, 83%)로서 수득하였다. MS (ISP) m/z = 401.3 [(M+H)+].
실시예
3: 3-
메톡시
-N-{트랜스-4-[2-(4-
티에노[2,3-c]피리딘
-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-
사이클로헥실
}-
프로피온아마이드
트랜스-4-[2-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 A; 90 mg, 0.20 mmol) 및 3-메톡시프로피온산(22 mg, 0.21 mmol)으로부터 표제 화합물[회백색 왁스질 고체(68 mg, 79%), MS (ISP) m/z = 431.3 [(M+H)+]]을 실시예 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예
4: 2-(트랜스-4-
메톡시
-
사이클로헥실
)-N-{트랜스-4-[2-(4-
티에
노[
2,3-c]피리딘
-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-
사이클로헥실
}-
아세트아마이드
트랜스-4-[2-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 A; 90 mg, 0.20 mmol) 및 (트랜스-4-메톡시-사이클로헥실)-아세트산[CAS-No. 879877-61-9, US 2010/075985](36 mg, 0.21 mmol)으로부터 표제 화합물[회백색 결정질 고체(74 mg, 75%), MS (ISP) m/z = 499.3 [(M+H)+]]을 실시예 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예
5: 2-(트랜스-3-
메톡시
-
사이클로펜틸
)-N-{트랜스-4-[2-(4-
티에노[2,3-c]피리딘
-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-
사이클로헥실
}-
아세트아마이드
CH2Cl2(1 ml) 중 라세미 트랜스-(3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터[WO 2009/019174](41 mg, 0.24 mmol) 및 KOSiMe3(51 mg, 0.40 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, DMF(1 ml)를 첨가하고, 이어서 트랜스-4-[2-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 A; 90 mg, 0.20 mmol), DIPEA(103 mg, 0.80 mmol) 및 TBTU(83 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 연적색 포움(65 mg, 68%)으로서 수득하였다. MS (ISP) m/z = 485.4 [(M+H)+].
실시예
6: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아세트아마이드
DMF(2.2 ml) 중의 트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(132 mg, 0.3 mmol)의 교반된 혼합물에 N,N-다이이소프로필에틸아민(252 mg, 334 μl, 1.95 mmol), 아세트산(21.6 mg, 20.6 μl, 360 μmol) 및 TBTU(154 mg, 480 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 얼음/물(5 ml) 및 1N NaOH(5 ml)에 붓고, 다이클로로메탄/MeOH(9:1, 20 ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수(20 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조질 물질(0.13 g)을 다이클로로메탄(1 ml) 및 헵탄(5 ml)으로 30분 동안 마쇄하고, 침전물을 여과로 수집하고, 헵탄으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(95 mg, 85%)로서 수득하였다. MS (ISP) m/z = 372.9 [(M+H)+], mp 195℃.
실시예
7: 트랜스-
테트라하이드로
-피란-4-
카복실산
(4-{2-[4-(2,3-
다이하이
드로-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(132 mg, 0.3 mmol) 및 테트라하이드로피란-4-일-카복실산으로부터 표제 화합물[백색 고체(118 mg, 89%), MS (ISP) m/z = 443.5 [(M+H)+], mp 236.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
8: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-2-(
테트라하이드로
-피란-4-일)-
아세트아마이
드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(132 mg, 0.3 mmol) 및 테트라하이드로피란-4-일-아세트산으로부터 표제 화합물[백색 고체(126 mg, 92%), MS (ISP) m/z = 457.4 [(M+H)+], mp 222.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
9: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-3-
메톡시
-
프로피온아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(132 mg, 0.3 mmol) 및 3-메톡시프로피온산으로부터 표제 화합물[백색 고체(78 mg, 62%), MS (ISP) m/z = 417.5 [(M+H)+], mp 180℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
10: 트랜스-N-{4-[2-(4-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-
사이클로헥실
}-
아세트아마이드
4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 C)(88 mg, 0.2 mmol) 및 아세트산으로부터 표제 화합물[백색 고체(30 mg, 41%), MS (ISP) m/z = 371.3 [(M+H)+], mp 157℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
11:
테트라하이드로
-피란-4-
카복실산
트랜스-{4-[2-(4-
퓨로[2,3-c]피
리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-
사이클로헥실
}-
아마이드
4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 C)(88 mg, 0.2 mmol) 및 테트라하이드로피란-4-일-카복실산으로부터 표제 화합물[백색 고체(41 mg, 47%), MS (ISP) m/z = 441.4 [(M+H)+], mp 211℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
12: 트랜스-N-{4-[2-(4-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-
사이클로헥실
}-2-(
테트라하이드로
-피란-4-일)-
아세트아마이드
4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 C)(88 mg, 0.2 mmol) 및 테트라하이드로피란-4-일-아세트산으로부터 표제 화합물[백색 고체(43 mg, 47%), MS (ISP) m/z = 455.4 [(M+H)+], mp 213℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
13: 트랜스-N-{4-[2-(4-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-
사이클로헥실
}-3-
메톡시
-
프로피온아마이드
4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 C)(88 mg, 0.2 mmol) 및 3-메톡시프로피온산으로부터 표제 화합물[회백색 고체(25 mg, 30%), MS (ISP) m/z = 415.4 [(M+H)+], mp 146℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
14: 트랜스-N-{4-[2-(4-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-
사이클로헥실
}-
프로피온아마이드
4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 C)(88 mg, 0.2 mmol) 및 프로피온산으로부터 표제 화합물[백색 고체(64 mg, 83%), MS (ISP) m/z = 385.4 [(M+H)+], mp 187.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
15: 트랜스-2-
rac
-[1,4]
다이옥산
-2-일-N-{4-[2-(4-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-
사이클로헥실
}-
아세트아마이드
4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 C)(88 mg, 0.2 mmol) 및 rac-(1,4-다이옥산-2-일)-아세트산으로부터 표제 화합물[백색 고체(74 mg, 81%), MS (ISP) m/z = 457.5 [(M+H)+], mp 193℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
16: 트랜스-N-{4-[2-(4-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-
사이클로헥실
}-2-
메톡시
-
아세트아마이드
4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 C)(88 mg, 0.2 mmol) 및 메톡시-아세트산으로부터 표제 화합물[백색 고체(54 mg, 67%), MS (ISP) m/z = 401.4 [(M+H)+], mp 132℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
17: 트랜스-N-{4-[2-(4-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-
사이클로헥실
}-2-
메탄설폰일
-
아세트아마이드
4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 C)(88 mg, 0.2 mmol) 및 2-메탄설폰일-아세트산으로부터 표제 화합물[백색 고체(72 mg, 80%), MS (ISP) m/z = 449.3 [(M+H)+], mp 182℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
18: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
프로피온아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(132 mg, 0.3 mmol) 및 프로피온산으로부터 표제 화합물[백색 고체(88 mg, 76%), MS (ISP) m/z = 387.4 [(M+H)+], mp 196℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
19: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-2-[1,4]
다이옥산
-2-일-
아세트아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(132 mg, 0.3 mmol) 및 rac-(1,4-다이옥산-2-일)-아세트산으로부터 표제 화합물[백색 고체(130 mg, 95%), MS (ISP) m/z = 459.5 [(M+H)+], mp 194.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
20: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-2-
메톡시
-
