MX2012013870A - Intermedios de agomelatina y metodo de preparacion de estos. - Google Patents

Intermedios de agomelatina y metodo de preparacion de estos.

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Zhedong Yuan
Yu Huang
Xiong Yu
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Abstract

Se proporcionan compuestos intermedios para la preparación de agomelatina, así como los métodos de preparación de éstos. Se proporcionan también dos compuestos intermedios nuevos. El método es sencillo de manipular, bien controlado, adecuado para la producción industrial, con alta pureza son operaciones complicadas tales como rectificación y separación por cromatografía en columna. Por otro lado, los métodos de preparación de los dos intermedios nuevos en sí mismos son sencillos y con alto rendimiento.

Description

INTERMEDIOS DE AGOMELATINA Y MÉTODO DE PREPARACIÓN DE ÉSTOS Campo de la invención La invención se refiere a compuestos para la preparación de agomelatina, así como a los métodos de preparación de éstos.
Antecedentes de la invención La agomelatina tiene una estructura química como se muestra en la fórmula (I), con el nombre químico N-[2-(7-metoxi-1-naftil) etil] acetamida y el nombre registrado Valdoxan. Tiene efectos farmacológicos duales, ya que no sólo es el agonista de los receptores del sistema melatonérgico sino también el antagonista del receptor 5HT2c Dichas propiedades le confieren una actividad en el sistema nervioso central, especialmente en el tratamiento de la depresión mayor, trastornos afectivos estacionales, disomnia, enfermedades cardiovasculares, enfermedades del sistema digestivo, insomnio y fatiga debido a las diferencias horarias, trastornos del apetito y obesidad. Es el primer agente antidepresivo de tipo melatonina, que puede tratar eficazmente los trastornos depresivos, mejorar los parámetros del sueño y mantener la función sexual. Se aprobó por la UE el 24 de feb, 2009, con el nombre registrado Valdoxan®/Thymanax®.
I Teniendo en cuenta el valor farmacéutico del compuesto, es importante obtener el compuesto en un método sintético industrial eficaz, que pueda convertirse fácilmente en una producción a gran escala en la industria y obtener agomelatina con un buen rendimiento y alta pureza.
Se han publicado muchos métodos sintéticos para la agomelatina, que pueden dividirse en términos generales en cuatro tipos, en los que todos los materiales de partida son el compuesto de fórmula (II). La memoria descriptiva de la parte europea EP0447285 indicó un método para la preparación de agomelatina (I): haciendo reaccionar 7-metoxi-tetralona (II) con bromoacetato de etilo por la reacción de Reformatsky y deshidro-aromatización con azufre para obtener éster etílico del ácido (7-metox¡-1 -naftil)acético (IV), seguido de hidrólisis, cloración acilo, amonificación, deshidratación y reducción para rendir el compuesto (VIH), que finalmente se acetila para obtener la agomelatina (I), como se muestra a continuación: I Sin embargo, en el método anterior hay algunos defectos, que comprende: (1) tarda ocho etapas en sintetizar 2-(7-metoxi-1-naftil) etilamina, dando lugar de esta manera a un rendimiento medio que es menor del 30%; : (2) cuando el método anterior se convierte en escala industrial, es difícil llevar a cabo la reacción, debido principalmente a la baja reproducibilidad de la etapa; la primera etapa comprende hacer reaccionar 7-metoxi-tetralona (II) con bromoacetato de etilo por la reacción de Reformatsky y para producir (7- metoxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-iliden)acetato de etilo, que requiere benceno como disolvente; considerando los factores medioambientales, dicha etapa no cumple los requerimientos de producción a gran escala; y (3) la etapa siguiente para la aromatización de (7-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-iliden) acetato de etilo es habitualmente incompleta y después de la saponificación resulta frecuentemente en una mezcla, de la que es difícil separar el producto puro (IV).
