KR20070057693A - 에네-아마이드 유도체의 제조 방법 - Google Patents

에네-아마이드 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR20070057693A
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Abstract

본 발명은 비균질 촉매의 존재하에 화학식 (2)의 옥심 유도체를 화학식 (3)의 아실 유도체로 가수분해/이성질화 반응시키는 것을 포함하는 화학식 (1)의 에네-아마이드 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112006042061126-PCT00017
(상기 식에서,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬아릴, 아릴, 헤테로사이클, 시아노, 알콕시, 아릴옥시, 카복실, 카바모일, -CONR5R6(여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 알킬, 아릴알킬, 아릴기이거나, R5 및 R6은 함께 고리를 형성할 수 있다) 또는 -COOR5기(여기서 R5는 알킬, 사이클로알킬, 알킬아릴 또는 아릴기이다)로서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬아릴 및 아릴기는 관능기 또는 R5로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
R1 및 R2는 함께 고리(여기서, 고리는 모노-, 디- 및 보다 고급 폴리사이클릭 고리계이다)를 형성할 수 있고, 상기 고리는 관능기 또는 R5로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
R4는 수소 원자, 알킬, 아릴, 알킬아릴기로서, 상기 기들은 Cl, Br 또는 F와 같은 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
X는 산소 원자 또는 이탈기이며;
m은 정수 1 또는 2이고;
m이 1일 때 X는 이탈기이고, m이 2일 때 X는 산소 원자이다)
<화학식 2>
Figure 112006042061126-PCT00018
(상기 식에서, R1, R2 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다)
<화학식 3>
(R4CO)mX
(상기 식에서, R4, m 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다)
아민 유도체, 에네-아마이드 유도체, 가수분해 반응

Description

에네-아마이드 유도체의 제조 방법{New Process for the Synthesis of Ene-amide Deriverates}
본 발명은 비대칭 가수분해 반응에 귀중한 기재로서 활성 약물에 필요한 중요 중간체로 알려진 순수 거울상이성질체 아민 유도체를 합성하는데 유용한 에네-아마이드 유도체의 대규모 제조방법에 관한 것이다.
선행 기술, 예를 들어, WO 99/18065에는 에네-아마이드 전구체를 제조하기 위한 몇가지 방법이 기재되어 있으나, 이러한 방법들은 대규모 생산 공정에는 일반적이지 않고 적절하지도 않다.
몇몇 논문(JOC, 1998, 63, p 6084 of the authors M. Burk and Coll. and JOC, 1999, 64(6), p 1775 of the authors X. Zhang and Coll.)에 무수 아세트산/아세트산의 존재하에 또는 단지 아세트산만의 존재하에 옥심 유도체를 금속 철로 환원시키는 것을 포함하는 에네-아마이드 화합물의 합성 방법이 기재되어 있다.
미국 특허 제4,194,050호에는 무수 카복시산의 존재하에 옥심 유도체를 루테늄 촉매로 환원시키는 것을 포함하는 에네-아마이드 화합물의 합성 방법이 기재되어 있다.
그러나, 이러한 방법들은 상기의 조건하에서 생성물이 열화되는 점, 생성물의 분리를 촉진시키기 위해 조-용매를 사용하는 점, 고난도 정제를 필요로 하는 순수하지 않은 에네-아마이드가 생성되는 점 및 수율 조절이 곤란한 점과 같은 한계를 나타내고 있다.
선행 기술의 방법들은 에네-아마이드 유도체의 대규모 생산 공정에 부적합하기 때문에 비대칭 가수분해 반응을 통한 키랄 아민의 상업적 제조에는 적용할 수 없다.
본 발명에 따른 방법은 양호한 수율로 에네-아마이드를 수득할 수 있고, 생성물의 분리가 매우 용이하며, 생성물의 순도가 훌륭하고 및 재현가능한 공정이라는 이점을 제공한다.
본 발명에 따른 방법은 비대칭 또는 그렇지 않은 가수분해 반응을 통하여 아민 유도체를 공업적으로 대량 생산하는데 매우 적절하다. 이러한 비대칭 또는 그렇지 않은 아민 유도체는 활성 약물 제조에서 중간체로서 사용된다.
