ES2338664T3 - Nuevo procedimiento de sintesis de (7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo y su aplicacion a la sintesis de agomelatina. - Google Patents
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Abstract
Proceso de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** caracterizado porque se somete a reacción 7-metoxi-1-tetralona, de fórmula (IV): **(Ver fórmula)** con ácido cianoacético, de fórmula (V): **(Ver fórmula)** en condiciones de eliminación del agua formada, en presencia de una cantidad catalítica del compuesto de fórmula (VI): **(Ver fórmula)** donde R y R'', idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo(C3-C10) lineal o ramificado, un grupo arilo no sustituido o sustituido o un grupo arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado no sustituido o sustituido, para conducir, después de filtración y lavado con una solución básica, al (7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo de fórmula (VII): **(Ver fórmula)** compuesto de fórmula (VII) que se somete a reacción con un catalizador de hidrogenación en presencia de un derivado alílico, para conducir al compuesto de fórmula (I), después de filtración y evaporación del disolvente, compuesto de fórmula (I) que se aísla en forma de un sólido después de recristalización, entendiéndose que: - por arilo se entiende un grupo fenilo, naftilo o bifenilo; - el término "sustituido" atribuido a las expresiones "arilo" y "arilalquilo" significa que la parte aromática de estos grupos puede estar sustituida con 1 a 3 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo y alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado; - por "derivado alílico" se entiende cualquier molécula que contenga de 3 a 10 átomos de carbono y que pueda contener además de 1 a 5 átomos de oxígeno, y que contenga al menos una parte -CH2-CH=CH2.
Description
Nuevo procedimiento de síntesis de
(7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo
y su aplicación a la síntesis de agomelatina.
La presente invención se refiere a un proceso de
síntesis industrial de
(7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo
y a su aplicación en la producción industrial de agomelatina o
N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida.
De forma más específica, la presente invención
se refiere a un proceso de síntesis industrial del compuesto de
fórmula (I):
El compuesto de fórmula (I) obtenido según el
proceso de la invención es útil para la síntesis de agomelatina o
N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida,
de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
La agomelatina o
N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida
posee propiedades farmacológicas interesantes.
En efecto, presenta la doble particularidad de
ser por una parte agonista de los receptores del sistema
melatoninérgico y, por otra parte, antagonista del receptor
5-HT_{2C}. Estas propiedades le confieren
actividad en el sistema nervioso central y especialmente en el
tratamiento de la depresión mayor, depresiones estacionales,
trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del
sistema digestivo, insomnios y fatigas debidas a diferencias
horarias, trastornos del apetito y la obesidad.
La agomelatina, su preparación y su utilización
en terapéutica han sido descritas en la patente europea EP
0 447 285.
0 447 285.
Dado el interés farmacéutico de este compuesto,
era importante poder tener acceso al mismo mediante un proceso de
síntesis industrial eficaz, fácilmente trasladable a escala
industrial, que condujera a la agomelatina con un alto rendimiento
y una excelente pureza.
La patente EP 0 447 285 describe el acceso en
ocho etapas a la agomelatina a partir de
7-metoxi-1-tetralona
con un rendimiento medio inferior al 30%.
Este proceso implica la acción de bromoacetato
de etilo, que es seguida por una aromatización y saponificación,
para conducir al ácido correspondiente, que se transforma después en
la acetamida, luego se deshidrata para conducir al
(7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo,
tras lo cual se prosigue con una reducción y a continuación
condensación del cloruro de acetilo.
En particular, el acceso al
(7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo
implica seis etapas de reacción y, con su traslado a escala
industrial, se ponen en evidencia rápidamente las dificultades de
aplicación de este proceso, debidas principalmente a problemas de
reproducibilidad de la primera etapa consistente en la acción del
bromoacetato de etilo sobre la
7-metoxi-1-tetralona
según la reacción de Reformatsky, que conduce al
(7-metoxi-3,4-dihidro-1(2H)-naftaleniliden)etanoato
de etilo.
