PT1716097E

PT1716097E - Novo processo para a síntese de derivados de enamida

Info

Publication number: PT1716097E
Application number: PT04806523T
Authority: PT
Inventors: Alain Burgos; Blandine Bertrand; Jean-Francois Pluvie; Sonia Roussiasse; Sylvie Blanchet; Juliette Martin; Florence Perrin; Francoise Bourdeau
Original assignee: Zach System
Priority date: 2003-12-22
Filing date: 2004-12-22
Publication date: 2011-01-17
Also published as: KR20070057693A; EP1716097B1; SI1716097T1; WO2005063687A3; IL176346A0; KR101155389B1; CN1898194B; JP2007517017A; JP4597141B2; IL176346A; DK1716097T3; PL1716097T3; WO2005063687A2; US20070129573A1; US7884243B2; EP1547997A1; EP1897868A1; CN1898194A; DE602004029611D1; EP1716097A2

Description

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DESCRIÇÃO "NOVO PROCESSO PARA A SÍNTESE DE DERIVADOS DE ENAMIDA" A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação em grande escala de derivados de enamida úteis como substratos valiosos para reacção de hidrogenação assimétrica e, portanto, para a sintese de derivados de aminas enantiomericamente puras conhecidos como intermediários chave para agentes farmacêuticos activos. Vários métodos têm sido descritos na técnica anterior, por exemplo, no documento WO 99/18065 para preparar precursores de enamida, mas estes métodos são claramente não muito gerais e inadequados para produção em grande escala.

Os artigos JOC, 1998, 63, p 6084 dos autores M. Burk e Coll. e JOC, 1999, 64(6), p 1775 dos autores X. Zhang e Coll, descrevem um processo para a síntese de compostos de enamida compreendendo a redução de derivados de oxima com metal ferro em presença de anidrido acético/ácido acético ou anidrido acético somente. A patente US4194050 descreve um processo para a síntese de compostos de enamida compreendendo a redução de derivados de oxima com catalizador de ruténio em presença de anidrido carboxílico.

Contudo, estes processos apresentam algumas limitações tais como decomposição do produto sob estas condições, utilização de cosolvente para facilitar o isolamento do produto, enamidas impuras que requerem árduas purificações e rendimentos de baixo a moderados.

Os processos da técnica anterior são inadequados para a produção em grande escala de derivados de enamida e, portanto, não são aplicáveis para a preparação comercial de aminas quirais via hidrogenação assimétrica. 2 0 processo de acordo com a invenção apresenta as vantagens de obter enamidas em bons rendimentos, grande facilidade de isolamento de produto, uma excelente pureza química de produto e processo reproduzível. 0 processo de acordo com a presente invenção é claramente adequado para a produção industrial em grande escala de derivados de amina, via uma reacção de hidrogenação assimétrica ou não. Estes derivados de amina, assimétricos ou não, são utilizados como intermediários para a preparação de agentes farmacêuticos activos. A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de compostos de fórmula (I), como definido na reivindicação 1, compreendendo uma reacção de hidrogenação-isomerização do composto de fórmula (II) com um derivado de acilo de fórmula (III) em presença de um catalizador heterogéneo como representado no esquema (I). esquema (I) :

R2n.R3jrOH Rr N

+ (R4COLX

H

R4 (l) (III) em que RI e R2 e R3 são independentemente um átomo de hidrogénio, um alquilo, um cicloalquilo, um cicloalquilalquilo, um alquilarilo, um arilo, um heterociclo, um ciano, um alcoxi, um ariloxi, um carboxilo, um carbamoílo, -CONR5R6 (em que R5 e R6 são independentemente um alquilo, arilalquilo, grupo arilo ou R5 e R6 tomados juntos podem formar um anel) ou grupo -C00R5 (em que R5 é um alquilo, alquilarilo ou grupo arilo), dito alquilo, cicloalquilo, 3 cicloalquilalquilo, alquilarilo e qrupos arilo sendo substituído ou não com um grupo funcional seleccionado de átomo de halogéneo, ou um grupo compreendendo -OH, -0R5, -CN, -C00R5, -C0R5, -CONR5R6, -0C0R5, -NH2, -NHR5, -NR5R6, -N02, -SH, SR5, em que R5 e R6 são independentemente um alquilo, um alquilarilo ou um grupo arilo ou R5 e R6 tomados juntos podem formar um anel; ou RI e R2 tomados juntos, podem formar um anel (cujos termos incluem sistemas de anel mono-, di- e policíclico superior), dito anel sendo substituído ou não com um grupo funcional ou seleccionado de átomo de halogéneo, ou um grupo compreendendo -OH, -0R5, -CN, -C00R5, -C0R5, -CONR5R6, -0C0R5, -NH2, -NHR5, -NR5R6, -N02, -SH, SR5, em que R5 e R6 são independentemente um alquilo, um alquilarilo ou um grupo arilo ou R5 e R6 tomados juntos podem formar um anel; R4 é um átomo de hidrogénio, um alquilo, um arilo, um alquilarilo, ditos grupos são substituídos ou não com um átomo de halogéneo como Cl, Br, ou F; X é um átomo de oxigénio ou um grupo de saída e m é um número inteiro 1 ou 2; quando m é 1 então X é um grupo de saída; quando m é 2 então x é um átomo de oxigénio.