La memoria descriptiva de la patente china CN1680284 indicó otro método para la síntesis de agomelatina: la reacción de 7-metoxi-tetralona (II) con ácido ciano-acético produce un compuesto intermedio (IX), el intermedio (IX) se deshidrogena en presencia del catalizador de hidrogenación Pd-C, con metacrilato de alilo como el agente deshidrogenante, seguido de reducción para generar el compuesto (VIII), y finalmente el compuesto (VIII) se convierte en agomelatina (I) por acetilación. El rendimiento total es aproximadamente 72%, como se muestra a continuación: Pero en el método anterior hay algunos defectos: (1) se usan algunos agentes carcinogénicos en la ruta de reacción, por ejemplo, se usa el sistema catalizador bencilamina/ácido heptanoico con alta toxicidad en la conversión de la fórmula (II) en fórmula (IX); (2) se usa metacrilato de propilo como el agente deshidrogenante durante la conversión de la fórmula (IX) en (VII), lo que resulta en una gran contaminación medioambiental, además, se encontró que esta etapa de reacción realmente tiene un bajo rendimiento y es difícil de reproducir; y (3) durante el proceso de hidrogenación de conversión de la fórmula (VII) en (VIII), se genera un subproducto que tiene la fórmula (XII); como la naturaleza del subproducto es similar al producto deseado y esta etapa es la penúltima etapa, es difícil purificar el producto deseado y la pérdida de rendimiento después de la recristalización es importante.
Considerando el valor medicinal y las buenas perspectivas comerciales de la agomelatina, es importante sintetizar el compuesto de fórmula (I) de una manera eficaz para la industrialización.
Descripción de la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar dos compuestos intermedios nuevos para la preparación de agomelatina. Cuando se usan estos nuevos para preparar agomelatina, es sencillo de manipular y fácil de procesar (sin operaciones complicadas tale como rectificación y separación por cromatografía en columna), bien controlado, con alta pureza y rendimiento y adecuado para la producción industrial.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar métodos de preparación para los dos compuestos intermedios anteriores y el uso de éstos.
Para estos propósitos, se usan las soluciones técnicas siguientes en la presente invención.
Se usa el compuesto de fórmula (A): A El método para la preparación del compuesto de fórmula (A) es acilación reductora del compuesto de fórmula (C) bajo la condición de hidrogenación catalítica, en presencia de anhídrido acético, El catalizador usado en la conversión del compuesto de fórmula © en el compuesto de fórmula (A) es un catalizador metálico convencional, tal como cobalto activado, níquel (Ni) activado, Ni de Raney; la cantidad de catalizador puede ser 0.1-0.3 veces la cantidad del compuesto C en peso; la cantidad de anhidrico acético es 1-3 veces la cantidad molar del compuesto (C), más preferiblemente 1-1.3 veces. El disolvente orgánico usado en esta reacción son disolventes orgánicos usados comúnmente, tal como dioxano, THF, acetonitrilo o anhídrido acético, preferiblemente THF. La temperatura óptima de reacción es 10-50°C, más preferiblemente 20-30X. El tiempo de reacción depende del consumo completo detectado de los reactantes, típicamente es 6-12 horas. Después de que la reacción se haya completado, el procedimiento de procesamiento puede realizarse según los métodos convencionales en la técnica.
El método para la preparación de agomelatina usando el compuesto A se proporciona en la presente invención, que comprende la deshidratación y aromatización del compuesto A para obtener el producto deseado de fórmula I: En la conversión del compuesto A en el compuesto I por aromatización como se ha mostrado anteriormente, el agente deshidrogenante es preferiblemente dicloro-dicianobenzoquinona (DDQ), la cantidad de dicho agente deshidrogenante es preferiblemente 1-3 veces la cantidad molar del compuesto A, más preferiblemente 1-1.3 veces. El disolvente orgánico usado en esta reacción son disolventes orgánicos usados comúnmente, por ejemplo, uno de tolueno, THF, acetonitrilo o ácido acético glacial, o cualquier mezcla de éstos, preferiblemente la mezcla de tolueno y ácido acético glacial, la mezcla de acetonitrilo y ácido acético glacial o ácido acético glacial. La cantidad de dicho disolvente orgánico es generalmente 10-50 ml/g del compuesto A. La temperatura de reacción es preferiblemente 30-150°C, más preferiblemente 50- 100°C. El tiempo de reacción depende del consumo completo detectado de los reactantes, típicamente es de 30 minutos a 12 horas. Después de que la reacción se haya completado, el procedimiento de procesamiento puede realizarse según los métodos convencionales en la técnica.