Además, la siguiente etapa de aromatización del
(7-metoxi-3,4-dihidro-1(2H)-naftaleniliden)etanoato
de etilo a menudo es parcial y conduce, tras saponificación, a una
mezcla de productos difícilmente purificable.
En la literatura se describe el acceso en tres
etapas al
(7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo
a partir de
7-metoxi-1-tetralona
mediante la acción de LiCH_{2}CN, que se sigue de una
deshidrogenación con DDQ
(2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona)
y finalmente de una deshidratación en medio ácido (Synthetic
Communication, 2001, 31(4), 621-629). Sin
embargo, el rendimiento global es medio (76%) y sobre todo el DDQ
utilizado en la reacción de deshidrogenación así como el reflujo de
benceno necesario para la tercera etapa no responden a los
requisitos industriales de coste y medioambiente.
El solicitante ha puesto a punto ahora un nuevo
proceso de síntesis industrial que conduce a la agomelatina de
forma reproducible y sin necesidad de purificación laboriosa, con
una pureza que es compatible con su utilización como principio
activo farmacéutico.
Se ha conseguido una alternativa a las
dificultades encontradas en el proceso descrito en la patente EP 0
447 285 mediante condensación directa de un derivado ciano sobre la
7-metoxi-1-tetralona.
Además, era necesario que el compuesto de condensación obtenido
pudiera someterse fácilmente a una aromatización para conducir al
(7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo
sin necesidad de condiciones drásticas y permitiera la utilización
de reactivos compatibles con las exigencias industriales de coste y
medioambiente.
Así, el
(7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo
puede constituir un intermedio de síntesis ideal, respondiendo a
las exigencias necesarias de síntesis directa a partir de
7-metoxi-1-tetralona,
y ser un excelente sustrato para la etapa de aromatización.
Se describen en la literatura condensaciones
directas de tetralonas con acetonitrilo o derivados de acetonitrilo.
En particular, la patente US 3.992.403 describe la condensación de
cianometilfosfonato sobre
6-flúor-1-tetralona,
y la patente US 3.931.188 describe la condensación del acetonitrilo
sobre la tetralona para conducir al intermedio ciano, el cual se
introduce directamente en la siguiente reacción.
Aplicada a la
7-metoxi-1-tetralona,
la condensación del acetonitrilo lleva a una mezcla de isómeros
"exo" mayoritaria y "endo" minoritaria según la Figura
1:
donde la obtención de una mezcla
como ésta necesita de condiciones posteriores de aromatización
drásticas no compatibles con las exigencias industriales para
continuar con la síntesis de
agomelatina.
El solicitante ha puesto a punto ahora un nuevo
proceso de síntesis industrial que permite obtener
(7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo
de forma reproducible y sin necesidad de ninguna purificación
laboriosa, sólo en dos etapas, a partir de
7-metoxi-1-tetralona,
utilizando como intermedio de síntesis un
(7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo
exento de impurezas "exo" de fórmula (III):
que no se puede someter a la
reacción de aromatización posterior en condiciones operativas
compatibles con las exigencias industriales con el fin de continuar
con la síntesis de
agomelatina.