본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 화합물을 비균질 촉매의 존재하에 화학식 3의 아실 유도체로 가수분해-이성질화 반응시키는 것을 포함하는 화학식 1 화합물의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
<반응식 1>
Figure 112006042061126-PCT00001
(상기 식에서,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬아릴, 아릴, 헤테로사이클, 시아노, 알콕시, 아릴옥시, 카복실, 카바모일, -CONR5R6(여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 알킬, 아릴알킬, 아릴기이거나, R5 및 R6은 함께 고리를 형성할 수 있다) 또는 -COOR5기(여기서 R5는 알킬, 사이클로알킬, 알킬아릴 또는 아릴기이다)로서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬아릴 및 아릴기는 관능기 또는 R5로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
R1 및 R2는 함께 고리(여기서, 고리는 모노-, 디- 및 보다 고급 폴리사이클릭 고리계이다)를 형성할 수 있고, 상기 고리는 관능기 또는 R5로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
R4는 수소 원자, 알킬, 아릴, 알킬아릴기로서, 상기 기들은 Cl, Br 또는 F와 같은 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
X는 산소 원자 또는 이탈기이며;
m은 정수 1 또는 2이고;
m이 1일 때 X는 이탈기이고, m이 2일 때 X는 산소 원자이다)
본 명세서에서 사용된 용어들은 문장의 전후 관계에 따라고, 그렇지 않은 경우에는 다음과 같이 정의된다;
"알킬"이라는 용어는 바람직하게는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하며, 예를 들어, 관능기 또는 R5로 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸일 수 있느나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 바람직하게는 3 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬기를 의미하며, 예를 들어, 관능기 또는 R5로 임의로 치환된 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"사이클로알킬알킬"이라는 용어는 바람직하게는 3 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬알킬기를 의미하며, 예를 들어, 관능기 또는 R5로 임의로 치환된 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실메틸일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"아릴"이라는 용어는 바람직하게는 6 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 아릴기를 의미하며, 예를 들어, 관능기, 알킬 또는 융합된 아릴로 임의로 치환된 페닐, 톨릴, 자일릴, 쿠메닐, 나프틸일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니고, 또한 "아릴"은 O, N 또는 S와 같은 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 헤테로아릴기를 의미할 수도 있으며, 예를 들어, 관능기, R5, 알킬 또는 융합된 아릴로 임의로 치환된 푸릴, 티에닐, 피르롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피라질, 피리미디닐, 인돌릴, 카바졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"알킬아릴"이라는 용어는 바람직하게는 6 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 알킬아릴기를 의미하며, 예를 들어, 관능기 또는 R5로 임의로 치환된 벤질, 펜에틸, 나프틸메틸일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로사이클"이라는 용어는 바람직하게는 O, N 또는 S와 같은 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 6 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 헤테로사이클기를 의미하며, 예를 들어, 관능기, R5 또는 융합된 아릴기로 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 이미다졸릴, 피페리딜, 인돌리닐일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"관능기"라는 용어는 할로겐 원자, 또는 -OH, -OR5, -CN, -COOR5, -COR5, -CONR5R6, -OCOR5, -NH2, -NHR5-, -NR5R6, -NO2, -SH, -SR5를 포함하는 기로서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 알킬, 알킬아릴 또는 아릴기이거나, R5 및 R6는 함께 고리를 형성할 수 있다.
"이탈기"라는 용어는 바람직하게는 -COR5, -CO2R5, -SO2R5, -COCC13, -SO2F, -SO2CF3, -SO2CH2CF3기 중 하나로서, R5는 알킬, 알킬아릴 또는 아릴기이다.
"고리"라는 용어는 바람직하게는 4 내지 30개의 탄소 원자가 고리를 형성한 것을 의미하며, 예를 들어, 하기 화학식의 화합물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
Figure 112006042061126-PCT00002
(상기 식에서,
-R1-R2는 관능기 또는 융합된 아릴로 임의로 치환된 메틸렌, 디메틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 헥사메틸렌 결합이다)
또한, 본 발명은 하기 화학식들로 나타낸 가장 바람직한 화합물에 관한 것이다.
<화학식 2A>
Figure 112006042061126-PCT00003
(상기 식에서,
n1은 정수 0 내지 4이고, m1 및 m2는 각각 정수 0 내지 4이며, R7 및 R8은 동일하거나 상이하며 수소 원자, 관능기, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 알킬아릴이다)
<화학식 2B>
Figure 112006042061126-PCT00004
(상기 식에서,
n1 및 n2는 정수 0 내지 4이고, Q는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬기로서, 상기 기들은 하나 이상의 관능기로 치환되거나 치환되지 않은, 바람직하게는 관능기로 치환되거나 치환되지 않은 알파- 또는 베타-테트랄론-옥심 유도체, 알파- 또는 베타-인다논-옥심 유도체이다)
Figure 112006042061126-PCT00005
(상기 식에서,
R3, R7, R8 은 상기에서 정의한 바와 같고, R9, R10은 각각 독립적으로 수소 원자, 관능기, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 알킬아릴이다)
<화학식 2C>
Figure 112006042061126-PCT00006
(상기 식에서,
n1, n2, R3 및 Q는 상기에서 정의한 바와 같고, R11은 수소 원자, 알킬, 아릴이다)
<화학식 2D>
Figure 112006042061126-PCT00007
(상기 식에서,
n1, n2, R3, R7, R8, R9 및 Q는 상기에서 정의한 바와 같다)
<화학식 2E>
Figure 112006042061126-PCT00008
(상기 식에서,
R4는 수소 원자, 알킬, 아릴, 알킬아릴기로서, 상기 기들은 Cl, Br 또는 F와 같은 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않고;
R7, R8, R9 및 R10은 동일하거나 상이하나 동시에 수소 원자는 아닌 것으로서, 수소 원자, 관능기, 알킬, 아릴기이고, 바람직하게는 R7, R8 및 R10은 수소 원자이고, R9는 메톡시이며, R4는 메틸이다)
또한, 본 발명은 약제학적으로 유용한 아민 또는 아마이드 유도체를 제공하기 위한, 비대칭 또는 그렇지 않은 가수분해 반응에서 이들 가장 바람직한 화합물의 용도에 관한 것이다.
