TW201206938A - Novel anellated pyridine compounds - Google Patents

Novel anellated pyridine compounds Download PDF

Info

Publication number
TW201206938A
TW201206938A TW100123741A TW100123741A TW201206938A TW 201206938 A TW201206938 A TW 201206938A TW 100123741 A TW100123741 A TW 100123741A TW 100123741 A TW100123741 A TW 100123741A TW 201206938 A TW201206938 A TW 201206938A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ethyl
cyclohexyl
dihydro
furo
trans
Prior art date
Application number
TW100123741A
Other languages
English (en)
Inventor
Luca Gobbi
Rosa Maria Rodriguez Sarmiento
Juergen Wichmann
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW201206938A publication Critical patent/TW201206938A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

201206938 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於5-HT2a及A受體之雙重調節劑、其製造 包含其之醫藥組合物及其作為藥劑之用途。 具體而言’本發明係關於式⑴化合物
(I) 以及其醫 /、中X Y、A、R、尺2及R3係如本文中所述; 藥上可接受之鹽及酯。 【先前技術】 备本發明Γ合物及其醫藥上可接受之鹽對多巴胺D3及血清 、5 JiT2A^：體—者均具有較高親和性及選擇性，且可有效 地（早獨或與其他藥物組合）治療或預防精神障礙以及諸如 〇 ㈣症、焦慮症、藥物成癌、注意力缺陷伴過動障礙、癡 =及記憶損害等其他疾病，同時展示較少相關副作用。精 ^障礙^多種疾病，包括精神分裂症、與精神分裂症相 向、負向及/或認知症狀、情感性分裂症、雙相型 疾病、躁狂症、精神病性抑繁症、及包括偏執狂及妄想在 内之其他精神病。 具體而言’精神分裂症之特徵在於包括正向症狀（即妄 想及幻覺）及負向症狀（即興趣缺失、思維及言語之流利性 及產生受限)在内之複雜症狀學。另外，現已充分認識 156645.doc 201206938 到’認知損害係精神分裂症之第三主要診斷標準，其特徵 在於工作記憶丢失以及其他缺陷。其他症狀包括進攻性、 抑餐症反焦、M>0_{StahI，s.M.,EssentialPsychopharmacology·
Neuroscientific Basis and Practical Applications (2000)， 第2版 Cambridge University Press, Cambridge, UK)。 多巴胺係主要的兒茶盼胺神經遞質，其參與調控包括情 感、認知、運動功能及正強化在内之多種功能。多巴胺之 生物活性係藉由G蛋白偶合受體（GPCr)來調介且在人類中 已識別出五種不同多巴胺受體〇1_〇5，其中D2樣受體（D2、 D3及DO與G蛋白GaI偶合。d3多巴胺受體最高表現於伏核 中’且已提出其可用於調節由自腹側被蓋區、海馬及杏仁 核至伏核（其投射至前額葉皮質及扣帶皮質以及各種丘腦 核）之神經元投射組成的中腦邊緣路徑。人們認為邊緣環 路對於感情行為甚為重要且因此提出利用D3受體拮抗劑來 調節諸如幻覺、妄想及思維障礙等精神病症狀（Joyce N., Millan M. J., Drug Discovery Today (2005) 10:917-925)。另外，已報導，未用藥之精神分裂症患者顯示D3受 龍表現（Gurevich E· V，等人 ’ Arch. Gen· Psychiatry (1997) 54，225-232、多已锻释故、Laruelle Μ.，Presentation at Institut de Recherches Internationales Servier Workshop on Schizophrenia: Pathological Bases and Mechanisms of
Antipsychotic Actio”，Chicago，IL，2000)之隹良改變’也表 明多巴胺之被擾亂内穩態在精神分裂症症狀之病因學中起 重要作用。 156645.doc 201206938 神經遞質血清素（5-羥色胺；5-HT)與包括精神分裂症在 内之數種精神病病狀有關（DWe/五.兄# 乂 Γ.鑛# J，
Principles of Neural Science (2000)，第3版，Appleton & knge, #orwa/A:, C71)。多項研究表明血清素與精神障礙有 關，該等研究包括利用可誘導精神分裂症樣症狀（例如幻 覺）之精神藥物麥角酸（LSD ;血清素激動劑）來治療人類 [Leikin J. B.等人，Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. (1989) 心324-350)。此外，已在精神分裂症患者中檢測到血清素 受體之腦分佈改變以及血清素能性狀況改變（丑arrbow P. J.，Br. J. Psychiatry Suppl. (1999) 38:12-22) ° 在哺乳動物中，血清素藉由由14種5-HT GPCR組成之家 族發揮其生物學活性。5-HT2A受體最突出表現於前額葉皮 質中且以較低程度表現於人腦之基底神經節及海馬中，且 主要與G蛋白Gaq偶合。5-HT2A#態現象與精神分裂症 (Spurlock G.等人，Mol. Psychiatry (1998) 3:42-49、认瓦焚 抗精神病藥物之反應性M. J·#乂，Lawcei「2000) 之遺傳連鎖研究進一步表明5-HT2A受體對 於精神病之治療及病理學具有作用。另外，多巴胺能神經 傳遞似乎在5-HT2A受體之傳入調控下（Porras d # 乂， Neuropsyckopharmacology (2002) 26:311-324)。已提出全 部5-HT2A受體拮抗劑皆適於治療與功能失調多巴胺能系統 相關之病症。而且，已認識到5-HT2A受體拮抗作用對於精 辞病之治療有利（de Angelis L.，Curr. Opin. Investig. Drugs (2002) 3:106-112、。 156645.doc 201206938 除所提及精神障礙以外，另外報導D3及5-ΗΤ2Α受體與以 下疾病有關：包括偏執狂及妄想在内之其他精神病 {Reavill C. # A ^ JPET (2000) 294:1154-1165 ； Harrison P. J. ，Br. J. Psychiatry Suppl. (1999) 38:12-22) ·，藥物依賴、 濫用及戒斷（Kore/ 9603 / Campos A. C.等人，Soc. Neurosci. Abstr·，（2003) 322:8 ; Ashby C. R.等人，Synapse (2003) 48:154-156) 意力缺陷伴過動障礙（ADHD)(i?eiz ίΓ· #
Transm. (2003) 110:531-572 .，Levitan R.D.等人，J. 77:229-233);以及焦慮症及抑鬱 症（Reavill C.等人，JPET (2000) 294:1154-1165 ; Drescher K. 等人，Am. Soc· Neurosci. (2002) 894:6、。 當前用於治療精神分裂症、雙相型躁狂症及其他精神病 之藥物包括典型藥物（D2/D3較佳）或最近的非典型藥物二 者，其展示與多種受體（aW，Di、D2、D3、D4、5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、Hi、Μι、M2、M4 等）之多藥理學 相互作用5· Z. #乂，TVai. Z)rwg Dbcov. 3/353-359)。儘管該等抗精神病藥治療精神分裂症之正向 症狀相對成功（一些患者展示治療抗性），但治療負向症 狀、認知缺陷、及相關抑鬱症及焦慮症則不太有效，所有 該等皆導致患者生活品質下降及社會經濟問題。此外，諸 如體重增加、錐體束外症狀（EPS)及心血管效應等普遍副 作用危及患者依從性*/· A事乂，见/. Med. (2005) 353:1209-1223) ° 156645.doc 201206938 在本發明中，已闡述對D3及5·ΗΤ2Α受體具有高親和性及 改良之選擇性之化合物且提出用於治療精神病及其他疾病 而具有較少伴隨副作用。本發明化合物係5-HT2A& D3受體 雙重調節劑，且對D2受體具有選擇性。 抗精神病藥物治療通常因廣泛D2拮抗作用之嚴重副作用 而複雜化，該等副作用尤其為由對自黑質至紋狀體之多巴 胺能投射之拮抗作用引起的錐體束外或帕金森症候群 (parkinsonian syndrome)。D2受體阻斷會誘導僅住症，且 已與對抗認知之負向效應聯繫起來。此外，相對於D2受體 優先阻斷D3受體可保持及/或增強認知功能，並增加額皮 質贍驗能傳遞。（Joyce J. N.，Millan M. J·，Drug Discovery Today (2005) 10:917-925 ; Moore N.A.等人，European
Journal of Pharmacology (1993) 237:1-7 / Barth V.N.,
Typical and atypical antipsychotics : Relationships between rat in vivo dopamine D(2) receptor occupancy assessed using LC/MS and changes in neurochemistry and catalepsy. Dissertation Indiana University (2006)，· Millan M.J.等人，
Fr. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2008) 324:1212-1226 ; Wiecki T.V.等人，Psychophaymacology (2(m) 204:265-2ΊΊ、。 現今市面上之典型抗精神病藥展示D2拮抗作用，且大多 具有錐體束外副作用（EPS)，例如假性帕金森氏症 (pseudoparkinsonism)及遲發性運動障礙（//oward 及·，
Seeger T.F., Annual Reports in Medicinal Chemistry (1993) 156645.doc 201206938 2&·39)。選擇性結合實驗已顯示，相比於負責思維過程之 腦邊緣區域’ D2受體更集中於負責運動控制之腦紋狀體區 域。相比於紋狀體區域’ D3受體更集中於邊緣區域。因 此，據信選擇性D3配體可減輕精神分裂症症狀而不會引起 與 D2 受體阻斷相關之 ϋ.事乂，《/.
Pharmacol. Exp. Ther. (1995) 274:1558 ； Belliotti T.R., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997) 7:2403、〇 【發明内容】 本文所述定義不管所討論術語單獨抑或組合出現均適 用。預計本文所述定義可經附加以形成化學相關組合，例 如「雜環烷基-芳基」、「芳基7烷基-雜環烷基」、「（^巧 烧氧基- Cl.7烧基」及諸如此類。 除非上下文另外明確指出，否則單數形式「一（a)」、「一 (an)」及「該（the)」包括複數個指示物’例如一種化合物 係指一或多種化合物或至少一種化合物。 術語「經取代」表示指定基團或部分可具有丨個、2個、 3個、4個、5個或6個取代基。當任一基團可帶有多個取代 基並提供多個可能取代基時，取代基獨立地加以選擇且無 需相同。當指示取代基之數目時，術語「一或多個」係指 自-個取代基至最高可能取代數目之範圍，即經取代基替 代-個氫至多達替代所有氫。術語「未經取代」意指指定 基團不具有取代基。術語「視情況經取代」意指指定基图 未經取代或經-或多個獨立地選自可能取代基群之取代基 取代。 156645.doc 201206938 術語「可選」或「視情況」表示隨後闡述之事件或情況 可能但未必發生，且該描述包括該事件或情況發生之情形 以及該事件或情況未發生之情形。舉例而言，「可選鍵」 意指該鍵可能存在或可能不存在，且該描述包括單鍵、雙 鍵或三鍵。 當提及變量時，術語「如上文所定義」及「如本文所定 義」以引用方式納入變量之廣泛定義以及特定、較佳、更 佳及最佳定義（若存在）。 本文中給出定義之化學基團的特定基團係本文中具體例 示者。 本申請案中所用命名係依據AutoNom 2000™，其為用於 產生IUPAC系統命名之SymyX Solutions公司電腦化系統。 在結構中之碳、氧、硫或氮原子上出現之任何空缺化合 價皆表示存在氫。 術語「本發明化合物（compound(s) of this invention及 compound(s) of the present invention)」係指式（I)化合物及 其立體異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、鹽（例 如，醫藥上可接受之鹽）、多晶型物及前藥。 應瞭解，本發明化合物可在官能團上加以衍生以提供能 夠在活體内重新轉化成母體化合物之衍生物。能夠在活體 内產生本發明母體化合物之生理學上可接受且代謝不穩定 之衍生物亦在本發明範圍内。 術語「醫藥上可接受之鹽」表示保留游離鹼之生物效力 及性質且並非在生物學上或在其他方面不期望之鹽，其使 156645.doc 201206938 用以下酸形成：無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝 酸、碳酸、磷酸及諸如此類；及有機酸，可選自脂肪族、 環脂族、芳香族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類有機酸， 例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮 酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、 酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺基 笨曱酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、雙羥萘酸、苯乙酸、 甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及諸如此類。本發 明之特定實施例係鹽酸鹽。 術語「醫藥上可接受之酯」表示本發明化合物之羥基已 經無機酸或有機酸（例如，確酸、硫酸、鱗酸、擰檬酸、 甲酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對曱苯 磺酸及諸如此類）轉化成對活生物體無毒之對應酯的衍生 物。 本發明化合物可具有一或多個不對稱碳原子且可以光學 純對映異構體、對映異構體之混合物（例如外消旋物）、光 學純非對映異構體、非對映異構體之混合物、非對映異構 體外消旋物或非對映異構體外消旋物之混合物之形式存 在。光學活性形式可藉由（例如）外消旋物拆分、不對稱合 成或不對稱層析（用對掌性吸附劑或溶析劑層析）獲得。本 發明涵蓋所有該等形式。 。本文所用之立體化學定義及規則通常遵循& p 編 輯，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill βοοΙς c〇mpany New γ〇^，，及肋^ e 及 156645.doc 201206938
Wilen, S., Stereochemistry of Organic CompoundS) J〇hn Wiley & Sons 公司，New York, 1994 ° 術語「A素」、「画基」及「齒化物」在本文中可互換使 用且表示氟、氯、溴或碘。鹵素之特定實例係氟及氯，尤 術語「烷基」表示具有1個至20個碳原子、尤其1個至12 個喊原子之單價直鏈或具支鏈飽和烴基團。此外，特定烧 基係如本文所述之Cu烷基。 術語「Cw烧基」表示具有1個至7個碳原子、尤其1個至 4個碳原子之單價直鏈或具支鏈飽和烴基團。Ci 7烧基之特 定實例係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、第二丁基、第三丁基、異戊基或第三戊基，最尤其甲 基、乙基、異丙基及異戊基。 術L Cl·7鹵代院基」表示Cl·7烧基之至少一個氫原子 由相同或不同齒素原子（尤其由氟）替代之如上文所定義之 Cl·7院基^ 鹵代烷基之實例包括但不限於單氟_、二氟_ 或二氟_甲基、_乙基或-丙基。C1_7鹵代烷基之特定實例係 氣甲基、2,2,2-二氟4乙基或3,3,3-三說丙基，最尤其三 氟-甲基。 術語「CP烯基」表示具有2個至7個、尤其2個至4個碳 原子與至少一個雙鍵之直鏈或具支鏈。烯基之實例包 括但不限於乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、異丙烯基、正丁 烯基、異丁烯基、第三丁烯基及諸如此類。c27烯基之特 定實例係正丁烯基或異丁烯基。 156645.doc 201206938 術語「C2·7炔基」表示具有2個至7個、尤其2個至4個碳 原子且包含1個、2個或3個三鍵之直鏈或具支鏈烴鏈。c2.7 快基之實例包括但不限於乙炔基、丙炔基、丙-1-炔基、 丙-2-块基、正丁炔基、異丁炔基、第三丁炔基及諸如此 類° C2.7炔基之特定實例係丙炔基，最尤其丙-丨炔基。 術語「Cw烷氧基」表示r係如本文所定義之Ci 7烷基部 分的式-O-R部分。Ci 7烷氧基部分之實例包括但不限於甲 氧基、乙氧基、異丙氧基、第三丁氧基及諸如此類。ci7 烧氧基之特定實例係甲氧基及第三丁氧基，尤其曱氧基。 術語「Cw鹵代烷氧基」表示Cl_7烷氧基之至少一個氫 原子由相同或不同的鹵素原子（尤其為氟）替代之如上文所 疋義之C丨·7烷氧基。Cl_7鹵代烷氧基之實例包括但不限於單 氟_、二氟-或三氟_甲氧基、-乙氧基或_丙氧基，例如 3,3,3-三氟丙氧基、2_氟乙氧基、2,2,2_三氟乙氧基、氟曱 氧基或二氟曱氧基、以及下文實例所具體闌釋之彼等基 團。 術語「環烷基」表示具有3個至8個環碳原子之單價飽和 早環或二環烴基團。二環意指由共用兩個碳原子之兩個飽 和碳環組成，即將兩個環分開之橋鍵係單鍵或具有丨個或2 個碳原子之鏈。單環環烷基之實例係環丙基、環丁基、環 戊基、環己基或環庚基。二環環燒基之實例係二環[221] 庚基、二環[2,2,2]辛基或金剛烷基。環烷基之特定實例係 環丙基、環丁基、環戊基及環己基，最尤其環丙基、環戍 基及環己基。 156645.doc -12· 201206938 術語「雜環烷基」表示具有4個至9個環原子且包含i 個、2個或3個選自N、〇及S之環雜原子而其餘環原子均為 碳之單價飽和或部分不飽和單環·或二環環系統。二環意 指由共用兩個環原子之兩個飽和環組成，即將兩個環分開 •之橋鍵係單鍵或具有1個或2個環原子之鏈。雜環烷基可未 經取代或如本文所述經取代。單環飽和雜環烷基之實例係 氮雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫_噻吩基、吡 ◎ 唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、 六氫吡啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、六氫吡嗪基、嗎 啉基、硫嗎啉基、丨，1·二侧氧基-硫嗎啉-4-基、氮雜環庚 烷基、二氮雜環庚烷基、高六氫吡嗪基或氧氮雜環庚烷 基。二環飽和雜環烷基之實例係8-氮雜-二環[m]辛基、 奎寧環基、8_氧雜冬氮雜辛基、…氮雜_二環 [3.3.1]壬基、3_氧雜冬氮雜_二環[3 3丨]壬基或％硫雜_9-氮 雜-二環[3.3.1]壬基。部分不飽和雜環烷基之實例係二氫呋 〇 喃基、咪唑啉基、二氫-噁唑基、四氫-吡啶基或二氫吡喃 基。雜環烷基之特定實例係氧雜環丁基、四氫呋喃基、四 U喃基、二魏基、六氫_基、六氫D比嗪基、嗎琳基 及硫嗎淋基，最尤其六氫吡嗪基及嗎啉基。 術語「芳基」表示包含6個至1〇個碳環原子之單價芳香 族碳環單環或二環環系統。除非另外明確指出，否則芳基 可視情況經1個、2個或3個取代基取代，其中每一取代其 獨立地為（例如）Cl·7烷基、鹵基、Gw烷氧基、磺醯基、^ 基、環院基、雜環基、苯基。芳基部分之實例包括視情況 I56645.doc -13- 201206938 經取代苯基及視情況經取代萘基。芳基之特定實例係苯 基。 術語「稠合至雜環烷基之芳基」表示稠合在一起而共享 兩個B比鄰環原子之如本文所定義之芳基與如本文所定義之 雜環烷基。稠合至雜環烷基之芳基之實例包括視情況經取 代之苯并間二氧雜環戊烯基。 術語「雜芳基」表示具有5個至12個環原子且包含1個、 2個、3個或4個選自N、0及S之雜原子而其餘環原子均為 碳之單價芳香族雜環單環或二環環系統。雜芳基可視情況 如本文所述經取代。雜芳基部分之實例包括視情況經取代 之°比0各基、咬喃基、°塞吩基、°米唾基、11惡嗤基、°塞唾基、 三唾基、D惡二。坐基、嗔二。坐基、四。坐基、D比咬基、°比嗓 基、°比嗤基、。荅嗓基、鳴咬基、三嗓基、氮呼基、二氮呼 基、異噁唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯并噻吩基、吲 哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑 基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁 二。坐基、苯并°塞二唾基、苯并三吐基、嘌呤基、啥琳基、 異啥琳基、啥唾淋基、啥喔淋基、D卡β坐基或°丫 σ定基。雜芳 基之特定實例係°塞吩基、°比唤基、異°惡唾基、°比°定基、啥 啉基、苯并異噁唑基、吡咯基及噁二唑基，最尤其噻吩 基、°比咬基、ni:淋基及異σ惡。坐基。 術語「側氧基」表示二價氧原子基團，例如=〇。 術語「胺基保護基團」表示意欲保護胺基以防合成程序 期間發生不期望反應之基團，且包括但不限於苄基、辛氧 156645.doc -14- 201206938 基羰基（苄氧羰基，CBZ)、Fmoc(9-苐基曱基氧基羰基）、 對-甲氧基苄氧基羰基、對-硝基苄氧基羰基、第三丁氧基 羰基（Boc)、三氟乙醯基及諸如此類。該等基團之其他實 例可參見 Γ. W. Greene Λ P- G. M. Wuts,厂 Protective
Groups in Organic Synthesis j，第2版 ’ John Wiley & Sons 公司，New York, NY, 1991，第7 章.，E. Haslam， 「Protective
Groups in Organic Chemistry」，J· G. W，McOmie 編輯’ Plenum Press, New York, NY, 1973 ’ 第 5 早’及T.W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」，John Wiley «Scms, iVew For疋，iVX i夕汉7。術語「經保護之私基」係 指經上述胺基保護基團中一者取代之胺基。 詳言之，本發明係關於式⑴化合物