Como utilizado no presente documento, a menos que o contexto requeira de outra forma: 0 termo "alquilo" preferencialmente significa um grupo alquilo linear ou ramificado tendo de 1 a 20 átomos de carbono tais como, mas não limitado a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo opcionalmente substituído com um grupo funcional ou com R5. O termo "cicloalquilo" preferencialmente significa um grupo cicloalquilo tendo de 3 a 20 átomos de carbono, tais como, mas não limitado a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo opcionalmente substituído com um grupo funcional ou com R5. 4 0 termo "cicloalquilalquilo" preferencialmente significa um grupo cicloalquilalquilo tendo 3-20 átomos de carbono tais como, mas não limitado a, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo opcionalmente substituído com um grupo funcional ou com R5. O termo "arilo" preferencialmente significa um grupo arilo tendo de 6 a 20 átomos de carbono tais, como mas não limitado a, fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, naftilo opcionalmente substituído com um grupo funcional ou com um alquilo ou com um arilo fundido, ou "arilo" significa um grupo heteroarilo tendo de 6 a 20 átomos de carbono compreendendo um ou mais heteroátomo como O, N ou S tais como, mas não limitado a, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirazilo, pirimidinilo, indolilo, carbazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo opcionalmente substituído com um grupo funcional ou com R5 ou com um alquilo ou com um arilo fundido. O termo "alquilarilo" preferencialmente significa um grupo alquilarilo tendo de 6 a 20 átomos de carbono tais como, mas não limitado a, benzilo, fenetilo, naftilmetilo opcionalmente substituído com um grupo funcional ou com R5. O termo "heterociclo" preferencialmente significa um grupo heterociclo tendo de 6 a 20 átomos de carbono compreendendo um ou mais heteroátomo como O, N ou S tais como, mas não limitado a, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidilo, imidazolidinilo, piperidilo, indolinilo, dito heterociclo sendo saturado ou não, dito heterociclo sendo opcionalmente substituído com um grupo funcional ou com R5 ou um grupo arilo fundido. O termo "grupo funcional" significa átomo de halogéneo, ou um grupo compreendendo -OH, -OR5, -CN, -COOR5, -COR5, -CONR5R6, -OCOR5, -NH2, -NHR5, -NR5R6, -N02, -SH, SR5, em que R5 e R6 são independentemente um alquilo, um alquilarilo ou um grupo arilo ou R5 e R6 tomados juntos podem formar um anel, 5 0 termo "grupo de saída" significa preferencialmente um dos grupos -C0R5, -C02R5, -S02R5, -C0CC13, -S02F, -S02CF3, -S02CH2CF3, em que R5 é um alquilo, um alquilarilo ou um grupo arilo 0 termo "anel" preferencialmente significa a formação de anel tendo de 4 a 30 átomos de carbono, tais como, mas não limitado a, compostos de fórmula a seguir

em que R1-R2- é uma ligação metileno, dimetileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno ou hexametileno opcionalmente substituído com um grupo funcional ou um arilo fundido. A presente invenção também refere-se aos mais preferíveis compostos representados pela seguinte fórmula: fórmula (IIA)

em que nl é um número inteiro desde 0 até 4, mi e m2 são cada um número inteiro desde 0 até 4, R7 e R8 diferentes ou iguais, são um átomo de hidrogénio, um grupo funcional, um alquilo, um arilo, um cicloalquilo, um alquilarilo. 6 fórmula (IIB)

em que cada nl e n2 é um número inteiro desde 0 até 4, Q é um arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo dito grupo é substituído ou não com pelo menos um grupo funcional preferencialmente derivados de alfa- ou beta-tretralona-oxima, derivados de alfa- ou beta-indanona-oxima, substituído ou não com um grupo funcional.