비균질 촉매는 Pd, Ir, Pt, Rh 및 Ni 촉매, 바람직하게는 Ir 또는 Rh 촉매와 같은 금속을 기재로 한다.
비균질 촉매는 산화물 또는 금속 형태로 사용되고, 적절한 담체상에 지지될 수 있다(예를 들어, Ir/탄소, Ir/알루미나, Rh/탄소 또는 Rh/알루미나).
본 발명의 실시 방법을 하기에서 설명한다.
화학식 2의 화합물은 씬-형(syn-form), 안티-형(anti-form) 또는 이들의 혼합-형(mixed-form)의 것을 사용할 수 있다.
화학식 (3)의 화합물은 옥심 1 몰 당량에 대해 2 몰 당량 이상의 양으로 사용되어야 하고, 용매와 결합된 반응제로서 다량으로 사용할 수도 있다.
촉매는 옥심 유도체 1 몰 당 0.001 내지 30 몰%의 양으로 사용된다.
본 발명의 방법은 적절한 용매에서 수행된다. 적절한 용매는 비양자성 비염기성 용매, 예를 들어, 에테르(테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 디에틸 에테르 등이 있으나, 이에 제한되지는 않는다) 또는 방향족 탄화수소(벤젠, 톨루엔 등이 있으나 이에 제한되지는 않는다) 또는 카복실 무수물 또는 할로겐화 탄화수소 또는 저급 카복실산 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명의 방법은 -20 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 내지 120 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 가수분해 반응은 0.5 내지 20 bar의 수소 압력하에서 수행된다.
본 발명의 방법은 0.5 내지 24 시간 동안 수행된다.
본 발명의 방법은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소를 포함하지 않는 유기 또는 무기 염을 함유하는 물로 세척하는 단계인 화학식 (1)의 화합물의 유기 용액의 활성화 단계를 포함한다.
유기 또는 무기 염은 포스페이트, 설페이트, 아세테이트, 시트레이트, 포르메이트, 보레이트, 카보네이트 또는 암모늄으로부터 선택할 수 있고, 포스페이트가 바람직하다.
상기의 세척 단계는 용액의 pH를 중성이 되도록 한다. 분리된 생성물은 할로겐 이온을 포함하지 않는다. 이들 할로겐 이온은 이어지는 비대칭 가수분해 반응 동안 촉매를 방해함으로써 반응 수율에 영향을 끼칠 수 있다. 결과적으로, 이러한 세척 단계는 후속 비대칭 가수분해 반응을 위하여 보다 질이 좋은 출발 물질을 얻을 수 있도록 한다.
본 발명은 하기의 실시예로 부터 보다 잘 이해될 것이다.
하기의 실시예에 의하여 본 발명을 예시하나, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 : β-테트랄론으로부터 엔아마이드의 제조
Figure 112006042061126-PCT00009
실시예 1a : Rh/C를 이용하여 베타-테트랄론으로부터 엔아마이드의 제조
100 mL 반응기에 테트라하이드로퓨란(43.5 mL) 및 3,4-디하이드로-1H-나프탈렌-2-온 옥심(7.2 g, 0.0447 몰)을 도입하였다. 이어서, 무수 아세트산(13.7 g 0.134 몰)을 20 내지 25 ℃에서 15 분 동안 가하였다. 현탁액을 1 시간 동안 교반하고, 5% Rh/C 촉매(건조 촉매)(0.29 g 옥심에 대해 4 중량%)를 가하였다. 혼합물을 30 ℃까지 가열하고, 수소를 유동시키기 시작하였다. 가수분해 반응을 4 bar의 수소 압력하에서 15 시간 이상 지속하였다. 반응이 완료된 후, 현탁액을 촉매로부터 여과해 내고 촉매를 THF로 세척하였다. 이 용액을 5 ℃에서 1 시간 이상에 걸쳐 물(21 mL)과 30% NaOH(30.4 g)의 혼합물에 가하고 20 ℃로 30 분 동안 유지하였다. 수성상을 따라 내고, 유기상을 NaCl로 포화된 물로 세척하였다.
