PT1564205E - Novo processo de síntese de (7-metoxi -1- naftil>acetonitrilo e a sua aplicação na síntese da agomelatina - Google Patents
Novo processo de síntese de (7-metoxi -1- naftil>acetonitrilo e a sua aplicação na síntese da agomelatina Download PDFInfo
- Publication number
- PT1564205E PT1564205E PT05290310T PT05290310T PT1564205E PT 1564205 E PT1564205 E PT 1564205E PT 05290310 T PT05290310 T PT 05290310T PT 05290310 T PT05290310 T PT 05290310T PT 1564205 E PT1564205 E PT 1564205E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- synthesis
- formula
- compound
- methoxy
- agomelatine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 17
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 title claims description 11
- PYJMGUQHJINLLD-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C(CC#N)C2=CC(OC)=CC=C21 PYJMGUQHJINLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- MGJHVZKRAOYORH-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)acetonitrile Chemical compound C1CC=C(CC#N)C2=CC(OC)=CC=C21 MGJHVZKRAOYORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBCQUCJYYPMKRO-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC=C FBCQUCJYYPMKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- XNPWRVMAMATBMA-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-ylidene)acetic acid Chemical compound C1CCC(=CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 XNPWRVMAMATBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- -1 ethyl (7-methoxy-3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalenylidene) ethanoate Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000001193 melatoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002484 serotonin 2C antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/24—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for use in the oral cavity, larynx, bronchial passages or nose; Tongue scrapers
- A61B17/244—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for use in the oral cavity, larynx, bronchial passages or nose; Tongue scrapers for cleaning of the tongue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61C—DENTISTRY; APPARATUS OR METHODS FOR ORAL OR DENTAL HYGIENE
- A61C17/00—Devices for cleaning, polishing, rinsing or drying teeth, teeth cavities or prostheses; Saliva removers; Dental appliances for receiving spittle
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Description
1 DESCRIÇÃO "Novo processo de síntese de (7-metoxi-l-naftil)acetonitrilo e a sua aplicação na síntese da agomelatina" A invenção presente diz respeito a um processo para a síntese industrial do (7-metoxi-l- naftil)acetonitrilo, e à sua aplicação à produção industrial da agomelatina, ou N-[2-{7-metoxi-l-naftil)etil]acetamida.
Mais especificamente, a invenção presente diz respeito a um processo de síntese industrial com composto com a fórmula (I) :
(I) O composto com a fórmula (I) obtido de acordo com o processo da invenção é útil para a síntese da agomelatina, ou N-[2-(7-metoxi-l-naftil)etil]acetamida, com a fórmula (II):
(II) 2 A agomelatina, ou N-[2-(7-metoxi-l-naftil)etil]acetamida, possui propriedades farmacológicas interessantes.
Ela apresenta com efeito a dupla particularidade de ser por um lado agonista nos receptores do sistema melatoninérgico, e por outro lado, antagonista do receptor 5-HT2c· Estas propriedades conferem-lhe uma actividade no sistema nervoso central e mais especificamente para o tratamento da depressão severa, das depressões sazonais, das perturbações do sono, das patologias cardiovasculares, das patologias do sistema digestivo, das insónias e fadigas devidas às diferenças de fusos horários, das perturbações do apetite e da obesidade. A agomelatina, a sua preparação e a sua utilização em terapêutica foram descritas na patente europeia EP 0 447 285.
Levando em conta o interesse farmacêutico deste composto, era importante poder aceder a ele por um processo de síntese industrial com bom desempenho, facilmente transponível para a escala industrial, levando à agomelatina com um bom rendimento, e com uma pureza excelente. A patente EP 0 447 285 descreve a síntese da agomelatina em oito passos, a partir da 7-metoxi-l-tetralona, com um rendimento médio inferior a 30 %.
Este processo implica a acção do bromoacetato de 3 etilo, seguida por uma aromatização e uma saponificação, para se obter o ácido correspondente, que em seguida se transforma na acetamida e depois se desidrata para se obter o (7-metoxi-l-naftil)acetonitrilo, seguindo-se uma redução, e em seguida a condensação com cloreto de acetilo.
Em especial, a síntese do (7-metoxi-l-naftil) acetonitrilo implica seis passos reaccionais e, transposta para a escala industrial, tornou-se rapidamente evidente que existiam dificuldades para levar a cabo este processo, devidas principalmente a problemas de reprodutibilidade do primeiro passo, constituído pela actuação do bromoacetato de etilo sobre a 7-metoxi-l-tetralona, por uma reacção de Reformatsky que leva ao (7-metoxi-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenilideno)etanoato de etilo.