其中 X 係0或s ; Y 係-C(O)-或-S(0)2-; A 係單鍵或雙鍵， 前提條件為當X係s時，則A係雙鍵； R1 係氫、Ci-7烷基、Ci.7鹵代烧基、C2-7烯基、C2-7 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、稠合至雜環烷 基之芳基、雜芳基或_N(R )2， 156645.doc -15- 201206938 其中Cl·7烷基、Cl-7鹵代烷基、C2-7烯基及(：2-7炔 基視情況經1個至3個獨立的R4取代；且 其中環烧基、雜環烷基、芳基、稠合至雜環烷基 之芳基及雜芳基視情況經1個至3個獨立的R5取 代； R2、R3獨立地為氫、鹵素、（:卜7烷基、CN7鹵代烷基、 經基、Cw烷氧基或匚^鹵代烷氧基； R4 係氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、稠合至雜環 烧基之芳基、雜芳基、_C(〇)N(R6)2、_N(R6)2、 烷基、羥基、C,.7烷氧基、Cw鹵代 烧氧基、側氧基或-S(0)2R7，其中環烷基、雜環 烧基、芳基、稠合至雜環烷基之芳基及雜芳基視 情況經1個至3個獨立的R5取代； R5 係鹵素、氰基、CK7烷基、Cw鹵代烷基、環烷 基、雜環烷基、芳基、雜芳基、_C(〇)N(R6)2、 -N(R6)2、 -NI^CC^-Cu烷基、羥基、Cu烷氧 基、Cw鹵代烧氧基、側氧基或_s(〇)2R7，其中 環烧基、雜環烧基、芳基及雜芳基視情況經1個 至3個獨立地選自鹵基、氰基、Cl 7烷基、Cl_7鹵 代烷基、羥基、烷氧基及侧氧基之群之取代基取 代； R6 係氮或Cl.7烧基； R7 係氫、C!_7烷基或芳基，其中芳基視情況經1個至 3個獨立地選自鹵素、氰基、Ci_7烷基、CN7鹵代 156645.doc -16· 201206938 烷基、羥基、Cu烷氧基、代烷氧基之群 之取代基取代； 及其醫藥上可接受之鹽及酯。 具體而言，本發明係關於式（I)化合物，其中 X 係Ο或S ; Y 係-c(o)-或-s(o)2-; A 係單鍵或雙鍵， 前提條件為當X係S時，則A係雙鍵； R1 係氫、Cw烷基、Cw鹵代烷基、c2_7烯基、c2_7 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或 -N(R6)2 ; 其中Ci_7院基、Ci_7自代烧基、C2-7稀基及C2-7快 基視情況經1個至3個獨立的R4取代；且 其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經 1個至3個獨立的R5取代； R2、R3 獨立地為氫、鹵素、Cw烷基、C!-7鹵代烷基、 羥基、Cw烷氧基或Cwi代烷氧基； r4 係氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、 -C(0)N(R6)2、-N(R6)2、-NHiCOyCw烷基、羥 基、Ci-7炫氧基、Ci.7鹵代烧氧基、側氧基或 -s(o)2r7，其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳 基視情況經1個至3個獨立的R5取代； R 係齒素、氛基、Cl.7烧基、Ci_7l^代烧基、環燒 基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-c(o)n(r6)2、 156645.doc •17- 201206938 -n(r6)2、_NH(co)_Cl_7烷基、羥基、Ci7烷氧 基、C!··；鹵代烧氧基、側氧基或_s(〇)2r7 . r6 係氫或（^.7烷基； R 係氫、Cl_7烷基或芳基，其中芳基視情況經1個至 3個獨立地選自鹵素、氰基、Ci_7烷基、Cl?鹵代 烷基、羥基、Cu烷氧基、C!-7 _代烷氧基之群 之取代基取代； 及其醫藥上可接受之鹽及酯。 本發明之特定實施例係式⑴化合物及其醫藥上可接受之 鹽及其醫藥上可接受之醋。 此外’應瞭解’與如本文所揭示之特定殘基χ、Υ、A、 R、R、R3、R4、、R6或R7相關之每一實施例可以和與 如本文所揭示之另一殘基X、Y、A、R1、R2、R3、R4、 R5、R6或R7相關之任一其他實施例組合。 在式（I)化合物之特定實施例中，X係〇。 在式（I)化合物之特定實施例中，X係S。 在式⑴化合物之特定實施例中，A係單鍵。 在式（I)化合物之特定實施例中，A係雙鍵。 在式⑴化合物之特定實施例中，X係Ο且A係單鍵。 在式⑴化合物之特定實施例中，X係Ο且A係雙鍵。 在式⑴化合物之特定實施例中，X係S且A係雙鍵。 在式⑴化合物之特定實施例中，Y係-C(O)-。 在式⑴化合物之特定實施例中，Y係-s(o)2-。 在式⑴化合物之特定實施例中，X係0，A係單鍵且γ係 156645.doc -18- 201206938 -c(o)-。 在式⑴化合物之特定實施例中，X係Ο，A係雙鍵且¥係 -c(o)-。 ’、 在式⑴化合物之特定實施例中，x係s，A係雙鍵且Y係 -c(o)-。 ’、 在式⑴化合物之特定實施例中，X係〇, A係單鍵且丫係 -s(o)2-。 ’、 在式（I)化合物之特定實施例中，χ係〇，八係雙鍵且Y係 S(0)2_ 0 在式（I)化合物之特定實施例中，X係S，A係雙鍵且γ係 -S(0)2-。 在式（I)化合物之特定實施例中，R1係氫、Cl_7烷基、Ci 7 i代院基、CM烯基、C2·7炔基、環烧基、雜環烧基、芳 基、稠合至雜環烷基之芳基、雜芳基或_N(R6)2 ;其中Ci_7 烷基及C!-7鹵代烷基視情況經1個至3個獨立的R4取代；且 其中環烧基、芳基及雜芳基視情況經i個至3個獨立的R5取 代。 在式（I)化合物之特定實施例中，R1係Cl_7烷基、Cl_7鹵 代院基、環烧基、雜環烷基或芳基；其中C1_7烷基及cl-7鹵 代烷基視情況經1個至3個獨立的R4取代；且其中環烷基、 雜環烷基及芳基視情況經1個至3個獨立的R5取代。 在式（I)化合物之特定實施例中，R1係甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異 戊基、第三丁基、三氟曱基、三氟乙基、三氟丙基、正丁 156645.doc -19- 201206938 烯基、異丁烯基或丙炔基，其視情況經丨個至3個選自以下 列表之取代基取代：氰基、環丙基、環丁基、經羥基取代 之環丁基、環戊基、經甲氧基取代之環戊基、環己基、經 甲氧基取代之環己基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡 喃基、二噁烷基、苯并間二氧雜環戊烯基、異噁唑基、經 甲基取代之異噁唑基、苯并異噁唑基、羥基、甲氧基、 -C(0)N(甲基L及甲基磺醢基；或尺1係環丙基、環丁基、環 戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫η比喃基 '苯基、苯并間 二氧雜環戊烯基、噻吩基、吼嗪基、異噁唑基、吼啶基或 喹啉基，其視情況經1個至3個選自以下列表之取代基取 代：氟、氯、氰基、甲基、第三丁基、三敦甲基、六氯口比 啶基、六氫吡嗪基、經甲基取代之六氫吡嗪基、嗎啉基、 硫嗎琳基、二侧氧基硫嗎琳基、苯基、β比咯基、吡唑基、 噁二唑基、經甲基取代之噁二唑基、吡啶基、羥基、甲氧 基、第二丁氧基及甲基磺醯基；或R1係-Ν(甲基）2。 在式（I)化合物之特定實施例中，Ri係甲基、乙基、異丙 基或異戊基’其視情況經1個至3個選自環戊基、環己基、 四氫吡喃基、二噁烷基、異噁唑基、羥基、甲氧基及甲基 磺醯基之列表之取代基取代；或…係環丙基、苯基、苯并 間二氧雜環戊烯基、噻吩基、„比啶基或喹啉基，其視情況 經1個至3個選自氟、氰基、甲基、六氫n比嗪基、經甲基取 代之六氫吡嗪基、嗎啉基、羥基、甲氧基及甲基磺醯基之 列表之取代基取代。 在式⑴化合物之特定實施例中’ R2係氫。 156645.doc • 20- 201206938 在式（I)化合物之特定實施例中，R3係氫。 在式（I)化合物之特定實施例中，R4係氰基、環烷基、雜 環烷基、稍合至雜環烷基之芳基、雜芳基、羥基、Cw烷 氧基、-C(0)N(甲基）2或-S(0)2R7，其中環烷基及雜芳基視 情況經1個至3個獨立的R5取代。 在式（I)化合物之特定實施例中，R4係氰基、環丙基、環 丁基、經羥基取代之環丁基、環戊基、經甲氧基取代之環 戊基、環己基、經曱氧基取代之環己基、氧雜環丁基、四 氫0夫喃基、四氫D比喃基、二噁烧基、苯并間二氧雜環戊烯 基、異噁唑基、經曱基取代之異噁唑基、苯并異噁唑基、 羥基、曱氧基、-C(0)N(甲基）2或曱基磺醯基。 在式（I)化合物之特定實施例中，R4係環戊基、經曱氧基 取代之環戊基、環己基、經甲氧基取代之環己基、四氫吼 喃基、二噁烷基、異噁唑基、經甲基取代之異噁唑基、羥 基、甲氧基或曱基磺醯基。 在式（I)化合物之特定實施例中，R5係鹵素、氰基、Cw 烷基、（^_7 代烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羥基、 (^_7烷氧基或-S(0)2R7，其中雜環烷基及雜芳基視情況經1 個至3個獨立地選自Cu烷基及側氧基之群之取代基取代。 在式（I)化合物之特定實施例中，R5係氟、氣、氰基、曱 基、第三丁基、六氫°比啶基、六氫°比嗪基、經曱基取代之 六氫°比嗪基、嗎琳基、硫嗎琳基、二側氧基硫嗎淋基、苯 基、吼11各基、°比°坐基、°惡二唾基、經甲基取代之°惡二唾 基、°比啶基、羥基、曱氧基、第三丁氧基或曱基磺醯基。 156645.doc -21- 201206938 在式（i)化合物之特定實施例中，R5係氟、氰基、曱基、 六氫°比嗪基、經曱基取代之六氫n比嗪基、嗎啉基、羥基、 甲氧基或曱基磺醯基。 在式⑴化合物之特定實施例中，R6係Cι·7烧基。 在式⑴化合物之特定實施例中，R6係甲基。 在式（I)化合物之特定實施例中，R7.Cl_7烷基。 在式⑴化合物之特定實施例中，R7係甲基。 本發明之特定實施例係關於分子骨架之中心環己基部分 上的兩個相對取代基、醯胺基殘基及六氫D比嗪基-乙基殘 基定向為反式構型之式（I)化合物。 本發明之特定實施例係關於式（P)化合物
其中X、A、R1、R2及R3係如上文所定義。 本發明之特定實施例係關於式（Γ)化合物
其中X、A、Ri、R2及R3係如上文所定義。 本發明之特定實施例係關於式（la)化合物 156645.doc -22- (I") 201206938
(la) 其中Y、Rl、R2及R3係如上文所定義。 本發明之特定實施例係關於式（la，）化合物
其中Rl、R2及R3係如上文所定義。 (la，） 本發明之特定實施例係關於式（la")化合物
(la") 其中Rl、R2及R3係如上文所定義。 本發明之特定實施例係關於式（lb)化合物
(lb) 其中γ、R1、尺2及尺3係如上文所定義。 本發明之特定實施例係關於式（lb，）化合物 156645.doc • 23- 201206938
(lb，） 其中R1、R2及R3係如上文所定義。 本發明之特定實施例係關於式（lb")化合物
(lb”） 其中R1、R2及R3係如上文所定義。 本發明之特定實施例係關於式（Ic)化合物
(Ic) 其中Y、R1、R2及R3係如上文所定義。 本發明之特定實施例係關於式（Ic')化合物
其中R1、R2及R3係如上文所定義。 本發明之特定實施例係關於式（Ic”）化合物 156645.doc -24- 201206938
其中R1、R2及R3係如上文所定義β (Ic") 本發明之特定實施例係關於在實例中作為個別化合物閣 述之式（I)化合物以及其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接 Ο
受之酯。此外，下文所述具體實例中所見之取代基分別構 成本發明之獨立的特定實施例。 本發明式（I)之特定化合物係彼等選自由下列組成之 者： Ν-{反-4-[2-(4-噻吩并[2,3_c]吡啶_7·基-六氫吡嗪_丨_基）、乙 基]-環己基}-乙酿胺； >1-{反-4-[2-(4-噻吩并[2,3-c]吡啶-7_基-六氫吡嗪_1_基）、乙 基]-環己基}-丙醯胺； 3-曱氧基-N-{反、4-[2-(4-噻吩并[2,3-c]吡啶_7_基-六氫。比 σ秦-1-基）-乙基]-環己基}-丙酿胺； 2-(反-4-甲氧基-環己基）->^-{反-4-[2-(4-噻吩并 7-基-六氫》比嗪-1-基）-乙基]-環己基}-乙酿胺； 2-(反-3-甲氧基-環戍基）-Ν-{&-4-[2-(4-噻吩并[2,3-c]nt^_ 7-基-六氫吼嗪-1-基）-乙基]-環己基}-乙醯胺； 反_Ν-(4·{2-[4_(2,3-二氫-呋喃并[2,3_c]°比啶_7_基）-六氣。此 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-乙醯胺； 反-四氫-0比喃-4-曱酸（4-{2-[4-(2,3 -二氫-0夫喃并[2,3-c] n比 156645.doc •25· 201206938 咬-7 -基）-六氮°比嘻_1_基]-乙基卜環己基）_酿胺， 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-吱喃并[2,3-c]吼啶-7-基）-六氫。比 嗪-1_基]-乙基}-環己基）-2-(四氫比喃-4-基）-乙醯胺； 反_N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]"比啶-7-基）-六氫》比 嗪-1-基]-乙基卜環己基）-3-甲氧基-丙醯胺； 反_N-{4-[2-(4-tf夫喃并[2,3-c]°A咬-7-基-六氫"比嗪-1-基）-乙 基]-環己基}-乙醯胺； 四氯-»比喃-4-甲酸反_{4-[2-(4-°夫喃并[2,3-c]11比咬-7-基-六氯 0比°秦-1-基）-乙基]-¾己基}_酿胺， 反_N-{4-[2-(4-咬喃并[2,3-c] °比唆-7-基-六氫吼嗪-1-基）-乙 基]-環己基}-2-(四氫比喃-4-基）-乙醯胺； 反_N-{4-[2-(4-吱喃并[2,3-c]n比啶-7-基-六氫。比嗪-1-基）-乙 基]-環己基}-3-曱氧基-丙醢胺； 反_N-{ 4-[2-(4-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基-六氫吡嗪-1-基）-乙 基]-環己基}-丙醯胺； 反-2-外消旋-[1，4]二噁烷-2-基-Ν-{4-[2-(4-呋喃并[2,3-c]吡 啶_7_基-六氫吡嗪-1-基）-乙基]-環己基}-乙醯胺； 反-N-{4-[2-(4-呋喃并[2,3-c]°比啶-7-基-六氫比嗪_ι_基）_乙 基]-環己基}-2-曱氧基-乙醯胺； 反_Ν-{4-[2-(4-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基-六氫吡嗪-1-基）-乙 基]-環己基}-2-曱磺醯基-乙醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]。比啶-7-基）-六氫。比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-丙醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]°比啶-7-基）-六氫《•比 156645.doc -26- 201206938 嗪-1-基]-乙基}_環己基）_2_[1，4]二噁烷-2-基-乙醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]«比啶-7-基）-六氫吡 嗪-1-基]-乙基卜環己基）-2_甲氧基-乙醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]e比啶-7-基）-六氫《比 嗪-1-基]-乙基}_環己基）-2_曱磺醯基-乙醯胺； 反_N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]e比啶-7-基）-六氫"比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-苯甲醯胺； 環丁烧甲酸反-(4-{2_[4_(2,3-二氫-°夫喃并[2,3-c] °比咬-7-基）-六氫11比唤基]-乙基卜環己基）-酿胺； 反-Ν-(4-{2-[4-(2,3·二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫》比 嗪-1-基]-乙基}_環己基）_3_甲基-丁醯胺； 反-2-環丁基-N-(4-{2-[4-(2,3 -二氫·"夫喃并[2,3-c]吡咬-7-基）-六氫β比嗓基]-乙基卜環己基）_乙酿胺； 反_Ν_(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）_六氫吡 °秦-1-基]-乙基}_環己基）_甲續醯胺； 乙績酸反-(4-{2-[4-(2,3 -二氫-"夫喃并[2,3-c]β比咬-7-基）-六 氫咐•嗪-1-基]-乙基卜環己基）-醯胺； 反_Ν-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c] °比咬-7-基）-六氫》比 嗓-1-基]-乙基}-環己基羥基-乙醯胺； 反_N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c] «比咬-7-基）-六氫°比 嗪-1-基]-乙基卜環己基）_2_外消旋-(四氫-呋喃-2-基）-乙醯 胺； 反-2-環丙基-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]。比啶-7- 基）-六氫0比嗪_1_基]·乙基卜環己基）_乙醢胺； -27· 156645.doc 201206938 反-2-氰基-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫 _a夫喃并[2,3-c]D比啶-7-基）-六氫°比嗓-1-基]-乙基卜環己基）-乙酿胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c] °比 σ定基）_ 六氫0比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-2-(s)-[1，4]二噁烷-2-基_乙醯胺； 反 _N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-吱喃并[2,3-c] °比 °定基）_ 六氫0比 嗪-1-基]-乙基卜環己基）_3,3,3-三氟_丙醯胺； 四氫-吱喃_3_曱酸反_(4_{2_[4-(2,3_二氫-吱0南并[2,3_c] 〇比 咬_7_基）-六氫π比唤-1-基]-乙基卜環己基）_酿胺， 反·Ν-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3_c]吡啶-7-基）-六氫吡 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-2-(R)-[1，4]二噁烷-2-基-乙醯胺； 反-環丙炫甲酸（4_{2_[4_(2,3 -二氫_11夫喃并[2,3_c] 〇比岐_7_ 基）-六氫0比°秦基]-乙基卜環己基）_酿胺； 反_N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c] D比咬-7-基）-六氫σ比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）—異丁醯胺； 反_Ν-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3_c]d比啶-7-基）-六氫°比 嗪_1_基]-乙基}-環己基）-4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺； 嗜淋_4_曱酸反-(4-{2_[4_(2,3_二氫_ 〇夫喃并[2,3_c] 0比咬_7_ 基）-六氫°比嗪-1-基]-乙基卜環己基醯胺； 反 _N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-吱 β南并[2,3-e] °比咬-7-基）-六氫0比 。秦_1_基]-乙基}-環己基）-4-氟-苯甲酿胺； 反 _N-(4-{2-[4-(2,3 -二氫-°夫 °南并[2,3-c] »比咬 _7_ 基）_ 六氫 0比 嗪-1-基]-乙基}_環己基）-Ν'，Ν·_二甲基_琥珀醯胺； 反-4-甲基-戊酸（4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-〇]口比啶-7-基）-六說°比唤基]-乙基卜環己基）""酿胺； 156645.doc -28· 201206938 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫·呋喃并[2,3-c]"比啶-7-基）_六氫°比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-2-(3-甲基-異噁唑基）_乙醯胺， 1-羥基-環丙烷甲酸反-(4-{2·[4-(2,3-二氫-呋喃并[2’3-c]《 啶-7-基）-六氫。比嗪-1-基]•乙基}-環己基）-酿胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫吡 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-丁醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]°比啶-7-基）-六氫0比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-3-羥基-3-曱基-丁醯胺； 反-(R)-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]» 比啶-7-基）-六氫 吡嗪-1-基]-乙基}-環己基）-4,4,4-三氟-3-羥基-丁醯胺； 反-(S)-3-羥基-戊酸（4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫《比嗪-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3 -二氮-咬喃并[2,3-c] °比咬-7 -基）-六風0比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-3-羥基-丙醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]»比啶-7-基）-六氫》比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-2,2,2-三氟-乙醢胺； 戊酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]"比啶-7-基）-六氫 。比唤-1-基]-乙基}-環己基）-酿胺； 反-Ν-(4·{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]。比啶-7-基）-六氫啦 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-2-((lS，3S)-3-曱氧基-環戊基）-乙醯 胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]n比啶-7-基）-六氫啦 °秦-1-基]-乙基}-環己基）_甲醯胺； 反-4-氣-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-cp比啶-7-基）-六 156645.doc -29- 201206938 氮°比17秦-1-基]-乙基}-壤己基）-苯曱酿胺， 反-Ν·(4-{2-[4·(2,3_ 二鼠-σ夫喃弁[2,3-c] σ比淀-7-基）-六風 口比 喚-1-基]-乙基}-環己基）-4-二氣曱基-苯曱酿胺； 反-4-第三丁基-Ν-(4-{2-[4-(2,3-二氳·呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六鼠°比唤_ 1 -基]-乙基}-壞己基）-苯甲酿胺， 反-N-(4-{2-[4-(2,3 -二風-σ夫喃弁[2,3-c] ^比唆-7-基）六鼠0比 σ秦-1 -基]-乙基}-壞己基）-4 -六風σ比淀-1 -基-苯曱酿胺， 反-Ν·(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]。比啶-7-基）·六氫吼 嗪-1_基]·乙基卜環己基）_(RS)-3,3,3-三氟-2·羥基-丙醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二風-咬喃并[2,3-c] atb 淀-7-基）-六鼠。比 °秦-1 -基]-乙基} - ί辰己基）· 2 -經基-2-曱基-丙酿胺， 苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸反-(4-{2_[4-(2,3-二氫-呋 喃并[2,3-c] °比淀-7-基）-六氮D比嗓-1 -基]•乙基}-壤己基）-酿 胺； 3-甲基·異噁唑-5-甲酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c] 。比唆-7 -基）-六鼠D比嗓· 1 -基]-乙基}-壤己基）-酿胺， 反-N-(4-{2-[4-(2,3 -二氮-σ夫喃弁[2,3-c]。比 °定-7·基）-六乳 0比 。秦-1 -基]-乙基} - ί衷己基）· 3，3 -二甲乳基-丙酿胺， 反_Ν-(4-{2_[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]。比啶-7-基）-六氫。比 唤-1-基]-乙基}-壞己基）-4,4 -二曱氧基·丁酿胺， 反_N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]。比啶-7-基）-六氫。比 嗪-1-基]-乙基卜環己基）-3-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯 曱醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吼啶-7-基）-六氫。比 156645.doc -30- 201206938 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-4-»比唑-1-基-苯甲醯胺； 反-Ν-(4-{2·[4-(2,3_二鼠-σ夫喃弁[2，3-c]ϋ比咬-7-基）·六鼠 口比 嘻-1 ·基]-乙基}-壤己基）-4 _σ比洛-1 -基-苯曱酿胺， 反 _2,4_ 二氣-Ν-(4-{2·[4_(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吼啶-7-基）_六氫吼嗪-1-基]-乙基卜環己基）-苯甲醯胺； * 反·Ν-(4-{2-[4-(2,3 -二鼠-σ夫喃并[2，3-c] ^比 σ定-7_基）·六風 0比 唤-1 -基]-乙基}-琢己基）-4-(4 -曱基-六風i σ比°秦-1 -基）-苯曱酿 胺； 反-Ν-(4-{2-[4-(2,3·二風-σ夫喊弁[2,3-〇]。比咬-7 -基）-六風。比 嗪-1-基]-乙基卜環己基）-6_甲基-菸鹼醯胺； 聯苯-4-曱酸反-(4·{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氮σ比ϋ秦-1-基]"乙基}-環己基）-酿胺， 反 _Ν_(4-{2-[4-(2,3 -二氣-σ夫喃并[2,3-c]。比淀-7-基）-六風0比 σ秦-1 -基]-乙基}-壤己基）-4 -。比唆-3 -基-苯甲酿胺， 反-4 -氛基 _Ν-(4 - {2-[4-(2,3_二氮-σ夫喃并[2,3-c]n比 σ定-7-基）_ 六氮。比嗓-1-基]-乙基}-壞己基）-苯曱酿胺， 反-Ν_(4-{2·[4-(2,3 -二鼠-咬嚼并[2,3-c]ϋ比淀-7 -基）-六鼠°比 σ秦-1 -基]-乙基}-壤己基）-6 -嗎淋-4 -基-於驗酿胺， 反-Ν-(4-{2-[4-(2,3 -二鼠·σ夫喃弁[2，3-c]。比唆-7-基）六風 D比 嗓-1 -基]-乙基}-壞己基）-4-(1，1·二側氧基-1 λ6-疏嗎琳-4_ 基）-苯曱醯胺； 反-2-苯并[d]異噁唑-3-基-Ν-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并 [2，3 - c ]D比。定-7 -基）-六風°比唤-1 -基]-乙基}-壞己基）-乙酿 胺； 156645.doc -31- 201206938 反-4-第三 丁氧基-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-吱11 南并[2,3-c]。比 7-基）-六氫。