THF를 감압하에서 증류시켜 내고, 이를 톨루엔으로 대체하여 진공하에서 농축함으로써 유상 갈색 잔사 N-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-아세트아마이드(6.14 g 74 %)를 수득하였다.
실시예 1b : Ir/C를 이용하여 베타-테트랄론으로부터 엔아마이드의 제조
100 mL 반응기에 테트라하이드로퓨란(43.5 mL) 및 3,4-디하이드로-1H-나프탈렌-2-온 옥심(7.2 g, 0.0447 몰)을 도입하였다. 이어서, 무수 아세트산(13.5 g 0.134 몰)을 20 내지 25 ℃에서 15 분 동안 가하였다. 현탁액을 1 시간 동안 교반하고, 5% Ir/C 촉매(건조 촉매)(0.29 g 옥심에 대해 4 중량%)를 가하였다. 혼합물을 70 ℃까지 가열하고, 수소를 유동시키기 시작하였다. 가수분해 반응을 4 bar의 수소 압력하에서 8 내지 10 시간 이상 지속하였다. 반응이 완료된 후, 현탁액을 촉매로부터 여과해 내고 촉매를 THF로 세척하였다. 이 용액을 5 ℃에서 1 시간 이상에 걸쳐 물(30 mL)과 30% NaOH(42 g)의 혼합물에 가하고 20 ℃로 30 분 동안 유지하였다. 수성상을 따라 내고, 유기상을 NaCl로 포화된 물로 세척하였다.
THF를 감압하에서 증륙시켜 내고, 이를 톨루엔으로 대체하여 진공하에서 농축함으로써 유상 갈색 잔사 N-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-아세트아마이드(5.5 g 66 %)를 수득하였다.
실시예 1c : Ir/C를 이용하여 베타-테트랄론으로부터 엔아마이드의 제조
3,4-디하이드로-1H-나프탈렌-2-온 옥심 5.5 g(0.0341 몰)을 THF 42 mL에 용해시켰다. 이어서, 무수 아세트산 9.66 mL를 적가하였다. 반응 혼합물을 20 내지 30 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 5 % Ir/탄소 촉매를 가하였다. 이어서, 6 bar의 수소 압력 및 75℃에서 3 시간 동안 가수분해 반응을 수행하였다. 촉매를 여과제거한 후, 여액을 감압하에서 건조상태까지 농축하였다. 잔사를 톨루엔 120 mL에 용해시키고, 감압하에서 건조상태까지 농축하였다. 이 신규 잔사를 MTBE 10 mL 및 헥산 9 mL의 혼합물중에서 재결정화시켜 생성물인 N-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-아세트아마이드 3.82 g을 수득하였다.
조 수율 : 정량적 / 단리 수율 : 59.9 %
화학적 순도(GC) : 99.85 %
구조 분석
옥심: 1H NMR (CDCl3): 2.7-2.8 (t, 1H), 2.85-2.95 (t, 1H), 3-3.1 (m, 2H), 3.75 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 7.25-7.5 (m, 4H), 9.5 (m, OH).
옥심 아세테이트: 1H NMR (CDCl3): 2.2 (s, 3H), 2.65-2.9 (m, 4H), 3.65 (s, 1H), 3.85 (s,1H), 7.1-7.25 (m, 4H).
엔아마이드:* 1H NMR (CDCl3): 2.3 (s, 3H), 2.6-2.75 (t, 2H), 3-3.15 (t, 2H), 7.15-7.35 (m, 5H), 7.75 (m, NH).
* 13C NMR (CDCl3): 168, 134, 133, 132.5, 127, 126, 125.5, 125, 27.5, 27, 24.
실시예 2 : 6-메톡시-1-인다논으로부터 엔아마이드의 제조
Figure 112006042061126-PCT00010
실시예 2a : Ir/C를 이용하여 6-메톡시-1-인다논으로부터 엔아마이드의 제조
출발물질로서 1-인다논-옥심, 메톡시-6- 를 사용한 것을 제외하고 실시예 1b에서와 동일한 방식으로 반응을 수행하였다. 수율은 83.8 %였다. 화학적 순도는 98.4%였다.
