BR112012031086B1 - intermediário de agomelatina, método para sua preparação e métodos para a preparação de agomelatina - Google Patents
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Abstract
INTERMEDIÁRIOS DE AGOMELATINA E MÉTODO DE PREPARAÇÃO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a compostos para a preparação de agomelatina e métodos de preparação dos mesmos. São também fornecidos dois novos compostos intermediários. O método é simples de manipular, bem controlado, adequado para produção industrial e tem uma elevada pureza sem operações complicada tais como retificação e separação por cromatografia em coluna. Enquanto isso, métodos de preparação dos dois novos intermediários são simples e têm um alto rendimento.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a compostos intermediários para a preparação de agomelatina, bem como os métodos de preparação das mesmas.
[0002] A agomelatina tem uma estrutura química, como mostrada na Fórmula (I), com o nome químico N-[2 (7-metóxi-1-naftil) etil] acetamida e nome comercial de Valdoxan. Ela tem dois efeitos farmacológicos, que é não só o agonista dos receptores do sistema melatonérgicos, mas também o antagonista do receptor 5HT‘c. Tais propriedades conferem atividade no sistema nervoso central, especialmente no tratamento de depressão maior, distúrbios afetivos sazonais, dissônia, doenças cardiovasculares, doenças do sistema digestivo, insônia e fadiga causada pelo jet lag, distúrbios do apetite e obesidade. Ela é o primeiro agente antidepressivo tipo melatonina, que pode efetivamente tratar transtornos depressivos, melhorar os parâmetros do sono e manter a função sexual. Foi aprovado por EU em 24 de fevereiro de 2009, com o nome comercial de Valdoxan > / Thymanax >.
[0003] Levando-se em conta o valor do composto farmacêutico, é importante obter o composto em um método eficaz de síntese industrial, que pode ser facilmente convertido em produção em larga escala na indústria e obter a agomelatina com um bom rendimento e elevada pureza.
[0004] Muitos métodos sintéticos para a agomelatina têm sido relatados, que podem ser divididos em quatro tipos, em que todos os materiais de partida são o composto de fórmula (II). A especificação da patente europeia EP0447285 relatou um método para a preparação da agomelatina (I): reagir 7-metóxi-tetralona (II) com bromoacetato de etila por reação de Reformatsky, e em seguida desidroaromatização com enxofre para se obter etil éster de ácido (7-metóxi-1-naftil)-acético (IV), seguido por hidrólise, cloração de acila, amonificação, desidratação e redução, para se obter o composto (VIII), que é finalmente acetilado para se obter a agomelatina (I), como mostrado abaixo
[0005] No entanto, existem alguns defeitos no método acima referido, que compreendem: ele leva oito etapas para sintetizar 2 (7-metóxi-1-naftil) etilamina, deste modo renderizando o rendimento médio para menos de 30%; quando o método acima é convertido em escala industrial, é difícil de realizar a reação, principalmente devido à fraca reprodutibilidade da primeira etapa, a primeira etapa compreende a reação de 7metóxi-tetralona (II) com bromoacetato de etila por reação de Reformatsky para a produção de (7-metóxi-3 ,4-di-hidronaftalen-1 (2H)-iliden) acetato de metila, o qual requer o benzeno como solvente, considerando-se os fatores ambientais, a referida etapa não satisfaz as exigências da produção em larga escala; e a etapa seguinte para a aromatização de (7-metóxi-3 ,4-dihidronaftalen-1 (2H) iliden) acetato de etila é geralmente incompleta, e após saponificação muitas vezes resulta em uma mistura, a partir da qual é difícil separar produto puro (IV).
[0006] Especificação da Patente chinesa CN1680284 relatou um outro método para a síntese de agomelatina: reagir 7-metóxi-tetralona (II) com ácido ciano-acético produz o composto intermediário (IX), o intermediário (IX) é desidrogenado na presença de catalisador de hidrogenação Pd-C, com metacrilato de alila como agente de desidrogenação, seguido de redução para gerar o composto (VIII) e, finalmente, o composto (VIII) é convertido em agomelatina (I) por acetilação. O rendimento total é de cerca de 72%, como mostrado abaixo:
[0007] Mas há algumas deficiências do método acima: alguns agentes carcinogênicos são utilizados na via reacional, por exemplo, benzilamina / ácido heptanoico, sistema de catalisador com grande toxicidade é usado na conversão de fórmula (II) para a fórmula (IX); metacrilato de propila é usado como o agente de desidrogenação durante a conversão da fórmula (IX) para (VII), o que resulta em uma grande quantidade de poluição ambiental, além disso, esta etapa de reação, na verdade, verificou-se ser de baixo rendimento e difícil de reproduzir; e durante o processo de hidrogenação da conversão da fórmula (VII) para (VIII), um subproduto tendo a fórmula (XII) gerada; uma vez que a natureza do subproduto é similar a do produto desejado e esta etapa é a penúltima etapa, é difícil purificar o produto desejado e a perda de rendimento depois da recristalização é grande.