比嗪-1-基]-乙基}-環己基）-苯甲醯胺； 喹啉-6-甲酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡嘴 基）-六氫°比嗪-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 5-嗎啉-4-基-吡嗪-2-甲酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并 [2，3 - c ]D比π定-7 -基）-六氮°比D秦-1 -基]-乙基}-環己基）_酿胺； 1-羥基-環丁烷甲酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c] «•比 啶-7-基）-六氫吼嗪-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 反-2-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-5_基-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]»比啶-7-基）-六氫"比嗪-1-基]-乙基}_環己基）_ 乙醯胺； 5-甲磺醯基-噻吩-2-曱酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]0比啶-7-基）-六氫°比嗪-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； (RS)-四氫-呋喃-2-曱酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吼啶-7-基）-六氫°比嗪-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫夫喃并[2,3-c]吼啶-7-基）_六氫0比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-(RS)-2-甲基-丁醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-吱喃并[2,3-c]»比啶-7-基）-六氫0比 °秦_1-基]-乙基}·-環己基）-4.4.4-三氟丁酿胺’ 2,2-二氟-環丙烷甲酸反_(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3_c] 吼啶-7-基）-六氫°比嗪-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 丁 -2-炔酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3_c]°比啶-7_基）_ 六氫°比嗪-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； (E)-戊-3-烯酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3_c]°比啶 _7_ 156645.doc -32- 201206938 基）-六氮^比13秦-1_基]-乙基環己基）_酿胺， 3-曱基-丁-2·烯酸反-(4·{2·[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡 咬-7 -基）-六風°比σ秦-1 -基]-乙基}-壞己基）-酿胺， 反-Ν_(4-{2-[4-(2,3 -二氮-σ夫喃弁[2,3-c]ϋ比咬-7_基）-六風吼 17秦-1-基]-乙基}-壤己基）-3,3-二甲基-丁酿胺， 反-^^-(4-{2-[4-(2,3_二氯-咬°南弁[2,3-〇]0比淀-7-基）-六風11比 嗪-1-基]_乙基卜環己基）-2,2-二甲基-丙醯胺； 反-4-羥基-4-甲基-環己烷曱酸反-(4-(2^4-(2,3-二氫-呋喃 弁[2,3_〇]1〇比淀-7-基）-六氮11比17秦-1-基]-乙基}-環己基）-酿 胺； 反-Ν-(4-{2·[4-(2,3 -二風-σ夫喃并[2,3-c] °比唆-7 -基）·六鼠 0比 ϋ秦-1-基]乙基}-環己基）-反- 2- (4-甲氧基-ί辰己基）-乙酿胺， 順-4-羥基-4-甲基-環己烷曱酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃 并[2,3-c] 0比淀-7-基）-六風°比唤-1 -基]-乙基}- ί哀己基）-酿 胺； 反-3·(4-{2-[4-(2,3_ 二鼠-σ夫喃弁[2,3_c]°比淀-7-基）-六鼠。比 嗓-1-基]-乙基}-環己基）-1，1-二甲基-脈， ^^’-(反-4-{2-[4-(2,3-二氮-咬喃并[2,3_。]°比咬-7-基）-六風0比 • 嗪_1·基]乙基}-環己基）-N，N-二甲基磺醯胺； •反·Ν-(4-{2-[4-(2,3 -二氮-咬 σ南弁[2,3-c]。比 °定-7 -基）-六鼠 °比 嗓-1-基]-乙基}-J哀己基）·4 -氣-苯確酿胺， (RS)-四氫-吡喃_3_曱酸反-(4-{2_[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c ] °比°定-7 -基）·六虱°比嗓-1 -基]-乙基}-壤己基）酿胺， 反-Ν-(4-{2-[4-(2,3 -二風-ϋ夫喃弁[2,3-c]σ比咬 _7_基）-六乳 ^比 156645.doc -33- 201206938 °秦-1-基]-乙基}-環己基）-2·氧雜環丁_3_基_乙醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2’3-二氫-呋喃并[2,3_c] β比啶_7_基）·六氫〇比 〇秦-1-基]-乙基}•環己基）*本續酿胺； 反-(R)-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3_c]吡啶 _7_基）_ 六氫 °比嗪-1-基]-乙基}-環己基）-2-曱氧基-丙醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3c]e比啶_7_基）_六氫0比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-(RS)-3 -甲氧基_丁醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3_c]»比啶-7-基）-六氫吼 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-2-(1-經基·環丁基）_乙醢胺； (R)-3-經基-戊酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫夫喃并[2,3-(；]°比咬- 7-基）-六氫。比嗪-1-基]-乙基}-環己基）_醯胺；及 其醫藥上可接受之鹽及酯。 本發明式（I)之特定化合物係彼等選自由下列組成之群 者： N-{反-4-[2-(4-噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基-六氫吡嗪-1-基）-乙 基]-環己基}-乙醢胺； N-{反-4-[2-(4-噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基·六氫吡嗪-1-基）-乙 基]-環己基}-丙酿胺； 3-甲氧基-^[-{反-4-[2-(4-噻吩并[2,3-c]吼啶-7-基-六氫吡 嗪-1-基）-乙基]-環己基}-丙醯胺； 2-(反-4-甲氧基-環己基）_>1-{反-4-[2-(4-噻吩并[2,3-c]吡啶-7_基-六氫"比嗪-1-基）_乙基]-環己基}-乙醯胺； 2_(反-3-甲氧基-環戊基;)_：^-{反-4-[2-(4-噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基-六氫。比嗪-1-基乙基]-環己基}-乙醯胺； 156645.doc -34- 201206938 反_N-{4-[2-(4-吱喃并[2,3-c]°比咬-7-基-六氫0比嗓-1-基）-乙 基]-環己基}-乙醯胺； 反_N_{4-[2-(4-吱喃并[2,3-(：]吼咬-7-基_六氫0比°秦-1-基）-乙 基]-環己基}-2-(四氫-11比喃-4-基）_乙醯胺； 反-Ν-{4-[2-(4-β夫喃并[2,3-c]11比淀-7-基六氫°比嗓-1-基）_乙 基]-環己基}-3-曱氧基-丙醯胺； 反_>^-{4-[2-(4-0夫喃并[2,3-c]0比唆-7-基-六氫°比唤-1-基）-乙 基]-環己基}-丙醯胺， 〇 反-2-外消旋 _[1，4]二噁院-2-基-N-{4-[2-(4-吱喃并[2,3-c]n比 0定-7-基-六氫°比°秦_ 1_基）_乙基]•環己基卜乙醯胺； 反_N-{4-[2-(4-°夫喃并[2,3-c]°比β定-7-基-六氫0比唤-1-基）-乙 基]-環己基}-2_甲氧基-乙醯胺； 反_Ν-{4-[2-(4-0夫痛并[2,3-c]°比唆-7-基-六鼠0比°秦-1-基）-乙 基]-環己基}_2-曱項醯基-乙醯胺； 反-Ν·(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]°比啶-7-基）-六氫吼 嗪_丨_基]-乙基}-環己基）-2-[1，4]二噁烷-2-基·乙醯胺； 〇 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫吡 嗪-1-基]-己基}-環己基）-2-(s)-U，4]二噁烷-2-基-乙醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-〇]°比啶-7-基）-六氫"比 - 嗪_1_基]-乙基卜環己基）-4-嗎啉-4-基-苯曱醯胺； 啥琳_4-甲酸反-(4-{2-[4-(2,3 -二氫-«夫喃并[2,3-c] 0比咬-7-基）-六氫0比唤基]-乙基卜環己基）_酿胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫 夫味并[2,3-c]°比咬-7-基）-六氫。比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-4_氟-苯曱醯胺； •35· 156645.doc 201206938 反-4-曱基_戊酸（4_{2-[4-(2,3-二氫_呋喃并[2,3_(；]吡啶_7_ 基）-六氫。比嗪-1-基]•乙基}-環己基）-醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]°比啶-7-基）_六氫0比 嗪-1-基]-乙基卜環己基）-2-(3-甲基-異噁唑·5-基）_乙醯胺’ 1-羥基-環丙烷甲酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3^]吡 啶-7-基）-六氫。比嗪基]-乙基}_環己基）-醯胺； 反-Ν-(4-{2-[4-(2,3-二氫-吱喃并[2,3-c]°比啶-7-基）-六氫0比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-2-((lS，3S)-3-甲氧基-環戊基乙醯 胺； 反-Ν-(4-{2_[4·(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]"比啶-7-基）-六氫0比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-2-羥基-2-甲基-丙醯胺； 苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-吱 喃并[2,3-cp比啶-7-基）-六氫"比嗪-1-基]-乙基}-環己基）_酿 胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫°比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-3,3-二甲氧基-丙醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫0比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）_4_ (4-甲基-六氫α比嗓-1-基）_苯甲醯 胺； 反-Ν-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫°比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）_6_甲基-菸鹼醯胺； 反-4-氰基-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]11 比啶-7-基）-六氫吼嗪-1-基]-乙基卜環己基）-苯曱醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3 -二氫-吱喃并[^。-(^"比咬-了-基^六凰^比 156645.doc -36 - 201206938 Ο 嘻-1-基]-乙基}-環己基）-6 -嗎琳-4-基-終驗酿胺·5 -甲續醢基塞吩-2-甲酸反_(4-{2-[4-(2 3- - &、’一虱-呋喃并[2,3. C]"比啶-7-基）-六氫。比嗪-i-基]—乙基}_環已基）·醯胺；及 其醫藥上可接受之鹽及酯。 本發明進一步係關於製造如上文所定義之式⑴化人物 方法。式（I)化合物可遵循標準方法來製備，該等方法包 含： ι a)使式（V)化合物
/~V-nh2 (V) Ο 與式R^COOH、WCXCOOR或I^SCOhCl之化合物反應，其 中X、Y、A、R1、R2及R3係如上文所定義且R係c U烷 基；或 b)使式（II)化合物
(II) 與式（VI)化合物反應/in,../ 0=/ \_/ Η (VI) 其中X、Υ、A、R1、R2及R3係如上文所定義 156645.doc ·37· 201206938 具體而言，式（I)化合物可遵循標準方法按照反應圖1或2 來製備。 按照反應圖1，在第一步驟中，使式（II)化合物與式（III) 之醛在還原胺化條件下（例如使用三乙醯氧基硼氫化鈉 (Na(AcO)3BH))在諸如1,2-二氯乙烷等溶劑中於曱醇 (MeOH)或諸如乙酸（AcOH)等酸存在下反應，得到式（IV) 化合物。醛（III)之胺基部分經諸如Boc部分等胺基保護基 團加以保護。 在第二步驟中，去除式（IV)化合物之保護基團，得到式 (V)化合物。在胺基保護基團係Boc官能團之情形下，可使 式（IV)化合物與諸如HC1等酸在適當溶劑混合物（例如乙酸 乙酯（AcOEt)與MeOH之混合物）中反應，得到以HC1鹽形式 分離出之一級胺（V)。
156645.doc • 38 · 201206938
R】C(0)0H TBTU，DIPEA DMF
RWOPR i) KOSiMe3, DCM ii) TBTU，DIPEA
R^CO^Cl E^HDCM
R1 (I，，)
反應圖1，其中X'A'R1、R2及R3係如上文所定義，Z 係胺基保護基團且R係C 1 - 7院基。 在第三步驟中，可使式（V)化合物與多種不同親核試劑 反應以獲得式（I)化合物。例如，使式（V)化合物與通用結 構R^CCCOOH之羧酸於諸如四氟硼酸0-(苯并三唑-1-基）- N,N，N'，N'-四甲基脲鑌鹽（TBTU)等偶合劑及諸如Hunig鹼 (Ν,Ν-二異丙基乙胺，DIPEA)等鹼存在下在諸如二甲基曱 ^ 醯胺（DMF)等溶劑中反應，得到式（Γ)化合物。在一些情形 〇 下，通用結構RiC^COOH之羧酸或其鹽可藉由以下方式來 製備：使用諸如鹼（例如LiOH)或溫和試劑（例如三甲基矽 醇化鉀（KOSiMe3))等試劑在諸如二氯甲烷（DCM)等溶劑中 對式RiCCCOOR(其甲R係Cw烷基）之酯進行皂化，隨後完 全蒸發所有溶劑，並在上文所述醯胺偶合步驟中直接使用 粗製物，獲得式（Γ)化合物。 而在另一情形下，可使式（V)化合物與通用結構 114(0)2(:1之適當試劑於諸如三乙胺（Et3N)等鹼存在下在諸 156645.doc -39· 201206938 如DCM等溶劑中反應，獲得式（1")化合物。
一級胺之衍生化並非必須在最後一步中實施，而是可在 還原胺化步驟之前實施，由此避免使用胺基保護基團。舉 例而言，式（II)化合物與式（VI，）之醛在熟習此項技術者熟 知之條件下進行還原胺化反應將直接產生式（1，）之醯胺。 用於此步驟之適當條件之實例係使用Na(AcO)3BH在諸如 1，2-二氣乙烷等溶劑中存在或不存在Me〇H或諸如AcOH等 酸。生成式（VI)化合物之方法已有闡述（例如w〇 2007/093540)。
156645.doc -40- 201206938 反應圓3 ’其中X、A、R1、R2及R3係如上文所定義。 在一些情況下’由於不能自市面購得，起始材料（π)可 能需要合成。例如，式（lie)化合物（反應圖3)可藉由在熟習 此項技術者熟知之條件下使式（Ila)化合物氫化來獲得。例 如，可於諸如AcOH等酸存在下在諸如MeOH等溶劑中使用 • 諸如pd/c等觸媒。在其他情況下，尤其在R2及/或r3=鹵素 的情況下’可使用替代還原劑（例如NaBH4)。 式⑴化合物與酸之對應鹽可藉由熟習此項技術者習知之 ^ β 標準方法來獲得，例如，藉由將式⑴化合物溶於諸如二噁 烷或四氫呋喃（THF)等適宜溶劑中並添加適當量之對應 酸。產物通常可藉由過濾或層析來分離。 式（I)化合物至醫藥上可接受之酯的轉化可藉由（例如）使 用（例如）縮合劑（例如’六氟磷酸苯并三唑_丨_基氧基叁（二 甲基胺基）鱗鹽（BOP)、Ν，Ν-二環己基碳化二亞胺（Dcc)、 N-(3-二甲基胺基丙基）_Ν·_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（edci) 〇 或四氟硼酸〇-(1，2·二氫_2·側氧基-1-吡啶基）-N,N，N,N-四- 甲基脲鏽鹽（TPTU))以適宜羧酸處理存於分子中之適宜羥 基來實施。 儘管其製備未闡述於實例中，但式⑴化合物以及所有中 間體產物均可按照類似方法或按照上文所給出之方法來製 備。起始材料可自市面購得、為業内所習知或可藉由業内 習知之方法或與其類似之方式來製備。 A本發明亦係關於藉由如上文所述之方法製備之如上文所 定義之式（I)化合物。 156645.doc •41 · 201206938 另實施例提供包含本發明化合物及治 釋劑或醫藥上可接a夕u 徐滑》•生载劑、稀 店田士 又之賦形劑之醫藥組合物或藥劑，以及 使用本發明化合物製備該等組合物及藥劑之方法。 組合物係採用符合良好 ％ 投筚。管㈣作法之方式調配、給藥及 投樂在此方面，需考慮的因素包括所治療之特定病症、 所:台：之特定哺乳動物、個體患者之臨床病狀、病症起 因、樂劑之遞送位點、投藥方法、投藥時間安排 師所習知之其他因素。 攸系邊 本發明化合物可藉由任何適 〜儿y仪带.匕？s經口、 部（包括經頰及舌下）、缍吉鸱 ^ Λ 广）厶直腸、經陰道、經皮、非經腸、 皮下、腹膜内、肺内、直由由 ϋϋί rin a λ * Π 具皮内、鞘内及硬膜外及鼻内、以 及（右期望用於局部治疼、在、咕Λ #垃 , 巧丨化脣）病灶内投樂。非經腸輸注包括肌 内、靜脈内、動脈内、腹膜内或皮下投藥。 本發明化合物可呈任何方便投藥形式投藥，例如錠劑、 粉劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖衆、喷霧劑、检 劑、凝膠、乳液、貼劑等。該等組合物可包含醫藥‘劑： 之習用組份，例如稀釋劑、載劑、pH改良劑、防腐劑、增 溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味 劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑、抗氧化劑及 其他活性劑。其亦可包含其他有治療價值之物質。 典型調配物係藉由將本發明化合物與載劑或賦形劑混合 來製備。適宜載劑及賦形劑已為熟習此項技術者所熟知且 詳細闡述於（例如）如 //.C·#乂，Jwe/s
Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott 156645.doc -42- 201206938
Williams ^ Wilkins, Philadelphia ·，Gennaro A.R.等人， Remington： The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia J Rowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical iVew, C/nYa客o。該等調配物亦可包括一或多種緩衝劑、 穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮 劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、滑動劑、加工助劑、著 色劑、甜味劑、加香劑、嬌味劑、稀釋劑及其他已知添加 劑，以提供藥物（即，本發明化合物或其醫藥組合物）之較 佳外觀或有助於醫藥產品（即，藥劑）製造。 本發明化合物之投藥劑量可在寬範圍内變化，且當然應 配合每一特定情形下之個體需要。一般而言，在經口投藥 之情形下，通式（I)化合物每曰劑量為約0.1 mg至1000 mg 應較合適，但必要時亦可超過上述上限。 適宜經口劑型之實例係包含與約30 mg至90 mg無水乳 糖、約5 mg至40 mg交聯缓曱纖維素納、約5 mg至30 mg聚 乙烯基吡咯啶酮（PVP) K30及約1 mg至10 mg硬脂酸鎂複合 之約100 mg至500 mg本發明化合物的錠劑。首先將粉末狀 成份混合在一起，且然後與PVP溶液混合。可將所得組合 物乾燥，製粒，與硬脂酸鎂混合併，及使用習用設備壓縮 成錠劑形式。 氣溶膠調配物之實例可藉由將本發明化合物（例如丨〇 mg 至100 mg)溶於適宜缓衝溶液（例如磷酸鹽緩衝液）中，並視 需要添加滲透壓調節劑（tonicifier)(例如諸如氣化鈉等鹽） 156645.doc -43- 201206938 來製備。可（例如）使用0.2 μπι過濾器來過濾溶液，去除雜 質及污染物。 如上文所述，本發明之新穎化合物及其醫藥上可接受之 鹽及酯具有有價值之藥理學性質，且已發現其為5-HT2a&
Da丈體之雙重調節劑。因此，可使用本發明化合物（單獨 或與其他藥物組合）來治療或預防受5-HT2a或D3受體之配 體調節之疾病。該等疾病包括但不限於精神障礙、抑臀 症、焦慮症、藥物成瘾、注意力缺陷伴過動障礙、癡呆及 記憶損害，其中精神障礙包括精神分裂症、與精神分裂症 相關之正向、負向及/或認知症狀、情感性分裂症、雙相 型疾病、躁狂症、精神病性抑鬱症、及包括偏執狂及妄想 在内之其他精神病。 因此，本發明亦係關於包含如上文所定義之化合物及醫 藥上可接受之賦形劑的醫藥組合物。 本發明同樣涵蓋如上文所述之化合物用作治療活性物質 之用途，尤其作為用於治療或預防與5-HT2A4 D3受體相關 之疾病之治療活性物質，特定言之用於治療或預防以下疾 病.精神障礙、抑鬱症、焦慮症、藥物成瘾、ί主意力缺陷 伴汉動障礙、癡呆及記憶損害，其中精神障礙包括精神分 裂症、與精神分裂症相關之正向、負向及/或認知症狀、 隋感性分裂症、雙相型疾病、躁狂症、精神病性抑鬱症、 及包括偏執狂及妄想在内之其他精神病。 在另實施例中，本發明係關於治療或預防與5-ίίΤ2Α或 D3又體相關之疾病、尤其治療或預防以下疾病之方法：精 156645.doc -44· 201206938 神障礙、抑縈症、焦慮症、藥物成癩、注意力缺陷伴過動 障礙、、癡呆及記憶損害，其令精神障礙包括精神分裂症、 與精神分裂症相關之正向、負向及/或認知症狀、情感性 刀裂症、雙相型疾病、躁狂症、精神病性抑鬱症、及包括 偏執狂及妄想在内之其他精神病，該方法包含向人類或動 • 物投藥如上文所定義之化合物。 本發明亦涵蓋如上文所定義之化合物之用途，其用於治 〇 療或預防與5-心或〇3受體相關之疾病、尤其用於治療或 預2以下疾病：精神障礙、抑鬱症、焦慮症、藥物成癮、 注意力缺陷伴過動障礙、癡呆及記憶損害，其中精神障礙 包括精神分裂症、與精神分裂症相關之正向、負向及/或 認知症狀、情感性分裂症、雙相型疾病、躁狂症、精神病 性抑鬱症、及包括偏執狂及妄想在内之其他精神病。 本發明亦係關於如上文所述之化合物之用途，其用於製 備用於治療或預防與5-ΗΤ2Α*ΐ>3受體相關之疾病、尤其用 ◎ 於冶療或預防以下疾病之藥劑：精神障礙、抑鬱症、焦慮 症、藥物成瘾、注意力缺陷伴過動障礙、癡呆及記憶損 害，其t精神障礙包括精神分裂症、與精神分裂症相關之 正向、負向及/或認知症狀、情感性分裂症、雙相型疾 病、躁狂症、精神病性抑鬱症、及包括偏執狂及妄想在内 之其他精神病。該等藥劑包含如上文所述之化合物。 本發明化合物尤其可用於治療或預防包括精神分裂症以 及與精神分裂症相關之正向、負向及/或認知症狀在内之 精神障礙。 156645.doc •45- 201206938 【實施方式】 藉由參考以下實例可更全面地理解本發明。然而，不應 將其理解為對本發明範圍加以限制。 中間體 中間饉A :反-4-[2-(4-噻吩并[2,3-c】咣啶_7_基_六氮吡嗪_ 1-基）-乙基】-環己胺三鹽酸盥
步驟A
將反-[4-(2-側氧基-乙基環己基]_胺基甲酸第三丁酯[CAS 編號 215790-29-7] (352 mg，1.46 mmol)、市售7-六氫0比嗪_ 1-基塞吩并[2,3-c]"比啶鹽酸鹽[CAS編號850734-85-9] (339 mg，1.33 mmol)及 AcOH (0.15 ml，2.65 mmol)溶於 1，2-二氣 乙烧（7.5 ml)與MeOH (1.5 ml)之混合物中。在室溫下將反 應混合物攪拌6 h，隨後添加Na(AcO)3BH (421 mg, 1.99 mmol)。再於室溫下攪拌16 h後，將反應混合物用EtOAc (100 ml)稀釋並用飽和NaHC03水溶液（100 ml)、水（1〇〇 ml) 及鹽水（100 ml)洗蘇。用一份以上EtOAc (100 ml)萃取水層 並乾燥（MgS04)合併之有機層。在溶劑蒸發後，獲得灰白 色固體狀反-{4-[2-(4-噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基-六氫吡嗪-1-基）-乙基]-環己基}-胺基曱酸第三丁酯（590 mg, 1〇〇%)， MS (ISP) m/z=445.3 [(M+H)+]。 156645.doc -46- 201206938
步驟B 將反-{4-[2-(4-噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基-六氫吡嗪-1-基）-乙 基]-環己基}-胺基甲酸第三丁酯（605 mg，1.36 mmol)溶於 EtOAc (10 ml)與MeOH (1 ml)之混合物中並用存於Et20 (10 ml，20 mmol)中之2 N HC1處理。在室溫下將所得混合物攪 拌5 h。形成白色沉澱，藉由過濾收集並用EtOAc洗滌》將 固體在高真空下乾燥過夜，得到白色固體狀反_4-[2-(4-噻 吩并[2,3-c]吡啶-7-基-六氫吡嗪-1-基）_乙基]_環己胺三鹽酸 鹽（365 mg, 59%)，MS (ISP) m/z=345.2 [(M+H)+]。 中間體B :反-4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c】吡啶-7-基）-六氫嗪-1-基】-乙基}_環己胺三鹽酸鹽
步驟A 在氫氣氣中在室溫下將7-(六氫η比嗓_i-基）_β夫嗔并[2,3-c]e比 咬[CAS 編號 209160-83-8] (1 g, 4.92 mmol)、氧化翻（IV) (0.46 g，4.32 mmol)、乙酸（2·3 ml)於MeOH (6.9 ml)中之混 合物攪拌24 h。在藉由過濾去除觸媒後，蒸發混合物，並 將殘餘物溶於二氣曱烧（70 ml)中，用2 N礙酸納溶液（40 ml)洗滌’乾燥（MgSOO並蒸發，得到淺褐色油狀7_(六氫 0 比嗪-1-基）-2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]"比咬（0.96 g，95%)，MS (ISP) m/z=206.3 [(M+H)+]。 156645.doc -47- 201206938
步驛B 在室溫下向7-(六氫吡嗪-1-基）-2,3-二氫-呋喃并p，3-c]吡啶 (0.96 g，4.68 mmol)於二氫甲烷（30 ml)及 MeOH (0.8 ml)中 之溶液中添加市售反-4-(2-侧氧基乙基）-環己基胺基曱酸第 三丁酯（1.71 mg，6.02 mmol)及三乙胺（1.02 g，1.4 ml，10