실시예 2b : Ir/C를 이용한 6-메톡시-1-인다논으로부터 엔아마이드의 제조
100 mL 반응기에 테트라하이드로퓨란(24 mL) 및 6-메톡시-1-인다논 옥심(4.5 g, 0.0254 몰)을 도입하였다. 이어서, 무수 아세트산(7.78 g 0.0762 몰)을 20 내지 25 ℃에서 15 분 동안 가하였다. 현탁액을 1 시간 동안 교반하고, 5% Ir/C 촉매(건조 촉매)(0.225 g 옥심에 대해 4 중량%)를 가하였다. 혼합물을 70 내지 75 ℃까지 가열하고, 수소를 유동시키기 시작하였다. 가수분해 반응을 4 bar의 수소 압력하에서 1 내지 2 시간 이상 지속하였다. 반응이 완료된 후, 현탁액을 촉매로부터 여과해 내고 촉매를 THF로 세척하였다. 이 용액을 5 ℃에서 1 시간 이상에 걸쳐 물(15 mL)과 30% NaOH(13 mL)의 혼합물에 가하고 20 ℃로 30 분 동안 유지하였다. 수성상을 따라 내고, 유기상을 NaCl로 포화된 물로 세척하였다.
유기상을 50 ℃에서 진공하에 농축시켜 갈색 결정의 N-(6-메톡시-3H-인덴-1-일)-아세트아마이드(3.34 g, 70 %)를 수득하였다.
실시예 2c : Rh/C를 이용한 6-메톡시-1-인다논으로부터 엔아마이드의 제조
100 mL 반응기에 테트라하이드로퓨란(24 mL) 및 6-메톡시-1-인다논 옥심(4.5 g, 0.0254 몰)을 도입하였다. 이어서, 무수 아세트산(7.78 g 0.0762 몰)을 20 내지 25 ℃에서 15 분 동안 가하였다. 현탁액을 1 시간 동안 교반하고, 5% Rh/C 촉매(건조 촉매)(0.225 g 옥심에 대해 4 중량%)를 가하였다. 혼합물을 30 내지 35 ℃까지 가열하고, 수소를 유동시키기 시작하였다. 가수분해 반응을 4 bar의 수소 압력하에서 7 내지 8 시간 이상 지속하였다. 반응이 완료된 후, 현탁액을 촉매로부터 여과해 내고 촉매를 THF로 세척하였다. 이 용액을 5 ℃에서 1 시간 이상에 걸쳐 물(15 mL)과 30% NaOH(13 mL)의 혼합물에 가하고 20 ℃로 30 분 동안 유지하였다. 수성상을 따라 내고, 유기상을 NaCl로 포화된 물로 세척하였다.
유기상을 50 ℃에서 진공하에 농축시켜 회백색 결정의 N-(6-메톡시-3H-인덴-1-일)-아세트아마이드(3.82 g, 80 %)를 수득하였다.
실시예 2d : Rh/C를 이용한 6-메톡시-1-인다논으로부터 엔아마이드의 제조
250 mL 반응기에 테트라하이드로퓨란(50 mL) 및 1-인다논-옥심, 메톡시-6-(10 g, 0.056 몰)을 도입하였다. 이어서, 무수 아세트산(17.3 g 0.170 몰)을 20 내지 25 ℃에서 15 분 동안 가하였다. 현탁액을 1 시간 동안 교반하고, 5% Rh/C 촉매(건조 촉매)(0.40 g 옥심에 대해 4 중량%)를 가하고, 테트라하이드로퓨란(10 mL)로 세정하였다. 혼합물을 30 ℃까지 가열하고, 수소를 유동시키기 시작하였다. 가수분해 반응을 4 bar의 수소 압력하에서 15 시간 이상 지속하였다. 반응이 완료된 후, 현탁액을 촉매로부터 여과해 내고 촉매를 THF로 세척하였다. 이 용액을 5 ℃에서 1 시간 이상에 걸쳐 물(29 mL)과 30% NaOH(42.2 g)의 혼합물에 가하고 20 ℃로 30 분 동안 유지하였다. 수성상을 따라 내고, 유기상을 30 % NaOH로 pH 6으로 적정된 인산이수소 나트륨(37.8 w/w) 완충용액으로 세척하였다.
THF를 감압하에서 증류해내고, 톨루엔으로 대체하고 진공하에서 농축하여 유상 갈색 잔사 N-(6-메톡시-3H-인덴-1-일)-아세트아마이드(6.6 g, 57.5 %)를 수득하였다.
구조 분석
옥심: * 1H NMR 270MHz JEOL (DMSO): 2.7-2.95 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 6.9 (m, 1H), 7 (m, 1H), 7.25 (d,1H), 10.8 (s, OH).
* 13C NMR (DMSO): d 165, 162, 150, 147, 137, 127, 112, 67, 34, 32.
옥심 아세테이트: * 1H NMR (CDCl3): 2.15 (s, 3H), 2.95 (m, 4H), 3.7 (s, 3H), 6.85-6.95 (m,1H), 7,1-7.15 (m, 1H), 7.25 (m, 1H).
* 13C NMR (CDCl3): 171, 168, 158, 143, 135, 126, 122, 105, 56, 29, 28, 19.