[0008] Considerando o valor medicinal e boas perspectivas de mercado da agomelatina, é importante sintetizar o composto de fórmula (I) de uma maneira eficaz para a industrialização.
[0009] Um objetivo da presente invenção é prover dois novos compostos intermediários para a preparação de agomelatina. Ao se utilizar estes novos compostos para preparar a agomelatina, ele é simples e fácil de manipular para se trabalhar (sem operações complicadas, tais como a retificação e separação por cromatografia de coluna), são bem controlados, com elevado grau de pureza e rendimento, e são adequados para a produção industrial.
[0010] Outro objetivo da presente invenção é o de prover métodos de preparação para os dois compostos intermediários acima e ao uso dos mesmos.
[0011] Para estes propósitos, as seguintes soluções técnicas são utilizadas na presente invenção.
[0012] O composto de fórmula (A) é utilizado:
[0013] O método para a preparação do composto de fórmula (A) é a acilação redutiva do composto de fórmula (C), sob a condição de hidrogenação catalítica, na presença de anidrido acético.
[0014] O catalisador usado na conversão do composto de fórmula (C) para o composto de fórmula (A) é o catalisador de metal convencional,tal como o cobalto ativado, níquel ativado (Ni), de preferência de Ni de Raney, a quantidade de catalisador pode ser de 0,1 a 0,3 vezes a quantidade do composto C em peso, a quantidade de anidrido acético é 1 a 3 vezes a quantidade molar do composto C, mais preferivelmente 1 a 1,3 vezes. O solvente orgânico utilizado nesta reação é o solvente orgânico vulgarmente utilizado, tais como dioxano, THF, acetonitrila, ou anidrido acético, de preferência THF. A temperatura de reação ideal é 10 a 50 0C, mais preferivelmente 20 a 30 0C. O tempo de reação depende do consumo total de reagentes detectados, é, tipicamente, 6 a 12 horas. Após a reação estar completa, o processo de trabalho pode ser realizado de acordo com métodos convencionais na técnica.
[0015] O método para a preparação da agomelatina utilizando o composto A é provido na presente invenção, que compreende a desidratação e aromatização do composto A para se obter o produto desejado de fórmula estrutural I:
[0016] Na conversão do composto A para o composto I por aromatização, como mostrado acima, o agente de desidrogenação é preferivelmente dicloro dicianobenzoquinona (DDQ), a quantidade do referido agente de desidrogenação é preferivelmente 1 a 3 vezes a quantidade molar do composto A, mais de preferência 1-1,3 vezes. O solvente orgânico utilizado nesta reação é solventes orgânicos vulgarmente utilizados, por exemplo, um de tolueno, dioxano, THF, acetonitrila ou ácido acético glacial, ou qualquer mistura destes, de preferência, a mistura de tolueno e ácido acético glacial, a mistura de acetonitrila e ácido acético glacial ou ácido acético glacial. A quantidade do referido solvente orgânico é geralmente 10 a 50 ml / g do composto A. A temperatura da reação é, de preferência 30-150 ° C, mais preferencialmente de 50-100 ° C. O tempo de reação depende do consumo total de reagentes detectados, é tipicamente de 30 minutos até 12 horas. Após a reação estar completa, o processo de trabalho pode ser realizado de acordo com métodos convencionais na técnica.