De forma más específica, la presente invención
se refiere a un proceso de síntesis industrial del compuesto de
fórmula (I):
caracterizado porque se somete a
reacción una
7-metoxi-1-tetralona
de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con ácido cianoacético, de fórmula
(V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en condiciones de eliminación del
agua formada, en presencia de una cantidad catalítica del compuesto
de fórmula
(VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R y R', idénticos o
diferentes, representan cada uno un grupo
alquilo(C_{3}-C_{10}) lineal o
ramificado, un grupo arilo no sustituido o sustituido o un grupo
arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado no sustituido o
sustituido,
para conducir, después de filtración y lavado
con una solución básica, al
(7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo
de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
compuesto de fórmula (VII) que se
somete a reacción con un catalizador de hidrogenación en presencia
de un derivado alílico para conducir al compuesto de fórmula (I),
después de filtración y evaporación del disolvente, compuesto de
fórmula (I) que se aísla en forma de un sólido después de
recristalización,
entendiéndose que:
- -
- por arilo se entiende un grupo fenilo, naftilo o bifenilo;
- -
- el término "sustituido" atribuido a las expresiones "arilo" y "arilalquilo" significa que la parte aromática de estos grupos puede estar sustituida con 1 a 3 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo y alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado;
- -
- por "derivado alílico" se entiende cualquier molécula que contenga de 3 a 10 átomos de carbono y que pueda contener además de 1 a 5 átomos de oxígeno y que contenga al menos una parte -CH_{2}-CH=CH_{2}.
De forma más particular, en la reacción de
transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de
fórmula (VII), el agua formada se elimina mediante destilación. Se
utiliza preferentemente un disolvente de reacción con una
temperatura de ebullición superior o igual a la del agua y que forme
especialmente un azeótropo con el agua, tal como, por ejemplo,
xileno, tolueno, anisol, etilbenceno, tetracloroetileno, ciclohexeno
o mesitileno.
Preferentemente, la reacción de transformación
del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (VII) se
lleva a cabo bajo reflujo de tolueno o de xileno y especialmente a
reflujo de tolueno.
Ventajosamente, en la reacción de transformación
del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (VII), uno
de los grupos R o R' del catalizador utilizado representa un grupo
alquilo(C_{3}-C_{10}) lineal o
ramificado y el otro representa un grupo arilo o arilalquilo. De
forma más particular, un catalizador preferente es el catalizador
de fórmula (VI_{a}):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R'_{a} representa un grupo
fenilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados, n es 0 ó 1 y R_{a} representa un grupo
alquilo(C_{3}-C_{10})
lineal.
De forma especialmente ventajosa, R'_{a}
representa un grupo fenilo no sustituido o sustituido y
especialmente un grupo fenilo no sustituido.
El grupo R_{a} preferente es el grupo
hexilo.
Ventajosamente, n es 1.
El catalizador preferente utilizado en la
reacción de transformación del compuesto de fórmula (IV) en el
compuesto de fórmula (VII) según el proceso de la invención es
heptanoato de bencilamonio, de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
Ventajosamente, se obtiene el compuesto de
fórmula (VII) después de filtración y lavado con una solución básica
orgánica o inorgánica, tal como de NaOH, KOH,
Ca(OH)_{2}, Sr(OH)_{2} o NH_{4}OH,
y especialmente con una solución de hidróxido de sodio.
Preferentemente, la reacción de transformación
del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (I) se
lleva a cabo a reflujo de tolueno o de xileno y especialmente a
reflujo de tolueno.
Preferentemente, el catalizador utilizado en la
reacción de transformación del compuesto de fórmula (VII) en el
compuesto de fórmula (I) es un catalizador en forma de óxido o
soportado, tal como, por ejemplo, paladio, platino, níquel,
Al_{2}O_{3}, y especialmente paladio. Ventajosamente, se utiliza
paladio/carbono, en especial paladio/carbono del 1 al 20% y en
particular al 5% o 10%. Preferentemente, se utilizará
paladio/carbono en cantidades catalíticas, particularmente en
cantidades que oscilan entre el 1 y el 10% en peso de catalizador
con respecto al peso del sustrato y en especial del 5%.
Preferentemente, el aceptor de hidrógeno
utilizado en la reacción de transformación del compuesto de fórmula
(VII) en el compuesto de fórmula (I) es un derivado alílico y en
particular un acrilato de alilo o un alil glicidil éter. El
acrilato de alilo preferente del proceso según la invención es
metacrilato de alilo.