엔아마이드:* 1H NMR (CDCl3): 3 (s, 3H), 3.6 (s,3H), 4.1 (d, 2H), 7.5-7.6 (dd, 1H), 7.65 (m, 2H), 8.05-8.15 (d, 1H), 8.45 (s, 1H).
* 13C NMR (CDCl3): 169, 158, 140, 136, 134, 123, 117, 110, 103, 55, 35, 23.
실시예 3 : α-테트랄론으로부터 엔아마이드의 제조
Figure 112006042061126-PCT00011
실시예 3a : Rh/C를 이용하여 α-테트랄론으로부터 엔아마이드의 제조
180 mL 반응기에 테트라하이드로퓨란(60 mL) 및 3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 옥심(10 g 0.062 몰)을 도입하였다. 이어서, 무수 아세트산(19 g 0.186 몰)을 20 내지 25 ℃에서 15 분 동안 가하였다. 현탁액을 1 시간 동안 교반하고, 5% Rh/C 촉매(건조 촉매)(0.4 g 옥심에 대해 4 중량%)를 가하였다. 혼합물을 30 ℃까지 가열하고, 수소를 유동시키기 시작하였다. 가수분해 반응을 4 bar의 수소 압력하에서 15 내지 20 시간 이상 지속하였다. 반응이 완료된 후, 현탁액을 촉매로부터 여과해 내고 촉매를 THF로 세척하였다. 이 용액을 5 ℃에서 1 시간 이상에 걸쳐 물(30 mL)과 30% NaOH(42 g)의 혼합물에 가하고 20 ℃로 30 분 동안 유지하였다. 수성상을 따라 내고, 유기상을 NaCl로 포화된 물로 세척하였다.
THF를 감압하에서 증류해내고, 톨루엔으로 대체하고, 현탁액을 5 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과해내고, 냉 톨루엔 10 mL로 2 회 세척하였다.
결정을 진공하의 50 ℃에서 건조시켜 N(3.4-디하이드로-1-나크탈레닐)아세트아마이드(9.74 g, 84 %)를 수득하였다.
실시예 3b : Ir/C를 이용하여 α-테트랄론으로부터 엔아마이드의 제조
180 mL 반응기에 테트라하이드로퓨란(60 mL) 및 3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 옥심(10 g 0.062 몰)을 도입하였다. 이어서, 무수 아세트산(19 g 0.186 몰)을 20 내지 25 ℃에서 15 분 동안 가하였다. 현탁액을 1 시간 동안 교반하고, 5% Ir/C 촉매(건조 촉매)(0.4 g 옥심에 대해 4 중량%)를 가하였다. 혼합물을 70 ℃까지 가열하고, 수소를 유동시키기 시작하였다. 가수분해 반응을 4 bar의 수소 압력하에서 4 내지 5 시간 이상 지속하였다. 반응이 완료된 후, 현탁액을 촉매로부터 여과해 내고 촉매를 THF로 세척하였다. 이 용액을 5 ℃에서 1 시간 이상에 걸쳐 물(30 mL)과 30% NaOH(42 g)의 혼합물에 가하고 20 ℃로 30 분 동안 유지하였다. 수성상을 따라 내고, 유기상을 NaCl로 포화된 물로 세척하였다.
THF를 감압하에서 증류해내고, 톨루엔으로 대체하고, 현탁액을 5 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과해내고, 냉 톨루엔 10 mL로 2 회 세척하였다.
결정을 진공하의 50 ℃에서 건조시켜 N(3.4-디하이드로-1-나크탈레닐)아세트아마이드(9.18 g, 79 %)를 수득하였다.
구조 분석
옥심:* 1H NMR 270MHz JEOL (DMSO): 1.65-1.8 (m, 2H), 2.6-2.8 (m, 4H), 7.1-7.3 (m, 3H), 7.8-7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 11.1 (s, OH).
* 13C NMR (DMSO): d 152.5, 137, 132, 129, 128, 126, 123,29, 23, 21.
옥심 아세테이트:* 1H NMR (CDCl3): 2.75-3.85 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.65-3.75 (m, 2H), 3.75-3.85 (m,2H), 8.05-8.3 (m, 3H), 9.05-9.1 (d, 1H).
* 13C NMR (CDCl3): 169, 162, 141, 131, 128, 127.5, 127, 126, 29, 26, 22, 20.
엔아마이드:* 1H NMR (CDCl3): 2.1 (s, 3H), 2.25-2.45 (m, 2H), 2.65-2.85 (m, 2H), 6.3 (t, 1H), 7.05-7.35 (m, 4H).
* 13C NMR (CDCl3): 169, 137, 132, 127.5, 127, 126, 121, 120, 28, 24, 22.5.