아세트아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(132 mg, 0.3 mmol) 및 메톡시-아세트산으로부터 표제 화합물[백색 고체(92 mg, 76%), MS (ISP) m/z = 403.5 [(M+H)+], mp 126.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
21: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-2-
메탄설폰일
-
아세트아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(132 mg, 0.3 mmol) 및 2-메탄설폰일-아세트산으로부터 표제 화합물[백색 고체(100 mg, 74%), MS (ISP) m/z = 451.3 [(M+H)+], mp 187℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
22: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
벤즈아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(70.4 mg, 0.16 mmol) 및 벤조산으로부터 표제 화합물[백색 고체(55 mg, 79%), MS (ISP) m/z = 435.4 [(M+H)+], mp 221℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
23:
사이클로부탄카복실산
트랜스-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(70.4 mg, 0.16 mmol) 및 사이클로부탄카복실산으로부터 표제 화합물[백색 고체(48 mg, 73%), MS (ISP) m/z = 413.4 [(M+H)+], mp 186℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
24: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-3-
메틸
-
부티르아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(70.4 mg, 0.16 mmol) 및 3-메틸-부티르산으로부터 표제 화합물[백색 고체(48 mg, 72%), MS (ISP) m/z = 415.5 [(M+H)+], mp 187℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
25: 트랜스-2-
사이클로부틸
-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-
c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아세트아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(70.4 mg, 0.16 mmol) 및 2-사이클로부틸-아세트산으로부터 표제 화합물[백색 고체(50 mg, 73%), MS (ISP) m/z = 427.3 [(M+H)+], mp 147.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
26: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
메탄설폰아마이드
다이클로로메탄(1 ml) 중의 트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(70.4 mg, 0.16 mmol)의 교반된 혼합물에 실온에서 트라이에틸아민(89 mg, 123 μl, 880 μmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(27.5 mg, 18.7 μl, 240 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 얼음/물(5 ml) 및 1N 나트륨 하이드록사이드 용액(5 ml)에 붓고, 다이클로로메탄(2 x 15 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(15 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메탄/ MeOH 9:1)로 추가 정제하고, 다이클로로메탄(1 ml) 및 헵탄(5 mL)으로 30분 동안 마쇄하여 표제 화합물을 회백색 고체(43 mg, 66%)로서 수득하였다. MS (ISP) m/z = 409.4 [(M+H)+], mp 220℃.
실시예
27:
에탄설폰산
트랜스-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리
딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(70.4 mg, 0.16 mmol) 및 에탄설폰일 클로라이드로부터 표제 화합물[회백색 고체(18 mg, 27%), MS (ISP) m/z = 423.3 [(M+H)+], mp 190℃]을 실시예 26의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
28: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-2-
하이드록시
-
아세트아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(70.4 mg, 0.16 mmol) 및 2-하이드록시-아세트산으로부터 표제 화합물[백색 고체(52 mg, 84%), MS (ISP) m/z = 389.4 [(M+H)+], mp 246℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
29: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-2-
rac
-(
테트라하이드로
-푸란-2-일)-
아세트아
마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(70.4 mg, 0.16 mmol) 및 rac-(테트라하이드로-푸란-2-일)-아세트산으로부터 표제 화합물[백색 고체(45 mg, 64%), MS (ISP) m/z = 443.5 [(M+H)+], mp 173.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
30: 트랜스-2-
사이클로프로필
-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨
로[
2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아세트아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(70.4 mg, 0.16 mmol) 및 2-사이클로프로필-아세트산으로부터 표제 화합물[백색 고체(48 mg, 73%), MS (ISP) m/z = 413.5 [(M+H)+], mp 197.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
31: 트랜스-2-
시아노
-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아세트아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(70.4 mg, 0.16 mmol) 및 2-시아노-아세트산으로부터 표제 화합물[백색 고체(41 mg, 65%), MS (ISP) m/z = 398.3 [(M+H)+], mp 215.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
32: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-2-(S)-[1,4]
다이옥산
-2-일-
아세트아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(70.4 mg, 0.16 mmol) 및 (S)-2-(1,4-다이옥산-2-일)아세트산으로부터 표제 화합물[백색 고체(54 mg, 74%), MS (ISP) m/z = 459.5 [(M+H)+], mp 181℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
33: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-3,3,3-
트라이플루오로
-
프로피온아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(70.4 mg, 0.16 mmol) 및 3,3,3-트라이플루오로프로판산으로부터 표제 화합물[백색 고체(49 mg, 70%), MS (ISP) m/z = 441.4 [(M+H)+], mp 216.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
34:
테트라하이드로
-푸란-3-
카복실산
트랜스-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이
드로-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(70.4 mg, 0.16 mmol) 및 (RS)-3,3,3-트라이플루오로프로판산으로부터 표제 화합물[백색 고체(46 mg, 67%), MS (ISP) m/z = 429.4 [(M+H)+], mp 195℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
35: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-2-(R)-[1,4]
다이옥산
-2-일-
아세트아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(70.4 mg, 0.16 mmol) 및 (R)-2-(1,4-다이옥산-2-일)아세트산으로부터 표제 화합물[백색 고체(52 mg, 71%), MS (ISP) m/z = 459.5 [(M+H)+], mp 181℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
36: 트랜스-
사이클로프로판카복실산
(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨
로[
2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(70.4 mg, 0.16 mmol) 및 사이클로프로판-카복실산으로부터 표제 화합물[백색 고체(31 mg, 49%), MS (ISP) m/z = 399.3 [(M+H)+], mp 193℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
37: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
이소부티르아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(70.4 mg, 0.16 mmol) 및 이소부티르산으로부터 표제 화합물[백색 고체(38 mg, 59%), MS (ISP) m/z = 401.5 [(M+H)+], mp 203.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
38: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-4-
모폴린
-4-일-
벤즈아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 4-모폴린-4-일-벤조산으로부터 표제 화합물[백색 고체(120 mg, 92%), MS (ISP) m/z = 520.6 [(M+H)+], mp 241.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
39: 퀴놀린-4-
카복실산
트랜스-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨
로[
2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 퀴놀린-4-카복실산으로부터 표제 화합물[백색 고체(80 mg, 66%), MS (ISP) m/z = 486.6 [(M+H)+], mp 222℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
40: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-4-
플루오로
-
벤즈아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 4-플루오로벤조산으로부터 표제 화합물[백색 고체(108 mg, 96%), MS (ISP) m/z = 453.4 [(M+H)+], mp 235.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