Para além disto, o passo seguinte, de aromatização do (7-metoxi-3,4-dihidro-l(2H) -naftalenilideno)etanoato de etilo muitas vezes ê apenas parcial e leva, depois da aromatização que se lhe segue, a uma mistura de produtos que é difícil de purificar. A literatura descreve a síntese do (7-metoxi-l-naftil) acetonitrilo, em três passos a partir da 7-metoxi-l-tetralona, por acção do LiCH2CN seguida por uma desidrogenação com DDQ (2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona) e por último por uma desidratação em meio ácido (Synthetic Communications, 2001, 31(4), 621-629), No entanto, o rendimento global é médio (76 %) e sobretudo acontece que o DDQ que é utilizado na reacção de 4 desidrogenação, bem como o benzeno que ê necessário no terceiro passo não correspondem às limitações industriais de custo e ambientais. A entidade que solicita esta patente aprontou presentemente um novo processo de síntese industrial que leva à agomelatina, de um modo reprodutível e que não necessita a utilização de uma purificação laboriosa, com uma pureza que é compatível com a sua utilização a título de princípio activo farmacêutico.
Uma alternativa que ladeia as dificuldades presentes no processo descrito na patente EP 0 447 285, era de encarar a aromatização de um substrato, a qual não necessitasse de condições drásticas e que permitisse a utilização de reagentes compatíveis com as exigências industriais de custo e ambientais. A entidade que solicita esta patente aprontou presentemente um novo processo de síntese de (7-metoxi-l-naftil)acetonitrilo, de um modo reprodutível e sem que seja necessária uma purificação laboriosa.
Mais especificamente, a invenção presente diz respeito a um processo de síntese industrial do composto com a fórmula (I): 5
(D caracterizado por- se fazer reagir o (7-metoxi-3,4-dihidro-l-nafalenil)acetonitrilo (III):
(III) com um catalisador de hidrogenação, na presença de um derivado alílico, para se obter o composto com a fórmula (I) após filtração e evaporação do solvente, composto com a fórmula (I) este que se isola sob a forma de um sólido, após recristalização, devendo entender-se que: a expressão "derivado alílico" significa qualquer molécula que contenha 3 a 10 átomos de carbono, podendo conter além disto 1 a 5 átomos de oxigénio, e que contenha pelo menos um motivo estrutural -CH2-CH=CH2. A reacção leva-se preferivelmente a cabo ao refluxo do tolueno ou do xileno, e mais preferivelmente em tolueno ao refluxo. 6 0 catalisador preferivelmente utilizado é um catalisador que assuma a forma de um óxido, ou se encontre sobre um suporte, tal como por exemplo de paládio, de platina, de níquel, de A1203 e mais em especial de paládio. De forma vantajosa, utilizar-se-á paládio sobre carvão, mais especificamente paládio sobre carvão a entre 1 e 20 %, e ainda mais preferivelmente a 5 % ou a 10 %. Utilizar-se-á preferivelmente uma quantidade catalítica de paládio sobre carvão, mais especificamente em quantidades de entre 1 e 10 %, em peso de catalisador, em relação ao peso do substrato, preferivelmente 5 %.
Este processo é especialmente interessante pelas seguintes razões: - a utilização de um catalisador de hidrogenação na presença de um derivado alílico, e mais especificamente na presença de metacrilato de alilo, é completamente compatível com as exigências industriais de custo, e ambientais, ao contrário das quinonas c orrent ement e ut i1i zadas, - permite além disso obter o composto com a fórmula (I) à escala industrial, a título exclusivo, em especial isento do produto de redução correspondente, com a fórmula (IV):
CN
MeO, /IV) 7 - por último, os rendimentos que se observaram para esta transformação são elevados, superiores a 90 %. O composto com a fórmula (I) que deste modo se obtém é, caso tal seja pretendido, a uma redução e em seguida a uma reacção de acoplamento com o anidrído acético, para se obter a agomelatina.
Exemplo 1: (7-Metoxi-l-naftil)acetonitrilo
Num reactor de 6 70 L são colocados 12,6 kg de paládio a 5 % sobre carvão, em tolueno, e leva-se ao refluxo, e em seguida 96,1 kg de (7-metoxi-3,4-dihidro-l-naftalenil)acetonitrilo dissolvidos em tolueno, bem como 63,7 kg de metacrilato de alilo. A reacção prossegue ao refluxo e é seguida por cromatografia em fase de vapor. Quando todo o substrato de que se partiu tiver desaparecido, arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, e depois filtra-se. Depois de se evaporar o tolueno, recristaliza-se o resíduo sólido obtido de uma mistura de etanol/ãgua (a 80/20), para se obter o produto em título com um rendimento de 91 % e com um grau de pureza químico superior a 99 %.