Em que R3, R7, R8 são como definidos anteriormente, R9, RIO são independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo funcional, um alquilo, um arilo, um cicloalquilo, um alquilarilo. 7 Fórmula (IIC) R11

R11 em que nl, n2, R3 e Q são como definidos anteriormente, Rll é um átomo de hidrogénio, um alquilo, um arilo. Fórmula (IID)

N

V

OH em que nl, n2, R3, R7, R8, R9 e Q são como definidos anteriormente. Fórmula {ΧΙΕ)

em que R4 é um átomo de hidrogénio, um alquilo, um arilo, um alquilarilo, ditos grupos são substituídos ou não com um átomo de halogéneo como Cl, Br, ou F; R7, R8, R9 e RIO, idênticos ou diferentes, com não simultaneamente um átomo de hidrogénio, são um átomo de hidrogénio, um grupo funcional, um alquilo, um arilo, preferencialmente R7, R8 e RIO são um átomo de hidrogénio, R9 é um metoxi e R4 é um metilo. A presente invenção também refere-se à utilização destes mais preferíveis compostos numa reacção de hidrogenação, assimétrica ou não, dando um derivado de amina ou amida de interesse farmacêutico.

As enamidas de fórmula II (E) e sua utilização são o objecto de um pedido divisionai.

Catalizadores heterogéneos são baseados em metal como catalizadores de Pd, Ir, Pt, Rh, Ni preferencialmente Ir ou Rh.

Os catalizadores heterogéneos são utilizados na forma de um óxido ou metálico e podem ser suportados num veículo adequado (por exemplo Ir/carbono, Ir/alumina, Rh/carbono ou Rh/alumina). 0 método de como levar a cabo a presente invenção será explicado a seguir no presente documento. 0 composto de fórmula (li) pode ser utilizado como um sinforma, antiforma ou uma forma mista de ambos. 9 0 composto de fórmula (III) deve ser utilizado numa quantidade de pelo menos 2 equivalentes molar para um equivalente molar da oxima e pode ser utilizado numa grande quantidade como um agente de reacção combinado com um solvente. A quantidade do catalizador utilizado está no intervalo de 0,001 a 30% em moles, para 1 mole do derivado de oxima. O processo da presente invenção é levado a cabo num solvente adequado. Solventes adequados são solventes não básicos apróticos tais como éteres (tais como, mas não limitado a, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dietil éter, etc.) ou hidrocarbonetos aromáticos (tais como, mas não limitado a, benzeno, tolueno, etc.) ou anidridos carboxilicos ou hidrocarbonetos halogenados ou ácidos carboxilicos inferiores ou mistura s dos mesmos. O processo da presente invenção é levado a cabo sob um intervalo de temperatura de -20 a 150°C, preferencialmente entre 20°C até 120°C. A hidrogenação da presente invenção é levada a cabo sob uma pressão de hidrogénio entre 0,5 até 20 bar. O processo da presente invenção é levado a cabo durante um periodo de tempo no intervalo de 0,5 a 24 horas. O processo da presente invenção pode compreender uma etapa de tratamento final da solução orgânica do composto de fórmula (I) que é uma etapa de lavagem com água contendo sais orgânicos ou minerais sem átomo de halogéneo, preferencialmente sem cloreto.

Estes sais orgânicos ou minerais podem ser seleccionados entre fosfato, sulfato, acetato, citrato, formiato, borato, carbonato, amónio, preferencialmente fosfato. A etapa de lavagem permite a obtenção de uma solução com um pH neutro. O produto isolado está livre iões de halogéneo. Estes iões de halogéneo podem interferir com o 10 catalizador durante a reacção de hidrogenação assimétrica subsequente e, assim, pode afectar o rendimento desta reacção. Como um resultado, esta etapa de lavagem permite a obtenção de um material de partida de melhor qualidade para a seguinte reacção de hidrogenação assimétrica. A invenção será melhor entendida a partir dos detalhes experimentais, que seguem.

Exemplos: A presente invenção será ilustrada pelos seguintes exemplos.