Se usa el compuesto de fórmula (B): B El método para la preparación del compuesto de fórmula (B) es la deshidratación del compuesto A bajo condiciones ácidas: A B El ácido usado en la conversión del compuesto A en el compuesto B es un ácido convencional, tal como ácido hidrohalógeno, ácido sulfúrico, ácido acético y semejantes. El disolvente orgánico usado es un disolvente orgánico usado comúnmente, tal como alcoholes, dioxano, THF o acetonitrilo, preferiblemente disolvente alcohólico, por ejemplo, acetato de etilo, acetona y semejantes, La cantidad de dicho disolvente orgánico es generalmente 10-50 ml/g del compuesto A. La temperatura de reacción es preferiblemente -20-40X, más preferiblemente 0-30°C. El tiempo de reacción depende del consumo completo detectado de los reactantes, típicamente es 1-3 horas. Después de que la reacción se haya completado, el procedimiento de procesamiento puede realizarse según los métodos convencionales en la técnica.
El método para la preparación de agomelatina usando el compuesto B se proporciona en la presente invención, que comprende la reacción del compuesto B con un agente deshidrogenante, para obtener el producto deseado de fórmula I: En la conversión del compuesto B en el compuesto I, el agente deshidrogenante es preferiblemente dicloro-dicianobenzoquinona (DDQ), la cantidad de dicho agente deshidrogenante es preferiblemente 1-3 veces la cantidad molar del compuesto B, más preferiblemente 1-1.3 veces. El disolvente orgánico usado en esta reacción son disolventes orgánicos usados comúnmente, tales como diclorometano, dioxano, THF, acetonitrilo, ácido acético glacial, o semejantes, preferiblemente diclorometano o tolueno. La cantidad de dicho disolvente orgánico es generalmente 10-50 ml/g del compuesto B. La temperatura de reacción es preferiblemente 0-50°C, más preferiblemente 10-30°C. El tiempo de reacción depende del consumo completo detectado de los reactantes, típicamente es de 30 minutos a 6 horas. Después de que la reacción de haya completado, el procedimiento de procesamiento puede realizarse según los métodos convencionales en la técnica.
El método para la preparación de agomelatina comprende las etapas siguientes: a. acilación de anhídrido acético para obtener el compuesto A b. deshidratación y aromatización del compuesto A con un agente deshidrogenante, para obtener el producto deseado de fórmula I A i En el método para la preparación de agomelatina en la presente invención, también se puede usar la ruta siguiente, que comprende en primer lugar deshidratar el compuesto A bajo condición ácida para producir el compuesto B y hacer reaccionar el compuesto B con un agente deshidrogenante para obtener el producto deseado de fórmula I A B I El compuesto intermedio de fórmula C puede prepararse por la condensación de fórmula II y acetonitrilo en presencia de catalizador El catalizador usado en la conversión del compuesto de fórmula II en el compuesto de fórmula(C) es butil-litio. Tanto la cantidad de catalizador como la cantidad de acetonitrilo son 1-3 veces la cantidad molar del compuesto II, más preferiblemente 1-1.3 veces. El disolvente orgánico usado en esta reacción es un disolvente orgánico anhidro, tal como dioxano, THF, y semejantes, que necesita tratamiento de deshidratación o puede obtenerse directamente de suministradores comerciales. La cantidad de dicho disolvente orgánico es habitualmente 5-20 ml/g del compuesto II. La temperatura óptima de reacción es de -80 a -50°C, más preferiblemente de -70 a -60°C. El tiempo de reacción depende del consumo completo detectado de los reactantes, típicamente es de 1 minuto a 3 horas. Después de que la reacción se haya completado, el procedimiento de procesamiento puede realizarse según los métodos convencionales en la técnica.