41: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
N'
,
N'
-
다이메틸
-
석신아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 4-(다이메틸아미노)-4-옥소부탄산으로부터 표제 화합물[백색 고체(103 mg, 90%), MS (ISP) m/z = 458.6 [(M+H)+], mp 177.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
42: 트랜스-4-
메틸
-
펜탄산
(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]
피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 4-메틸-펜탄산으로부터 표제 화합물[백색 고체(97 mg, 91%), MS (ISP) m/z = 429.4 [(M+H)+], mp 175℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
43: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-2-(3-
메틸
-
이속사졸
-5-일)-
아세트아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 2-(3-메틸이속사졸-5-일)-아세트산으로부터 표제 화합물[백색 고체(110 mg, 97%), MS (ISP) m/z = 454.4 [(M+H)+], mp 222.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
44: 1-
하이드록시
-
사이클로프로판카복실산
트랜스-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아마이
드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 1-하이드록시-사이클로프로판-카복실산으로부터 표제 화합물[백색 고체(14 mg, 14%), MS (ISP) m/z = 415.4 [(M+H)+], mp 248.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
45: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
부티르아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 부티르산으로부터 표제 화합물[백색 고체(91 mg, 91%), MS (ISP) m/z = 401.5 [(M+H)+], mp 183℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
46: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-3-
하이드록시
-3-
메틸
-
부티르아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 3-하이드록시-3-메틸-부탄산으로부터 표제 화합물[연황색 고체(57 mg, 53%), MS (ISP) m/z = 431.5 [(M+H)+], mp 139℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
47: 트랜스-(R)-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-4,4,4-
트라이플루오로
-3-
하이드록시
-부티르아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 (R)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄산으로부터 표제 화합물[백색 고체(133 mg, 94%), MS (ISP) m/z = 471.5 [(M+H)+], mp 214.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
48: 트랜스-(S)-3-
하이드록시
-
펜탄산
(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 (S)-메틸 3-하이드록시-펜타노에이트로부터 표제 화합물[백색 고체(104 mg, 97%), MS (ISP) m/z = 431.5 [(M+H)+], mp 217℃]을 실시예 5의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
49: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-3-
하이드록시
-
프로피온아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 3-하이드록시-프로피온산으로부터 표제 화합물[백색 고체(99 mg, 98%), MS (ISP) m/z = 403.5 [(M+H)+], mp 257℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
50: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-2,2,2-
트라이플루오로
-
아세트아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 트라이플루오로 아세트산 무수물로부터 표제 화합물[백색 고체(100 mg, 94%), MS (ISP) m/z = 427.3 [(M+H)+], mp 198.5℃]을 실시예 26의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
51:
펜탄산
트랜스-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 펜탄산으로부터 표제 화합물[백색 고체(91 mg, 88%), MS (ISP) m/z = 415.5 [(M+H)+], mp 168℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
52: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-2-((1S,3S)-3-
메톡시
-
사이클로펜틸
)-
아세트아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 메틸 2-((1S,3S)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세테이트로부터 표제 화합물[백색 고체(117 mg, 99%), MS (ISP) m/z = 471.6 [(M+H)+], mp 199℃]을 실시예 5의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
53: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
포름아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 포름산으로부터 표제 화합물[백색 고체(28 mg, 31%), MS (ISP) m/z = 359.4 [(M+H)+], mp 153.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
54: 트랜스-4-
클로로
-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리
딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
벤즈아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 4-클로로-벤조산으로부터 표제 화합물[백색 고체(111 mg, 95%), MS (ISP) m/z = 469.4 [(M+H)+], mp 251.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
55: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-4-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 4-트라이플루오로메틸-벤조산으로부터 표제 화합물[백색 고체(117 mg, 93%), MS (ISP) m/z = 503.3 [(M+H)+], mp 242.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
56: 트랜스-4-3급-부틸-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
벤즈아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 4-3급-부틸-벤조산으로부터 표제 화합물[백색 고체(106 mg, 86%), MS (ISP) m/z = 491.5 [(M+H)+], mp 183℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
57: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-4-피페리딘-1-일-
벤즈아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 4-피페리딘-1-일-벤조산으로부터 표제 화합물[백색 고체(99 mg, 77%), MS (ISP) m/z = 518.5 [(M+H)+], mp 182.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
58: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-(
RS
)-3,3,3-
트라이플루오로
-2-
하이드록시
-
프로피온아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 (RS)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로피온산으로부터 표제 화합물[황색 고체(110 mg, 96%), MS (ISP) m/z = 457.4 [(M+H)+], mp 185℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
59: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-2-
하이드록시
-2-
메틸
-
프로피온아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 2-하이드록시-2-메틸-프로피온산으로부터 표제 화합물[백색 고체(92 mg, 88%), MS (ISP) m/z = 417.5 [(M+H)+], mp 241℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
60:
벤조[1,3]다이옥솔
-5-
카복실산
트랜스-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드
로-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복실산으로부터 표제 화합물[백색 고체(110 mg, 92%), MS (ISP) m/z = 479.4 [(M+H)+], mp 213.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
61: 3-
메틸
-
이속사졸
-5-
카복실산
트랜스-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-퓨
로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 3-메틸-이속사졸-5-카복실산으로부터 표제 화합물[백색 고체(99 mg, 90%), MS (ISP) m/z = 440.4 [(M+H)+], mp 199℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
62: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-3,3-
다이메톡시
-
프로피온아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 메틸 3,3-다이메톡시-프로파노에이트로부터 표제 화합물[백색 고체(103 mg, 92%), MS (ISP) m/z = 447.4 [(M+H)+], mp 218℃]을 실시예 5의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
63: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-4,4-
다이메톡시
-