Exemplo 1. Enamida a partir de β-tetralona

Exemplo la. Enamida a partir de β-tetralona com Rh /C

Num reactor de 100 ml são introduzidos tetrahidrofurano (43,5 ml) e 3,4-dihidro-lH-naftalen-2-ona oxima (7,2 g, 0,0447 mole). Então anidrido acético (13,7 g, 0,134 mole) é adicionado a 20-25°C ao longo de um período de 15 minutos. A suspensão é agitada durante 1 hora e o catalizador de Rh a 5%/C (catalizador seco) (0,29 g, 4% em peso com relação a oxima) é adicionado. A mistura é aquecida até 30°C e o fluxo de hidrogénio é iniciado. A hidrogenação é continuada ao longo de um período de 15 horas sob 4 bar de pressão de hidrogénio. Após a finalização da reacção, a suspensão é filtrada do catalizador e o catalizador é lavado com THF. Esta solução é adicionada numa mistura de água (21 ml) e NaOH a 30% (30,4 g) a 5°C ao longo de um período de 1 hora e mantida a 20°C durante 30 minutos. A fase aquosa é descartada e a camada orgânica é lavada com água saturada com NaCl. THF é destilado sob pressão reduzida, substituído por tolueno e concentrado sob vácuo para dar um resíduo oleoso 11 castanho de N-(3,4-Dihidro-naftalen-2-il)-acetamida (6,14 g, 74%).

Exemplo 1 b. Enamida a partir de β-tetralona com Ir /C

Num reactor de 100 ml são introduzidos tetrahidrofurano (43,5 ml) e 3,4-dihidro-lH-naftalen-2-ona oxima (7,2 g, 0,047 mole). Então anidrido acético (13,5 g, 0,134 mole) é adicionado a 20-25°C ao longo de um período de 15 minutos. A suspensão é agitada durante 1 hora e o catalizador de Ir a 5%/C (catalizador seco) (0,29 g, 4% em peso com relação a oxima) é adicionado. A mistura é aquecida até 70°C e o fluxo de hidrogénio é iniciado. A hidrogenação é continuada ao longo de um período de 8 a 10 horas sob 4 bar de pressão de hidrogénio. Após a finalização da reacção, a suspensão é filtrada do catalizador e o catalizador é lavado com THF. Esta solução é adicionada numa mistura de água (30 ml) e NaOH a 30% (42 g) a 5°C ao longo de um período de 1 hora e mantida a 20°C durante 30 minutos. A fase aquosa é descartada e a camada orgânica é lavada com água saturada com NaCl.

THF é destilado sob pressão, substituído por tolueno e concentrado sob vácuo para dar um resíduo oleoso castanho de N-(3,4-Dihidro-naftalen-2-il)-acetamida (5,5 g, 66%). Exemplo lc, Enamida a partir de β-tetralona com Ir /C 5,5 g (0,0341 mole) de 3,4-dihidro-lH-naftalen-2-ona oxima foram dissolvidos em 42 ml de THF. Então 9,66 ml de anidrido acético foram adicionados gota a gota. A mistura de reacção é agitada a uma temperatura entre 20-30°C durante 2 horas. A esta mistura de reacção são adicionados 0,44 g do catalizador de Ir a 5%-carbono. Então a hidrogenação é levada a cabo a uma pressão de hidrogénio de 6 bar e a 7 5°C durante 3 horas. Após o catalizador ser retirado por filtração, o filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 120 ml de tolueno e concentrado até a secura sob pressão reduzida. Este novo resíduo foi recristalizado numa mistura 12 de 10 ml de MTBE e 9 ml de hexano para obter 3,82 g do produto, o composto N-(3,4-dihidro-naftalen-2-il)acetamida. Rendimento bruto: quantitativo / Rendimento isolado: 59,9-% Pureza química (CG): 98,95%.

Análise estrutural

Oxima: 1H RMN (CDC13): 2,7-2,8 (t, 1H) , 2,85-2, 95 (t, 1H), 3-3,1 (m, 2H), 3,75 (s, 1H) , 4,05 (S, 1H) , 7,25-7,5 (m, 4H) , 9,5 (m, OH) .

Acetato de oxima: 1H RMN (CDC13): 2,2 (s, 3H), 2,65-2,9 (m, 4H) , 3,65 (s, 1H) , 3,85 (s, 1H) , 7,1-7,25 (m, 4H) .

Enamida: * 1H RMN (CDC13): 2,3 (s, 3H), 2,6-2,75 (t, 2H), 3-3,15 (t, 2H), 7,15-7,35 (m, 5H), 7,75 (m, NH). * 13C RMN (CDC13) : 168, 134, 133, 132,5, 127, 126, 125,5, 125, 27,5, 27, 24.

Exemplo 2: Enamida a partir de 6-metoxi-l-indanona.