El compuesto C también puede prepararse según los métodos descritos en publicaciones relacionadas tale como Journal of Medicinal Chemistry, 1976, 19(6), 803.
Los reactivos y los materiales de partida usados en la presente invención están disponibles comercialmente, a no ser que se especifique otra cosa.
Las ventajas de la presente invención son: la invención proporciona dos compuestos intermedios nuevos; cuando se usan estos nuevos compuestos para preparar agomelatina, es sencillo de manipular y fácil de procesar, sin operaciones complicadas tales como rectificación y separación por cromatografía en columna, bien controlado, con alta pureza y adecuado para la producción industrial. Por otro lado, el método de preparación de los dos intermedios nuevos en sí mismos es sencillo y con alto rendimiento, usando sólo la usada muy comúnmente 7-metoxi-tetralona (II) como material de partida original y que experimenta una etapa de reacción para obtener los intermedios, seguido de una etapa más para convertir los compuestos intermedios en el producto deseado agomelatina. Dichos procesos de reacción están muy simplificados, mejorándose el rendimiento de la reacción y superando la dificultad de la purificación del método previo, comparado con la técnica anterior para la preparación de agomelatina. Típicamente, el rendimiento de la presente invención es mayor del 70%.
Ejemplos Los ejemplos siguientes se utilizan para una ilustración adicional de la presente invención, pero no se pretenden que limiten el alcance de la invención de ninguna manera.
Ejemplo 1 : 1) Síntesis de 2-(1-hidroxil-7-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetonitr¡lo (el compuesto C) A un recipiente de reacción se añadió acetonitrilo (19.0 mi) y THF anhidro (50 mi), se enfrío hasta -70°C con nieve carbónica/etanol y la disolución de n-Butil Litio en n-hexano (2.5 , 142.0 mi) se añadió gota a gota lentamente. Después de agitar durante media hora a esta temperatura, se añadió la disolución del compuesto II (44.6 g) en THF anhidro (300 mi) gota a gota lentamente y se agitó durante 1 h a la misma temperatura. La reacción se paró añadiendo cloruro de amonio acuoso saturado (700 mi) y se extrajo con acetato de etilo (350ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCI acuoso saturado (350 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto blanquecino del título (54.3 g). Rendimiento: 98.3%.
Ejemplo 2: 2) Síntesis de N-[2-(1-hidroxil-7-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)etil]- acetamida (el compuesto A) El compuesto C (54.3 g) se disolvió en THF (500 mi) y se añadieron anhídrido acético (33.1g) y Ni de Raney (10g). La mezcla de reacción se hidrogenó con la presión de hidrógeno manteniendo 1.1 Mpa a la temperatura de 30°C, hasta que la reacción se completó. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró para eliminar el THF. El residuo se diluyó con acetato de etilo (500ml), se lavó con NaHC03 acuoso saturado (150 mi), agua (150 mi) y NaCI acuoso saturado (150ml). La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el producto blanquecino A (56.0 g). Rendimiento: 85%. 1HRMN (CDCI3) d 1.77-1.98 (m, 4H), 1.92 (s, 3H), 2.01-2.11 (m, 2H), 2.28 (s, OH), 2.67-2.77 (m, 2H), 3.28-3.50 (m, 2H), 3.80(s, 3H), 6.32 (s, NH), 6.74-7.27 (m, 3H).
ESI-MS {miz): 286.1 (M+Na).