mmol) ’並使溶液授拌30 min。逐步添加三乙醯氧基棚氫 化鈉（1.91 g，9.03 mmol)，並在室溫下使混合物攪拌4 h。 將溶液添加至冰/2 N碳酸鈉溶液（50 ml)中，用二氣甲燒 (2x30 ml)萃取。乾燥（MgS〇4)合併之有機層並蒸發。藉由 在矽膠上實施急驟層析（20%至1〇〇〇/0二氯甲烷/二氯曱烧_ MeOH 9:1)來純化粗物質（2.53 g)，得到灰白色固體狀反_ (4-{2-[4-(2,3-二氫-〇夫喃并[2,3-c] »比咬-7-基）-六氫。比嗓 _1_ 基]-乙基}-環己基胺基曱酸第三丁酯（1.3 g, 65%)，MS (ISP) m/z=431.5 [(M+H)+]，mp 141°C。
步驟C 在室溫下向反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-〇]吡啶-7_ 基）-六氫吡嗪-1-基]-乙基卜環己基胺基曱酸第三丁酯（13 g，3.02 mmol)存於二氯曱烧（21 ml)中之混合物中添加鹽酸 ✓谷液（4 Μ存於一 °惡烧中’ 11 ·3 ml，45 ·3 mmol)，並使混合 物授拌3 h ’蒸發掉溶劑，添加二乙_ (5〇 ml)，並在室溫 下使混合物攪拌30 min。藉由過濾來收集沉澱，用二乙醚 洗務並乾燥，得到灰白色固體狀標題化合物（129 g， 97%) ’ MS (ISP) m/z=331.3 [(M+H)+]，mp 318.5°C。 中間He :反-4-【2-(4-呋喃并【2,3-c]吡啶-7-基·六氫吡嗪- 156645.doc •48- 201206938 1-基）-乙基】-環已胺三鹽酸鹽
標題化合物（白色固體（0.76 g，30%)，MS (isp) m/z= 329.4 [(M+H) ]，mp 325.5 C)係按照中間體B之步驟B&c
之一般方法自7-(六氫吡嗪-i•基）·呋喃并[2,3_c]吡啶[CAS 〇 編號 209160-83·8] (1.18 g，5.79 mmol)及市售反 _4_(2·側氧 基乙基）-環己基胺基甲酸第三丁酯（1 97 mg，6 95 111111〇1)來 製備。 實例 實例1 : N-{反-4-[2-(4-噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基-六氫吡 嗓-1-基）-乙基]-環己基}-乙酸胺 〇
在Ar下向市售7-六氫吡嗪-1-基-噻吩并[2,3-c]»比啶鹽酸 鹽[CAS編號 850734-85-9] (150 mg，0_59 mmol)於 THF (14 ml)中之溶液中依次添加ipr2NEt (0.1 ml，0.59 mmol)、反-N-[4-(2-側氧基-乙基）-環己基]·乙醯胺[CAS編號946599-01-5，WO 2007/093540] (118 mg, 0.64 mmol)及 Na(AcO)3BH (3 73 mg, 1.76 mmol)。在室溫下攪拌18 h後，將反應混合 156645.doc .49· 201206938 物分配於飽和NaHC03水溶液與EtOAc之間。用EtOAc萃取 水層一次以上。用H20及鹽水洗滌合併之有機層並經 MgS〇4乾燥。在溶劑蒸發後，藉由在矽膠上實施急驟層析 (庚烷至EtOAc)來純化粗產物，得到灰白色固體狀標題化 合物（82 mg，36%)，MS (ISP) m/z=387.2 [(M+H)+]。 實例2 : ]\-{反-4-[2-(4-噻吩并[2,3-c】吡啶-7-基-六氫吡 嗪-1-基）-乙基]-環己基}-丙醢胺
在室溫下將反-4-[2-(4-噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基-六氫吡 嗪-1-基）-乙基]-環己基胺三鹽酸鹽（中間體A ; 90 mg，〇.2〇 mmol)、丙酸（15 mg，0.20)、iPr2NEt (103 mg，0.80 mm〇i) 及TBTU (67 mg，0.21 mmol)於DMF中之混合物（1 ml)攪拌 18 h。添加飽和NaHCCh水溶液並用EtOAc (3 x)萃取產 物。用水及鹽水洗滌有機層，乾燥（MgS04)並蒸發掉溶 劑。藉由在矽膠上實施急驟層析（CH2Cl2/MeOH 95:5)來純 化粗產物，得到灰白色結晶固體狀標題化合物（66 mg， 83%)，MS (ISP) m/z=401.3 [(M+H) + ]。 實例3 : 3-甲氧基-^-{反-4-[2-(4-噻吩并[2,3-c]吡啶_7_ 基-六氫吼嗪-1-基）-己基卜環己基卜丙醢胺 156645.doc -50- 201206938 ο, ο
祆題化合物（灰白色蠟狀固體（68 79%)，MS (Isp)
m/z 431.3 [(M+H)])係遵循實例2之程序自反_4_[2_(4_噻吩 并P，3-c]吡啶_7-基-六氫吡嗪_丨_基）_乙基]-環己胺三鹽酸鹽 (中間體A ; 90 mg，0.20 mm〇i)&3_甲氧基丙酸（22 mg，〇 21 mmol)來製備。 實例4 . 2-(反-4-甲氧基_環己基）_N_{&_4[2_(4_噻吩并 [2,3_c】吡啶-7·基-六氫吡嗪-1-基）-乙基】-環己基}-乙醯胺 0—
標題化合物（灰白色固體（74 mg，75%)，MS (ISP) m/z= 499·3 [(M+H)+])係遵循實例2之程序自反-4-[2-(4-嗥吩并 [2,3<]°比啶-7-基-六氫吡嗪-1-基）-乙基]-環己胺三鹽酸鹽 (中間體A ; 90 mg，0.20 mmol)及（反-4-甲氧基-環己基）-乙 酸[CAS 編號為 879877-61-9，US 2010/075985] (36 mg， 0-21 mmol)來製備。 實例5 : 2-(反_3·甲氧基_環戊基）_〜{反-4-[2-(4-噻吩并 156645.doc -51- 201206938 【2,3-c]吡啶·7-基-六氫吡嗪-1_基）·乙基卜環己基卜乙醯胺
在室溫下將外消旋反-(3-曱氧基·環戊基）-乙酸甲_ [w〇 2009/019174] (41 mg，0.24 mmol)及 KOSiMe3 (51 mg, 〇 4〇 mmol)於CH2C12 (1 ml)中之混合物攪拌過夜。蒸發掉溶劑 並添加DMF (1 ml)，隨後添加反-4-[2-(4-°塞吩并[2,3-c]吡 啶-7-基-六氫吡嗪-1-基）-乙基]-環己胺三鹽酸鹽（中間體 A ; 90 mg，0.20 mmol)、DIPEA (103 mg，0.80 mmol)及 TBTU (83 mg，0.26 mmol)。在室溫下攪拌3 h後，添加飽 和NaHC03水溶液並用CH2C12萃取產物。乾燥（MgS04)有機 層’蒸發掉溶劑，並藉由在矽膠上實施急驟層析（CH2C12/ MeOH 95:5)來純化粗產物，得到淺紅色發泡體狀標題化合 物（65 mg，68%)，MS (ISP) m/z=485.4 [(M+H)+]。 實例 6 :反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫β比嗪-1-基]-乙基}-環己基）-乙醯胺
156645.doc -52- 201206938 向反- 4-{2-[4-(2,3-二氫-吱喃并[2,3-〇]°比唆-7-基）-六氫《»比 嗪-1-基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(132 mg，〇.3 mmol)於DMF (2.2 ml)中之經攪拌混合物中添加N,N_二異 丙基乙胺（252 mg，334 μΐ，1.95 mmol)、乙酸（21.6 mg，20.6 μΐ, 3 60 μπιοί)及 TBTU (154 mg, 480 μηιοί)。在室溫下使混 合物攪拌4 h，倒入冰/水（5 ml)及1 N NaOH (5 ml)中，並 用二氣甲烧/MeOH (9:1，20 ml)萃取。用鹽水（2〇 mi)洗滌 有機相，乾燥（MgS〇4)並蒸發。將粗物質（〇· 13 g)用二氣甲 烧（1 ml)及庚烷（5 ml)研磨30 min ’藉由過濾來收集沉澱， 用庚烷洗滌並乾燥，得到白色固體狀標題化合物（95 mg， 85%)，MS (ISP) m/z=372.9 [(M+H)+]，mp 195〇C。 實例7 :反-四氫吡喃-4-甲酸（4_{2_[4_(23_二氫呋喃并 [2,3-c】吼啶-7-基）-六氫咐•嗪-1·基】-乙基卜環己基）醮胺
標題化合物f白辛.固體Π18 on。/、 、__ _
及四氫吡喃-4-基-甲酸來製備。
-吡喃-4-基）-乙 156645.doc -53- 201206938 醭胺
標題化合物（白色固體（126 mg，92%)，MS (ISP) m/z= 457.4 [(M+H)+]，mp 222·5°〇係按照實例6之一般方法自 反-4-{2-[4-(2,3-二氫-吱喃并[2,3-c] η比咬_7_基）-六氫°比唤-1-基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體Β)(132 mg，0.3 mmol) 及四氫吡喃_4_基-乙酸來製備。 實例 9 :反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫·呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫"比嗪-1-基】-乙基卜環己基）_3_甲氧基-丙醯胺
標題化合物（白色固體（78 mg，62%)，MS (ISP) m/z= 417.5 [(M+H)+]，mp 180°C)係按照實例6之一般方法自反· 4-{2-[4-(2,3-二氫 夫喃并[2,3-(；]°比唆-7-基）-六氫 °比唤-1-基]-乙基}-環己胺二鹽酸鹽（中間體B)(132 mg, 0.3 mmol)及 3-曱氧基丙酸來製備。 實例10 :反-N-{4-[2-(4_呋喃并[2,3-c】吡啶-7-基-六氫吡 156645.doc -54- 201206938 嗓'-1-基）-乙基】-環己基}-乙酿胺
>- 標題化合物（白色固體（30 mg，41%)，MS (ISP) m/z= 371.3 [(M+H)+]，mp 157°C)係按照實例6之一般方法自4 [2-(4-呋喃并[2,3-c]"比啶-7-基-六氫他嗪_1_基]_乙基卜環己 胺三鹽酸鹽（中間體C)(88 mg，0.2 mmol)及乙酸來製備。 實例11 :四氫-吡喃-4-甲酸反-{4-[2-(4-呋喃并[2,3-c]吡 啶-7-基-六氫吼嗪-1-基）_乙基卜環己基卜醢胺
標題化合物（白色固體（41 mg，47%)，MS (ISP) m/z= 441 ·4 [(M+H)+]，mp 211。〇)係按照實例6之一般方法自4_ [2-(4-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基-六氫吡嗪-1-基]-乙基}_環己 胺二鹽酸鹽（中間體C)(88 mg，0.2 mmol)及四氫。比喃-4-基_ 曱酸來製備。 實例12 :反_N-{4-[2-(4-咬味并[2,3-<〇咕咬_7-基-六氫吨 嗓-1-基）-乙基】-環己基卜2_(四氫- 基）-乙酿联 156645.doc -55- 201206938
標題化合物（白色固體（43 mg, 47%)，MS (ISP) m/z= 455.4 [(M+H)+]，mp 213。〇係按照實例6之一般方法自4_ [2-(4-呋喃并[2,3-c] °比咬-7-基-六氫〇比》秦_丨_基]_乙基卜環己 胺二鹽酸鹽（中間體C)(88 mg，0.2 mmol)及四氫η比喃·4-基_ 乙酸來製備。 實例13 .反-Ν-{4-【2-(4-吱喃并[2,3-c]nfc唆_7_基-六氫0比 嗪-1-基）-乙基】-環己基}-3-甲氧基-丙醢胺
標題化合物（灰白色固體（25 mg，3 0〇/〇)，MS (ISP) m/z= 415.4 [(M+H)+]，mp 146。〇係按照實例6之一般方法自扣 [2-(4-呋喃并[2,3-c] β比啶_7-基-六氫〇比嗪-1-基]-乙基卜環己 胺二鹽酸鹽（中間體C)( 88 mg, 0.2 mmol)及3 -甲氧基丙酸來 製備。 實例14 :反-N-{4-【2-(4-呋喃并【2,3-c]吡啶-7-基-六氮吡 嗪-1-基）-乙基】-環己基}-丙醢胺 156645.doc -56- 201206938
標題化&物（白色固體（64 mg，83%)，⑽（isp) 385.4 [(M+H)+]，mp 187 5。〇係按照實例6之一般方法自4_ [2-(4-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基-六氫吡嗪“-基卜乙基卜環己 胺二鹽酸鹽（中間體C)(88 mg, 〇·2 mm〇1)及丙酸來製備。 〇 實例15 ·反外消旋_[1，4】二噁烧_2_基_N-{4-[2-(4-呋喃 并[2,3-c】吡啶·7-基-六氫咐*嗪·^基广乙基】_環己基}乙醢胺
標題化合物（白色固體（74 mg，81%)，MS (ISP) m/z= 457.5 [(M+H)+]，mp 193。〇係按照實例6之一般方法自4- [2-(4-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基-六氫吡嗪基]-乙基卜環己 二鹽酸鹽（中間體C)(88 mg，0.2 mmol)及外消旋-(1,4-二 噁烷-2-基）·乙酸來製備。 實例16 :反-N-{4-[2-(4-呋喃并[2,3_c]吡啶-7-基-六氫吡 嗓-1-基）-乙基】-環己基}_2-曱氧基-乙醯胺 156645.doc -57- 201206938
標題化合物（白色固體（54 mg，67%)，MS (ISP) m/z= 401.4 [(M+H)+] ’ mp 132。〇係按照實例6之一般方法自4_ [2-(4-呋喃并[2,3-c]吼啶-7-基-六氫吡嗪基]_乙基卜環己 胺二鹽酸鹽（中間體C)(8 8 mg，0.2 mmol)及甲氧基-乙酸來 製備。 實例17 ·反-N-{4-[2-(4-咬喃并[2,3-c】nfc咬-7-基-六氫啦 嗪-1-基）-乙基】-環己基}-2-甲磺醢基-乙醢胺
標題化合物（白色固體（72 mg, 80%)，MS (ISP) m/z= 449·3 [(M+H)+]，mp 182。〇係按照實例(5之一般方法自4-[2-(4-呋喃并(^。-(^啦啶^-基-六氫吼嗪-卜基卜乙基卜環己 胺二鹽酸鹽（中間體C)(88 mg，0.2 mmol)及2-甲磺醯基-乙 酸來製備。 實例 18 :反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c】吡啶-7-基）-六氳吼嗪-1-基卜乙基卜環己基）_丙醢胺 156645.doc -58- 201206938
標題化合物（白色固體（88 mg，76%)，MS (ISP) m/z= 3 87.4 [(M+H)+]，mp 196°C)係按照實例6之一般方法自反-4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]。比啶-7-基）-六氳°比嗪-1- 基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(l32 mg，0.3 mmol)及
丙酸來製備。 實例19 :反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并R，3-c】吡啶-7-基）-六氫吡嗪-1-基】-乙基}-環己基）-2-[1，4]二噁烷-2-基-乙 醢胺
標題化合物（白色固體（130 mg, 95%)，MS (ISP) m/z= 459.5 [(M+H)+]，mp 194.5。〇係按照實例6之一般方法自 反_4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫吡喚_ 1-基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(132 mg，0.3 mmol) 及外消旋-(1,4-二噁烷-2-基）-乙酸來製備。 實例 20 :反·Ν-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c】吡啶 _7_ 基）-六氫他嗪-1-基]-乙基}-環己基）-2-甲氧基-乙醢胺 156645.doc -59- 201206938
標題化合物（白色固體（92 mg, 76%) > MS (ISP) m/z=
l-基]-乙基}•環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(132 mg，G 3 mm〇1) 及甲氧基-乙酸來製備。 實例 21 :反·Ν-(4-{2-[4-(2,3_ 二氫·吱味并[2,3_c】咕啶 _7_ 基）-六氩吹嗪-1-基】-乙基卜環己基）_2_甲磺醢基乙醯胺 0^./
標題化合物（白色固體（100 mg, 74%)，MS (ISP) m/z= 451.3 [(M+H)+]，mp 187。〇係按照實例6之一般方法自反· 4-{2-[4-(2,3-二氫-<»夫喃并[2,3_c]吼 0定-7-基）-六氫》比唤-1-基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(132 mg, 0.3 mmol)及 2-甲磺醯基-乙酸來製備。 實例 22 :反-N-(4_{2_【4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7_ 基六氫*比嗪-1-基]-乙基}•環己基）-苯甲醢胺 156645.doc -60- 201206938 ο
標題化合物（白色固體（55 7Q0/、 ng, 79/〇) , Ms (isp) m/z= 435.4 [(M+H)+] ’ mp 221。〇係按昭眚 牧照貫例6之一般方法自反- 4-{2-[4-(2,3-二氫-β夫喃并[2,3-ei „比咬 7 Η比嘴-7-基六氫吡嗪-J- 基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間於」 Ί 體B)(70.4 mg, 0.16 mmol)
及苯甲酸來製備。 實例23 :環丁炫甲酸反_(4_ {2例2 3二氫以并【2 3_ cj吼咬-7-基）-六氫吼嗓+基】_乙基卜環己基）_酿胺 Ο
標題化合物（白色固體（48 mg，73%)，MS (isp) m/z= 413·4 [(M+H)+]，mp 186。〇係按照實例6之一般方法自反_ 4-{2-[4-(2,3-二氫-咬喃并[2,3_c]吡啶·7_基）_六氫吡嗪 基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(7〇 4 mg，0.16 mmol) 及環丁烷甲酸來製備。 實例24 :反_N_(4-{2_【4_(2,3_二氫呋喃并[2,3 c】吡啶_7_ 基六氫呢嗪-1-基】-乙基}-環己基）-3-甲基-丁醯胺 156645.doc • 61 201206938
標題化合物（白色固體（48 mg，72%)，MS (ISp) m/z= 415.5 [(Μ+ΗΓ]，mp 187。〇係按照實例6之一般方法自反· 4-{2_[4-(2,3_二氯_ °夫喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫吡嗪-1-基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(7() 4叫，G 16匪〇1) 及3-曱基-丁酸來製備。 實例25 :反-2-環丁基_N•⑷{2_[4 (2 3二氫呋喃并【2,3_ c】咕咬-7-基）-六氫吼嗓小基】_乙基卜環己基）_乙醢胺
標題化合物（白色固體（5〇 mg，73%)，ms (Up) m/z= 427.3 [(M+Hn，mp 147.5。〇係按照實例6之一般方法自 反-Μ2·[4·(2,3·:氫并[2,3_中^_7_基）_六氫吼嘻_ i-基]-乙基}•環己胺三鹽酸鹽（中間體叫7()4叫，〇16 mmol)及2-環丁基-乙酸來製備。 實例26:反-N-(M2_【4_(2,3d咬味并[23e】吼咬-7_ 基）六氩吨嗓小基】_乙基}_環己基）·甲續雄胺 156645.doc -62- 201206938
在室溫下向反-4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶_7_ 基）-六氫吡嗪-1-基卜乙基卜環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(7〇 4 mg，0.16 mmol)於二氣甲烷（1 mi)中之經攪拌混合物中添加 三乙胺（89 11^，123)^1，88(^111〇1)及甲磺醯氣（27.5 11^，18.7
μΐ，240 μηιοί)。在室溫下使混合物攪拌18 h，倒入冰/水（5 ml)及1 N氫氧化鈉溶液（5 ml)中，並用二氯曱烷（2><15 ml) 萃取。用鹽水（15 ml)洗滌合併之有機層，乾燥（MgS〇4)並 蒸發。藉由在矽膠上實施急驟層析（二氣甲烷/Me〇JI 9: 〇 來進一步純化粗物質並用二氣甲烷（1 ml)及庚烷（5 mL)研 磨30 min ’得到灰白色固體狀標題化合物（43 mg，66%)，
MS (ISP) m/z=409.4 [(M+H)+]，mp 220。。。 實例27 .乙磺酸反_(4_{2_[4_(2,3二氫呋喃并【2,3 c】吡 啶基）-六氩吹嗪_1-基]_乙基卜環己基）_醢胺
裇題化合物（白色固體（18 mg，27%)，MS (ISP) m/z= 423.3 [(M+H)+]，mp 190。⑺係按照實例26之一般方法自反_ 4-{2-[4-(2,3-二氫·呋喃并[2,3_c]吡啶_7•基）六氫n比嗪 156645.doc -63- 201206938 基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(704 mg，〇. 16 mmol) 及乙磺醯氣來製備。 實例 28 :反·Ν-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并丨 2,3-c]吡啶-7-基）-六氫咐•嗪-1_基】-乙基卜環己基）2_羥基_乙醢胺
標題化合物（白色固體（52 mg，84%)，MS (isp) m/z= 3 89·4 [(M+H) ] ’ mp 246°C)係按照實例6之一般方法自反- 4 {2 [4-(2,3 - 一氫-咬喃并[2,3 c] n比啶-7_基）_六氫吡唤 基]-乙基環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(7〇 4 mg，〇 16 mm〇1) 及2-羥基-乙酸來製備。 實例 29 :反·Ν_(4·{2-[4-(2,3-二氫-吱味并[2,3_c]他啶-7_ 基)-六氫咬嗪小基]-乙基卜環己基）2外消旋（四氫咦鳴_ 2-基）-乙醢胺
標題化合物（白色固體（45 mg，64%)，MS (ISP) m/z= 443.5 [(M+H)+]，mp 173.5。。、位化肪总 )係按照實例6之一般方法自 反-4-{2-[4-(2,3-二氫_呋喃并丨 1，3<]°比啶-7-基）-六氫吼嗪-156645.doc -64 - 201206938 1-基]乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(7〇4 mg，〇l6 mmol)及外消旋-(四氣“夫喃a基）乙酸來製備。 實例30 .反-2-環丙基_1(4^_卜(2,3_二氮_咬味并[2,3_ 基）六基】乙基卜環己基）乙酿胺
標題化合物（白色固體（48 mg, 73%)，ms (isp) m/z= 413·5 [(M+H)+]，叫197.5°C)係按照實例6之一般方法自 反-4-{2-[4_(2，m 喃并[2,3_e]«_7•基）六氫吼嗅 _ 1基]-乙基}-後己胺三鹽峻鹽（中㈣叫7〇4 mg, 〇16 mmol)及2-環丙基-乙酸來製锖。 ϋ 實例31:反I氰基養(4^卜(2,3-二氫-咬*并[2,3_c】 吡啶-7-基)-六氫吡嗪]，乙基}_環己基)乙醢胺
心通化合物（白色固體（41 3 r…+ 65/〇) . MS (ISP) m/z= 398.3 [(M+H) ]，mp 215.5〇c) )你按照實例6之一般方沐白 反-4-{2-[4-(2 3 - 忒私r 版万法自 1-基μ己其/ 2,3寸比啶_7-基)_六氫吡嗪- …環己胺三鹽峻鹽（中間體3)(70.4 mg，〇·16 156645.doc -65. 201206938 mmol)及2·氰基-乙酸來製備。 二氫-吱味并[2,3-c]«lfc咬·7_ 實例 32 :反 _Ν-(4-{2-【4·(2,3 基）-六氫咬噪小基]乙基卜環己基）_2_(sHi，4】m
標題化合物（白色固體（54 mg，74%)，MS (isp) m/z= 459.5 [(M+H) ]，mp ΐ8Γ〇係按照實例6之一般方法自反_ 4-{2-[4-(2’3-二氫-呋喃并[2,3_c]吡啶_7_基）_六氫吡嗪_卜 基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(7〇 4 mg，〇 16 mm〇1) 及（S)-2-(l，4 - 一 °惡烧-2-基）乙酸來製備。 實例33 ·反-N-(4-{2-【4-(2,3_二氫-呋喃并【2,3-c】吡啶_7_ 基）-六氫吡嗪-1-基]-乙基卜環己基）_3,3 3_三氟-丙醯胺
標題化合物（白色固體（49 mg，70%)，MS (ISP) m/z= 441.4 [(M+H)+]，mp 216.5。〇係按照實例6之一般方法自 反-4-{2-[4-(2,3 -二氫夫喃并[2,3-c]11比咬-7-基）-六氫D比嗪-1-基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(70.4 mg，0.16 156645.doc -66- 201206938 mmol)及3,3,3-三氟丙酸來製備。 實例34 :四氫-呋喃-3-甲酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并 [2,3-c]«fc啶-7-基）-六氫咕嗪-1-基】-乙基}-環己基）·醯胺
標題化合物（白色固體（46 mg，67%)，MS (ISP) m/z= 429.4 [(M+H)+]，mp 195°C)係按照實例6之一般方法自反-4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-e]"比啶-7-基）-六氫吡嗪-卜 基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(7 0.4 mg，0.16 mmol) 及（RS)-3,3,3-三氟丙酸來製備。 實例 35 :反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并 P，3-c]吡啶-7-基）-六氩啦嗪-1-基】-乙基}-環己基）_2-(R)-[l，4]二噁烷_2_
基-乙酸胺
標題化合物（白色固體（52 mg，71%)，MS (ISP) m/z= 459·5 [(M+H)+]，mp 181°C)係按照實例6之一般方法自反-4-{2-[4-(2,3 -二氫-β夫喃并[2,3_c] n比唆-7-基）-六氫 比嗓-1_ 基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體Β)(7〇·4 mg，0·16 mmol) 156645.doc -67- 201206938 及（R)-2-(l，4-二噁烷_2_基）乙酸來製備。 實例36 :反-環丙烷甲酸（4_{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并【2,3_ c】·*咬_7·基）-六氫"比嗓-1-基】-乙基卜環己基）酸胺