Exemplo 2a. Enamida a partir de 6-metoxi-l-indanona com Ir [Ç A reacção é levada a cabo da mesma maneira que no exemplo lb, excepto porque l-indanona-oxima,metoxi-6- é utilizado como material de partida. O rendimento é de 83,8%. A pureza química é de 98,4%.

Exemplo 2b . Enamida a partir de 6-metoxi-l-indanona com Ir /C.

Num reactor de 100 ml são introduzidos tetrahidrofurano (24 ml) e 6-Metoxi-l-indanona oxima (4,5 g, 0,0254 mole). Então anidrido acético (7,78 g, 0,0762 mole) é adicionado a 20-25°C ao longo de um período de 15 minutos. A suspensão é agitada durante 1 hora e o catalizador de Ir a 5%/C (catalizador seco) (0,225 g, 4% em 13 peso com relação a oxima) é adicionado. A mistura é aquecida até 70-75°C e o fluxo de hidrogénio é iniciado. A hidrogenação é continuada ao longo de um período de 1 a 2 horas sob 4 bar de pressão de hidrogénio. Após a finalização da reacção, a suspensão é filtrada do catalizador e o catalizador é lavado com THF. Esta solução é adicionada numa mistura de água (15 ml) e NaOH a 30% (13 ml) a 5°C ao longo de um período de 1 hora e mantida a 20°C durante 30 minutos. A fase aquosa é descartada e a camada orgânica é lavada com água saturada com NaCl. A camada orgânica é concentrada sob vácuo a 50°C para dar cristais castanhos de N- (6-Metoxi-3H-inden-l-il) -acetamida (3,34 g, 70%).

Exemplo 2c. Enamida a partir de 6-metoxi-l-indanona com Rh [Ç

Num reactor de 100 ml são introduzidos tetrahidrofurano (24 ml) e β-Metoxi-l-indanona oxima (4,5 g, 0,0254 mole). Então anidrido acético (7,78 g, 0,0762 mole) é adicionado a 20-25°C ao longo de um período de 15 minutos. A suspensão é agitada durante 1 hora e o catalizador de Rh a 5%/C (catalizador seco) (0,225 g, 4% em peso com relação a oxima) é adicionado. A mistura é aquecida até 30-35°C e o fluxo de hidrogénio é iniciado. A hidrogenação é continuada ao longo de um período de 7 a 8 horas sob 4 bar de pressão de hidrogénio. Após a finalização da reacção, a suspensão é filtrada do catalizador e o catalizador é lavado com THF. Esta solução é adicionada numa mistura de água (15 ml) e NaOH a 30% (13 ml) a 5°C ao longo de um período de 1 hora e mantida a 20°C durante 30 minutos. A fase aquosa é descartada e a camada orgânica é lavada com água saturada com NaCl. A camada orgânica é concentrada sob vácuo a 50°C para dar cristais esbranquiçados de N- (6-Metoxi-3H-inden-l-il) -acetamida (3,82 g, 80%). 14

Exemplo 2d. Enamida a partir de 6-metoxi-l-indanona com Rh/C

Num reactor de 250 ml são introduzidos tetrahidrofurano (50 ml) e l-indanona-oxima,metoxi-6- (10 g, 0,056 mole). Então anidrido acético (17,3 g, 0,170 mole) é adicionado a 20-25°C ao longo de um período de 15 minutos. A suspensão é agitada durante 1 hora e o catalizador de Rh a 5%/C (catalizador seco) (0,40 g, 4% em peso com relação a oxima) é adicionado, enxaguado com tetrahidrofurano (10 ml). A mistura é aquecida até 30°C e o fluxo de hidrogénio é iniciado. A hidrogenação é continuada ao longo de um período de 15 horas sob 4 bar de pressão de hidrogénio. Após a finalização da reacção, a suspensão é filtrada do catalizador e o catalizador é lavado com thf. Esta solução é adicionada numa mistura de água (29 ml) e NaOH a 30% (42,2 g) a 5°C ao longo de um período de 1 hora e mantida a 20°C durante 30 minutos. A fase aquosa é descartada e a camada orgânica é lavada com uma solução tampão de dihidrogenofosfato de sódio (37,8 p/p) ajustado a pH 6 com NaOH a 30%. thf é destilado sob pressão reduzida, substituído por tolueno e concentrado sob vácuo para dar um resíduo oleoso castanho de N- (6-metoxi-3#-inden-l-il) -acetamida (6,6 g, 57,5%).