Este proceso es particularmente interesante por
las siguientes razones:
- -
- permite obtener a escala industrial de forma exclusiva el compuesto "endo" de fórmula (VII). Este resultado es especialmente sorprendente cuando se considera la literatura referida a este tipo de reacción, donde a menudo se tiene en cuenta la obtención de mezclas "exo"/"endo" (Tetrahedron, 1966, 22, 3021-3026). Este resultado se deriva de utilizar en la reacción un catalizador de fórmula (VI) en lugar de los acetatos de amonio habitualmente empleados en estas reacciones (Bull. Soc. Chim. Fr., 1949, 884-890);
- -
- el coeficiente de transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (VII) obtenido es muy elevado, superior al 97%, a la inversa de lo que se observa con la utilización de ácido acético, para el cual este coeficiente no sobrepasa el 75%;
- -
- la utilización de un catalizador de hidrogenación en presencia de un derivado alílico y en particular de metacrilato de alilo para la transformación del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (I) es totalmente compatible con los requisitos industriales de coste y medioambiente, al contrario de lo que ocurre con las quinonas habitualmente utilizadas;
- -
- además, permite obtener de manera exclusiva a escala industrial el compuesto de fórmula (I), en particular exento del producto de reducción correspondiente de fórmula (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- finalmente, los coeficientes de transformación del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (I) observados son elevados, superiores al 90%.
El compuesto de fórmula (VII) obtenido según el
proceso de la invención es nuevo y útil como intermedio de síntesis
de la agomelatina, en la cual éste se somete a una reacción de
aromatización, que se sigue de una reacción de reducción y
posteriormente de acoplamiento con anhídrido acético.
El compuesto de fórmula (I) así obtenido se
somete, llegado el caso, a una reducción y después a una reacción
de acoplamiento con anhídrido acético para conducir a la
agomelatina.
Los ejemplos siguientes ilustran la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
En un reactor de 670 l se introducen 85,0 kg de
7-metoxi-1-tetralona,
60,3 kg de ácido cianoacético y 15,6 kg de ácido heptanoico en
tolueno, en presencia de 12,7 kg de bencilamina. El medio se lleva a
reflujo. Cuando todo el sustrato de partida ha desaparecido, se
enfría y filtra la solución. El precipitado obtenido se lava con
tolueno y, después, el filtrado obtenido se lava con una disolución
de hidróxido sódico 2N y entonces con agua hasta neutralidad.
Después de evaporar el disolvente, el sólido obtenido se
recristaliza en una mezcla etanol/agua (80/20), para conducir al
producto del título con un rendimiento del 90% y una pureza química
superior al 99%.
Punto de fusión: 48-50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
En un reactor de 670 l se introducen 12,6 kg de
paladio/carbono al 5% en tolueno y se lleva a reflujo, a
continuación se añaden 96,1 kg de
(7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo
en solución en tolueno, así como 63,7 kg de metacrilato de alilo.
La reacción continúa a reflujo y es seguida de una cromatografía en
fase vapor. Cuando todo el sustrato de partida ha desaparecido, el
medio de reacción se enfría a temperatura ambiente y luego se
filtra. Después de evaporación del tolueno, el residuo sólido
obtenido se recristaliza en una mezcla etanol/agua (80/20), para
conducir al producto del título con un rendimiento del 91% y una
pureza química superior al 99%.
Punto de fusión: 83ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
En un reactor de 670 l se introducen 85,0 kg de
7-metoxi-1-tetralona,
60,3 kg de ácido cianoacético y 15,6 kg de ácido heptanoico en
tolueno, en presencia de 11,0 kg de anilina. El medio se lleva a
reflujo. Cuando todo el sustrato de partida ha desaparecido, se
enfría y filtra la solución. El precipitado obtenido se lava con
tolueno y, después, el filtrado obtenido se lava con una disolución
de hidróxido sódico 2N, a continuación con agua hasta neutralidad.