[0017] O composto de fórmula (B) é usado:
[0018] O método para a preparação do composto de fórmula (B) é a desidratação do composto A sob condição ácida:
[0019] O ácido usado na conversão do composto A para o composto B é um ácido convencional, tal como o ácido hidrohalogênico, ácido sulfúrico, ácido acético, e similares. O solvente orgânico utilizado é um solvente orgânico geralmente utilizado, tal como alcoóis, dioxano, THF, ou acetonitrila, preferencialmente solvente de álcool, por exemplo, acetato de etila, acetona e outros similares. A quantidade do referido solvente orgânico é geralmente 10 a 50 ml / g do composto A. A temperatura da reação é de preferência -20 a 40 0C, mais preferivelmente 0 a 30 0C. O tempo de reação depende do consumo total de reagentes detectados, tipicamente é de 1 a 3 horas. Após a reação estar completa, o processo de trabalho pode ser realizado de acordo com métodos convencionais na técnica.
[0020] O método para a preparação de agomelatina usando o composto B é fornecido na presente invenção, que compreende a reação do composto B com um agente de desidrogenação, para se obter o produto desejado de fórmula estrutural I:
[0021] Na conversão do composto B para o composto I, o agente de desidrogenação é preferivelmente dicloro dicianobenzoquinona (DDQ), a quantidade do referido agente de desidrogenação é preferivelmente 1 a 3 vezes a quantidade molar do composto B, mais preferencialmente de 1 a 1,3 vezes. O solvente orgânico utilizado nesta reação é solventes orgânicos normalmente utilizados, tais como diclorometano, dioxano, THF, acetonitrila, ácido acético glacial, ou similares, de preferência o diclorometano ou o tolueno. A quantidade do referido solvente orgânico é geralmente 10 a 50 ml / g de composto B. A temperatura de reação é, de preferência 0 a 50 °C, mais preferivelmente 10 a 30 0C. O tempo de reação depende do consumo total de reagentes detectados, tipicamente é de 30 minutos a 6 horas. Após a reação estar completa, o processo de trabalho pode ser realizado de acordo com métodos convencionais na técnica.
[0022] O método para a preparação da agomelatina compreende as etapas seguintes: acilação redutiva do composto C sob a condição de hidrogenação catalítica, na presença de anidrido acético para se obter o composto A
[0023] b. desidratação e de aromatização do composto A com um agente de desidrogenação, para se obter o produto desejado de fórmula I
[0024] No método para a preparação da agomelatina na presente invenção, pode-se também utilizar a via a seguir, que compreende em primeiro lugar o composto desidratante A sob condições ácidas para produzir o composto B, em seguida fazendo reagir o composto B com um agente de desidrogenação para se obter o produto desejado de fórmula I
[0025] O composto intermédio de fórmula C pode ser feito por condensação com a fórmula II e acetonitrila na presença de catalisador
[0026] O catalisador usado na conversão do composto de fórmula II para o composto de fórmula (C) é butil lítio. Tanto a quantidade de catalisador quanto a quantidade de acetonitrila são 1 a 3 vezes a quantidade molar do composto II, mais preferivelmente 1 a 1,3 vezes. O solvente orgânico utilizado nesta reação é o solvente orgânico anidro, tal como o dioxano, THF, e similares, que necessita de tratamento de desidratação ou pode ser adquirido diretamente a partir de fornecedores comerciais. A quantidade do referido solvente orgânico, geralmente é de 5 a 20 ml / g de composto II. A temperatura de reação ideal é de -80 a -50 0C, mais preferivelmente de -70 a -60 0C. O tempo de reação depende do consumo total de reagentes detectados, tipicamente é de 1 minuto a 3 horas. Após a reação estar completa, o processo de trabalho pode ser realizado de acordo com métodos convencionais na técnica.
[0027] O composto C pode também ser preparado de acordo com os métodos descritos na literatura relacionada, tais como Journal of Medicinal Chemistry, 1976, 19 (6), 803.
[0028] Os reagentes e os materiais de partida utilizados na presente invenção estão comercialmente disponíveis, a menos que especificado de outra forma.
[0029] As vantagens da presente invenção são:
[0030] A invenção provê dois novos compostos intermediários, ao se utilizar estes novos compostos para preparar a agomelatina, ele é simples de manipular e fácil de se trabalhar, sem operações complicadas, tais como a retificação e separação por cromatografia de coluna, são bem controlados, com elevado grau de pureza, e adequados para a produção industrial. Enquanto isso, o método de preparação dos dois novos intermediários em si é simples e de alto rendimento, usando apenas o 7-metóxi-tetralona (II) mais comumente utilizado como material de partida original e submetido a uma etapa de reação para se obter os intermediários, seguido por uma mais uma etapa de conversão dos compostos intermediários para o produto desejado agomelatina. Tais processos de reação referidos são muito simplificados, com o rendimento da reação sendo melhorado e a dificuldade de purificação do mé-todo anterior sendo ultrapassada, tal como comparado com a técnica anterior para a preparação da agomelatina. Tipicamente, o rendimento da presente invenção é superior a 70%.