Análise estrutural 15

Enamida: * 1H RMN (CDC13) : 3 (s, 3H) , 3,6 (s, 3H) , 4,1 (d, 2H), 7,5-7,6 (dd, 1H) , 7,65 (m, 2H) , 8,05-8,15 (d, 1H) , 8, 45 (s, 1H) . * 13C RMN (CDC13): 169, 158, 140, 136, 134, 123, 117, 110, 103, 55, 35, 23.

Exemplo 3: Enamida a partir de g-tetralona.

Exemplo 3a. Enamida a partir de g-tetralona com Rh /C

Num reactor de 180 ml são introduzidos tetrahidrofurano (60 ml) e 3,4-dihidro-2H-naftalen-l-ona oxima (10 g, 0,062 mole). Então anidrido acético (19 g, 0,186 mole) é adicionado a 20-25°C ao longo de um período de 15 minutos. A suspensão é agitada durante 1 hora e o catalizador de Rh a 5%/C (catalizador seco) (0,4 g, 4% em peso com relação a oxima) é adicionado. A mistura é aquecida até 30°C e o fluxo de hidrogénio é iniciado. A hidrogenação é continuada ao longo de um período de 15 a 20 horas sob 4 bar de pressão de hidrogénio. Após a finalização da reacção, a suspensão é filtrada do catalizador e o catalizador é lavado com THF. Esta solução é adicionada numa mistura de água (30 ml) e NaOH a 30% (42 g) a 5°C ao longo de um período de 1 hora e mantida a 20°C durante 30 minutos. A fase aquosa é descartada e a camada orgânica é lavada com água saturada com NaCl. THF é destilado sob pressão reduzida e substituído por tolueno; a suspensão é agitada a 5°C durante 1 hora, então o precipitado é retirado por filtração e lavado duas vezes com 10 ml de tolueno frio.

Cristais são secos sob vácuo a 50°C para dar N(3,4-dihidro-l-naftalenil)acetamida (9,74 g, 84%). 16

Exemplo 3b. Enamida a partir de ot-tetralona com Ir /C

Num reactor de 180 ml são introduzidos tetrahidrofurano (60 ml) e 3,4-dihidro-2H-naftalen-l-ona oxima (10 g, 0,062 mole). Então anidrido acético (19 g, 0,186 mole) é adicionado a 20-25°C ao longo de um período de 15 minutos. A suspensão é agitada durante 1 hora e o catalizador de Ir a 5%/C (catalizador seco) (0,4 g, 4% em peso com relação a oxima) é adicionado. A mistura é aquecida até 70°C e o fluxo de hidrogénio é iniciado. A hidrogenação é continuada ao longo de um período de 4 a 5 horas sob 4 bar de pressão de hidrogénio. Após a finalização da reacção, a suspensão é filtrada do catalizador e o catalizador é lavado com THF. Esta solução é adicionada numa mistura de água (30 ml) e NaOH a 30% (42 g) a 5°C ao longo de um período de 1 hora e mantida a 20°C durante 30 minutos. A fase aquosa é descartada e a camada orgânica é lavada com água saturada com NaCl. THF é destilado sob pressão reduzida e substituído por tolueno; a suspensão é agitada a 5°C durante 1 hora então o precipitado é retirado por filtração e lavado duas vezes com 10 ml de tolueno frio.

Cristais são secos sob vácuo a 50°C para dar N(3,4-dihidro-l-naftalenil)-acetamida (9,18 g, 79%).

Análise estrutural

Oxima: * 1H RMN JEOL de 270 MHz (DMSO): 1,65-1,8 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 4H), 7,1-7,3 (m, 3H), 7,8-7,95 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 11,1 (s, OH) . * 13C RMN (DMSO): δ 152 ,5, 137, 132, 129, 128, 126, 123, 29, 23, 21. Acetato de oxima: * 1H RMN (CDC13): 2,75-3,85 (m, 2H), 3,2 (s, 3H) , 3,65-3,75 (m, 2H), 3, 75-3,85 (m, 2H), 8,05 -8,3 (m, 3H), 9,05-9,1 (d, 1H) . * 13C RMN (CDC13): 169, 162, 141, 131, 128, 127,5, 127, 126, 29, 26, 22, 20. 17

Enamida: * 1H RMN (CDC13) : 2,1 (s, 3H) , 2,25-2,45 (m, 2H), 2,65-2,85 (m, 2H), 6,3 (t, 1H), 7, 05-7,35 (m, 4H) . * 13C RMN (CDC13) : 169, 137, 132, 127,5, 127, 126, 121, 120, 28, 24, 22,5.

Exemplo 4: Enamida a partir de 2-Fenilciclohexanona.