실시예 4 : 2-페닐사이클로헥사논으로부터 엔아마이드의 제조
Figure 112006042061126-PCT00012
실시예 4a : Ir/C를 이용하여 2-페닐사이클로헥사논으로부터 엔아마이드의 제조
100 mL 반응기에 테트라하이드로퓨란(24 mL) 및 2-페닐사이클로헥사논 옥심(4 g 0.0211 몰)을 도입하였다. 이어서, 무수 아세트산(6.47 g 0.0634 몰)을 20 내지 25 ℃에서 15 분 동안 가하였다. 현탁액을 1 시간 동안 교반하고, 5% Ir/C 촉매(건조 촉매)(0.16 g 옥심에 대해 4 중량%)를 가하였다. 혼합물을 70 ℃까지 가열하고, 수소를 유동시키기 시작하였다. 가수분해 반응을 4 bar의 수소 압력하에서 2.5 내지 3 시간 이상 지속하였다. 반응이 완료된 후, 현탁액을 촉매로부터 여과해 내고 촉매를 THF로 세척하였다. 이 용액을 5 ℃에서 1 시간 이상에 걸쳐 물(12 mL)과 30% NaOH(10.8 mL)의 혼합물에 가하고 20 ℃로 30 분 동안 유지하였다. 수성상을 따라 내고, 유기상을 NaCl로 포화된 물로 세척하였다.
유기상을 진공하의 50 ℃에서 농축시켜 N-(2-페닐-사이클로헥실-에닐)아세트아마이드(3.5 g, 77 %)를 수득하였다.
실시예 4b : Rh/C를 이용하여 2-페닐사이클로헥사논으로부터 엔아마이드의 제조
100 mL 반응기에 테트라하이드로퓨란(24 mL) 및 2-페닐사이클로헥사논 옥심(4 g 0.0211 몰)을 도입하였다. 이어서, 무수 아세트산(6.47 g 0.0634 몰)을 20 내지 25 ℃에서 15 분 동안 가하였다. 현탁액을 1 시간 동안 교반하고, 5% Rh/C 촉매(건조 촉매)(0.16 g 옥심에 대해 4 중량%)를 가하였다. 혼합물을 25 내지 30 ℃까지 가열하고, 수소를 유동시키기 시작하였다. 가수분해 반응을 4 bar의 수소 압력하에서 5 내지 6 시간 이상 지속하였다. 반응이 완료된 후, 현탁액을 촉매로부터 여과해 내고 촉매를 THF로 세척하였다. 이 용액을 5 ℃에서 1 시간 이상에 걸쳐 물(12 mL)과 30% NaOH(10.8 mL)의 혼합물에 가하고 20 ℃로 30 분 동안 유지하였다. 수성상을 따라 내고, 유기상을 NaCl로 포화된 물로 세척하였다.
유기상을 진공하의 50 ℃에서 농축시켜 N-(2-페닐-사이클로헥실-에닐)아세트 아마이드(3.86 g, 85 %)를 수득하였다.
구조 분석
옥심: 1H NMR (DMSO): 1.4-1.65 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 2H), 1.9-2.2 (m, 3H), 2.8-2.95 (m, 1H), 4.1-4.5 (m, 1H), 7.1-7.4 (m, 5H).
옥심 아세테이트: * 1H NMR (CDCl3): 1.55-1.75 (m, 4H), 1.85-2.1 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.17-2.3 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.75-2.87 (m, 1H), 3.85-3.91 (t, 1H), 7.15-7.4 (m, 5H).
* 13C NMR (CDCl3): 195, 170, 169, 138, 128, 127.5, 126, 46, 31, 27, 25, 22.5, 20.
엔아마이드: * 1H NMR (CDCl3): 1.65-1.8 (m, 4H), 2.3 (s, 2H), 2.6 (s, 2H), 6.55 (s, NH), 7.1-7.4 (m, 5H).
* 13C NMR (CDCl3): 167, 141, 131, 128, 127.5, 126.5, 126, 31, 27.5, 24, 22.5.
실시예 5 : 2-메톡시-7-테트랄론으로부터 엔아마이드의 제조
Figure 112006042061126-PCT00013
실시예 5a: Rh/C를 이용하여 2-메톡시-7-테트랄론으로부터 엔아마이드의 제 조
100 mL 반응기에 테트라하이드로퓨란(24 mL) 및 2-메톡시-7-테트랄론 옥심(4.5 g 0.0235 몰)을 도입하였다. 이어서, 무수 아세트산(7.21 g 0.0706 몰)을 20 내지 25 ℃에서 15 분 동안 가하였다. 현탁액을 1 시간 동안 교반하고, 5% Rh/C 촉매(건조 촉매)(0.18 g 옥심에 대해 4 중량%)를 가하였다. 혼합물을 30 내지 35 ℃까지 가열하고, 수소를 유동시키기 시작하였다. 가수분해 반응을 4 bar의 수소 압력하에서 4 내지 5 시간 이상 지속하였다. 반응이 완료된 후, 현탁액을 촉매로부터 여과해 내고 촉매를 THF로 세척하였다. 이 용액을 5 ℃에서 1 시간 이상에 걸쳐 물(14 mL)과 30% NaOH(12 mL)의 혼합물에 가하고 20 ℃로 30 분 동안 유지하였다. 수성상을 따라 내고, 유기상을 NaCl로 포화된 물로 세척하였다.