標題化合物（白色固體（31 mg, 49%)，Ms (ISp) m/z= 399.3 [(M+H)+]，mp 193。〇係按照實例6之一般方法自反· 4-{2-[4-(2,3_二氫-呋喃并[2,3-e]吡啶_7_基）_六氫吼嗪-卜 基]-己基卜環己胺三鹽酸鹽（中間體8)(7().4 mg，G 16咖〇1) 及環丙烷·甲酸來製備。 實例Π各(4-{2-[4-(2,3_二氣-咬喃并似心唆-% 基）-六氫咬嗓-1-基]-乙基卜環己基）異丁雄胺
標題化合物（白色固體（38 mg, 59%) . MS (ISP) m/z= 401.5 [(M+H)+] > mp 203.5°Q \/¾ 4(1> ^ L)係按照實例6之一般方法自 反-4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并『2 U，3-c]吡啶-7-基）-六氫吡嗪_ 1-基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽 风、T 間體 B)(70.4 mg，0.16 mmol)及異丁酸來製備。 實例 38 :反_1^(4_丨2_[4_(2,3 _ —氫-呋喃并[2,3-c】吡啶-7-156645.doc -68· 201206938 基）-六氫吡嗪_1_基]_乙基卜環已基）4嗎啉_4_基·苯甲醢胺
標題化合物（白色固體（120 mg，920/〇)，MS (ISP) m/z= 520.6 [(M+H)+]，mp 241.5。〇係按照實例6之一般方法自 反-4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3_c] D比啶_7_基）_六氫吼嗪_ 〇 1_基]-乙基卜環己胺三鹽醆鹽（中間體B)(110 mg, 0.25 mmol)及4-嗎啉-4-基-苯曱酸來製備。 實例39 :喹啉-4-甲酸反-(4·{2_μ_(2,3_二氳_呋喃并[2 3_ c]»*啶-7-基）-六氫咕嗪基】_乙基環己基）_醢胺
486.6 [(M+H)+]，mp 222。〇係按照實例6之一般方法自反_ 4_{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）_六氫吡嗪·卜 基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(U0 mg，〇25 mm<Dl) 及喹啉-4-基-甲酸來製備。 實例40 :反-Ν-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并【2,3_c】咣啶_7_ 基）-六氫吼嗓-1-基】··乙基}·環己基）_4_氣_苯甲酿胺 156645.doc -69- 201206938
標題化合物（白色固體（108 mg, 96%) ’ MS (ISP) m/z= 453.4 [(M+H)+]，mp 23 5.5°C)係按照實例6之一般方法自 反-4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶_7-基）·六氫吡嗪-1-基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體Βχ110 mg，0.25 mmol)及4-氟苯甲酸來製備β 實例41 :反_Ν_(4_{2_[4_(23_二氫呋喃并【23c】吡啶_7_ 基）-六氫吼嗪-1-基】-乙基卜環己基）_N，，N，二曱基琥珀醢胺
標題化合物（白色固體（103 mg，9〇%)，MS (Isp) 458.6 [(M+Hn ’ mp 177.5。〇係按照實例6之一般方法自 反-4-{2·[4-(2,3_二氫_呋D南并[2,3今比啶_7基)六氫吡嗪_ 卜基]-乙基卜環己胺三鹽酸鹽（中間體3)(11()叫，OH mmol)及4-(二甲基胺基）_4_側氧基丁酸來製備。 實例42 :反-4-甲基-戊酸（4_{2 W 14·(2,3-二氫-呋喃并[2 3_ c】吹咬-7-基）-六氫-比嘻+基】_乙基卜環己基卜酿胺
156645.doc 70. 201206938 標題化合物（白色固體（97 mg，91%)，MS (ISP) m/z= 429.4 [(M+H)+]，mp 175。〇係按照實例6之一般方法自反_ 4·{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[23c]e比啶_7基）六氫吼嗪小 基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(11〇 mg，〇_25 mrn〇l) 及4-甲基-戊酸來製備β 實例43 :反_Ν_(4_{2_μ_(2,3二氫呋喃并【2,3c】吡啶·7_ 基）_六氩吡嗪_1_基】-乙基}-環己基）-2-(3-甲基-異噁唑-5_ 基）-乙酸胺
才示題化合物（白色固體（110 mg, 97%)，MS (ISP) m/z= 454.4 [(M+H)+]，mp 222 5〇c)係按照實例6之一般方法自 反-4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3_e]n比啶_7_基）_六氫D比嗪_ 1-基]-乙基卜環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(11〇 mg, 0.25 mmol)及2-(3-甲基異噁唑_5_基）_乙酸來製備。 實例44 : 1_羥基-環丙烷甲酸反-(4-{2-【4-(2,3-二氫-呋喃 并[2,3_c]吡啶-7-基）-六氫吡嗪-1-基]-乙基}-環己基）-醢胺
標題化合物（白色固體（14 mg，14%)，MS (ISP) m/z= 415.4 [(M+H)+]，mp 248.5。〇係按照實例6之一般方法自 156645.doc •71 · 201206938 反-4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3_(：]吡啶_7-基）-六氫吡嗪-1-基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(110 mg，〇·25 mmol)及1-羥基-環丙烷-曱酸來製備。 實例 45 :反-N-(4-{2-【4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫吨嗪-1-基卜乙基卜環己基）-丁醯胺
標題化合物（白色固體（91 mg，91%)，MS (ISP) m/z= 4〇1.5 [(M+H)+]，mp 係按照實例6之一般方法自反· 4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3_c]。比啶_7_基）·六氫吼嗪_ι_ 基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體Β)(ιι〇 mg, 0.25 mmol) 及丁酸來製備。 實例 46 :反-Ν-(4-{2·[4_(2,3·二氫 _呋喃并[2,3_e】吡啶 _7_ 基）-六氩”比嗪-1-基】-乙基卜環己基）3_羥基·3_甲基_丁醢胺
標題化合物（淺黃色固體（57 mg，53%)，MS (Isp) m/z= 431.5 [(M+H)+]，mp 139t：)係按照實例6之一般方法自反_
基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(110 mg, 0.25 mmol) 及3 -經基·3 -曱基-丁酸來製備。 156645.doc -72· 201206938 實例 47 :反-(R)-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-吱喃并[2,3叫吨 啶-7_基）-六氫》比嗪·ΐ_基卜乙基卜環己基）_4,4,4-三氟-3-羥 基-丁醢胺
標題化合物（白色固體（133 mg，94%)，MS (ISP) m/z= Q 471.5 [(Μ+Η)Ί ’ mp 214_5°C)係按照實例6之一般方法自 反-4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫吡嗪-1-基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(ll〇 mg，0.25 mmol)及（R)_4,4,4-三氟羥基丁酸來製備。 實例 48 :反-(S)-3-經基-戊酸（4_{2-[4-(2,3 —氫-呋喃并 [2,3-c】《*啶-7-基）-六氫吼嗪基卜乙基卜環己基）_醢胺
標題化合物（白色固體（1〇4 mg，97%)，MS (Isp) m/z= 431.5 [(M+H)+]，mp 217。〇係按照實例5之一般方法自反· 4-{2-[4-(2,3-二氫夫喃并U，3♦比啶基）_六氫吡嗪小 基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(u〇 mg, 〇25 mm〇1) 及（S)-3 -經基-戊酸甲醋來製備。 實例49 :反鼻…口小-似-工氫-吱喃并丨以心啶冬 基）-六氫吼嗪-1-基卜乙基卜環己基）_3羥基丙醢胺 156645.doc •73- 201206938
標題化合物（白色固體（99 mg, 98%) > MS (ISP) m/z= 403.5 [(M+H) ] ’ mp 257°C)係按照實例6之一般方法自反_ 4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3_c]吡啶_7_基）_六氫吡嗪·卜 基]-乙基卜環己胺三鹽酸鹽（中間體3)(11〇 mg，〇25 mm〇1) 及3-羥基-丙酸來製備。 實例 5〇 ·反-N-(4-{2-[4_(2,3-二氫-呋喃并【2,3-c]吡咬 _7_ 基）-六氫吼嗓-l-基]-乙基}-環己基）_2,2,2_三氟-乙醢胺
標題化合物（白色固體（10〇 mg, 94%)，MS (ISP) m/z= 427.3 [(M+H)+]，mp 198.5。〇係按照實例26之一般方法自 反_4_{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]°比啶-7-基）-六氫吡嗪-1-基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(l 10 mg，0.25 mmol)及三氟乙酸酐來製備。 實例51 :戊酸反丨4-(2,3-二氮夫喃并[2,3-c]»ifc唆-7-基）-六氫响嗅基】_已基}-環己基）-斑胺
156645.doc -74- 201206938 標題化合物（白色固體（91 mg，88%) , ms (ISP) m/z= 415.5 [(M+H)+]，mp 168°C)係按照實例6之一般方法自反_ 4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶基）_六氫吼嗪 基]-乙基}•環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(u〇 mg，〇25 mm〇1) 及戊酸來製備。 實例52:反-N_(M2-[4-(2,3_二氫-咬读并丨2,3c]吡啶_7_ 基）-六氫吼嗪-1-基】-乙基卜環已基）_2_((1S，3S)3甲氧基環 戊基）·乙醯胺
0
標題化合物（白色固體（117 mg, 99%)，MS (ISP) m/z= 471.6 [(M+H)+]，mp丄99^)係按照實例5之一般方法自反_ 4-{2-[4_(2’3-二氫-咬喃并[2,3_e]^e定·7_基）_六氫β比嗪小 基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(UG吨，〇25 ·〇ι) 及2-((18,38)-3-甲氧基_環戊基）_乙酸甲酯來製備。 實例 53 :反-Ν-(4-{2-[4·(2,3-二氫-吱淹并[2,3_c]啦 H 基）-六氫吼嗪-1-基卜乙基}_環己基）甲醢胺
標題化合物（白色固體（28 mg，31%)，Ms (isp) 359.WHn，mp 153.5。〇係按照實例6之一般方法自 156645.doc -75- 201206938 反_4-{2_[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3_c]e比啶_7_基）_六氫吼嗪_ 1_基]-乙基卜環已胺三鹽酸鹽（中間體B)(110 mg，0.25 mmol)及甲酸來製備。 實例54 ·反氣-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并【2,3-c】吡 啶_7-基六氣嗪-1-基】-乙基}-環己基）-苯甲醯胺
標題化合物（白色固體（U1 mg, 95%)，MS (ISP) m/z= 469.4 [(M+H)+]，mp 2515°c)係按照實例6之一般方法自 反_4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3_c]吡啶_7_基）_六氫吡嗪_ 1-基]-乙基}_環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(11〇 0.25 mmol)及4-氣-苯曱酸來製備。 實例 55 ·反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫·咬喃并[2,3-c]n比啶 _7- 基）-六氫'1比嗪-1-基]-乙基}-環己基）4_三氟甲基苯甲醢胺
標題化合物（白色固體（117 mg, 93%)，MS (Isp) m/z= 503·3 [(Μ+ΗΓ]，^ 242YC)係按照實例6之一般方法自 反-4-{2-[4-(2,3-二氫-吱喃并[2,3寸比啶_7_基）_六氫吡嗓_ 1-基]_乙基}-環己胺二鹽酸鹽（中間體B)(11〇 mg，〇25 mmol)及4-三氟曱基-苯曱酸來製備。 156645.doc -76 - 201206938
Ο41 c
標題化合物（白色固體（1〇6 mg, 86%) , MS (ISP) m/z=
O 二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫吡嗪-1- 基]-乙基}•環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(n〇 mg, 〇25 mm〇1) 及4_第三丁基·苯曱酸來製備。 實例57 :反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氩-呋喃并【2,3_e】吡啶-7- 基）-六氫嗪-1-基]-乙基}•環已基）_4_六氫吼啶]基_苯甲 斑胺
標題化合物（白色固體（99 mg, 77%)，MS (ISP) m/z= 518.5 [(M+H)+]，mp 182.5°C)係按照實例6之一般方法自 反-4-{2-[4-(2,3-二氫-吱喝并[2,3-€；]11比咬-7-基）-六氫°比嗪-1-基]-乙基卜環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(110 mg，0.25 mmol)及4-六氫"比咬-1-基-苯曱酸來製備。 實例 58 :反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c】吡啶-7-基）-六氫*比嗪-1-基]-乙基卜環己基）-(RS)-3,3,3-三氟-2-羥 156645.doc -77- 201206938 基-丙睡胺
標題化合物（黃色固體（110 mg，96%)，ms (isp) m/z= 457.4 [(M+H)+]，mp iSfC)係按照實例6之一般方法自反_ 4_{2-[4-(2,3·二氮-吱喃并[2,3_e] „比唆_7_基）六氫n比嗪小 基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間❹)⑴〇邮，〇25 _〇1) 及（RS)-3,3,3-三1-2-經基-丙酸來製備。 實例 59:反-N-(M2-[4-(2,3_ 二氫浚喃并[23c】M_7_ 基）-六氫"比嗓_1·基]·乙基卜環己基）_2_經基_2_甲基-丙醯胺
標題化合物（白色固體（92 mg, 88%)，Ms (ISp) m/z= 417.5 [(M+H)+]，mp 241。〇係按照實例6之一般方法自反_ 4_{2-[4-(2,3-二氫-吱喃并[2,3_(：]吡啶_7_基）_六氫吡嗪_1_ 基]-乙基}_環己胺三鹽酸鹽（中間體B)⑴〇哗，⑽誠〇1) 及2-羥基-2-甲基-丙酸來製備。 實例60 :苯并[1，3】間二氣雜環戊烯_5甲酸反气4_{2_[4_ (2,3-二氫-咳喃并[2,3-c]吡啶_7_基）_六氫咣嗪小基卜乙基}_ 環已基）-醯胺 156645.doc •78. 201206938
標題化合物（白色固體Πΐη Μ 巴 ⑴0 mg，92%)，MS (ISP) m/z= 479.4 [(M+H) ]，mp 213.5°C)係按照實例6之一般方法自 反-4]2·[4·(2,3_ 二氫·Μ*[2,3寸以_7_基）_ 六氫対 _ 1-基]乙基}•環己胺三鹽酸鹽（中間體Β)⑴Q邮，〇 25 mmol)及苯并[d][1，3]間二氧雜環戊烯甲酸來製備。 Ο 實例: 3-甲基-異嗔H f酸反_(MM4 (2,3二氫咬 喃并[2,3-c】啦咬-7-基）-六氫吡嗓基卜乙基}環己基）雜胺
標題化合物（白色固體（99 mg, 90。/〇)，MS (ISP) m/z= 44〇.4 [(M+H)+]，mp 1"°C)係按照實例6之一般方法自反-4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-〇]吡啶-7-基）-六氫吡嗪-1-基]-乙基卜環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(ll〇 mg，0.25 mmol) 及3 -甲基-異嚼π坐_5_甲酸來製備。 實例 62 :反-Ν-(4-{2_[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫《比嗪-1·基】-乙基卜環己基）-3,3-二甲氧基-丙醢胺
Ο 156645.doc -79· 201206938 標題化合物（白色固體⑽mg，92%) ms (isp)心 447.4 [(M+Hn，mp 218。〇係按照實例5之一般方法自反-4-{2·[4-(2,3-二氯-σ夫喊并『2 3 1 軋大由开u，3_c]吡啶_7基）六氫吡嗪-卜 基]-乙基卜環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(U0 mg，0.25 mmol) 及3，3-二甲氧基-丙酸曱酯來製備。 實例 63 ·反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-咳味并【23_c】ofci^_7_ 基）-六氣啦唤-1-基]-乙基}_環已基）44二甲氧基丁醢胺
標題化合物（白色固體（110 mg, 96%广MS (isp) m/z= 461.4 [(Μ+ΗΓ]，mp 204.5。〇係按照實例5之一般方法自 反-4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3_c]吡啶_7_基）_六氫吼嗪_ 1-基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(11〇 mg，〇 25 mmol)及4,4-二甲氧基_ 丁酸曱酯來製備。 實例 64 ·反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氣·呋喃并[2,3-c]吡咬-7-基）-六氩吡嗪-1-基卜乙基卜環己基广3 (5甲基_丨12 4】噁二 唑-3-基）-苯甲雄胺
標題化合物（白色固體（12〇 mg，93%)，MS (ISP) m/z= 156645.doc -80- 201206938 517.5 [(μ+η)+]，mp 227_5。〇係按照實例6之一般方法自 反4 {2-[4-(2,3_二氫-呋喃并[2,3_c]吼啶_7_基六氫η比嗪· 1_基卜乙基卜環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(110 mg，025 mmol)及3-(5_甲基惡二唾_3·基）苯甲酸來製備。 實例6S :反_Ν_(4_{2-[4_(2,3_二氫吱鳴并[2 3 c】吨啶-% 基）八氫吡嗪―1·基】-乙基卜環己基）-4-吡唑-1-基-苯甲醢胺
N 枯題化合物（白色固體（107 mg，86%)，MS (ISP) m/z= 5〇i_4 [(m+h)+]，mp 225.rc)係按照實例6之一般方法自 反-4-{2例2,3_二氫吱鳴并[2,3_e]_ _7_基）六m 卜基]-乙基卜環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(11〇 mg, 〇25 mmol)及4-吡唑小基_苯甲酸來製備。 ο 實例66 :反_〜(4_{2_[4_(23二氫_吱鳴并[23_心咬_7_ 基）-六氫吨嗓+基】-乙基卜環己基）-4-咕略-1基-苯甲酸胺
/^1 N 標題化σ物（白色固體（9〇叫，72%)，(工sp) m/z= 500.4 [(M+H) ] ’ mp 236.5。〇係按照實例6之一般方法自 ^-4-{2-[4-(2,3-^- # [2,3-c]〇tb^-7-^)-^ ll-tb - 1基]乙基卜環己胺二鹽釀鹽（中間體B)〇i〇 mg，〇 25 156645.doc ·81· 201206938 mmol)及4_吡咯_1_基_苯甲酸來製備。 實例 67 :反-2,4-二氣-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3- cjnfc啶-7-基）-六氫,比嗪基卜乙基卜環己基）苯甲醢胺
標題化合物（白色固體（119 mg, 95〇/〇)，MS (ISP) m/z= 503.2 [(M+H)+]，mp 243.5。〇係按照實例6之一般方法自 反_4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[23_c]吡啶_7基）六氫吡嗪· 1-基]-乙基卜環己胺三鹽酸鹽（中間體0)(11〇 mg, 〇25 mmol)及2,4-二氣-苯曱酸來製備。 實例68 :反_Ν_(4·{2_丨4_(2,3_二氫呋喃并【2 3 c】吡啶-' 基）-六氣"比嗓-1-基]-乙基卜環己基）4(4甲基六氣啦嗪·[ 基）_笨甲酸胺
標題化合物（白色固體（ll6mg 87%)，Ms(isp)m/z= 533.4 [(腕n，mp 235.5t)係按照實例6之一般方法自
反-4-{2-[4-(2,3·二氮-咬味莽[，Q 开[2,3-。]吡啶-7-基）-六氫吡嗪- 卜奸乙基}_環己胺三鹽酸鹽（中間體B)⑴〇 mg，0.25 匪〇1)及4-(4-甲基.六氫吼嗪小基）_苯甲酸來製備。 實例61反-Ν·(4-{2-[4_(2,3_二氫_咬鳴并丨^ 冬 156645.doc -82· 201206938 基）-六氫咕嗪-1-基]-乙基}-環己基）-6-甲基-菸鹼酿胺
標題化合物（白色固體（30 mg，27%)，MS (ISP) m/z= 450.3 [(M+H)+]，mp 204°C)係按照實例6之一般方法自反-4-{2-[4-(2,3-二氫_呋喃并[2,3-(；]吡啶_7-基）_六氫吡嗪_1-基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(11〇 mg，〇.25 mm〇1) 及6-曱基-於驗酸來製備。 實例70:聯苯-4-甲緩反_(M2_[4_(23二氮咬喊并[23_ 心六氫咕嗓士基]-乙基卜環己基）_酿胺
標喊化合物（白色固體（ 511.6 [(Μ+Η)+ι , «ig, 92%) . MS (ISP) m/z= ^-4-{2-[4-(2 3好 )係按照實例6之一般方法自 汉斗卩L4 (2,3_二氫夫喃并 1_基]-乙旬-環己胺三鹽酸’ C]°比咬_7-基)_六氫终 ^ 鹽（中間體 B)(l 1 〇 mg，〇.25 mmol)及聯本·4_基曱酸來製锴。 S， 實例 71:反 |(4_{2_卜(2, 基）-六氫吼嗓小基]乙基卜壤 3~二氫-呋喃并[2,3-c】吡啶-7-已基）-4-吡啶_3_基-苯甲醢胺 156645.doc -83. 201206938
標題化合物（白色固體（1〇9 mg，85%)，MS (ISP) m/z= 512.6 [(M+H)+]，mp 235^)係按照實例6之一般方法自反· 4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3_c]吡啶_7_基）_六氫吡嗪 基]-乙基}-環己胺二鹽酸鹽（中間體B)(11〇 mg，〇 25 mm〇1) 及4-(°比啶-3-基）-苯曱酸來製備。 實例 72 :反-4-氰基-N-(4-{2_[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c】 "比咬-7-基）-六氫《Λ嗪-1-基卜乙基卜環己基）·苯甲醯胺
標題化合物（灰白色固體（111 mg，97%)，MS (ISP) m/z= 460.5 [(M+H)+] ’ mp 262.5°C)係按照實例6之一般方法自 反-4-{2-[4-(2,3-二氫-°夫喃并[2,3-(：]°比咬-7-基）_六氫11比唤-1-基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(li〇 mg，0.25 mmol)及4-氰基-苯甲酸來製備。 實例73 :反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并【2,3_c】吡啶_7_ 基）-六氫吼嗪-1-基]-匕基卜環己基）-6-嗎啉·4-基-菸鹼醯胺
156645.doc 201206938 標題化合物(白色固體(122 mg，94%)，ms (isp) * 521·5 [(M+H)+]，mp 231。〇係按照實例6之一般方法自反 4-{2-[4-(2,3-二氫-吱喃并[2,3_e] „比咬_7基）六氫吼嗪」 基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)⑴〇邮，。25匪〇1) 及6 -嗎琳-4-基·終驗酸來製備。 實例74:反各(4_{2_[4_(2,3_二氣_咬味并【23c】咐啶_7_ 基）-六氩咕嗪-1·基】-乙基卜環己基）_4_(11二側氧*_1λ6· Ο 硫嗎琳-4-基）_笨甲酸胺
標題化合物（白色固體（126 mg，89%)，MS (jsp) m/z= 568.5 [(M+H) ]，mp 260.5°C)係按照實例6之一般方法自 反-4-{2-[4-(2,3-二氫夫喃并比唆_7_基）_六氫《比》秦-1-基]-乙基}••環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(110 mg, 0.25 mmol)及4-(l，l-二側氧基_U6-硫嗎啦_4_基）_苯曱酸來製 備。 實例 75 :反-2-苯并[d]異兔唾 基·n_(4_{2-[4-(2,3-二 氫-呋喃并[2,3-c】吡啶-7-基）-六氣吡嗪基卜乙基卜環己 基）-乙雖胺
