ES2308409T3 - Nuevo procedimiento de sintesis de (7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo y su aplicacion en la sintesis de agomelatina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la síntesis industrial del compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) caracterizado porque se hace reaccionar (7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo (III): (Ver fórmula) con un catalizador de hidrogenación, en presencia de un derivado alílico, para conducir al compuesto de fórmula (I) después de filtración y evaporación del disolvente, compuesto de fórmula (I) que se aísla en forma de un sólido después de recristalización.
Description
Nuevo procedimiento de síntesis de
(7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo
y su aplicación en la síntesis de agomelatina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la síntesis industrial de
(7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo
y a su aplicación en la producción industrial de agomelatina, o
N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento para la síntesis industrial del compuesto
de fórmula (I):
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El compuesto de fórmula (I) obtenido según el
procedimiento de la invención es útil en la síntesis de agomelatina,
o
N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida,
de fórmula (II):
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La agomelatina, o
N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida,
posee propiedades farmacológicas interesantes.
En efecto, posee la doble particularidad de ser,
por una parte, agonista de los receptores del sistema
melatoninérgico y, por otra parte, antagonista del receptor
5-HT_{2C}. Estas propiedades le confieren
actividad sobre el sistema nervioso central y más en particular en
el tratamiento de la depresión mayor, las depresiones estacionales,
trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del
sistema digestivo, insomnio y fatiga debidos a desfases horarios,
trastornos del apetito y obesidad.
La agomelatina, su preparación y su utilización
en terapéutica han sido descritas en la patente europea EP 0 447
285.
Habida cuenta del interés farmacéutico por este
compuesto, era importante poder acceder a él mediante un
procedimiento de síntesis industrial que proporcionase rendimiento
y que fuese fácilmente trasladable a escala industrial, conduciendo
a la agomelatina con un alto rendimiento y con una excelente
pureza.
La patente EP 0 447 285 describe la obtención de
agomelatina en ocho etapas a partir de
7-metoxi-1-tetralona,
con un rendimiento medio inferior al 30%.
Este procedimiento implica la acción de
bromoacetato de etilo, seguida de aromatización y saponificación,
para conducir al ácido correspondiente, el cual se transforma
seguidamente en acetamida y luego se deshidrata, para conducir a
(7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo,
seguidamente reducción tras condensación del cloruro de acetilo.
En particular, la obtención de
(7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo
implica seis etapas de reacción y, trasladado a escala industrial,
se ponen rápidamente en evidencia las dificultades de realización de
este procedimiento, debidas principalmente a problemas de
reproducibilidad de la primera etapa, constituida por la acción del
bromoacetato de etilo sobre la
7-metoxi-1-tetralona
según la reacción de Réformatsky conduciendo al
(7-metoxi-3,4-dihidro-1(2H)-naftaleniliden)etanoato
de etilo.
Además, la etapa siguiente de aromatización del
(7-metoxi-3,4-dihidro-1(2H)-naftaleniliden)etanoato
de etilo a menudo era parcial y resultaba, después de la
saponificación, en una mezcla de productos difícilmente
purificable.
En la literatura se describe la obtención en
tres etapas de
(7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo
a partir de
7-metoxi-1-tetralona
por la acción de LiCH_{2}CN, seguida de deshidrogenación con DDQ
(2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona)
y, por último, deshidratación en medio ácido (Synthetic
Communication, 2001, 31(4), 621-629). Sin
embargo, el rendimiento global es mediano (76%) y, sobre todo, la
DDQ utilizada en la reacción de deshidrogenación, así como el
reflujo de benceno necesario para la tercera etapa, no responden a
las expectativas industriales de coste y medioambiente.
La Firma solicitante ha puesto ahora a punto un
nuevo procedimiento de síntesis industrial que conduce, de forma
reproducible y sin necesidad de una purificación laboriosa, a la
agomelatina con una pureza que es compatible con su utilización
como principio activo farmacéutico.
Una alternativa a las dificultades encontradas
con el procedimiento descrito en la patente EP 0 447 285 es
considerar que la aromatización de un sustrato no necesita
condiciones drásticas y que permite la utilización de reactivos
compatibles con las exigencias industriales de coste y de
medioambiente.