부티르아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 메틸 4,4-다이메톡시-부타노에이트로부터 표제 화합물[백색 고체(110 mg, 96%), MS (ISP) m/z = 461.4 [(M+H)+], mp 204.5℃]을 실시예 5의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
64: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-3-(5-
메틸
-[1,2,4]
옥사다이아조
l-3-일)-
벤즈
아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아조l-3-일)-벤조산으로부터 표제 화합물[백색 고체(120 mg, 93%), MS (ISP) m/z = 517.5 [(M+H)+], mp 227.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
65: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-4-
피라졸
-1-일-
벤즈아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 4-피라졸-1-일-벤조산으로부터 표제 화합물[백색 고체(107 mg, 86%), MS (ISP) m/z = 501.4 [(M+H)+], mp 225.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
66: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-4-피롤-1-일-
벤즈아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 4-피롤-1-일-벤조산으로부터 표제 화합물[백색 고체(90 mg, 72%), MS (ISP) m/z = 500.4 [(M+H)+], mp 236.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
67: 트랜스-2,4-
다이클로로
-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-
c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
벤즈아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 2,4-다이클로로-벤조산으로부터 표제 화합물[백색 고체(119 mg, 95%), MS (ISP) m/z = 503.2 [(M+H)+], mp 243.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
68: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-4-(4-
메틸
-피페라진-1-일)-
벤즈아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조산으로부터 표제 화합물[백색 고체(116 mg, 87%), MS (ISP) m/z = 533.4 [(M+H)+], mp 235.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
69: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-6-
메틸
-
니코틴아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 6-메틸-니코틴산으로부터 표제 화합물[백색 고체(30 mg, 27%), MS (ISP) m/z = 450.3 [(M+H)+], mp 204℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
70:
바이페닐
-4-
카복실산
트랜스-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨
로[
2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 바이페닐-4-카복실산으로부터 표제 화합물[백색 고체(117 mg, 92%), MS (ISP) m/z = 511.6 [(M+H)+], mp 220.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
71: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-4-피리딘-3-일-
벤즈아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 4-(피리딘-3-일)-벤조산으로부터 표제 화합물[백색 고체(109 mg, 85%), MS (ISP) m/z = 512.6 [(M+H)+], mp 235℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
72: 트랜스-4-
시아노
-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
벤즈아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 4-시아노-벤조산으로부터 표제 화합물[회백색 고체(111 mg, 97%), MS (ISP) m/z = 460.5 [(M+H)+], mp 262.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
73: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-6-
모폴린
-4-일-
니코틴아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 6-모폴린-4-일-니코틴산으로부터 표제 화합물[백색 고체(122 mg, 94%), MS (ISP) m/z = 521.5 [(M+H)+], mp 231℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
74: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-4-(1,1-
다이옥소
-1λ6-
티오모폴린
-4-일)-
벤즈
아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 4-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-벤조산으로부터 표제 화합물[백색 고체(126 mg, 89%), MS (ISP) m/z = 568.5 [(M+H)+], mp 260.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
75: 트랜스-2-
벤조[d]이속사졸
-3-일-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-퓨로[
2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아세트아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 2-벤조[d]이속사졸-3-일-아세트산으로부터 표제 화합물[백색 고체(122 mg, 100%), MS (ISP) m/z = 490.4 [(M+H)+], mp 211℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
76: 트랜스-4-3급-
부톡시
-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
벤즈아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 4-3급-부톡시-벤조산으로부터 표제 화합물[백색 고체(113 mg, 89%), MS (ISP) m/z = 507.4 [(M+H)+], mp 168.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
77: 퀴놀린-6-
카복실산
트랜스-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨
로[
2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 퀴놀린-6-카복실산으로부터 표제 화합물[백색 고체(80 mg, 66%), MS (ISP) m/z = 486.5 [(M+H)+], mp 211.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
78: 5-
모폴린
-4-일-피라진-2-
카복실산
트랜스-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 5-모폴린-4-일-피라진-2-카복실산으로부터 표제 화합물[백색 고체(114 mg, 87%), MS (ISP) m/z = 522.4 [(M+H)+], mp 200.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
79: 1-
하이드록시
-
사이클로부탄카복실산
트랜스-(4-{2-[4-(2,3-
다이
하이드로-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 1-하이드록시-사이클로부탄-카복실산으로부터 표제 화합물, 회백색 고체(68 mg, 64%), MS (ISP) m/z = 429.4 [(M+H)+], mp 250℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
80: 트랜스-2-
벤조[1,3]다이옥소
l-5-일-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드
로-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아세트아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 2-(벤조[d][1,3]다이옥소l-5-일)-아세트산으로부터 표제 화합물[백색 고체(113 mg, 92%), MS (ISP) m/z = 493.3 [(M+H)+], mp 187℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
81: 5-
메탄설폰일
-티오펜-2-
카복실산
트랜스-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 5-메탄설폰일-티오펜-2-카복실산으로부터 표제 화합물[백색 고체(120 mg, 93%), MS (ISP) m/z = 519.3 [(M+H)+], mp 212℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
82: (
RS
)-
테트라하이드로
-푸란-2-
카복실산
트랜스-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아마이
드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 (RS)-테트라하이드로-푸란-2-카복실산으로부터 표제 화합물[백색 고체(62 mg, 58%), MS (ISP) m/z = 429.3 [(M+H)+], mp 145℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
83: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-(
RS
)-2-
메틸
-
부티르아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 (RS)-2-메틸-부티르산으로부터 표제 화합물[백색 고체(91 mg, 88%), MS (ISP) m/z = 415.3 [(M+H)+], mp 196.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
84: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-4,4,4-
트라이플루오로
-
부티르아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 4,4,4-트라이플루오로-부탄산으로부터 표제 화합물[백색 고체(106 mg, 93%), MS (ISP) m/z = 455.3 [(M+H)+], mp 204.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
85: 2,2-
다이플루오로
-
사이클로프로판카복실산
트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 2,2-다이플루오로-사이클로프로판-카복실산으로부터 표제 화합물[백색 고체(99 mg, 91%), MS (ISP) m/z = 435.3 [(M+H)+], mp 227℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