156645.doc • 85- 201206938 標題化合物（白色固體（122 mg，1〇〇%) ms (間_= 49〇.4[(_)+]，师峨）係按照實例6之一般方法自反-4-{2-[4-(2,3-二氫-咬味并[2,3外比咬基）六氫d比嗪小 基]_乙基}•環己胺三鹽酸鹽（中間體B)⑽mg，〇·25 mmol) 及2-苯并[d]異噁唑_3_基_乙酸來製備。 實例76 :反_4_第三丁氧基-N仰例2,3-二氫-咬鳴并 [2,3-c]吼咬-7-基）_六氫β比嗅]都乙基}_環己基)_苯甲酸胺
軲題化σ物（白色固體（113叫，89%)，ms (ISp) m/z= 507_4 [(M+H) ] ’ mp i68.5°c)係按照實例6之一般方法自 反-M2-[4-(2,3-二氫·呋喃并[2 3_c]吡啶_厂基)_六氫吡嗪_ 1基]-乙基}-環己胺二鹽酸鹽（中間體B)(ii〇 〇 25 mmol)及4-第三丁氧基-苯甲酸來製備。 實例77 H6-甲酸反-(WWW二氮咬味并[2,3_ c】吼咬-7-基）六氫咬嗓小基卜乙基卜環己基）酿胺 化合物（白色固體（8〇 mg，66〇/0)，MS (ISP) m/z= 486.5 [(M+H)+]，mp 211.5^)係按照實例6之一般方法自 反-4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3_c]d比啶·7_基）_六氫吼嗪_ 156645.doc • 86 · 201206938 1-基]-乙基}-環己胺二鹽酸鹽（中間體8)(110 mg，0 25 mmol)及0i:琳-6-基-甲酸來製備》 實例78 : 5_嗎啉-4-基-吡嗪-2-甲酸反_(4_{2_[4_(2,3_二氫_ 呋喃并[2,3_c]吡啶_7·基）-六氫吡嗪“基】乙基卜環己基）_ 醜胺
標題化合物（白色固體（114 mg, 87%)，MS (ISP) m/z= 522.4 [(M+H)+]，mp 200.5。〇係按照實例6之一般方法自 反-4-{2-[4-(2,3-二氫-吱喃并[2,3_c]吡啶7基）_六氫吡嗓_ 1-基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體3)(11〇 mg，〇25 mmol)及5-嗎啉-4-基-吡嗪-2-甲酸來製備。 Ο
實例79 : 1-經基-環丁炫甲酸反_(MM4 (2,3二氣咬喊 并[2’3-心咬-7-基）_六氫响嗓小基】.乙基卜環己基）播胺
標題化合物（灰白色固體（68 m 64 mg，〇4/0) ’ ms (ISP) m/z= 侧陳奶^和係按照實例‘般方法自反-4-{2-[4-(2’3-二氫-咬喃并[2,3_c] „比唆_7_基六氫咕唤+ 基l·乙基匕環己胺三鹽酸鹽（中間_⑽吨㈢―） 及1-羥基-環丁烧-甲酸來製備。 156645.doc •87· 201206938 實例80 :反-2-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基_N_(4_{2_ [4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫吡嗓基】_乙 基}_環己基）-乙醢胺
493.3 [(M+H)+]，mp isrc)係按照實例6之一般方法自反_ 4-{2·[4-(2,3-二氫-吱喃并[2,3_c]吡啶_7_基）六氫吡嗪小 基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)⑴〇 mg，〇25麵〇1) 及2-(苯并[d][l，3]間二氧雜環戊烯_5基）_乙酸來製備。 實例81 : 5-甲績酿基-嗟吩甲酸反_(4_{2_[4_(23二氮_ 咬喊并唆-7·基）_六氣吨嗓小基】_乙基}環己基）_ 釀胺
5 19.3 [(M+H)+]，mp 212°Γ、值 k 士 標題化合物（白色固體（12η Λ (0 mg, 93%) , MS (ISP) m/z= )係按照實例6之一般方法自反- 4_{2·[4-(2,3-二氯夫喃并W寸比咬乂基）-六氯㈣小 基]-乙基卜環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(11〇 mg, 〇.25 mmol) 及5-甲續醯基-噻吩-2-甲酸來製備。 156645.doc -88- 201206938 實例82:(RS)-四氫-吱味-2_甲酸反_(M2[4(23二氮_ Μ并[2’3-C】M-7-基）-六氫吨嗓小基卜乙基}環己基）_ 醜胺
〇 標題化合物（白色固體（62 mg，58%)，MS (ISP) m/z= 429.3 [(M+H)+]，mp 145°C)係按照實例6之一般方法自反_ 4-{2-[4-(2,3-二氫-咬喃并[2,3-c]吼。定_7_基）六氫n比嗪-卜 基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(11〇 mg，〇25 mmQi) 及（RS) -四氫-ο夫。南_2_曱酸來製備。
實例83:反·Ν_(Μ2-[4-(2,3_二氫-呋喃并[2,3_c】吡啶_7· 基）-六氫"Λ唉-1-基】-乙基卜環己基）_(RS)_2甲基丁醢胺
標題化合物（白色固體（91 mg，88%)，ms (ISP) m/z= 415.3 [(M+H)+]，mp 196.5°C)係按照實例6之一般方法自 反-4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吼啶-7-基）六氫吡嗓_ 1-基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(11〇 mg，〇25 mmol)及（RS)-2-曱基-丁酸來製備。 實例 84 :反-n_(4-{2-[4-(2,3-二氫·呋喃并[2,3-c]吡啶_7_ 基）-六氫咐•嗪-1-基]-乙基卜環己基）-4,4,4_三氟-丁醢胺 156645.doc -89· 201206938
標題化合物(白色固體(106 mg，93%)，ms (isp) 455.3 [(Μ+ΗΓ] ’ mp 204.5。〇係按照實例6之一般方法自 反-4-{2-[4-(2,3-二氫_吱喃并[2,3_啦咬_7_基）_六氣吼唤_ 1-基]-乙基卜環己胺三鹽酸鹽（中間體3)(11〇 mg，〇25 mmol)及4,4,4_三氟-丁酸來製備。 實例85 · 2,2-二氟-環丙烷甲酸反_(4_{2_[4_(23•二氮呋 喃并[2,3-c]吡啶_7_基）-六氫吡嗪]基】乙基卜環己基）醢胺
標題化合物（白色固體（99 mg，91%)，MS (ISP) m/z= 435.3 [(M+H)+]，mp 227°C)係按照實例6之一般方法自反-4-{2-[4-(2,3-二氫_吱喃并[2,3-(5]11比啶_7-基）-六氫°比唤_1-基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(l 10 mg, 0.25 mmol) 及2,2-二氟-環丙烷-曱酸來製備。 實例86 : 丁-2-快酸反-(4-{2_[4_(2,3-二氫-咬鳴并【2,3_c】 咐•啶-7-基）-六氫《Λ嗪-1-基卜乙基卜環己基）-醯胺
156645.doc -90 201206938 標題化合物（白色固體（80 mg，81%) , ms (isp) m/z= 397.3 [(M+H)+]，mP 176。〇係按照實例6之一般方法自反-4-{2-[4-(2,3-二氫“夫喃并[2,3外比唆_7_基）_六氫^比嗪-卜 基]-乙基}，環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(u〇叫，〇25咖〇1) 及丁_2_炔酸來製備。 實例87 · (E)-戊-3-烯酸反_(4·{2_[4 (2,3二氫呋喃并 唆-7-基卜六氣吼嗓小基】_乙基卜環己基）·班胺
標題化合物（白色固體（92 mg，89%)，MS (ISP) m/z== 4U.4 [(M+H)+；l，mp nfc)係按照實例6之一般方法自反_ 4-{2-[4-(2,3-二氫_呋喃并[2,3_c]吡啶_7_基）_六氫吡嗪-卜 基]-乙基卜環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(11〇 mg，〇25 mm〇1) 及（E)-戊-3-烯酸來製備。 〇 〇 實例88 : 3-甲基·丁 _2_烯酸反_(4_{2_[4_(2 3二氫呋喃并 [2,3-c]"比啶-7-基）_六氫吹嗪“-基卜乙基卜環己基）_醢胺
Η Ν
C 標題化合物（白色固體（92 mg, 89%)，MS (ISP) m/z= 413.5 [(M+H)+]，mp 183 5。〇係按照實例6之一般方法自 反_4_{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3_c]吡啶_7_基）·六氫吡嗪· 156645.doc -91- 201206938 1-基]-乙基卜環己胺三鹽酸鹽（中間體8)(11〇 〇 25 mmol)及3-曱基-丁-2-烯酸來製備。 實例89:反-N_(4-{2-[4-(2,3_二氫_咬喃并[23々比咬_7_ 基）-六氫啦唤·1_基】-乙基}-環己基）_3,3_二甲基丁醯胺
標題化合物（灰白色固體（98 mg, 92〇/〇)，MS (ISP) m/z= 429.4 [(M+H)+]，mp 193。〇係按照實例6之一般方法自反_ 4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]D比啶_7_基）六氫。比嗪 基l·乙基卜環己胺三鹽酸鹽（中間體b)(11〇 mg，〇25 _〇1) 及3,3·二甲基-丁酸來製備。 實例90 :反-N-(4-…[4-(2,3_二氫·咬喊并[2,3中比啶_7_ 基）-六氩吼嗪-1-基】-乙基卜環己基）_2,2_二氧基丙醯胺
N Ο
標題化合物（白色固體（78 mg，75%)，Ms (isp) m/z= 415.5 [(M+H)+]，mp 194.5。〇係按照實例6之一般方法自 反-4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3_c]n比啶基）六氫吡嗪_ 1-基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體3)(11〇 mg，〇 25 mmol)及2,2-二曱基-丙酸來製備。 實例91 :反-4-羥基-4-甲基-環己烷甲酸反_(4_{2_[4_(23_ 156645.doc -92- 201206938 基]-乙基}環己 二氫-呋喃并【2’3叫吡啶-7-基)-六氫吡嗪 基）-醢胺
Ο 標題化合物（灰白色固體（42 mg，36〇/ο)，Ms (Isp)汝 471.4 [(M+H)+]，mp m 5。〇係按照實例6之一般方法自 反-4-{2-[4-(2,3-二氫·吱喃并[2,3_c]。比咬_7_基）·六氫吼噪 1-基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體3)(11〇瓜匕〇二丨 mmol)及反-4-羥基_4_曱基-環己烷甲酸來製備。 實例92 :反-N_(M2_[4_(2,3_二氫_呋喃并[2,3_c】吡啶·7_ 基）_六氩哺嗪-1·基】-乙基}-環己基）-反-2-(4-甲氧基-環己 基）-乙醯胺 Ο
0— 標題化合物（白色固體（106 mg, 88%)，MS (ISP) m/z 485_5 [(M+H)+]，mp 188_5。〇係按照實例6之一般方法f 反-4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡咬-7-基）_六氫„比嗓 1-基]-乙基卜環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(11〇 mg，〇 2 mmol)及反-2-(4-甲氧基•環己基）-乙酸來製備。 實例93 :順-4-羥基-4-甲基-環己烷甲睃反_(4-丨2-丨4J2 3 156645.doc -93· 201206938 -1-基1-乙基}-環己 二氫-呋喃并【2,3_c]吡啶-7_基）_六氣吨嗅 基）-酸胺
標題化合物（白色固體（78 mg, 66%) , MS (ISP) m/z=
基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體]3)(11〇 mg，〇.25 mm〇1) 及順-4_羥基-4-曱基-環己烷甲酸來製備。 實例94 :反-3_(4_{2_【4_(2,3_二氫_呋喃并[23c】吡啶_7_ 基）-六氫0比嗪-1-基】-乙基}_環己基卜^^二甲基腺
標題化合物（白色固體（81 mg，81%)，MS (ISP) m/z= 402.5 [(M+H)+] ，mp 217.5 °C )係按照實例26之一般方法自 反·4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]»比唆-7-基）-六氫吼°秦-1-基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(110 mg，0_25 mmol)及二曱基胺基曱醯氯來製備。 實例 95 : N，-(反_4-{2-【4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7_ 基）-六氫吡嗪4 —基卜乙基}-環己基）-N，N-二曱基磺醯胺 156645.doc • 94- 201206938
標題化合物（白色固體（28 mg，26%)，MS (Isp) m/z= 43 8.3 [(M+H) ] ’ mp 128C)係按照實例26之一般方法自反· 4-{2-[4-(2,3-二氫-吱味并[2,3_中比啶_7_基）六氫吡嗪小 基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(11〇 mg, 〇25 _〇1) 及二曱基胺磺醯氣來製備。 實例96 :反-N-(4-{2-[4-(2,3_二氫呋喃并[2 3_c】吡啶-7_ 基）-六氫nh嗪-1-基】-乙基卜環己基）4氟_苯磺醸胺
F 標題化合物（白色固體（119 mg, 97%) , MS (ISp) m/z= 〇 489.3 [(Μ+Η)+]，mp 148°c)係按照實例26之一般方法自反· 4_{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]e比啶_7_基六氫π比嗪-卜 基]•乙基}-環己胺二鹽酸鹽（中間體Β)(π〇 mg，0.25 mmol) 及4-氟-苯磺醢氣來製備。 實例97 : (RS)-四氫-吡喃-3-甲酸反_(4-{2-[4-(2,3-二氫_ 呋喃并[2,3-c】吡啶-7-基）-六氣吡嗪“基】_乙基卜環己基 雜'胺 156645.doc •95· 201206938
標題化合物（白色固體（99 mg, 90%)，MS (ISP) ra/z= 443.5 [(M+H)+]，mp 203°C)係按照實例6之一般方法自反_ 4-{2-[4-(2,3 -二氫-吱鳴并[2,3-c]吼咬：-7-基）-六氫》比唤_1_ 基]-乙基卜環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(11〇 mg，〇25 mm〇1) 及（RS)-四氫-η比喃_3_甲酸來製備。 實例 98 :反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-吱喃并【2,3-<：]吼咬-7- 基）-六氫吡嗪-1-基】-乙基}-環己基）_2_氧雜環丁_3_基_乙醸胺
標題化合物（白色固體（91 mg，85%)，MS (ISP) m/z= 429.3 [(M+H)+]，mp 175。〇係按照實例5之一般方法自反_ 4-{2-[4-(2,3 -二氫-σ夫喃并[2,3-c]d比咬-7 -基）-六氫η比嗪_ι_ 基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(110 mg，0.25 及2-氧雜環丁-3-基-乙酸曱酯來製備。 實例 99 :反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡唆 _7_ 基）-六氫咐•嗪-1-基]-乙基卜環己基）-苯磺醢胺
156645.doc -96- 201206938 標題化合物（白色固體（1〇6 mg，90%)，Ms (ISP) m/z= 471.4 [(M+H)+]，mp 122 5。〇係按照實例26之一般方法自 反-4-{2-[4·(2,3-二氫-呋喃并[2,3_cp比啶_7_基）_六氫吡嗪_ 1-基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(11〇 mg, 0.25 ' mmol)及苯磺醯氯來製備。 實例100 :反-⑻_n_(4_{2_[4 (2 3二氫呋喃并丨2 3 c】吡 啶-7-基）-六氫nt嗪基卜乙基卜環己基甲氧基丙醢胺
〇 標題化合物（白色固體（69 mg，66%)，Ms (ISP) m/z=
mmol)及（R)-2-甲氧基-丙酸來製備。 g\ 實例101 : 貫例m :反各（4_{2_[4_(2,3_二氫·吱味并【2,3 c]吼咬·7_ 基）-六氩啦嗓-1·基】乙基}-環己基）_(RS)_ •曱氧基-丁醢胺
mg，78%)，MS
標題化合物（白色固體（84 431.5 KM+m+l ，16R 5 [(M+H) ]，mp 168.5。〇係按照實例 6之 (ISP) m/z= 反-4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃 168.5°C)係按照實例6之一般方法自 咬喝并[2,3-c]啦啶乂基）_六氫吡嗪 156645.doc -97- 201206938 1-基]-乙基}-環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(11〇 mg，0.25 mmol)及（RS)-3-甲氧基丁酸來製備。 實例 102 :反-Ν-(4·{2_[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c】吡啶-7- 基）-六氩"Λ嗪-1-基卜乙基卜環己基）2 (1羥基環丁基）_乙 醯胺
標題化合物（白色固體（62 mg，56%)，MS (isp) m/z= 443·5 [(M+H)+]，mp 155。〇係按照實例5之一般方法自反_ 4-{2·[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3_c]d比啶_7基）_六氫β比嗪 基]-乙基卜環己胺三鹽酸鹽（中間體B)(u〇 mg，〇25 mm〇1) 及2-( 1 -經基-環丁基）-乙酸來製備。 實例⑴：（R)-3-超基-戊酸反_(MM4_(23二氮·咬响并 [2’3__^7_基）_六氫nt嗓小基]乙基}_環己基）_班胺
標題化合物（白色固體（56 mg，52%)，(isp) 431.5 [(M+H)+]，师146°C)係按照實例5之一般方法自反_ 4-{2-[4-(2,3-二氫-咬嗔并[2,3寸比咬_7_基）_六氫d比嗪小 基]-乙基}_環己胺三鹽酸鹽（中間體B)⑴Q叫，G25随叫 及（R)-3-羥基·戊酸來製備。 156645.doc -98. 201206938 生物化學分析 化合物與5-HT2A、D3及D2受體結合之能力係使用與在 HEK-293 EBNA細胞中選擇性表現之所選殖受體結合之放 射性配體來測定。 膜製備 分別用編碼人類D24D3或人類5-HT2A受體之表現質粒瞬 時轉染HEK293 EBNA細胞。在轉染後48 h收穫細胞’用冷 PBS洗滌三次並在使用前儲存於-80°C下。將細胞糰粒懸浮 於包含 10 mM EDTA 之冷 50 mM Tris-HCl 緩衝液（pH 7_4) 中，並用 Polytron (Kinematica AG，Basel，Switzerland)在 12.000 rpm下均質化20-30 sec。在48.00〇xg下於4°C下離心 分離30 min後，將細胞糰粒再懸浮於包含0.1 mM EDTA之 冷10 mM Tris-HCl缓衝液（pH 7.4)中，如上文所述均質化 及離心分離β將該細胞糰粒進一步再懸浮於包含〇·1 mM EDTA之較少體積的冰冷10 mM Tris-HCl缓衝液（pH 7.4) 中，並用Polytron在12.000 rpm下均質化20-30 sec。該勻漿 之蛋白質含量係用Bio-Rad (Bradford)蛋白質分析（Biorad Laboratories GmbH，Mtinchen，Germany)按照製造商說明 書使用γ-球蛋白作為標準來測定。將該勻漿以等分試樣儲 存於-80°C下並在使用前即刻解凍。 放射性配艎結合分析 將膜製品之等分試樣在室溫下解凍，再懸浮於分析緩衝 液（D2、D3 : 50 mM Tris-HCl、120 mM NaCl、5 mM MgCl2、1 mM EDTA、5 mM KC1、1.5 mM CaCl2， 156645.doc •99- 201206938 pH=7.4 ; 5-ΗΤ2Α : 50 mM Tris-HC卜 10 mM MgCl2、1 mM EGTA，pH=7.4)中，用 Polytron在 12.000 rpm下均質化 20-3 0 sec，並將最終濃度分別調節至約7.5 pg蛋白質/孔（D2、 D3)及 15 pg蛋白質 /孔（5-HT2A)。 利用放射性配體結合來測定化合物之結合親和性（Ki)。 在室溫下將總體積為200 μΐ之膜與固定濃度之放射性配體 (對於D2最終濃度為約0.7 ηΜ [3Η]-螺哌隆（spiperone)，對 於 D3 為 0.5 nM [3H]-螺哌隆，且對於 5-HT2Agl.l nM [3H]-酮色林（ketanserin))及介於ι〇 μΜ至0.1 ηΜ之間之10種濃度 的測試化合物一起培育1h。在培育結束時，用結合之 GF/C過遽器（Packard BioScience，Ztirich，Switzerland ; 在存於分析緩衝液中之0.1%聚乙烯亞胺（PEI)中預培育1 h) 用 Filtermate 196收穫器（Packard BioScience)將反應混合物 過濾至單濾器96孔白色微量板上，並用冷分析緩衝液洗滌 3次。非特異性結合係用同等組成之反應混合物在1〇 μΜ未 經標記螺哌隆存在下測定。向每一孔中添加45 μΐ Microscint 40 (Perkin Elmer, Schwerzenbach, Switzerland)， 將板密封，振盪20 min並在Topcount微板閃爍計數器 (Canberra Packard SA，Ztirich，Switzerland)上計數3 min， 猝滅校正。 數據計算 取一定濃度競爭化合物之兩次重複測試之CPM值的平均 值（yl)，隨後按照公式（((yl-非特異性）/(總結合-非特異 性））χ 100)計算％特異性結合。利用XLfit繪製。/〇特異性結合 156645.doc -100- 201206938 之曲線圖，其為利用Levenberg-Marquardt算法以迭代方式 對數據繪製曲線之曲線擬合圖。所用之單位點競爭分析公 式係y=A+((B-A)/(l+((x/C)D)))，其中丫係％特異性結合，A 係y最小值，B係y最大值，C係IC5G值，X係競爭化合物濃 度之loglO且D係曲線斜率（希爾係數（Hill Coefficient))。自 該等曲線可確定IC5G值（替代放射性配體50%特異性結合時 之抑制濃度）及希爾係數。使用Cheng-Prusoff公式 Ki=(IC50/l+([L]/Kd)計算親和性常數（Κ〇，其中[L]係放射 性配體之濃度且Kd係藉由飽和等溫線測定之受體上放射性 配體之解離常數。 如下表1中所示，本發明化合物係5-HT2A& D3受體之選 擇性雙重調節劑。在上文分析中對實例進行測試，且發現 具有約0·1 nM至約1 μΜ之Ki 5-HT2A值及約0.1 nM至約1 μΜ之Ki D3值。發現式⑴之特定化合物具有約1 nM至約 100 nM之Ki 5-HT2A值及約1 nM至約200 nM之Ki D3值。發 現式（I)之最特定化合物具有約1 nM至約45 nM(更具體而言 1 nM至25 nM)之Ki 5-HT2A值及約1 nM至約45 nM(更具體 而言1 nM至20 nM)之Ki D3值。 發現式（I)之特定化合物對5-11丁2八受體之結合選擇性係對 D2受體之結合選擇性的5倍或更多倍，更尤其10倍或更多 倍，最尤其25倍或更多倍。發現式⑴之特定化合物對D3受 體之結合選擇性係對D2受體之結合選擇性的5倍或更多 倍，更尤其10倍或更多倍，最尤其25倍或更多倍。 156645.doc -101 - 201206938 實例 d2 Ki [nMl d3 Ki ίηΜΙ 5-HT2A Ki [nMl 1 392 2.3 11.9 2 229 1.9 9.2 3 401 1.9 10.6 4 739 14 9.6 5 433 10 7.7 6 471.6 4 58.2 7 354.3 13.1 15.6 8 1478 7.49 48.9 9 990.9 5.14 67.5 10 684.2 6.44 18.8 11 511.1 22.6 7.29 12 1151.1 14.7 21.7 13 1132 7.85 20.7 14 502 3.57 9.48 15 975.3 9.32 8.16 16 1228.1 17.7 9.97 17 575.5 4.26 10.9 18 647.5 3.94 43.3 19 1218 8.9 29.7 20 1279.3 12.8 32.9 21 679.5 4.36 52.1 22 247.1 3.34 14.7 23 276.4 5.89 30.3 24 350.4 3.19 44.9 25 531.1 5.78 36.9 26 481 13.9 70.8 27 367.1 11.3 60.5 28 424.9 7.76 31.3 29 354.2 9.31 45.2 30 184.3 3.34 33.3 31 136.8 2.19 29.7 32 821.9 10.6 18.9 實例 d2 Ki ίηΜΙ d3 Kj ίηΜΙ 5-HT2A Ki [nM] 33 275.7 4.29 44.2 34 172.2 7.43 28 35 383.7 8.28 36.1 36 101.9 7.49 32.3 37 265.1 7.25 34.8 38 2275.5 15.5 16.6 39 無活性 6.22 21.9 40 1653.6 8.93 22.1 41 2345.8 33.4 63.8 42 879.5 15.5 44.4 43 3714.9 2.68 41.2 44 793.3 16.8 9.91 45 731.2 10.1 50.1 46 904.5 14 49.6 47 942.6 15 89 48 1089.7 18.2 56.8 49 723.5 10.4 82.3 50 551.3 29.5 45.7 51 725.6 10.4 50.3 52 947.6 13.4 44 53 1112.9 23.1 70.2 54 2392 12.6 66.7 55 無活性 51.5 78.7 56 1931 79.5 67.4 57 1763 42.7 50.6 58 711.8 13.9 32.9 59 1128 44.7 8.48 60 347.6 7.32 23 61 487.8 26.1 48.6 62 1276 7.22 38.2 63 1925 22.1 35.3 64 無活性 4.43 54.4 156645.doc •102· 201206938