유기상을 진공하의 50 ℃에서 농축시켜 회색 결정 N-(7-메톡시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)아세트아마이드(4.21 g, 82.6 %)를 수득하였다.
구조 분석
옥심 : 1H NMR (CDCl3): 2.7-2.8 (t, 1H), 2.85-2.95 (t, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.65 (m, 2H), 7.1(m, 1H), 10.05 (s, OH)
옥심아세테이트: 분리되지 않음
엔아마이드 :1H NMR (CDCl3): 2.1 (s, 3H), 2.35-2.45 (t, 2H), 2.7-2.85 (t, 2H), 3.75 (s,3H),6.6 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.35 (m, NH)

Claims (11)

  1. 비균질 촉매의 존재하에 화학식 (2)의 옥심 유도체를 화학식 (3)의 아실 유도체로 가수분해/이성질화 반응시키는 것을 포함하는 화학식 (1)의 에네-아마이드 유도체의 제조 방법.
    <화학식 1>
    Figure 112006042061126-PCT00014
    (상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬아릴, 아릴, 헤테로사이클, 시아노, 알콕시, 아릴옥시, 카복실, 카바모일, -CONR5R6(여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 알킬, 아릴알킬, 아릴기이거나, R5 및 R6은 함께 고리를 형성할 수 있다) 또는 -COOR5기(여기서 R5는 알킬, 사이클로알킬, 알킬아릴 또는 아릴기이다)로서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬아릴 및 아릴기는 관능기 또는 R5로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R1 및 R2는 함께 고리(여기서, 고리는 모노-, 디- 및 보다 고급 폴리사이클릭 고리계이다)를 형성할 수 있고, 상기 고리는 관능기 또는 R5로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
    R4는 수소 원자, 알킬, 아릴, 알킬아릴기로서, 상기 기들은 Cl, Br 또는 F와 같은 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    X는 산소 원자 또는 이탈기이며;
    m은 정수 1 또는 2이고;
    m이 1일 때 X는 이탈기이고, m이 2일 때 X는 산소 원자이다)
    <화학식 2>
    Figure 112006042061126-PCT00015
    (상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다)
    <화학식 3>
    (R4CO)mX
    (상기 식에서,
    R4, m 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다)
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (3)의 유도체가 옥심 1 몰 당 2 배 이상의 양으로 사용되고, 용매와 결합하여 반응제로서 다량 사용될 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 비균질 촉매가 Pd, Ir, Pt, Rh, Ni, 바람직하게는 Ir 또는 Rh와 같은 금속을 기재로 한 촉매인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비균질 촉매가 산화물 또는 금속 형태로 사용되고, 적절한 담체상에 지지될 수 있으며, 옥심 유도체의 양을 기준으로 0.001 내지 30 몰%의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 적절한 용매중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 0.5 내지 20 bar의 수소 압력하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 -20 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 내지 120 ℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 화학식 (1) 화합물의 용액을 마무리 처리하는 단계로서 할로겐 원자를 제외한, 바람직하게는 염소를 제외한 유기 또는 유기염을 함유하는 용수로 세척하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 유기 또는 무기염이 포스페이트, 설페이트, 아세테이트, 시트레이트, 포르메이트, 보레이트, 카보네이트, 암모늄으로 부터 선택되는 것, 바람직하게는 포스페이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 하기 화학식 (2E)의 에네-아마이드 유도체
    <화학식 2E>
    Figure 112006042061126-PCT00016
    (상기 식에서,
    R4는 수소 원자, 알킬, 아릴, 알킬아릴기로서, 상기 기들은 Cl, Br 또는 F와 같은 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않고;
    R7, R8, R9 및 R10은 동일하거나 상이하나 동시에 수소 원자는 아닌 것으로서, 수소 원자, 관능기, 알킬, 아릴기이고, 바람직하게는 R7, R8 및 R10은 수소 원자이고, R9는 메톡시이며, R4는 메틸이다)
  11. 약제학적으로 유용한 아민 또는 아마이드 유도체를 제공하기 위한, 비대칭 또는 그렇지 않은 가수분해 반응에 있어서 상기 제10항에서 정의된 화학식 (2E) 화합물의 용도.
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