86:
부트
-2-인산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피
리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 부트-2-인산으로부터 표제 화합물[백색 고체(80 mg, 81%), MS (ISP) m/z = 397.3 [(M+H)+], mp 176℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
87: (E)-
펜트
-3-
엔산
트랜스-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-
c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 (E)-펜트-3-엔산으로부터 표제 화합물[백색 고체(92 mg, 89%), MS (ISP) m/z = 413.4 [(M+H)+], mp 170℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
88: 3-
메틸
-
부트
-2-
엔산
트랜스-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨
로[
2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 3-메틸-부트-2-엔산으로부터 표제 화합물[백색 고체(92 mg, 89%), MS (ISP) m/z = 413.5 [(M+H)+], mp 183.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
89: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-3,3-
다이메틸
-
부티르아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 3,3-다이메틸-부탄산으로부터 표제 화합물[회백색 고체(98 mg, 92%), MS (ISP) m/z = 429.4 [(M+H)+], mp 193℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
90: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-2,2-
다이메틸
-
프로피온아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 2,2-다이메틸-프로피온산으로부터 표제 화합물[백색 고체(78 mg, 75%), MS (ISP) m/z = 415.5 [(M+H)+], mp 194.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
91: 트랜스-4-
하이드록시
-4-
메틸
-
사이클로헥산카복실산
트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다
이
하이드로-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로
헥실)-
아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 트랜스-4-하이드록시-4-메틸-사이클로헥산카복실산으로부터 표제 화합물[회백색 고체(42 mg, 36%), MS (ISP) m/z = 471.4 [(M+H)+], mp 172.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
92: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-트랜스-2-(4-
메톡시
-
사이클로헥실
)-
아세트아
마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 트랜스-2-(4-메톡시-사이클로헥실)-아세트산으로부터 표제 화합물[백색 고체(106 mg, 88%), MS (ISP) m/z = 485.5 [(M+H)+], mp 188.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
93:
시스
-4-
하이드록시
-4-
메틸
-
사이클로헥산카복실산
트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다
이하이
드로-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥
실)-
아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 시스-4-하이드록시-4-메틸-사이클로헥산카복실산으로부터 표제 화합물[백색 고체(78 mg, 66%), MS (ISP) m/z = 471.4 [(M+H)+], mp 219℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
94: 트랜스-3-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-1,1-
다이메틸
-
우레아
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 다이메틸카밤산 클로라이드로부터 표제 화합물[백색 고체(81 mg, 81%), MS (ISP) m/z = 402.5 [(M+H)+], mp 217.5℃]을 실시예 26의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
95:
N'
-(트랜스-4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}
사이클로헥실
)-N,N-
다이메틸설파마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 다이메틸설파모일 클로라이드로부터 표제 화합물[백색 고체(28 mg, 26%), MS (ISP) m/z = 438.3 [(M+H)+], mp 128℃]을 실시예 26의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
96: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-4-
플루오로
-
벤젠설폰아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 4-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드로부터 표제 화합물[백색 고체(119 mg, 97%), MS (ISP) m/z = 489.3 [(M+H)+], mp 148℃]을 실시예 26의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
97: (
RS
)-
테트라하이드로
-피란-3-
카복실산
트랜스-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아마이
드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 (RS)-테트라하이드로-피란-3-카복실산으로부터 표제 화합물[백색 고체(99 mg, 90%), MS (ISP) m/z = 443.5 [(M+H)+], mp 203℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
98: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-2-
옥세탄
-3-일-
아세트아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 메틸 2-옥세탄-3-일-아세테이트로부터 표제 화합물[백색 고체(91 mg, 85%), MS (ISP) m/z = 429.3 [(M+H)+], mp 175℃]을 실시예 5의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
99: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
벤젠설폰아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 벤젠설폰일 클로라이드로부터 표제 화합물[백색 고체(106 mg, 90%), MS (ISP) m/z = 471.4 [(M+H)+], mp 122.5℃]을 실시예 26의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
100: 트랜스-(R)-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-2-
메톡시
-
프로피온아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 (R)-2-메톡시-프로판산으로부터 표제 화합물[백색 고체(69 mg, 66%), MS (ISP) m/z = 417.4 [(M+H)+], mp 170.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
101: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-(
RS
)-3-
메톡시
-
부티르아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 (RS)-3-메톡시부탄산으로부터 표제 화합물[백색 고체(84 mg, 78%), MS (ISP) m/z = 431.5 [(M+H)+], mp 168.5℃]을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
102: 트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-
퓨로[2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-2-(1-
하이드록시
-
사이클로부틸
)-
아세트아
마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 2-(1-하이드록시-사이클로부틸)-아세트산으로부터 표제 화합물[백색 고체(62 mg, 56%), MS (ISP) m/z = 443.5 [(M+H)+], mp 155℃]을 실시예 5의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
103: (R)-3-
하이드록시
-
펜탄산
트랜스-(4-{2-[4-(2,3-
다이하이드로
-퓨로[
2,3-c]피리딘
-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
사이클로헥실
)-
아마이드
트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 B)(110 mg, 0.25 mmol) 및 (R)-3-하이드록시-펜탄산으로부터 표제 화합물[백색 고체(56 mg, 52%), MS (ISP) m/z = 431.5 [(M+H)+], mp 146℃]을 실시예 5의 방법에 따라 제조하였다.
생화학적 분석
5-HT2A 수용체, D3 수용체 및 D2 수용체에 결합하는 본 발명의 화합물의 능력을, HEK-293 EBNA 세포에서 선택적으로 발현된 클로닝된 수용체에 결합하는 방사성리간드를 사용하여 측정하였다.
막 준비
HEK-293 EBNA 세포를, 인간 D2 또는 D3 수용체 또는 인간 5-HT2A 수용체를 각각 코딩하는 발현 플라스미드로 일시적으로 형질감염시켰다. 형질감염으로부터 48시간이 경과된 후 세포를 수집하여 냉 PBS로 3회 세척하고, 사용하기 전까지 -80℃에서 보관하였다. 펠렛을 10 mM EDTA(pH 7.4)가 함유된 냉 50 mM 트리스-HCl 완충제에 현탁시키고, 12,000 rpm에서 20 내지 30초 동안 폴리트론(Polytron; 카이네마티카 아게(Kinematica AG), 스위스 바젤 소재)으로 균질화시켰다. 4℃ 및 48,000 X g에서 30분 동안 원심분리한 후, 펠렛을 0.1 mM EDTA(pH 7.4)가 함유된 냉 10 mM 트리스-HCl 완충제에 재현탁시키고, 전술한 바와 같이 균질화시키고 원심분리하였다. 이 펠렛을 0.1 mM EDTA(pH 7.4)가 함유된 더 작은 부피의 빙냉 10 mM 트리스-HCl 완충제에 추가로 재현탁시키고, 12,000 rpm에서 20 내지 30초 동안 폴리트론으로 균질화시켰다. 이 균질화물의 단백질 함량을, 감마 글로불린을 표준물로서 사용하여 제조업체의 설명서에 따라 바이오-라드(브래드포드) 단백질 분석기(바이오라드 레이보레이토리스 게엠베하(Biorad Laboratories GmbH); 독일 뮌헨 소재)로 측정하였다. 이 균질화물을 분취액 형태로 -80℃에서 보관하고 사용하기 직전에 해동시켰다.