實例 d2 Kj rnMl d3 KJuMl 5-HT2A Ki [nMl 65 502.4 11.1 29.2 66 239.6 13.8 38 67 5053 47.2 93.3 68 119.7 6 4.86 69 596.7 17.3 25.2 70 556.4 18.4 45.6 71 269.7 7.61 19.1 72 633 17.8 24.6 73 479.2 15 22.4 74 145.4 9.47 23.1 75 627.6 6.28 45.7 76 814.5 33.3 44.3 77 431.7 9.44 35.4 78 670.5 42.5 29.6 79 622.9 37.5 15.7 80 524.4 6.08 48.5 81 362 12.2 19 82 1138.8 72.8 20.4 83 713.8 17.3 48.9 84 1405.5 14.2 111.8 實例 d2 Ki fnMl d3 KifnMl 5-HT2A Kj fnMl 85 616.2 9.89 60.2 86 434.1 7.33 38.8 87 939 6.64 73.6 88 201 9.4 59.5 89 434.6 15.1 58.8 90 671.3 50.5 48.9 91 481.3 18.6 32 92 1747.4 12.2 53.3 93 831.6 38.4 30.7 94 428.9 82 134.7 95 640.9 10.8 31.1 96 200.1 5.27 204 97 604.5 23.1 27.8 98 419.5 4.88 31.6 99 232.8 6 151.4 100 714.3 30.9 22.9 101 633 8.85 55.5 102 477.8 11.8 50.6 103 874.3 20.1 112.7
表1 :代表性實例對表現人類（h)受體之HEK293 EBNA細 胞的結合親和性 156645.doc 103-

Claims (1)

  1. 201206938 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物
    X 係0或S ;
    Ο Y 係-C(o)-或-s(o)2-; A 係單鍵或雙鍵， 前提條件為當X係S時，則A係雙鍵； Rl 係氫、C!.7烷基、Cu鹵代烷基、C2-7烯基、C2-7 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、稠合至雜環 烷基之芳基、雜芳基或_N(R6)2 ; 其中Ci.7烧基、Ci-7鹵代炫> 基、C2-7稀基及C2-7 炔基視情況經1個至3個獨立的R4取代；且 其中環烷基、雜環烷基、芳基、稠合至雜環烷 基之芳基及雜芳基視情況經1個至3個獨立的R5 取代； R、R3 獨立地為氫、鹵素、Ci.7烧基、Cu鹵代烧基、 羥基、C〗_7烷氧基或(^_7鹵代烷氧基； 係氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、稠合至雜 環烷基之芳基、雜芳基、-c(o)n(r6)2、-N(R6)2、 -NHCCC^-Cw烷基、羥基、Cw烷氧基、Cw鹵 156645.doc 201206938 代炫氧基、側氧基或_S(〇)2R7，其中環烷基、 雜環烷基、芳基、稠合至雜環烷基之芳基及雜 芳基視情況經1個至3個獨立的R5取代； R5 係鹵素、氰基、Cm烷基、Cm鹵代烷基、環烷 基、雜環烷基、芳基、雜芳基、_c(〇)n(r6)2、 -N(R6)2、-NHCCOXu烷基、羥基、Cw烷氧 基、Cw鹵代烷氧基、側氧基或_s(〇)2r7，其中 環烧基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經j 個至3個獨立地選自鹵基、氰基、Cl 7烷基、 Ci_7自代烷基、羥基、烷氧基及側氧基之群之 取代基取代； R 係氫或Cb7烧基； R 係氫、Cl·7烷基或芳‘，其中芳基視情況經1個 至3個獨立地選自鹵素、氰基、C17烷基、Cl-7 _代烷基、羥基、Cl_7烷氧基、Ci 7iR烷氧基 之群之取代基取代； 及其醫藥上可接受之鹽及酯。 2.如請求項1之化合物，其中 x 係〇或S; γ 係-c(〇)-或-s(o)2-; A 係單鍵或雙鍵， 前提條件為當X係S時，則A係雙鍵； 係虱、Ci_7烧基、Cl-7鹵代烧基、C2-7稀基、C2-7 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或 156645.doc 201206938 -N(R6)2 ;其中Cw烷基、Cw鹵代烷基、C2-7烯 基及c2.7炔基視情況經1個至3個獨立的R4取 代；且其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基 視情況經1個至3個獨立的R5取代； 獨立地為風、齒素、Cu烧基、C 1 · 7鹵代烧基、 ’ 羥基、cle7烷氧基或CN7鹵代烷氧基； 係氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳 q 基、-C(〇)N(R6)2、-N(R6)2、-NHiCCO-CH 烷 基、羥基、C〗-7烷氧基、Ci-7鹵代烷氧基、側氧 基或-s(o)2R7，其中環烷基、雜環烷基、芳基 及雜芳基視情況經1個至3個獨立的R5取代； R5 ^ 係鹵素、氰基、Cw烷基、Ci-7卤代烷基、環烷 基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C(〇)N(R6)2、 -N(R6)2、-NH(CO)-Cl_7烷基、羥基、Cl_7烷氧 6 基、Ci-7鹵代烷氧基、侧氧基或-S(0)2R7 ; 〇 R 係氫或Cw烷基； R? 係氫、C!-7烧基或芳基，其中芳基視情況經1個 至3個獨立地選自齒素、氰基、Ci 7烷基、Ci7 鹵代烷基、羥基、Cl-7烷氧基、CN7鹵代烷氧基 之群之取代基取代； 及其醫藥上可接受之鹽及酯。 求項1或2中任一項之化合物，其中χ係〇且A係單 鍵。 4.如請求+ 或中任一項之化合物’其中χ係〇且a係雙 156645.doc 201206938 月求項1或2中任一項之化合物，其中χ係s且a係雙 鍵。 6·如凊求項1或2中任一項之化合物，其中Y係-C(O)-。 7. 如凊求項1或2中任一項之化合物，其辛R1係氫、CN7烷 基Ci-7鹵代烷基、C2·7烯基、c2_7炔基、環烷基、雜環 烷基、芳基、稠合至雜環烷基之芳基、雜芳基或_N(R6)2 ; 其中ci-7燒基及Cu鹵代烧基視情況經1個至3個獨立的R4 取代，且其中環烷基、芳基及雜芳基視情況經丨個至3個 獨立的R5取代，其中R4及R5係如請求項1中所定義。 8. 如5月求項1或2中任一項之化合物，其中Ri係甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基第二丁基、第 三丁基、異戊基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、正 丁埽基、異丁烯基或丙炔基，其視情況經1個至3個選自 以下列表之取代基取代：氰基、環丙基、環丁基、經羥 基取代之環丁基、環戊基、經甲氧基取代之環戊基、環 己基、經甲氧基取代之環己基、氧雜環丁基、四氫呋喃 基、四氫吡喃基、二噁烷基、苯并間二氧雜環戊烯基、 異噁唑基、經甲基取代之異噁唑基、苯并異噁唑基、羥 基、甲氧基、-C(0)N(甲基L及甲基磺醯基；或…係環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫n比喃 基、苯基、苯并間二氧雜環戊烯基、噻吩基、n比嗪基、 異噁唑基、吡啶基或喹啉基，其視情況經丨個至3個選自 以下列表之取代基取代：氟、氣、氰基、曱基、第三丁 156645.doc 201206938 基、二氟曱基、六氫0比咬基、六氫》比嗓基、經甲基取代 之六氫°比嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、二側氧基硫嗎啉 基、苯基、°比嘻基、吼吐基、噪二嗤基、經甲基取代之 噁二唑基、吡啶基、羥基、甲氧基、第三丁氧基及甲基 磺醯基；或R1係-Ν(甲基）2。 ' 9.如請求項1或2中任一項之化合物，其中R1係甲基、乙 基、異丙基或異戊基，其視情況經1個至3個選自環戊 基、環己基、四氫吡喃基、二噁烷基、異噁唑基、羥 〇 基、甲氧基及甲基續醢基之列表之取代基取代；或R1係 環丙基、苯基、苯并間二氧雜環戊烯基、噻吩基、„比啶 基或啥啉基’其視情況經丨個至3個選自氟、氰基、甲 基、六氫。比嗪基、經曱基取代之六氫吡嗪基、嗎啉基、 經基、甲軋基及甲基績醯基之列表之取代基取代。 1〇.如請求項1或2中任一項之化合物，其中R2係氫。 11 ·如請求項1或2中任一項之化合物，其中R3係氫。 Q 12·如請求項1或2中任一項之化合物，其中R4係氰基、環烷 基、雜環烷基、稠合至雜環烷基之芳基、雜芳基、羥 基、CK7烧氧基、-C(〇)N(甲基）24_s(〇)2R7，其中環烷 基及雜芳基視情況經1個至3個獨立的R5取代，其中R5係 如請求項1中所定義。 13·如請求項1或2中任一項之化合物，其中R4係氰基、環丙 基' 環丁基、經羥基取代之環丁基、環戍基、經甲氧基 取代之環戊基、環己基、經甲氧基取代之環己基、氧雜 環丁基、四氫呋喃基、四氫。比喃基、二噁烷基、苯并間 156645.doc 201206938 一氧雜環戊烯基、異噁唑基、經甲基取代之異噁唑基、 苯并異噁唑基、羥基、曱氧基、_(：(0州（甲基）2或曱基磺 醯基。 14.如請求項中任一項之化合物，其中R4係環戊基、經 甲氧基取代之環戊基、環己基、經甲氧基取代之環己 基、四氫吡喃基、二噁烷基、異噁唑基、經曱基取代之 異噁唑基、羥基、甲氧基或甲基磺醯基。 15 ·如晴求項1或2中任一項之化合物，其中R5係鹵素、氰 基、Cm烷基、Ci_7函代烷基、雜環烷基、芳基、雜芳 基、經基、Ci-7烷氧基或-s(o)2r7，其中雜環烷基及雜芳 基視情況經1個至3個獨立地選自c]_7烷基及側氧基之群 之取代基取代。 I6.如睛求項1或2中任一項之化合物，其中R5係氟、氣、氰 基 甲基、第三丁基、六氫>»比咬基、六氫η比嗪基、經甲 基取代之六氫吡嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、二側氧基硫 嗎琳基、苯基、咄咯基、吡唑基、噁二唑基、經甲基取 代之。惡二°坐基、吡啶基、羥基、甲氧基、第三丁氧基或 甲基續酿基。 17·如請求項1或2中任一項之化合物，其中R5係氟、氰基、 甲基、六氫η比嗓基、經甲基取代之六氫〇比唤基、嗎琳 基、經基、甲氧基或曱基磺醯基。 1 8.如凊求項1或2中任一項之化合物，其中R6係C1 _7烧基。 19.如請求項中任一項之化合物，其中R7係c] 7烷基。 2〇·如印求項1或2中任一項之化合物，其選自由下列組成之 156645.doc -6- 201206938 群： N-{反-4-[2-(4-噻吩并[2,3-c] °比啶-7·基-六氫吡嗪_丨·基> 乙基]-環己基}-乙醯胺； >1-{反-4-[2-(4-噻吩并[2,3-<:]吡啶-7-基-六氫吡嗪-1_基）_ 乙基]-環己基}-丙醯胺； 3-甲氧基-Ν-·{反-4-[2-(4-噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基-六氫吡 嗪-1-基）-乙基]-環己基}-丙醯胺； 2-(反-4-甲氧基-環己基）->1-{反-4-[2-(4-噻吩并[2,3-c]吡 啶-7-基-六氫》比嗪-1-基）-乙基]-環己基}-乙醯胺； 2-(反-3-甲氧基-環戊基）-N-{反-4-[2-(4-噻吩并[2,3-c]»比 唆-7-基-六氮°比°秦_1_基）_乙基]-環己基}-乙酿胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫吡 D秦基]-乙基}·環己基）_乙酿胺’ 反-四氫-0比0南-4-甲酸（4-{2-[4-(2,3 -二氫-n夫嗔并[2,3-c]°比 唆-7-基）-六氮n比唤-1-基]乙基}_環己基）_酿胺， 反_N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶_7_基）-六氫吡 嗪-1-基]-乙基}環己基）-2-(四氫比喃_4-基）_乙醯胺； 反_Ν-(4-{2·[4·(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫吡 嗪-1-基]-乙基}-環己基）_3_曱氧基-丙醯胺； 反_Ν-{4·[2-(4-吱喃并[2,3-c] °比咬_7_基-六氫"比唤-1-基）_ 乙基]-環己基}-乙醯胺； 四氫-吡喃-4-甲酸反-{4·[2-(4-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基-六 氫°比°秦-1-基）-乙基]_環己基卜酿胺’ 反-N-{4-[2-(4-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基-六氫吡嗪-1-基）- 156645.doc 201206938 乙基]-環己基}-2-(四氫比喃-4-基）-乙醯胺； 反-Ν-{4-[2-(4-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基-六氫吡嗪-ΐ_基）_ 乙基]-環己基}-3-曱氧基-丙醯胺； 反-N-{4-[2-(4-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基-六氫β比嗪-i_基）_ 乙基]-環己基}-丙醯胺； 反-2-外消旋-[I，4]二噁烷基-Ν-{4-[2·(4-呋喃并[2,3-c] 吼啶-7-基-六氫°比嗪-1-基）-乙基]-環己基}-乙醯胺； 反-N-{4-[2-(4-呋喃并[2,3-cp比啶-7·基-六氫。比嗪_1_基）_ 乙基]-環己基}-2-曱氧基-乙醯胺； 反-Ν-{4-[2-(4-咬喃弁[2,3-£^]°比咬-7-基-六氮°比°秦-1-基）-乙基]-環己基}-2-曱磺醯基-乙醯胺； 反_>1_(4-{2_[4-(2,3-二氫_呋喃并[2,3-(：]吡啶-7-基）-六氫吡 嗪-卜基]-乙基}-環己基）-丙醯胺； 反_;^-(4-{2-[4-(2,3-二氫_呋喃并[2,3-(：]°比咬-7-基）-六氫吡 嗪-1-基]-乙基}••環己基）-2-[1，4]二噁烷-2-基-乙醯胺； 反-Ν-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫吡 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-2-甲氧基-乙醯胺； 反-]^-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-(：]°比啶-7-基）-六氫吡 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-2_甲磺醯基-乙醯胺； 反_N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶基）_六氫吡 嗪-1-基]-乙基}-環己基）_苯甲醯胺； 環丁烷甲酸反-(4_{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫吼嗪-1-基]-乙基}-環己基）_酿胺； 反善（4-{2-[4-(2,3-二氫-吱喃并[2,3-十比咬-7-基）-六氫。比 156645.doc -8 - 201206938 嗪-1-基]••乙基}-環己基）-3-甲基-丁醯胺； 反-2-環丁基-N-(4-{2-[4-(2,3-· — 氫-吱11南并[2,3-〇]°比°定-7-基）-六氫吼嗪-1-基]-乙基卜環己基）-乙醯胺； 反 _N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-吱喃并[2,3_c]°比唆-7-基）-六氫 11比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）·▼續醢胺； 乙磺酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-吱喃并[2,3_c]°比咬-7-基）-六 氫0比嗪-1-基]-乙基卜環己基）_醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3<]吡啶-7-基）-六氫0比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-2_羥基-乙醯胺； 反_N-(4-{2-[4-(2,3-二氫夫喃并比变-7-基）-六氫0比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）_2_外消旋-(四氫-呋喃_2-基）_乙 醢胺； 反-2-環丙基-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氮π比**秦-i_基]-乙基}_環己基）_乙酿胺’ 反-2-氰基-Ν-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫。比嗪-1-基]-乙基}-環己基）·乙醯胺； 反-N-(4 -{2 -[4-(2,3-二氣-fl夫喃并[2,3-。]°比咬-7-基）-六風0比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-2-(S)-[l，4]二噁烷-2_基-乙醯 胺； 反_N_(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3_c]〇比啶-7-基）-六氫吡 嗪-1-基]-乙基卜環己基）-3,3,3-三氟-丙醯胺； 四氫-呋喃-3-曱酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡 。定-7 -基）-六氮°比°秦-1 -基]-乙基}-環己基）-酿胺， 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫吡 156645.doc -9- 201206938 嗪-1-基]-乙基}_環己基^^(^-[丨⑷二°惡烷·2·基-乙醯 胺； 反-環丙烷曱酸（4-{2-[4-(2,3_二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫0比嗓-1-基]-乙基卜環己基）_醢胺； 反_]^-(4-{2-[4-(2,3-二氫-吱喃并[2,3-(：]"比嚏-7-基）-六氫。比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-異丁醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氣-β夫喃并[2,3-(：]°比咬-7-基）-六氫0比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺； 喹啉-4-甲酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫"比嗪-1-基]-乙基}-環己基）_醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫吼 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-4-氟-苯甲醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]"比啶-7-基）-六氫》比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-N'，N'-二甲基-琥珀醯胺； 反-4-曱基·戊酸（4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶_7_ 基）-六氫吼嗪-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫吼 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-2-(3-甲基-異噁唑-5-基）-乙醯 胺； 1-羥基-環丙烷甲酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c] 0比啶-7-基）-六氫吡嗪-1-基]-乙基}-環己基）_醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-吱喃并[2,3-c]。比变-7-基）-六氫°比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-丁醯胺； 反-N-(4-{2-[4_(2,3-二氫-»夫喃并[2,3-(：]°比咬-7-基）-六氫0比 156645.doc • 10- 201206938 嘻-1 -基]-乙基}· ί哀己基）-3 ·經基-3 -甲基-丁酿胺， 反-(R)-N-(4-{2-[4_(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吼啶-7-基）-六 氮σ比σ秦-1-基]-乙基}-環己基）-4,4,4 -二氣-3-經基-丁酿 胺； 反-(S)-3-羥基-戊酸（4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吼 ’ 淀-7 -基）_六風°比ϋ秦 1 -基]-乙基}-壤己基）-酿胺， 反_Ν-(4-{2-[4_(2,3·二氫·呋喃并[2,3-c]吼啶_7_基）·六氫吼 °秦-1-基]-乙基}-ί衷己基）-3-^基-丙酿胺； ^ 反-Ν-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]。比啶-7-基）-六氫吼 °秦-1-基]•乙基}-壞己基）-2,2,2-二氣-乙酿胺， 戊酸反-(4-{2-[4·(2,3-二氫-呋喃并[2,3_c]吡啶-7-基）-六氫 ϋ比°秦-1-基]-乙基}-環己基）·酿胺； 反- Ν·(4-{2_[4_(2,3 -二風-ϋ夫喃并[2,3-c]σ比唆-7-基）-六風 口比 嘻-1-基]-乙基}-壤己基）-2-((lS，3S)-3 -甲氧基-壞戊基）-乙 醯胺； 反- N-(4-{2-[4-(2,3-二風-α夫喃并[2,3-c]n比淀-7-基）-六鼠 °比 唤-1-基]-乙基}-壤己基）-甲酿胺， 反-4-氯-Ν-(4_{2-[4-(2,3·二氫-呋喃并[2,3-c]吼啶-7-基）-六虱°比ϋ秦-1 -基]-乙基}-壤己基）-苯曱酿胺， 反- Ν- (4-{2·[4-(2,3 -二風 _咬°南并[2,3-c]σ比淀-7-基）-六鼠。比 嗓-l -基]•乙基}-壞己基）-4 -二氣甲基-苯曱酿胺， 反-4-第三丁基-Ν-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7 -基）_六風°比嘻-1 -基]•乙基}-壞己基）-苯曱酿胺， 反-N_(4-{2-[4_(2,3 -二氮-咬喃弁[2,3-c]π比唆-7-基）六風σ比 156645.doc -11 - 201206938 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-4-六氫》比啶-1-基-苯甲醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫吡 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-(RS)-3,3,3-三氟-2-經基-丙醯 胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）_六氫0比 嗪-1-基]-乙基卜環己基）-2-羥基-2-甲基-丙酿胺； 苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸反_(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]°比啶-7-基）-六氫"比嗪-1-基]-乙基卜環己基）-醯胺； 3-甲基-異噁唑-5-甲酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氛-吱11南并[2,3-c]"比啶-7-基）-六氫0比嗪-1-基]-乙基}_環己基）_醢胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫夫喃并[2,3-c]°比咬-7-基）-六氫 η比 嘻-1 _基]-乙基}-ί哀己基）-3,3-·一甲氧基-丙酿胺’ 反_]^-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-(；]吡°定-7-基）-六氫吡 嗪-1-基]-乙基}_環己基）_4,4_二曱氧基-丁醯胺； 反_;^-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-(；]°比咬-7-基）-六氫'1比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-3-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯曱醯胺； 反_]^-(4-{2-[4-(2,3-二氫-吱喃并[2,3-〇]°比咬-7-基）-六氫。比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-4-吡唑-1-基-苯甲醯胺； 反_Ν-(4-{2-[4-(2,3-二氫-吱喃并[2,3-cp比咬-7-基）-六氫°比 嗪-1_基]-乙基}-環己基）-4-吡咯-1-基-苯甲醯胺； 反_2,4-二氯_^-(4-{2-[4-(2,3-二氫-。夫喃并[2,3-(：]°比咬-7-基）-六氫0比嗪-卜基]-乙基}-環己基）_苯曱醯胺； 156645.doc •12· 201206938 反·Ν·(4-{2-[4·(2,3-二氮-咬喃并[2,3-c]p比淀-7_基）-六氮0比 11秦-1 -基]-乙基}-壞己基）-4-(4-曱基-六風。比σ秦-1 -基）-本曱 醯胺； 反- Ν-(4-{2-[4-(2,3-二氮-咬喃并[2,3-c]17比淀-7-基）-六鼠 17比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-6-甲基·菸鹼醯胺； 聯苯-4-曱酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六鼠σ比嘻-1-基]-乙基}_壞己基）_酿胺， 反·Ν·(4_{2_[4-(2,3_二風-咬 σ畜并[2,3-c]°比 °定-7基）六鼠 °比 17秦· 1 _基]-乙基} •壞己基）-4 -。