Ponto de fusão: 83°C.
Lisboa, 6 de Junho de 2008
Claims (6)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo, de síntese industrial do composto com a fórmula (I).
(I) caracterizado por se fazer reagir o (7-metoxi-3,4-dihidro-l-nafalenil') acetonitrilo (III) :
(III) com um catalisador de hidrogenação, na presença de um derivado alílico, para se obter o composto com a fórmula (I) após filtração e evaporação do solvente, composto com a fórmula (I) este que se isola sob a forma de um sólido, após recristalização.
2. Processo de síntese do composto com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção se levar a cabo em tolueno, ao refluxo. 2
3. Processo de síntese do composto com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o catalisador de hidrogenaçãoser o paládio.
4. Processo de síntese do composto com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o catalisador da hidrogenação ser o paládio a 5 % sobre carvão.
5. Processo de síntese do composto com a fórmula (I) de acordo com. a reivindicação 1, caracterizado por a quantidade de catalisador de hidrogenação utilizada ser de 5 %, em peso, de catalisador, em relação ao peso do substrato.
6. Processo de síntese da agomelatina a partir do composto com a fórmula (I), caracterizado por o composto com a fórmula (I) ser obtido pelo processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, que se submete a uma redução e em seguida a um acoplamento com o anidrido acético. Lisboa, 6 de Junho de 2008
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0401437A FR2866337B1 (fr) | 2004-02-13 | 2004-02-13 | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'aglomelatine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT1564205E true PT1564205E (pt) | 2008-06-19 |
Family
ID=34685017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT05290310T PT1564205E (pt) | 2004-02-13 | 2005-02-11 | Novo processo de síntese de (7-metoxi -1- naftil>acetonitrilo e a sua aplicação na síntese da agomelatina |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7470806B2 (pt) |
| EP (1) | EP1564205B1 (pt) |
| JP (1) | JP4157529B2 (pt) |
| KR (1) | KR100682698B1 (pt) |
| CN (1) | CN1300100C (pt) |
| AR (1) | AR047740A1 (pt) |
| AT (1) | ATE395326T1 (pt) |
| AU (1) | AU2005200615B8 (pt) |
| BR (1) | BRPI0502037B8 (pt) |
| CA (1) | CA2495975A1 (pt) |
| CY (1) | CY1111081T1 (pt) |
| DE (1) | DE602005006634D1 (pt) |
| DK (1) | DK1564205T3 (pt) |
| EA (1) | EA007787B1 (pt) |
| ES (1) | ES2308409T3 (pt) |
| FR (1) | FR2866337B1 (pt) |
| GE (1) | GEP20063929B (pt) |
| HK (1) | HK1078564A1 (pt) |
| HR (1) | HRP20080315T3 (pt) |
| MA (1) | MA27516A1 (pt) |
| ME (1) | ME01403B (pt) |
| MX (1) | MXPA05001636A (pt) |
| MY (1) | MY140089A (pt) |
| NO (1) | NO333493B1 (pt) |
| NZ (1) | NZ538193A (pt) |
| PL (1) | PL1564205T3 (pt) |
| PT (1) | PT1564205E (pt) |
| RS (1) | RS50594B (pt) |
| SG (1) | SG114705A1 (pt) |
| SI (1) | SI1564205T1 (pt) |
| UA (1) | UA79623C2 (pt) |
| WO (1) | WO2005077889A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA200501255B (pt) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2580183B1 (en) | 2010-06-10 | 2014-07-23 | Gador S.A. | New process for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)-ethyl]acetamide |
| WO2013054273A2 (en) | 2011-10-11 | 2013-04-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of agomelatine |
| EP2785681A1 (en) | 2011-12-01 | 2014-10-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of agomelatine |
| ITMI20121444A1 (it) | 2012-08-27 | 2014-02-28 | Procos Spa | Processo per la produzione di agomelatine |