방사성리간드
결합 분석
막 준비물의 분취액을 실온에서 해동시키고, 분석 완충제(D2 및 D3: 50 mM 트리스-HCl, 120 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 5 mM KCl, 1.5 mM CaCl2, pH=7.4; 5-HT2A: 50 mM 트리스-HCl, 10 MgCl2, 1 mM EGTA, pH=7.4)에 재현탁시키고, 12,000 rpm에서 20 내지 30초 동안 폴리트론으로 균질화시키고, 최종 농도를 각각 약 7.5 ㎍ 단백질/웰(D2 및 D3) 및 15 ㎍ 단백질/웰(5-HT2A)로 조절하였다.
방사성리간드를 사용하여 본 발명의 화합물의 결합 친화성(Ki)을 측정하였다. 막을 총 200 ㎕의 부피의 고정된 농도의 방사성리간드(최종 농도는 D2의 경우 약 0.7 nM [3H]-스피페론(spiperone)이고, D3의 경우 0.5 nM [3H]-스피페론이고, 5-HT2A의 경우 1.1 nM [3H]-케타세린(ketaserin)임) 및 10 μM 내지 0.1 nM의 10개 농도의 시험 화합물과 함께 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 말기에 반응 혼합물을 결합된 GF/C 필터(팩커드 바이오사이언스(Packard BioScience), 스위스 취리히 소재; 분석 완충제 중 0.1% 폴리에틸렌이민(PEI) 중에서 1시간 동안 예비항온처리됨) 및 필터메이트 196 회수기(팩커드 바이오사이언스)를 이용하여 유니필터 96-웰 백색 마이크로플레이트 상으로 여과하고, 냉 분석 완충제로 3회 세척하였다. 10 μM의 비표지된 스피페론의 존재 하에 동일하게 구성된 반응 혼합물을 사용하여 비특이적 결합을 측정하였다. 웰 당 45 ㎕의 마이크로신트(Microscint) 40(퍼킨 엘머, 스위스 슈베르젠바흐 소재)을 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 20분 동안 진탕시키고, ?칭 보정된 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(칸베라 팩커드 에스에이(Canberra Packard SA), 스위스 취리히 소재) 상에서 3분 동안 카운팅하였다.
데이터 계산
일정 농도의 경쟁 화합물의 이중 샘플 각각에 대한 CPM 값의 평균(y1)을 산출한 후, 특이적 결합(%)을 수학식(((y1 - 비특이적 결합)/(총 결합 - 비특이적 결합))x100)에 따라 계산하였다. 레벤부르그 마르쿠아르츠(Levenburg Marquardt) 알고리즘을 사용하여 데이터를 반복적으로 작도하는 곡선 피팅 프로그램인 XLfit를 이용하여 특이적 결합(%)을 그래프 형태로 작도하였다. 이용된 단일 부위 경쟁 분석 수학식은 y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D)))이고, 이때 y는 특이적 결합(%)이고, A는 최소 y이고, B는 최대 y이고, C는 IC50이고, x는 경쟁 화합물의 농도의 log10이고, D는 곡선의 기울기(힐 계수(Hill coefficient))이다. 이 곡선으로부터 IC50(방사성리간드의 50% 특이적 결합을 억제하는 억제 농도) 및 힐 계수를 측정하였다. 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 수학식 Ki = (IC50/1+([L]/Kd)를 이용하여 친화성 상수(Ki)를 계산하였으며, 이때 [L]은 방사성리간드의 농도이고, Kd는 포화 등온선에 의해 측정된, 수용체에서의 방사성리간드의 해리 상수이다.
본 발명의 화합물은 하기 표 1에 도시된 바와 같이 5-HT2A 및 D3 수용체의 선택적 이중 조절자이다. 실시예의 화합물을 상기 분석으로 시험하였으며, Ki 5-HT2A 값이 약 0.1 nM 내지 약 1 μM이고, Ki D3 값이 약 0.1 nM 내지 약 1 μM으로 확인되었다. 화학식 I의 특정 화합물의 Ki 5-HT2A 값은 약 1 nM 내지 약 100 nM이고, Ki D3 값은 약 1 nM 내지 약 200 nM으로 확인되었다. 화학식 I의 가장 특정한 화합물의 Ki 5-HT2A 값은 약 1 nM 내지 약 45 nM, 보다 바람직하게는 1 nM 내지 25 nM이고, Ki D3 값은 약 1 nM 내지 약 45 nM, 보다 바람직하게는 약 1 nM 내지 약 20 nM으로 확인되었다.
화학식 I의 특정 화합물은, D2 수용체보다 5-HT2A 수용체에 대해 5배 이상, 보다 바람직하게는 10배 이상, 가장 바람직하게는 25배 이상 더 선택적으로 결합한다는 것이 밝혀졌다. 화학식 I의 특정 화합물은, D2 수용체보다 D3 수용체에 대해 5배 이상, 보다 바람직하게는 10배 이상, 가장 바람직하게는 25배 이상 더 선택적으로 결합한다는 것이 밝혀졌다.