比唆-3 -基-苯甲酿胺， 反-4-氮基 _Ν_(4·{2·[4-(2,3-:鼠-咬喃并[2,3-c] °比唆-7· 基）-六鼠。比唤_ 1 -基]-乙基} "壤己基）_本曱酿胺， 反-Ν-(4-{2·[4-(2,3 -二鼠-咬喃并[2,3_c]σ比淀-7-基）-六鼠σ比 11秦-1 -基]-乙基}-壞己基）-6 -嗎淋_ 4 -基-洛驗酿胺， 反-Ν-(4·{2-[4_(2,3 -二風-咬喃并[2,3-c]。比淀-7·基）-六氮°比 17秦-1 -基]-乙基} - ί哀己基）_4- (1，1 _二側氧基-1 λ6 _硫嗎琳-4· 基）-苯甲醯胺； 反-2-苯并[d]異噁唑-3-基-Ν·(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并 [2，3 - c ]。比咬-7 -基）-六氮°比唤_ 1 -基]-乙基}-壞己基）-乙酿 胺； 反-4-第三丁氧基-Ν·(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吨 啶-7-基）-六氫吼嗪-1-基]-乙基}-環己基）-苯甲醯胺； 喹啉-6-曱酸反-(4·{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氮°比嗓-1-基]-乙基}-壞己基）_酿胺， 5-嗎啉-4-基-吡嗪-2-甲酸反-(4_{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并 156645.doc •13- 201206938 [2,3_C]D比啶-7_基）·六氫°比嗪-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 1_羥基-環丁烷甲酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c] 吡啶-7·基）_六氫lI比嗪-丨-基]·乙基卜環己基）_醯胺； 反_2_苯并[1，3]間二氧雜環戍烯-5-基-N-(4-{2-[4-(2,3-二 氫-呋喃并[2,3-c]吡啶_7_基）_六氫吡嗪-卜基卜乙基卜環己 基）-乙酿胺； 5-曱磺醯基-噻吩-2-甲酸反_(4_{2_[4_(2,3·二氫-呋喃并 [2,3-c]«比啶基）-六氫π比嗪-卜基]_乙基卜環己基）_醯胺； (RS)-四氫-»夫喃-2-甲酸反_(4_(2-[4-(2,3-二氫-°夫喃并 [2,3-c]»比啶-7-基）-六氫吼嗪-丨—基卜乙基卜環己基）_醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫吡 嗪-卜基]-乙基}-環己基）-(RS)-2-曱基-丁醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫吡 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-4.4.4-三氟-丁醯胺； 2,2-二氟-環丙烷曱酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3_ c]«比啶-7-基）-六氫吡嗪-1-基]-乙基卜環己基）-醯胺； 丁 -2-炔酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫°比嗪-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； (E)-戊-3-烯酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]。比啶-7-基）-六氫吡嗪-1-基]_乙基}_環己基）_醯胺； 3-甲基-丁-2-烯酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]wb 咬-7-基）-六氫D比嗓-1-基]-乙基}_環己基）-酿胺； 反<>?-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫π比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-3,3 —二甲基-丁醯胺； 156645.doc -14- 201206938 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫吡 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-2,2-二曱基·丙醯胺； 反-4-羥基-4-甲基-環己烷曱酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃 并[2,3-c]吼啶-7-基）-六氫》比嗪-1-基]-乙基}-環己基）-醯 胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3 -二鼠-咬 °南弁[2，3- c]n比咬-7-基）-六鼠0比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-反-2-(4-曱氧基-環己基）-乙醯 胺； 順-4-羥基-4-甲基-環己烷曱酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃 并[2,3-c]»比啶-7·基）-六氫吼嗪-1-基]-乙基}-環己基）-醯 胺； 反-3-(4-{2-[4-(2,3-二氮-咬喃弁[2,3-〇]11比咬-7-基）-六鼠11比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-1,1-二曱基-脲； N1-(反- 4- {2-[4-(2,3 -二氮夫 D南弁[2,3-c]D比咬-7-基）-六鼠 。比嗪-1-基]-乙基}-環己基）-N,N-二甲基磺醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-吱喃并[2,3-c]D比咬-7-基）-六氫0比 π秦-1_基]-乙基}-環己基）_ 4 -氣-苯續酿胺， (RS)-四氮-0比0南-3-甲酸反-(4-{2-[4-(2,3-二風-0夫喃并 [2,3-c]°比啶-7-基）-六氫》比嗪-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 反-Ν-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]。比啶-7-基）-六氫《比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-2-氧雜環丁-3-基-乙醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3 -二鼠-°夫喃弁[2,3-c]α比 α定-7-基）-六氮0比 唤-1 -基]-乙基}-琢己基）-笨續酿胺， 反-(R)-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六 156645.doc -15- 201206938 氫吡嗪-1-基]-乙基}-環己基）-2-甲氧基-丙醯胺； 反-1^(4-{2-[4-(2,3-二氫-吱喃并[2,3-(^]°比啶-7-基）-六氫0比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-(Rs)-3_甲氧基-丁醢胺； 反-Ν-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3_c]°比啶_7-基）_六氫吡 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-2-(1-羥基-環丁基）_乙醯胺； (R)-3-羥基-戊酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡 啶-7-基）-六氫°比嗪-1-基]-乙基}_環己基）_醯胺；及 其醫藥上可接受之鹽及酯。 21.如請求項1或2中任一項之化合物，其選自由下列組成之 群： N-·{反-4-[2-(4-π塞吩并[2,3-〇]°比咬-7-基-六氯"比1>秦基）_ 乙基]-環己基}-乙醯胺； Ν-{反_4-[2-(4-噻吩并[2,3-c]°比啶-7-基-六氫吡嗪-1-基）_ 乙基]-環己基}-丙醯胺； 3 -甲氧基-N-{反-4-[2-(4-σ塞吩并[2,3-c]n比咬-7-基-六氫〇比 嗪-1-基）-乙基]-環己基}-丙醯胺； 2-(反-4-甲氧基-環己基）_;^-{反-4-[2-(4-嗟吩并[2,3-<:]0比 啶-7-基-六氫吼嗪-1-基）_乙基]_環己基}_乙醯胺； 2_(反_3 -甲氧基-ί衣戊基）_ν_·[反-4-[2-(4-°塞吩并[2,3-c] 0比 啶-7-基-六氫》比嗪-1-基）_乙基]_環己基乙醯胺； 反->1-{4-[2-(4-0夫锋并[2,3-(；]°比咬-7-基-六氫"比嗪_1_基）_ 乙基]-環己基}-乙醢胺； 反-Ν-{4-[2-(4-呋喃并[2,3-c]吼啶-7-基-六氫。比嗪_1_基）_ 乙基]-環己基}-2-(四氫-吡喃-4-基）-乙醯胺； 156645.doc -16· 201206938 反夫喃并[2,3-c]11比唆-7_基-六風。比17秦-1 -基）-乙基]-壞己基} - 3 -曱乳基-丙酿胺， 反-Ν·{4-[2-(4-σ夫喃弁[2,3-c] °比咬-7 -基-六鼠°比°秦-1 -基）_ 乙基]-環己基卜丙醯胺； 反 _2_ 外消旋-[1，4]二噁烷-2-基-N_{4-[2-(4-呋喃并[2,3-c] σ比唉-7 -基-六氮°比嗓-1 -基）-乙基]-ϊ哀己基}-乙酿胺， 反-Ν-{4_[2-(4-σ夫喃并[2,3-c] °比°定-7-基-六風。比α秦-1 _基）_ 乙基]-壞己基} - 2 -曱氧基-乙酿胺， 反-Ν-{4-[2-(4-σ夫喃弁[2,3_c] °比σ定-7-基-六鼠°比ϋ秦-1 -基） 乙基]-環己基卜2-曱磺醯基-乙醯胺； 反-Ν_(4-{2-[4_(2,3 -二風-°夫喃并[2,3_c]。比淀-7_基）六風。比 σ秦-1 -基]-乙基}-$哀己基）-2-[1，4]二σ惡烧-2-基-乙酿胺， 反·Ν-(4-{2-[4-(2,3-二氫·呋喃并[2,3-c]吼啶-7-基）-六氫。比 °秦_ 1 -基]-乙基}-環己基）-2-(S)-[l，4]二°惡烧-2-基-乙酿 胺； 反-Ν·(4-{2-[4-(2,3 -二風-咬。南弁[2,3_c]°比淀-7-基）-六風 0比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-4-嗎啉-4-基-苯曱醯胺； 喹啉-4-甲酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）·六氮ϋ比喚-1 ·基]-乙基}-壞己基）-S莲胺， 反-Ν-(4_{2-[4-(2,3 -二風-咬喃弁[2,3-c]υ比淀-7-基）-六風°比 σ秦-1-基]-乙基}-壞己基）-4•氣-苯曱酿胺， 反-4-曱基-戊酸（4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3_c]吡啶-7-基）-六氮°比唤-1-基]-乙基}-環己基）-酿胺， 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二風-咬喃并[2,3-c]^比 σ定-7-基）-六氣口比 156645.doc •17- 201206938 嗪-1-基]-乙基卜環己基）-2-(3-甲基-異噁唑-5-基）-乙醯 胺； 1-羥基-環丙烷甲酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c] 吡啶-7-基）-六氫吡嗪-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 反_N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]"比啶-7-基）-六氫0比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-2-((lS，3S)-3-甲氧基-環戊基）-乙 醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基）-六氫0比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-2-羥基-2-甲基-丙醯胺； 苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-曱酸反-(4-{2-[4-(2,3-二氫_ 呋喃并[2,3-c]"比啶-7-基）-六氫吼嗪-1-基]-乙基}-環己基）· 醯胺； 反-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]°比啶-7-基）-六氫0比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-3,3-二曱氧基-丙醯胺； 反-：^-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-〇]°比啶-7-基）-六氫°比 嗪-1-基]-乙基}-環己基）-4-(4_甲基-六氫°比唤_1-基）_苯曱 醯胺； 反_]^-(4-{2-[4-(2,3-二氫-咬喃并[2,3-〇]'1比咬-7-基）-六氫0比 嗪-1-基]-乙基}_環己基）-6_甲基-於驗醢胺； 反-4-氰基-N-(4-{2-[4-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]"比咬-7-基）-六氫°比嗪_卜基]-乙基環己基）_苯甲醯胺； 反 _>^-(4-{2-[4-(2,3-二氫-0夫喃并[2,3-(：]"比唆-7-基）-六風〇比 唤-1-基]-乙基卜環己基）_6_嗎琳_4_基-於驗醯胺； 5-甲石黃酿基-嘆吩-2-甲酸反-(4-{2_ [4-(2,3-二氫夫喃并 156645.doc -18· 201206938 [2,3-cP比啶-7-基）-六氫吼嗪-i_基]-乙基}-環己基）_醯胺； 及 其醫藥上可接受之鹽及酯。 22. —種製備如請求項1至21中任一項之化合物之方法，其 包含： a)使式（V)化合物 〇
    (V) 與式 ϊ^(：(0)〇Η、R^C^C^OR或 Κ^(0)2(：1之化合物反 應，其中X、Υ、A、R1、R2及R3係如請求項1至21中 任一項中所定義且R係Cw烷基；或 b)使式（II)化合物
    (Π) 與式（VI)化合物反應
    (VI) 其中X、Y、A、R1、R2及R3係如請求項【至^中任一 項中所定義。 其可藉由如請求項22 23.如請求項1或2中任一項之化合物 156645.doc -19- 201206938 之方法來獲得。 24. 種'^樂組合物，其包含如i主 Gs如晴求項1至21中任一項之化 合物及醫藥上可接受之賦形劑。 25.如請求項1或2中任一 質。 項之化合物， 其用作治療活性物 如》f求項1或2中任-項之化合物，其用於治療或預防精 神障礙抑鬱症、焦慮症、藥物成痛、注意力缺陷伴過 動障礙、癡呆及記憶損害，其中精神障礙包括精神分裂 症、與精神分裂症相關之正向、負向及/或認知症狀、情 感性分裂症、雙相型疾病、躁狂症、精神病性抑鬱症、 及包括偏執狂及妄想在内之其他精神病。 A 一種如請求項丨仙中任—項之化合物之㈣，其用於 製備用於治療或預防以下疾病之藥劑：精神障礙、抑營 症、焦慮症、藥物成瘾、注意力缺陷伴過動障礙、癡呆 及記憶損害’其中精神障礙包括精神分裂症、與精神分 裂症相關之正向、負向及/或認知症狀、情感性分裂症、 雙相型疾病、躁狂症、精神病性抑鬱症、及包括偏執狂 及妄想在内之其他精神病。 156645.doc -20- 201206938 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    156645.doc
TW100123741A 2010-07-06 2011-07-05 Novel anellated pyridine compounds TW201206938A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10168490 2010-07-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201206938A true TW201206938A (en) 2012-02-16

Family

ID=44546276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100123741A TW201206938A (en) 2010-07-06 2011-07-05 Novel anellated pyridine compounds

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8470828B2 (zh)
EP (1) EP2590984B1 (zh)
JP (1) JP2013533872A (zh)
KR (1) KR20130097149A (zh)
CN (1) CN102958936B (zh)
AR (1) AR082111A1 (zh)
BR (1) BR112013000189A2 (zh)
CA (1) CA2801583A1 (zh)
ES (1) ES2533063T3 (zh)
HK (1) HK1179964A1 (zh)
MX (1) MX2012014135A (zh)
RU (1) RU2013102401A (zh)
TW (1) TW201206938A (zh)
WO (1) WO2012004206A1 (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110092554A1 (en) * 2007-11-19 2011-04-21 Richard Chesworth 1,3,5 tri-subtituted benzenes for treatment of alzheimer's disease and other disorders
CN101945848A (zh) 2007-12-20 2011-01-12 英维沃医药有限公司 四取代的苯
US8586579B2 (en) * 2010-06-21 2013-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Anellated pyridine compounds
US8921397B2 (en) 2011-05-04 2014-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane-piperidine compounds
US9376396B2 (en) 2012-10-22 2016-06-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Acylaminocycloalkyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of dopamine D3 receptor
UY35420A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Abbvie Inc Compuestos de acilaminocicloalquilo apropiados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3
AR095264A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Abbvie Deutschland Compuestos de acilaminocicloalquilo apropiados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3
CN106518841B (zh) * 2015-09-15 2019-03-05 浙江京新药业股份有限公司 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用
WO2017045599A1 (zh) * 2015-09-15 2017-03-23 浙江京新药业股份有限公司 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用
JP7015092B2 (ja) 2016-07-28 2022-02-02 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する含窒素縮環化合物
KR20200112910A (ko) 2018-01-26 2020-10-05 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 도파민 d3 수용체 길항 작용을 갖는 축환 화합물
JP7250405B2 (ja) 2018-01-26 2023-04-03 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する環式化合物
CN113754580B (zh) * 2020-06-05 2023-04-25 上海中泽医药科技有限公司 一种吡啶吗啉类化合物、其制备方法及其应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4596792B2 (ja) * 2004-02-24 2010-12-15 あすか製薬株式会社 ５−ｈｔ１ａ作動作用と５−ｈｔ３拮抗作用を併有する薬剤
HUP0500170A3 (en) * 2005-02-03 2007-11-28 Richter Gedeon Nyrt Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
EP1987019B1 (en) 2006-02-17 2012-11-28 F. Hoffmann-La Roche AG Benzoyl-piperidine derivatives as 5ht2/d3 modulators
EP1870405A1 (en) 2006-06-22 2007-12-26 Bioprojet Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
JP5502733B2 (ja) * 2007-07-26 2014-05-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ５−ｈｔ２ａ及びｄ３受容体の二重のモジュレーター
CN101778820B (zh) 2007-08-09 2012-12-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为5-ht2a和d3受体双重调节剂的苯甲酰基-哌啶衍生物
CA2735400A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperazine d3 and 5-ht2a receptor modulators
JP2012502948A (ja) 2008-09-23 2012-02-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ドーパミンｄ３受容体の調節剤として有用なイソオキサゾロ［４，５］ピリジン−３−イル−ピペラジン誘導体
AU2009296047A1 (en) 2008-09-23 2010-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridinylpiperazin derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors
KR20110059649A (ko) 2008-09-23 2011-06-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 도파민 ｄ3 수용체의 조절제로서 유용한 벤조〔ｄ〕이속사졸-3-일-피페라진 유도체
US8586579B2 (en) * 2010-06-21 2013-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Anellated pyridine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AR082111A1 (es) 2012-11-14
JP2013533872A (ja) 2013-08-29
EP2590984B1 (en) 2015-01-28
CN102958936A (zh) 2013-03-06
MX2012014135A (es) 2013-01-29
US8470828B2 (en) 2013-06-25
HK1179964A1 (zh) 2013-10-11
EP2590984A1 (en) 2013-05-15
RU2013102401A (ru) 2014-08-20
KR20130097149A (ko) 2013-09-02
US20120010201A1 (en) 2012-01-12
ES2533063T3 (es) 2015-04-07
BR112013000189A2 (pt) 2016-05-24
CA2801583A1 (en) 2012-01-12
CN102958936B (zh) 2015-10-21
WO2012004206A1 (en) 2012-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201206938A (en) Novel anellated pyridine compounds
US11802131B2 (en) Glutarimides for medical treatment
US8586579B2 (en) Anellated pyridine compounds
JP5287257B2 (ja) アシルグアニジン誘導体
WO2010101230A1 (ja) キノキサリン化合物
CA2823480A1 (en) Novel benzodioxole piperidine compounds
EP2675798B1 (en) Novel benzodioxole piperazine compounds
US8877778B2 (en) Benzofurane compounds
US8921397B2 (en) Benzofurane-piperidine compounds
WO2005100355A1 (ja) 環状アミン化合物
CN118108706A (zh) 戊二酰亚胺
TW201309667A (zh) 新穎苯并間二氧雜環戊烯哌□化合物