| FR3014434B1 (fr) * | 2013-12-05 | 2015-12-25 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du 7-methoxy-naphtalene-1-carbaldehyde et application a la synthese de l'agomelatine |
| CN112574066A (zh) * | 2019-09-27 | 2021-03-30 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种阿戈美拉汀中间体的制备方法 |
| CN111377829A (zh) * | 2020-04-10 | 2020-07-07 | 苏州敬业医药化工有限公司 | 一种7-甲氧基-1-萘乙腈的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4169108A (en) * | 1973-08-16 | 1979-09-25 | Sterling Drug Inc. | 5(OR 6)-[(Substituted-amino)alkyl]-2,3-naphthalenediols |
| US4327022A (en) * | 1973-08-16 | 1982-04-27 | Sterling Drug Inc. | Heterocyclic alkyl naphthols |
| US3931188A (en) * | 1974-05-06 | 1976-01-06 | Bristol-Myers Company | 3-Hydroxy-5,6-benzomorphinan derivatives |
| US3992403A (en) * | 1975-05-30 | 1976-11-16 | Schering Corporation | 2-Imidazolines and their use as hypoglycemic agents |
| FR2658818B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
2004
- 2004-02-13 FR FR0401437A patent/FR2866337B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-01 CA CA002495975A patent/CA2495975A1/fr not_active Abandoned
- 2005-02-04 US US11/051,868 patent/US7470806B2/en active Active
- 2005-02-07 MY MYPI20050474A patent/MY140089A/en unknown
- 2005-02-07 SG SG200500679A patent/SG114705A1/en unknown
- 2005-02-10 MX MXPA05001636A patent/MXPA05001636A/es active IP Right Grant
- 2005-02-11 ES ES05290310T patent/ES2308409T3/es active Active
- 2005-02-11 UA UAA200501280A patent/UA79623C2/uk unknown
- 2005-02-11 EP EP05290310A patent/EP1564205B1/fr active Active
- 2005-02-11 BR BRPI0502037A patent/BRPI0502037B8/pt active IP Right Grant
- 2005-02-11 RS RSP-2008/0349A patent/RS50594B/sr unknown
- 2005-02-11 AT AT05290310T patent/ATE395326T1/de active
- 2005-02-11 WO PCT/FR2005/000325 patent/WO2005077889A1/fr active Application Filing
- 2005-02-11 NZ NZ538193A patent/NZ538193A/en unknown
- 2005-02-11 DK DK05290310T patent/DK1564205T3/da active
- 2005-02-11 MA MA28099A patent/MA27516A1/fr unknown
- 2005-02-11 GE GEAP8623A patent/GEP20063929B/en unknown
- 2005-02-11 ME MEP-2008-959A patent/ME01403B/me unknown
- 2005-02-11 ZA ZA2005/01255A patent/ZA200501255B/en unknown
- 2005-02-11 AU AU2005200615A patent/AU2005200615B8/en active Active
- 2005-02-11 PT PT05290310T patent/PT1564205E/pt unknown
- 2005-02-11 AR ARP050100500A patent/AR047740A1/es unknown
- 2005-02-11 SI SI200530266T patent/SI1564205T1/sl unknown
- 2005-02-11 NO NO20050739A patent/NO333493B1/no unknown
- 2005-02-11 PL PL05290310T patent/PL1564205T3/pl unknown
- 2005-02-11 DE DE602005006634T patent/DE602005006634D1/de active Active
- 2005-02-12 KR KR1020050011749A patent/KR100682698B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-02-14 EA EA200500204A patent/EA007787B1/ru unknown
- 2005-02-14 JP JP2005035756A patent/JP4157529B2/ja active Active
- 2005-02-16 CN CNB2005100716239A patent/CN1300100C/zh active Active
- 2005-11-21 HK HK05110485A patent/HK1078564A1/xx unknown
-
2008
- 2008-06-10 CY CY20081100616T patent/CY1111081T1/el unknown
- 2008-07-01 HR HR20080315T patent/HRP20080315T3/xx unknown
- 2008-11-26 US US12/313,921 patent/US7994359B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2010207746B2 (en) | New process for the synthesis and new crystalline form of agomelatine and pharmaceutical compositions containing it | |
| KR100682697B1 (ko) | （７-메톡시-１나프틸)아세토니트릴의 합성 방법 및 아고멜라틴의 합성에서의 용도 | |
| KR100682699B1 (ko) | (７-메톡시-３,４-디히드로-１-나프탈레닐)아세토니트릴의 합성 방법 및 이의 아고멜라틴의 합성에서의 용도 | |
| PT1564205E (pt) | Novo processo de síntese de (7-metoxi -1- naftil>acetonitrilo e a sua aplicação na síntese da agomelatina | |
| TW201008899A (en) | New process for the synthesis of agomelatine |