[표 1]
인간 수용체를 발현하는 HEK293 EBNA 세포에 대한 대표적 실시예의 결합 친화성
Claims (30)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
[화학식 I]
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고;
Y는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고;
A는 단일 결합 또는 이중 결합이되, 단 X가 S이면, A는 이중 결합이고;
R1은 수소, C1 -7 알킬, C1 -7 할로알킬, C2 -7 알켄일, C2 -7 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬에 융합된(anellated) 아릴, 헤테로아릴, 또는 -N(R6)2이며, 이때 C1 -7 알킬, C1 -7 할로알킬, C2 -7 알켄일, 및 C2 -7 알킨일은 임의적으로 1 내지 3개의 R4에 의해 독립적으로 치환되며, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬에 융합된 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R5에 의해 독립적으로 치환되고;
R2 및 R3는 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -7 알킬, C1 -7 할로알킬, 하이드록시, C1-7 알콕시 또는 C1 -7 할로알콕시이고;
R4는 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬에 융합된 아릴, 헤테로아릴, -C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -NH(CO)-C1 -7 알킬, 하이드록시, C1 -7 알콕시, C1 -7 할로알콕시, 옥소, 또는 -S(O)2R7이며, 이때 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬에 융합된 아릴, 및 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R5에 의해 독립적으로 치환되고;
R5는 할로겐, 시아노, C1 -7 알킬, C1 -7 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -NH(CO)-C1 -7 알킬, 하이드록시, C1-7 알콕시, C1 -7 할로알콕시, 옥소, 또는 -S(O)2R7이며, 이때 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 임의적으로 할로, 시아노, C1 -7 알킬, C1 -7 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고;
R6은 수소, 또는 C1 -7 알킬이고;
R7은 수소, C1 -7 알킬, 또는 아릴이며, 이때 아릴은 임의적으로 할로겐, 시아노, C1 -7 알킬, C1 -7 할로알킬, 하이드록시, C1 -7 알콕시 및 C1 -7 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다. - 제 1 항에 있어서,
X는 O 또는 S이고;
Y는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고;
A는 단일 결합 또는 이중 결합이되, 단 X가 S이면, A는 이중 결합이고;
R1은 수소, C1 -7 알킬, C1 -7 할로알킬, C2 -7 알켄일, C2 -7 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -N(R6)2이며, 이때 C1 -7 알킬, C1 -7 할로알킬, C2 -7 알켄일, 및 C2 -7 알킨일은 임의적으로 1 내지 3개의 R4에 의해 독립적으로 치환되고, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R5에 의해 독립적으로 치환되고;
R2 및 R3는 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -7 알킬, C1 -7 할로알킬, 하이드록시, C1-7 알콕시 또는 C1 -7 할로알콕시이고;
R4는 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -NH(CO)-C1 -7 알킬, 하이드록시, C1 -7 알콕시, C1 -7 할로알콕시, 옥소, 또는 -S(O)2R7이며, 이때 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R5에 의해 독립적으로 치환되고;
R5는 할로겐, 시아노, C1 -7 알킬, C1 -7 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -NH(CO)-C1 -7 알킬, 하이드록시, C1-7 알콕시, C1 -7 할로알콕시, 옥소, 또는 -S(O)2R7이고;
R6은 수소, 또는 C1 -7 알킬이고;
R7은 수소, C1 -7 알킬, 또는 아릴이며, 이때 아릴은 임의적으로 할로겐, 시아노, C1 -7 알킬, C1 -7 할로알킬, 하이드록시, C1 -7 알콕시 및 C1 -7 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되는,
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
X가 O이고, A가 단일 결합인, 화합물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
X가 O이고, A가 이중 결합인, 화합물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
X가 S이고, A가 이중 결합인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
Y가 -C(O)-인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 수소, C1 -7 알킬, C1 -7 할로알킬, C2 -7 알켄일, C2 -7 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬에 융합된 아릴, 헤테로아릴, 또는 -N(R6)2이며, 이때 C1 -7 알킬, 및 C1 -7 할로알킬은 임의적으로 1 내지 3개의 R4에 의해 독립적으로 치환되고, 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R5에 의해 독립적으로 치환되고, R4 및 R5는 제 1 항에 정의된 바와 같은, 화합물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 이소-펜틸, 3급-부틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로프로필, n-부텐일, 이소-부텐일 또는 프로핀일이고, 이들이 임의적으로 시아노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 하이드록시-치환된 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메톡시-치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시-치환된 사이클로헥실, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 벤조다이옥솔일, 이속사졸일, 메틸-치환된 이속사졸일, 벤조이속사졸일, 하이드록시, 메톡시, -C(O)N(메틸)2, 및 메틸설폰일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나; 또는
R1이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 페닐, 벤조다이옥솔일, 티에닐, 피라진일, 이속사졸일, 피리딘일 또는 퀴놀린일이고, 이들이 임의적으로 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 3급-부틸, 트라이플루오로메틸, 피페리딘일, 피페라진일, 메틸-치환된 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 다이옥소티오모폴린일, 페닐, 피롤일, 피라졸일, 옥사다이아졸일, 메틸-치환된 옥사다이아졸일, 피리딘일, 하이드록시, 메톡시, 3급-부톡시 및 메틸설폰일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나; 또는
R1이 -N(메틸)2인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 메틸, 에틸, 이소-프로필, 또는 이소-펜틸이고, 이들이 임의적으로 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 이속사졸일, 하이드록시, 메톡시, 및 메틸설폰일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나; 또는
R1이 사이클로프로필, 페닐, 벤조다이옥솔일, 티에닐, 피리딘일 또는 퀴놀린일이고, 이들이 임의적으로 플루오로, 시아노, 메틸, 피페라진일, 메틸-치환된 피페라진일, 모폴린일, 하이드록시, 메톡시, 및 메틸설폰일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되는, 화합물. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 수소인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
R3가 수소인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬에 융합된 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, C1 -7 알콕시, -C(O)N(메틸)2, 또는 -S(O)2R7이고, 이때 사이클로알킬 및 헤테로아릴이 임의적으로 1 내지 3개의, 제 1 항에 정의된 R5에 의해 독립적으로 치환되는, 화합물. - 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 시아노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 하이드록시-치환된 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메톡시-치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시-치환된 사이클로헥실, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 벤조다이옥솔일, 이속사졸일, 메틸-치환된 이속사졸일, 벤조이속사졸일, 하이드록시, 메톡시, -C(O)N(메틸)2, 또는 메틸설폰일인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 사이클로펜틸, 메톡시-치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시-치환된 사이클로헥실, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 이속사졸일, 메틸-치환된 이속사졸일, 하이드록시, 메톡시, 또는 메틸설폰일인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 할로겐, 시아노, C1 -7 알킬, C1 -7 할로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, C1 -7 알콕시, 또는 -S(O)2R7이고, 이때 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이 임의적으로 C1 -7 알킬, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는, 화합물. - 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 3급-부틸, 피페리딘일, 피페라진일, 메틸-치환된 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 다이옥소티오모폴린일, 페닐, 피롤일, 피라졸일, 옥사다이아졸일, 메틸-치환된 옥사다이아졸일, 피리딘일, 하이드록시, 메톡시, 3급-부톡시, 또는 메틸설폰일인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 플루오로, 시아노, 메틸, 피페라진일, 메틸-치환된 피페라진일, 모폴린일, 하이드록시, 메톡시, 또는 메틸설폰일인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
R6이 C1 -7 알킬인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
R7이 C1 -7 알킬인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
N-{트랜스-4-[2-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아세트아마이드;
N-{트랜스-4-[2-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-프로피온아마이드;
3-메톡시-N-{트랜스-4-[2-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-프로피온아마이드;
2-(트랜스-4-메톡시-사이클로헥실)-N-{트랜스-4-[2-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아세트아마이드;
2-(트랜스-3-메톡시-사이클로펜틸)-N-{트랜스-4-[2-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
트랜스-테트라하이드로-피란-4-카복실산 (4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-프로피온아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아세트아마이드;
테트라하이드로-피란-4-카복실산 트랜스-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-3-메톡시-프로피온아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-프로피온아마이드;
트랜스-2-rac-[1,4]다이옥산-2-일-N-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메톡시-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메탄설폰일-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-[1,4]다이옥산-2-일-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-메톡시-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-메탄설폰일-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아마이드;