Mp: 106-109°C Ejemplo 3: 3) Síntesis de N-[2-(7-metox¡-1-naft¡l) etil]-acetamida (el compuesto I) El compuesto A (56.0g) se disolvió en tolueno (500ml) y ácido acético (50 mi), se añadió DDQ (53.2 g) y la mezcla se calentó a 40°C durante aproximadamente 5h. Después de que la reacción se completó, la mezcla se filtró y el filtrado se lavó con NaHCC>3 acuoso saturado (250 mi x 2), agua (250ml) y NaCI acuoso saturado (250ml). La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se recristalizó de etanol-agua (1 :1) y se secó en un horno para obtener el producto del título como polvo blanco (43.8 g). Rendimiento: 85%. 1HRMN (CDCI3) d 1.922 (s, 3H), 3.21-3.24 (t, 2H), 3.56-3.61 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.97 (s, 1 H), 7.14-7.16 (q, 1 H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.46-7.47 (m, 1 H), 7.64-7.67 (m, 1 H), 7.72-7.74 (d, 1 H).
ESI-MS (m/z): 244.14 (M+H).
Ejemplo 4: 1) Síntesis de 2-(1-hidroxil-7-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahídro-naftalen-1-il)-aceton¡trilo (el compuesto C) A un recipiente de reacción se añadieron acetonitrilo (9.5 mi) y THF anhidro (25 mi), se enfrío hasta -70°C con nieve carbónica7etano y la disolución de n-Butil Litio en n-hexano (2.5 M, 71.0ml) se añadió gota a gota lentamente. Después de agitar durante media hora a esta temperatura, se añadió la disolución del compuesto II (22.3 g) en THF anhidro (150 mi) gota a gota lentamente y se agitó durante 1 h a la misma temperatura. La reacción se paró añadiendo cloruro de amonio acuoso saturado (350ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 mi x 3). Las capas orgánicas se combinan, se lavaron con NaCI acuoso saturado (200ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto blanqueamiento del título (27.2 g). Rendimiento: 98.4%.
Ejemplo 5: 2) Síntesis de N-[2-(1-hidroxil-7-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)etil]-acetamida (el compuesto A) El compuesto C (27.2 g) se disolvió en THF (250ml) y se añadieron anhídrido acético (15.6 g) y Ni de Raney (4 g). La mezcla de reacción se hidrogenó con la presión de hidrógeno manteniendo 1.1 Mpa a la temperatura de 30°C, hasta que la reacción se completó. La mezcla se enfrío hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró para eliminar el THF. El residuo se diluyó con acetato de etilo (250ml), se lavó con NaHC03 acuoso saturado (100 mi), agua (100ml) y NaCI acuoso saturado (100ml). La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el producto blanquecino del título (28. Og). Rendimiento: 85%. 1HRMN (CDCI3) d 1.77-1.98 (m, 4H), 1.92 (s, 3H), 2.01 -2.1 1 (m, 2H), 2.28 (s, OH), 2.67-2.77 (m, 2H), 3.28-3.60 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.32 (s, NH), 6.74-7.27 (m, 3H).
ESI-MS (m/z): 286.1 (M+Na).
Mp: 106-109°C.
Ejemplo 6: 3) Síntesis de N-[2-(7-metoxi-3,4-dihidro-naftalen-1 -il) etil] acetamida (el compuesto B) El compuesto A (28.0 g) se disolvió en acetato de etilo (300ml) para formar una suspensión, a la que se añadió HCI concentrado (12M, 13.3 mi) gota a gota a RT. La suspensión se volvió transparente gradualmente. La disolución se la reacción se agitó adicionalmente durante 2h y se vertió en agua (150ml). Después de que las capas se separan, la fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (150 mi x2) y NaCI acuoso saturado (150ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el producto del título como aceite (25.5 g). Rendimiento: 97.8 %. 1HRMN (CDCI3) d 1 .944 (s, 3H), 2.21-2.27 (m, 2H), 2.61 -2.69 (m, 4H), 3.40-3.45 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.59 (s, NH), 5.90-5.93 (m, 1 H), 6.68-7.05 (m, 3H).
ESI-MS (m/z): 268.3 (M+Na).