[0031] Os exemplos que se seguem são utilizadas para ilustração adicional da presente invenção, mas não se destinam a limitar o âmbito da invenção de qualquer forma.
[0032] A um vaso de reação adicionou-se acetonitrila (19,0 ml) e THF anidro (50 ml), arrefecido até -70 °C com gelo seco / etanol e depois a solução de n-butil lítio em n-hexano (2,5 M, 142,0 ml) foi adicionada gota a gota, lentamente. Depois de se agitar durante meia hora, sob esta temperatura, a solução do composto II (44,6 g) em THF anidro (300 ml) foi adicionada gota a gota lentamente, e agitada durante 1 h à mesma temperatura. A reação é arrefecida pela adição de cloreto de amónio aquoso saturado (700 ml), extraída com acetato de etila (350 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com NaCl aquoso saturado (350 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas para se obter o produto do título esbranquiçado (54,3 g). Rendimento: 98,3%.
[0033] O composto C (54,3 g) foi dissolvido em THF (500 ml), e anidrido acético (33,1 g) e Ni de Raney (10 g) foram então adicionados. A mistura de reação foi hidrogenada com uma pressão de hidrogênio mantendo 1,1 MPa a temperatura de 30 ° C, até que a reação esteja completa. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente, filtrada e concentrada para remover o THF. O resíduo foi diluído com acetato de etila (500 mL), lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 (150 ml), água (150 ml) e NaCl aquoso saturado (150 ml). A fase orgânica resultante foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para se obter o produto esbranquiçado A. (56,0 g) Rendimento: 85% 1HNMR δ (CDCle): 1,77 1,98 (m, 4H), 1,92 (s, 3H), 2,01 2,11 (m, 2H), 2,28 (s, 0H), 2, 67 2, 77 m, 2H), 3,28 3,50 (m, 2H), 3, 80 (s, 3H) 6, 32 (s, NH), 6, 64 7,27 (m, 3H) ESI-MS (m/z): 286.1 (M+Na). Pf: 106-109 0C.
[0034] O composto A (56,0 g) foi dissolvido em tolueno (500 ml) e ácido acético (50 ml), DDQ (53.2g) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 40 0C durante cerca de 5 h. Após a reação estar completa, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi lavado com NaHCOs aquoso saturado (250 ml x 2), água (250 ml) e NaCl aquoso saturado (250 ml). A fase orgânica resultante foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi recristalizado a partir de etanolágua (1:1), seco em uma estufa para se obter o produto do título como um pó branco (43,8 g). Rendimento: 85%. 1HNMR δ (CDCl@): 1,922 (s, 3H), 3,21 a 3,24 (t, 2H), 3,563,61 (q, 2H), 3,96 (s, 3H), 5,97 (s, 1H), 7,14-7,16 (q , 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,46-7,47 (m, 1H), 7,64-7,67 (m, 1H), 7,72-7,74 (d, 1H). ESI-MS (m / z): 244,14 (M + H).
[0035] A um vaso de reação adicionou-se acetonitrila (9,5 ml) e THF anidro (25 ml), arrefecido a 70 ° C com gelo seco / etanol, e, em seguida, a solução de n-butil lítio em n-hexano (2,5 M, 71,0 ml) foi adicionada gota a gota lentamente. Depois de se agitar durante meia hora, sob esta temperatura, a solução do composto II (22,3 g) em THF anidro (150 ml) foi adicionada gota a gota lentamente, e agitada durante 1 h à mesma temperatura. A reação é arrefecida pela adição de cloreto de amónio aquoso saturado (350 ml), extraída com acetato de etila (200 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com NaCl aquoso saturado (200 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas para se obter o produto do título esbranquiçado (27,2 g) e. Rendimento: 98,4%.