사이클로부탄카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메틸-부티르아마이드;
트랜스-2-사이클로부틸-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-메탄설폰아마이드;
에탄설폰산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-하이드록시-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-rac-(테트라하이드로-푸란-2-일)-아세트아마이드;
트랜스-2-사이클로프로필-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
트랜스-2-시아노-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(S)-[1,4]다이옥산-2-일-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3,3,3-트라이플루오로-프로피온아마이드;
테트라하이드로-푸란-3-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(R)-[1,4]다이옥산-2-일-아세트아마이드;
트랜스-사이클로프로판카복실산 (4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-이소부티르아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-모폴린-4-일-벤즈아마이드;
퀴놀린-4-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-플루오로-벤즈아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-N',N'-다이메틸-석신아마이드;
트랜스-4-메틸-펜탄산 (4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트아마이드;
1-하이드록시-사이클로프로판카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-부티르아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-하이드록시-3-메틸-부티르아마이드;
트랜스-(R)-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-부티르아마이드;
트랜스-(S)-3-하이드록시-펜탄산 (4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-하이드록시-프로피온아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2,2,2-트라이플루오로-아세트아마이드;
펜탄산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1S,3S)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-포름아마이드;
트랜스-4-클로로-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
트랜스-4-3급-부틸-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피페리딘-1-일-벤즈아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-(RS)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로피온아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마이드;
벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
3-메틸-이속사졸-5-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3,3-다이메톡시-프로피온아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4,4-다이메톡시-부티르아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아조l-3-일)-벤즈아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피라졸-1-일-벤즈아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피롤-1-일-벤즈아마이드;
트랜스-2,4-다이클로로-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-6-메틸-니코틴아마이드;
바이페닐-4-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피리딘-3-일-벤즈아마이드;
트랜스-4-시아노-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-6-모폴린-4-일-니코틴아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-벤즈아마이드;
트랜스-2-벤조[d]이속사졸-3-일-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
트랜스-4-3급-부톡시-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아마이드;
퀴놀린-6-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
5-모폴린-4-일-피라진-2-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
1-하이드록시-사이클로부탄카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-2-벤조[1,3]다이옥소l-5-일-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
5-메탄설폰일-티오펜-2-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
(RS)-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-(RS)-2-메틸-부티르아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4,4,4-트라이플루오로-부티르아마이드;
2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
부트-2-인산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
(E)-펜트-3-엔산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
3-메틸-부트-2-엔산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3,3-다이메틸-부티르아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2,2-다이메틸-프로피온아마이드;
트랜스-4-하이드록시-4-메틸-사이클로헥산카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-트랜스-2-(4-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드;
시스-4-하이드록시-4-메틸-사이클로헥산카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-3-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-1,1-다이메틸-우레아;
N'-(트랜스-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}사이클로헥실)-N,N-다이메틸설파마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-플루오로-벤젠설폰아마이드;
(RS)-테트라하이드로-피란-3-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-옥세탄-3-일-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤젠설폰아마이드;
트랜스-(R)-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-메톡시-프로피온아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-(RS)-3-메톡시-부티르아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(1-하이드록시-사이클로부틸)-아세트아마이드;
(R)-3-하이드록시-펜탄산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터. - 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
N-{트랜스-4-[2-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아세트아마이드;
N-{트랜스-4-[2-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-프로피온아마이드;
3-메톡시-N-{트랜스-4-[2-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-프로피온아마이드;
2-(트랜스-4-메톡시-사이클로헥실)-N-{트랜스-4-[2-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아세트아마이드;
2-(트랜스-3-메톡시-사이클로펜틸)-N-{트랜스-4-[2-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-3-메톡시-프로피온아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-프로피온아마이드;
트랜스-2-rac-[1,4]다이옥산-2-일-N-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메톡시-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메탄설폰일-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-[1,4]다이옥산-2-일-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(S)-[1,4]다이옥산-2-일-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-모폴린-4-일-벤즈아마이드;
퀴놀린-4-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-플루오로-벤즈아마이드;
트랜스-4-메틸-펜탄산 (4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트아마이드;
1-하이드록시-사이클로프로판카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1S,3S)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마이드;
벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3,3-다이메톡시-프로피온아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-6-메틸-니코틴아마이드;
트랜스-4-시아노-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아마이드;
트랜스-N-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-6-모폴린-4-일-니코틴아마이드;
5-메탄설폰일-티오펜-2-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터. - a) 하기 화학식 V의 화합물을 화학식 R1C(O)OH, R1C(O)OR 또는 R1S(O)2Cl의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
b) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계
를 포함하는, 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
[화학식 V]
[화학식 II]
[화학식 VI]
상기 식에서,
X, Y, A, R1, R2 및 R3는 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다. - 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 22 항의 제조 방법에 의해 수득가능한, 화합물. - 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물. - 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
정신병적 장애, 우울증, 불안, 약물 중독, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 치매 또는 기억 손상의 치료 또는 예방을 위한 것으로서, 이때 상기 정신병적 장애가 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 및 편집증 및 망상을 수반하는 다른 정신병을 포함하는, 화합물. - 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 정신병적 장애, 우울증, 불안, 약물 중독, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 치매 또는 기억 손상의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 정신병적 장애가 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 및 편집증 및 망상을 수반하는 다른 정신병을 포함하는, 방법.
- 정신병적 장애, 우울증, 불안, 약물 중독, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 치매 또는 기억 손상의 치료 또는 예방에 유용한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도로서, 상기 정신병적 장애가 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 및 편집증 및 망상을 수반하는 다른 정신병을 포함하는, 용도.
- 정신병적 장애, 우울증, 불안, 약물 중독, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 치매 또는 기억 손상의 치료 또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도로서, 상기 정신병적 장애가 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 및 편집증 및 망상을 수반하는 다른 정신병을 포함하는, 용도.
- 본원에 전술된 발명.
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