Exemplo 4a: Enamida a partir de 2-Fenilciclohexanona com Ir /Ç

Num reactor de 100 ml são introduzidos tetrahidrofurano (24 ml) e 2-fenilciclohexanona oxima (4 g, 0,0211 mole). Então anidrido acético (6,47 g, 0,0634 mole) é adicionado a 20-25°C ao longo de um periodo de 15 minutos. A suspensão é agitada durante 1 hora e o catalizador de Ir a 5%/C (catalizador seco) (0,16 g, 4% em peso com relação a oxima) é adicionado. A mistura é aquecida até 70°C e o fluxo de hidrogénio é iniciado. A hidrogenação é continuada ao longo de um periodo de 2,5 a 3 horas sob 4 bar de pressão de hidrogénio. Após a finalização da reacção, a suspensão é filtrada do catalizador e o catalizador é lavado com THF. Esta solução é adicionada numa mistura de água (12 ml) e NaOH a 30% (10,8 ml) a 5°C ao longo de um periodo de 1 hora e mantida a 20°C durante 30 minutos. A fase aquosa é descartada e a camada orgânica é lavada com água saturada com NaCl. A camada orgânica é concentrada sob vácuo a 50°C para dar um resíduo oleoso branco de N-(2-Fenil-ciclohex-l-enil)-acetamida (3,5 g, 77%).

Exemplo 4b. Enamida a partir de 2-Fenilciclohexanona com Rh /C 18

Num reactor de 100 ml são introduzidos tetrahidrofurano (24 ml) e 2-fenilciclohexanona oxima (4 g, 0,0211 mole). Então anidrido acético (6,47 g, 0,0634 mole) é adicionado a 20-25°C ao longo de um periodo de 15 minutos. A suspensão é agitada durante 1 hora e o catalizador de Rh a 5%/C (catalizador seco) (0,16 g, 4% em peso com relação a oxima) é adicionado. A mistura é aquecida até 25-30°C e o fluxo de hidrogénio é iniciado. A hidrogenação é continuada ao longo de um periodo de 5 a 6 horas sob 4 bar de pressão de hidrogénio. Após a finalização da reacção, a suspensão é filtrada do catalizador e o catalizador é lavado com THF. Esta solução é adicionada numa mistura de água (12 ml) e NaOH a 30% (10,8 ml) a 5°C ao longo de um periodo de 1 hora e mantida a 20°C durante 30 minutos. A fase aquosa é descartada e a camada orgânica é lavada com água saturada com NaCl. A camada orgânica é concentrada sob vácuo a 50°C para dar cristais brancos de N- (2-Fenil-ciclohex-l-enil)-acetamida (3,86 g, 85%).

Análise estrutural 19

Enamida a partir de 2-metoxi-7-tetralona com Rh /C

Num reactor de 100 ml são introduzidos tetrahidrofurano (24 ml) e 2-Metoxi-7-tetralona oxima (4,5 g, 0,0235 mole). Então anidrido acético (7,21 g, 0,0706 mole) é adicionado a 20-25°C ao longo de um período de 15 minutos. A suspensão é agitada durante 1 hora e o catalizador de Rh a 5%/C (catalizador seco) (0,18 g, 4% em peso com relação a oxima) é adicionado. A mistura é aquecida até 30-35°C e o fluxo de hidrogénio é iniciado. A hidrogenação é continuada ao longo de um período de 4 a 5 horas sob 4 bar de pressão de hidrogénio. Após a finalização da reacção, a suspensão é filtrada do catalizador e o catalizador é lavado com THF. Esta solução é adicionada numa mistura de água (14 ml) e NaOH a 30% (12 ml) a 5°C ao longo de um período de 1 hora e mantida a 20°C durante 30 minutos. A fase aquosa é descartada e a camada orgânica é lavada com água saturada com NaCl. A camada orgânica é concentrada sob vácuo a 50°C para dar cristais cinzas de N-(7-Metoxi-3,4-dihidro-naftalen-2-il)-acetamida (4,21 g, 82,5%).

Análise estrutural

Oxima: 1H RMN (CDC13): 2,7-2,8 (t, 1H), 2,85-2,95 (t, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,75 (s, 3H) , 6,65 (m, 2H) , 7,1 (m, 1H) , 10,05 (s, OH)

Acetato de oxima: não isolado

Enamida: 1H RMN (CDC13): 2,1 (s, 3H), 2,35-2,45 (t, 2H), 2,7-2,85 (t, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 6,6 (m, 2H) , 6,95 (m, 1H) , 7,1 (s, 1H), 7,35 (m, NH) 20

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • WO 9918065 [0002] • US 4194050 A [0004]

Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • JOC, 1998, vol. 63, 6084 [0003] • M. Burk. JOC, 1999, vol. 64(6), 1775 [0003]

Lisboa, 10/01/2011.