Ejemplo 7: 4) Síntesis de N-[2-(7-metoxi-1-naftil) etil]-acetamida (el compuesto I) El compuesto B (25.5 g) se disolvió en diclorometano (250ml), se añadió DDQ (26.1 g) por partes y la mezcla se agitó toda la noche a RT. Después de que la reacción se completó, la mezcla se filtró y el filtrado se lavó con NaHC03 acuoso saturado (150ml x2), agua (150ml) y NaCI acuoso saturado (150ml). La fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se recristalizó de etanol -agua (1:1) y se seco en un horno para obtener polvo blanco (46.4 g).
HRMN (CDCI3) d 1.922 (s, 3H), 3.21-3.24 (t, 2H), 3.56-3.61 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.97 (s, 1 H), 7.14-7.16 (q, 1 H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.46-7.47 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 1 H), 7.72-7.74 (d, 1 H).
ESI-MS (m/z):244.14 (M+H).

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1.- El compuesto A de la fórmula siguiente:
2. - El compuesto B de la fórmula siguiente:
3. - Un método para la preparación del compuesto A de la reivindicación 1 , que comprende la acilación reductora del compuesto C bajo la condición de hidrogenación catalítica y en presencia de anhídrido acético Catalizador NHCOMe C A
4. - El método según la reivindicación 3, caracterizado porque dicho catalizador metálico es Ni de Raney, cuya cantidad es 0.1-0.3 veces la cantidad del compuesto c en peso.
5. - El método según la reivindicación 3, caracterizado porque la cantidad de dicho anhídrido acético es 1-1.3 veces la cantidad molar del compuesto C.
6. - El método para la preparación de agomelatina usando el compuesto A, que comprende la deshidratacion y aromatización del compuesto A para obtener el producto deseado de fórmula I: A I
7. - El método para la preparación de agomelatina usando el compuesto A según la reivindicación 6, caracterizado porque el agente deshidrogenante usado en dicha aromatización es dicloro-dicianobenzoquinona.
8. - El método para la preparación de agomelatina usando el compuesto A según la reivindicación 6, caracterizado porque la cantidad de agente deshidrogenante es 1-3 veces la cantidad molar del compuesto A.
9. - El método para la preparación de agomelatina usando el compuesto A según la reivindicación 6, caracterizado porque el disolvente usado en la reacción es la mezcla de tolueno y ácido acético glacial, la mezcla de acetonitrilo y ácido acético glacial o ácido acético glacial.
10. - Un método para la preparación del compuesto B de la reivindicación 2, que comprende la deshidratación del compuesto A bajo condición ácida:
11. - Un método para la preparación de agomelatina usando el compuesto B, que comprende la reacción del compuesto B con un agente deshidrogenante para obtener el producto deseado de fórmula I: B I
12. - El método para la preparación de agomelatina usando el compuesto B según la reivindicación 11 , caracterizado porque dicho agente deshidrogenante es dicloro-dicianobenzoquinona.
13. - El método para la preparación de agomelatina usando el compuesto B según la reivindicación 11 , caracterizado porque la cantidad de dicho agente deshidrogenante es 1-3 veces la cantidad molar del compuesto B.
14. - El método para la preparación de agomelatina usando el compuesto B según la reivindicación 11 , caracterizado porque el disolvente orgánico usado en la reacción es diclorometano o tolueno.
15. - Un método para la preparación de agomelatina, que comprende las etapas siguientes: a. acilación reductora del compuesto C bajo la condición de hidrogenacion catalítica y en presencia de anhídrido acético para obtener el compuesto A C A b. deshidratación y aromatización del compuesto A con un agente deshidrogenante, para obtener el producto deseado de fórmula I
16.- El método para la preparación de agomelatina según la reivindicación 15, caracterizado porque en primer lugar se deshidrata el compuesto A bajo condición ácida para producir el compuesto b y entonces se hace reaccionar el compuesto B con un agente deshidrogenante para obtener el producto deseado de fórmula I
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