Después de evaporar el disolvente, el sólido obtenido se
recristaliza en una mezcla etanol/agua (80/20) para conducir al
producto del título con un rendimiento del 87% y una pureza química
superior al 99%.
Punto de fusión: 48-50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se procede como en la Etapa B del Ejemplo 1.
Claims (11)
1. Proceso de síntesis industrial del compuesto
de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizado porque se
somete a reacción
7-metoxi-1-tetralona,
de fórmula
(IV):
con ácido cianoacético, de fórmula
(V):
\vskip1.000000\baselineskip
en condiciones de eliminación del
agua formada, en presencia de una cantidad catalítica del compuesto
de fórmula
(VI):
donde R y R', idénticos o
diferentes, representan cada uno un grupo
alquilo(C_{3}-C_{10}) lineal o
ramificado, un grupo arilo no sustituido o sustituido o un grupo
arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado no sustituido o sustituido, para conducir, después de
filtración y lavado con una solución básica, al
(7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo
de fórmula
(VII):
compuesto de fórmula (VII) que se
somete a reacción con un catalizador de hidrogenación en presencia
de un derivado alílico, para conducir al compuesto de fórmula (I),
después de filtración y evaporación del disolvente, compuesto de
fórmula (I) que se aísla en forma de un sólido después de
recristalización,
entendiéndose que:
- -
- por arilo se entiende un grupo fenilo, naftilo o bifenilo;
- -
- el término "sustituido" atribuido a las expresiones "arilo" y "arilalquilo" significa que la parte aromática de estos grupos puede estar sustituida con 1 a 3 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo y alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado;
- -
- por "derivado alílico" se entiende cualquier molécula que contenga de 3 a 10 átomos de carbono y que pueda contener además de 1 a 5 átomos de oxígeno, y que contenga al menos una parte -CH_{2}-CH=CH_{2}.
2. Proceso de síntesis del compuesto de fórmula
(I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la
reacción de transformación del compuesto de fórmula (IV) en el
compuesto de fórmula (VII) se lleva a cabo bajo reflujo de
tolueno.
3. Proceso de síntesis del compuesto de fórmula
(I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el
catalizador utilizado para la reacción de transformación del
compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (VII) es un
compuesto de fórmula (VI_{a}):
donde R'_{a} representa un grupo
fenilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados, n es 0 ó 1 y R_{a} representa un grupo
alquilo(C_{3}-C_{10})
lineal.
4. Proceso de síntesis del compuesto de fórmula
(I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R
representa un grupo hexilo.
5. Proceso de síntesis del compuesto de fórmula
(I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R'
representa un grupo bencilo.
6. Proceso de síntesis del compuesto de fórmula
(I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el
catalizador utilizado para la reacción de transformación del
compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (VII) es
heptanoato de bencilamonio, de fórmula (VIII):
7. Proceso de síntesis del compuesto de fórmula
(I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la
reacción de transformación del compuesto de fórmula (VII) en el
compuesto de fórmula (I) se lleva a cabo a reflujo de tolueno.
8. Proceso de síntesis del compuesto de fórmula
(I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el
catalizador de hidrogenación utilizado en la reacción de
transformación del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de
fórmula (I) es paladio.
9. Proceso de síntesis del compuesto de fórmula
(I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el
catalizador de hidrogenación utilizado en la reacción de
transformación del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de
fórmula (I) es paladio/carbono al 5%.
10. Proceso de síntesis del compuesto de fórmula
(I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la
cantidad de catalizador de hidrogenación utilizada en la reacción
de transformación del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de
fórmula (I) es del 5% en peso de catalizador con respecto al peso
del sustrato.
11. Proceso de síntesis de la agomelatina a
partir del compuesto de fórmula (I), caracterizado porque el
compuesto de fórmula (I) se obtiene mediante el proceso de síntesis
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 7 a 10, y
porque se somete a una reducción y después a acoplamiento con
anhídrido acético.
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