La Firma solicitante ha puesto ahora a punto un
nuevo procedimiento de síntesis industrial que permite obtener el
(7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo
de forma reproducible y sin necesidad de una purificación
laboriosa.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento para la síntesis industrial del compuesto
de fórmula (I):
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caracterizado porque se hace
reaccionar
(7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo
(III):
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con un catalizador de
hidrogenación, en presencia de un derivado
alílico,
para conducir al compuesto de fórmula (I)
después de filtración y evaporación del disolvente, compuesto de
fórmula (I) que se separa en forma sólida después de
recristalización,
entendiéndose que:
por "derivado alílico" se entiende toda
molécula que contiene de 3 a 10 átomos de carbono y que puede
contener además de 1 a 5 átomos de oxígeno y que contiene al menos
una unidad -CH_{2}-CH=CH_{2}.
Preferentemente, la reacción se lleva a cabo
bajo reflujo de tolueno o de xileno y, en especial bajo reflujo de
tolueno.
Preferentemente, el catalizador utilizado es un
catalizador en forma de óxido o en soporte, por ejemplo paladio,
platino, níquel, Al_{2}O_{3}, y particularmente paladio.
Ventajosamente, se utilizará paladio sobre carbono, más en
particular paladio sobre carbono al 1 a 20% y en especial al 5% o
10%. Preferentemente, se utilizará paladio sobre carbono en
cantidades catalíticas, más en particular en cantidades que oscilan
entre el 1 y el 10% en peso de catalizador con respecto al peso del
sustrato y en especial al 5%.
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Este procedimiento es particularmente
interesante por los motivos siguientes:
- -
- la utilización de un catalizador de hidrogenación en presencia de un derivado alílico, y más en particular de metacrilato de alilo, es completamente compatible con las exigencias industriales de coste y de medioambiente, contrariamente a las quinonas habitualmente utilizadas,
- -
- permite además obtener a escala industrial el compuesto de fórmula (I) de forma exclusiva, en particular libre del producto de reducción correspondiente de fórmula (IV):
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- -
- por último, los porcentajes de transformación observados son elevados, superiores al 90%.
Si es el caso, el compuesto de fórmula (I) así
obtenido se somete a reducción y posterior reacción de acoplamiento
con anhídrido acético para conducir a la agomelatina.
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor de 670 l se introdujeron 12,6 kg
de paladio sobre carbono al 5% en tolueno y se llevó a reflujo,
luego se añadieron 96,1 kg de
(7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo,
en solución en tolueno, y 63,7 kg de metacrilato de alilo. La
reacción se continuó a reflujo y se siguió por cromatografía en fase
vapor. Cuando todo el sustrato de partida había desaparecido, el
medio de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se
filtró. Después de la evaporación del tolueno, el residuo sólido
obtenido se recristalizó en una mezcla etanol/agua (80/20) para
conducir al producto del título con un rendimiento del 91% y una
pureza química superior al 99%.
Punto de fusión: 83ºC
Claims (6)
1. Procedimiento para la síntesis industrial del
compuesto de fórmula (I):
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caracterizado porque se hace reaccionar
(7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo
(III):
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con un catalizador de
hidrogenación, en presencia de un derivado
alílico,
para conducir al compuesto de fórmula (I)
después de filtración y evaporación del disolvente, compuesto de
fórmula (I) que se aísla en forma de un sólido después de
recristalización.
2. Procedimiento para la síntesis del compuesto
de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado
porque la reacción se realiza bajo reflujo de tolueno.
3. Procedimiento para la síntesis del compuesto
de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado
porque el catalizador de hidrogenación es paladio.
4. Procedimiento para la síntesis del compuesto
de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado
porque el catalizador de hidrogenación es paladio sobre carbono al
5%.
5. Procedimiento para la síntesis del compuesto
de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado
porque la cantidad de catalizador de hidrogenación utilizada es del
5% en peso de catalizador con respecto al peso del sustrato.
6. Procedimiento para la síntesis de
agomelatina a partir del compuesto de fórmula (I),
caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se obtiene
por el procedimiento de síntesis según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 y porque se somete a una reducción y
posteriormente a un acoplamiento con anhídrido acético.
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