[0036] O composto C (27,2 g) foi dissolvido em THF (250 ml), e anidrido acético (15,6 g) e Ni de Raney (4 g) foram então adicionados. A mistura de reação foi hidrogenada com uma pressão de hidrogênio mantendo 1,1 MPa à temperatura de 30 °C, até que a reação esteja completa. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente, filtrada e concentrada para remo ver o THF. O resíduo foi diluído com acetato de etila (250 ml), lavado com solução aquosa saturada de NaHCO@ (100 ml), água (100 ml) e NaCl aquoso saturado (100 ml). A fase orgânica resultante foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para se obter o produto do título esbranquiçado (28,0 g). Rendimento: 85%. 1HNMR δ (CDCle): 1,77 1,98 (m, 4H), 1,92 (s, 3H, 2,01 2,11 (m, 2H), 2,28 (s, 0H), 2,67 2,77 (m, 2H), 3,28 3,50 (m, 2H), 3, 80 (s, 3H) 6,32 (s, NH), 6,74 7,27 (m, 3H). ESI-MS (m/z): 286.1 (M+Na). Pf: 106-109 0C.
[0037] O composto A (28,0 g) foi dissolvido em acetato de etila (300 ml) para formar uma suspensão, à qual de HCl concentrado (12 M, 13,3 ml) foi então adicionado gota a gota à TA. A suspensão gradualmente tornou-se límpida. A solução de reação foi agitada durante mais 2 horas e vertida sobre água (150 ml). Depois as camadas foram separadas, a fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (150 ml x 2) e NaCl aquoso saturado (150 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para se obter o produto do título como um óleo (25,5 g). Rendimento: 97,8%. 1HNMR δ (CDCle): 1,944 (s, 3H), 2,21 2,27 (m, 2H), 2,61 2,69 (m, 4H), 3,40 3,45 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,59 (s, NH), 5,90 5,93 (m, 1H), 6,68 7, 05 (m, 3H). ESI: -MS (m /z): 268 (M+Na)
[0038] O composto B (25,5 g) foi dissolvido em diclorometano (250 ml), DDQ (26,1 g) foi adicionado em porções, e a mistura foi agitada durante a noite a TA. Após a reação estar completa, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi lavado com NaHCO@ aquoso saturado (150 ml x 2), água (150 ml) e NaCl aquoso saturado (150 ml). A fase orgânica obtida foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi recristalizado a partir de etanol-água (1:1), seco em um forno para se obter um pó branco (46,4 g). Rendimento: 91,8%. 1HNMR δ (CDCl@): 1,922 (s, 3H), 3,21 a 3,24 (t, 2H), 3,563,61 (q, 2H), 3,96 (s, 3H), 5,97 (s, 1H), 7,14-7,16 (q , 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,46-7,47 (m, 1H), 7,64-7,67 (m, 1H), 7,72-7,74 (d, 1H). ESI-MS (m / z): 244,14 (M + H).
Claims (13)
1. Composto A, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula
2. Método para a preparação do composto A como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende a acilação redutiva do composto C sob a condição de hidrogenação catalítica, na presença de anidrido acético
3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o referido catalisador de metal é Ni de Raney, a quantidade do qual é 0,1 a 0,3 vez a quantidade do composto C em peso.
4. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a quantidade do referido anidrido acético é 1 a 1,3 vezes a quantidade molar do composto C.
5. Método para a preparação de agomelatina utilizando o composto A, caracterizado pelo fato de que compreende desidratação e aromatização do composto A para se obter o produto desejado de fórmula I:
6. Método para a preparação de agomelatina utilizando o composto A, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o agente de desidrogenação utilizado na referida aromatização ser dicloro dicianobenzoquinona.
7. Método para a preparação de agomelatina utilizando o composto A, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a quantidade de agente de desidrogenação é 1 a 3 vezes a quantidade molar do composto A.
8. Método para a preparação de agomelatina utilizando o composto A, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o solvente usado na reação é a mistura de tolueno e ácido acético glacial, a mistura de acetonitrila e ácido acético glacial, ou ácido acético glacial.
9. Método para a preparação do composto B, caracterizado pelo fato de que compreende a desidratação do composto A sob condição ácida:
10. Método para a preparação de agomelatina usando o composto B, caracterizado pelo fato de que compreende a reação do composto B com um agente de desidrogenação para se obter o produto desejado de fórmula estrutural I:
11. Método para a preparação de agomelatina usando o composto B, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o referido agente de desidrogenação é dicloro dicianobenzoquinona.
12. Método para a preparação de agomelatina usando o composto B, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a quantidade do referido agente de desidrogenação é 1 a 3 vezes a quantidade molar do composto B.
13. Método para a preparação de agomelatina usando o composto B, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico utilizado na reação é diclorometano ou tolueno.
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