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para a produção de derivados de enamida representados pela fórmula (1)

(D em que Rl e R2 e R3 são independentemente um átomo de hidrogénio, um alquilo, um cicloalquilo, um cicloalquilalquilo, um alquilarilo, um arilo, um heterociclo, um ciano, um alcoxi, um ariloxi, um carboxilo, um carbamoilo, -CONR5R6 (em que R5 e R6 são independentemente um grupo alquilo, arilalquilo ou arilo ou R5 e R6 tomados juntos podem formar um anel) ou grupo -C00R5 (em que R5 é um grupo alquilo, arilalquilo, ou arilo), dito alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilarilo e grupos arilo sendo substituídos ou não com um grupo funcional seleccionado de átomo de halogéneo, ou um grupo compreendendo -OH, -0R5, -CN, -C00R5, -C0R5, -CONR5R6, -0C0R5, -NH2, -NHR5, -NR5R6, -N02, -SH, SR5, em que R5 e R6 são independentemente um grupo alquilo, alquilarilo ou arilo ou R5 e R6 tomados juntos podem formar um anel; ou Rl e R2 tomados juntos, podem formar um anel (cujos termos inclui sistemas de anel mono-, di- e policíclico superior), 2 dito anel sendo substituído ou não com um grupo funcional seleccionado de átomo de halogéneo, ou um grupo compreendendo -OH, -0R5, -CN, -C00R5, -C0R5, -CONR5R6, -0C0R5, -NH2, -NHR5, -NR5R6, -N02, -SH, SR5, em que R5 e R6 são independentemente um alquilo, um alquilarilo ou um grupo arilo ou R5 e R6 tomados juntos podem formar um anel; R4 é um átomo de hidrogénio, um alquilo, um arilo, um alquilarilo, ditos grupos são substituídos ou não com um átomo de halogéneo como Cl, Br, ou F; que compreende: uma reacção de hidrogenação/isomerização em presença de um catalizador heterogéneo baseado em metal seleccionado de catalizador de Pd, Ir, Pt, Rh, e Ni, de um derivado de oxima de fórmula (II)

(II) em que Rl, R2 e R3 são como definidos anteriormente com um derivado de acilo de fórmula (III) (R4C0)mX em que R4, é como definido anteriormente, X é um átomo de oxigénio ou um grupo de saída e m é um número inteiro 1 ou 2; quando m é 1 então X é um grupo de saída; quando m é 2 então X é um átomo de oxigénio.

2. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que o derivado de fórmula (III) é utilizado na quantidade de pelo menos 2 vezes por mole baseado na oxima e pode ser utilizado numa grande quantidade como um agente de reacção combinado com um solvente. 3

3. Um processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o catalizador heterogéneo é Ir ou Rh.

4. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o catalizador heterogéneo é utilizado na forma de um óxido ou metálico e pode ser suportado num veículo adequado e é utilizado na quantidade de 0,001 a 30% em moles, baseado no derivado de oxima.

5. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, que é levado a cabo num solvente adequado.

6. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, que é levado a cabo sob uma pressão de hidrogénio entre 0,5 até 20 bar.

7. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, que é levado a cabo num intervalo de temperatura de -20 a 150°C, preferencialmente entre 20°C e 120°C.

8. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, compreendendo adicionalmente uma etapa de tratamento final da solução orgânica do composto de fórmula (I) que é uma etapa de lavagem com água contendo sais orgânicos ou minerais sem átomo de halogéneo, preferencialmente sem cloreto.

9. Um processo de acordo com a reivindicação 8, em que os sais orgânicos ou minerais são seleccionados entre fosfato, sulfato, acetato, citrato, formiato, borato, carbonato, amónio, preferencialmente fosfato. 4

10. O processo de qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que as seguintes enamidas são preparadas: - N-(6-Metoxi-3H-inden-l-il)-acetamida; - N-(3,4-dihidro-l-naftalenil)acetamida; - N-(3,4-dihidro-naftalen-2-il)acetamida; - N- (2-Fenil-ciclohex-l-enil)-acetamida; - N-(7-Metoxi-3,4-dihidro-naftalen-2-il)-acetamida. Lisboa 10/01/2011.