ES2314588T3 - Nuevo procedimiento de sistesis y nueva forma cristalina de agomelatina, asi como composiciones farmaceuticas que la contienen. - Google Patents

Nuevo procedimiento de sistesis y nueva forma cristalina de agomelatina, asi como composiciones farmaceuticas que la contienen. Download PDF

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Abstract

Procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) caracterizado porque se hace reaccionar la 7-metoxi-1-tetralona de fórmula (III): (Ver fórmula) con ácido cianoacético, de fórmula (IV): (Ver fórmula) en condiciones de eliminación del agua formada, en presencia de una cantidad catalítica del compuesto de fórmula (V): (Ver fórmula) donde R y R'', idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo(C3-C10) lineal o ramificado, un grupo arilo no sustituido o sustituido o un grupo arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido, para conducir, después de filtración y lavado con una solución básica, a (7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo de fórmula (VI): (Ver fórmula) compuesto de fórmula (VI) que se hace reaccionar con un catalizador de hidrogenación en presencia de un derivado alílico para conducir al compuesto de fórmula (VII): (Ver fórmula) el cual se somete seguidamente a reducción con hidrógeno en presencia de Níckel de Raney, en un medio etanol amoniacal, y luego se salifica con ácido clorhídrico para conducir al compuesto de fórmula (VIII): (Ver fórmula) el cual se somete sucesivamente a la acción de acetato de sodio y luego de anhídrido acético, para conducir al compuesto de fórmula (I), que se separa en forma de un sólido, entendiéndose que: - por arilo se comprende un grupo fenilo, naftilo o bifenilo, - el término "sustituido" atribuido a las expresiones "arilo" y "arilalquilo" significa que la parte aromática de estos grupos puede estar sustituida con de 1 a 3 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo y alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, - por "derivado alílico" se entiende toda molécula que contiene de 3 a 10 átomos de carbono y que puede contener además de 1 a 5 átomos de oxígeno y conteniendo al menos una parte -CH2-CH=CH2.

Description

Nuevo procedimiento de síntesis y nueva forma cristalina de agomelatina, así como composiciones farmacéuticas que la contienen.
La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis industrial de agomelatina, o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, de fórmula (I):
1
La presente invención se refiere igualmente a la forma cristalina II de la agomelatina, a su procedimiento de preparación, así como a las composiciones farmacéuticas que la contienen.
La agomelatina, o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, posee propiedades farmacológicas interesantes.
En efecto, presenta la doble particularidad de ser, por una parte, agonista sobre los receptores del sistema melatoninérgico y, por otra parte, antagonista del receptor 5-HT_{2C}. Estas propiedades le confieren actividad en el sistema nervioso central y, más en particular, en el tratamiento de la depresión mayor, depresiones estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnio y fatiga debidos a desfases horarios, trastornos del apetito y obesidad.
La agomelatina, su preparación y su utilización en terapéutica han sido descritas en la patente europea EP 0 447 285.
Habida cuenta del interés farmacéutico por este compuesto, era importante poder acceder a él con un procedimiento de síntesis industrial que diese rendimiento y que fuese fácilmente trasladable a escala industrial, conduciendo a la agomelatina con un alto rendimiento y una excelente pureza.
Era igualmente importante poder acceder a la agomelatina bajo una forma cristalina bien definida, perfectamente reproducible y que presentase características interesantes de filtración y de facilidad de formulación.
La patente EP 0 447 285 describe la obtención en ocho etapas a la agomelatina a partir de 7-metoxi-1-tetralona con un rendimiento medio inferior al 30%. Este procedimiento implica la acción de bromoacetato de etilo, seguida de aromatización y saponificación, para conducir al ácido correspondiente, el cual se transforma seguidamente en acetamida y luego se deshidrata, para conducir al (7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo, seguida de reducción y posterior condensación del cloruro de acetilo.
En particular, el acceso al (7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo implica seis etapas de reacción y, en su traslado a escala industrial, se ponen de manifiesto rápidamente las dificultades de realización de este procedimiento, debidas principalmente a problemas de reproducibilidad de la primera etapa, referente a la acción del bromoacetato de etilo sobre la 7-metoxi-1-tetralona según la reacción de Réformatsky, que conduce a (7-metoxi-3,4-dihidro-1(2H)-naftaleniliden)etanoato de etilo. Además, a menudo la etapa siguiente de aromatización del (7-metoxi-3,4-dihidro-1(2H)-naftaleniliden)etanoato de etilo era parcial y conducía, después de saponificación, a una mezcla de productos difícilmente purificable.
En la literatura se describe el acceso en tres etapas al (7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo a partir de 7-metoxi-1-tetralona por la acción de LiCH_{2}CN, seguida de deshidrogenación con DDQ (2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona) y, por último, deshidratación en medio ácido (Synthetic Communication, 2001, 31(4), 621-629). Sin embargo, el rendimiento total es medio (76%) y, sobre todo, la DDQ utilizada en la reacción de deshidrogenación, así como el reflujo de benceno necesario para la tercera etapa, no responden a las expectativas industriales de coste y medioambientales.
La Firma solicitante ha puesto ahora a punto un nuevo procedimiento de síntesis industrial que conduce, de forma reproducible y sin necesidad de una purificación laboriosa, a la agomelatina con una pureza que es compatible con su utilización como principio activo farmacéutico.
Una alternativa a las dificultades encontradas con el procedimiento descrito en la patente EP 0 447 285 se obtenido condensando directamente un derivado ciano sobre la 7-metoxi-1-tetralona.
Se precisaba además que el compuesto de condensación obtenido pudiese ser sometido fácilmente a una aromatización con el fin de conducir al (7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo sin necesidad de condiciones drásticas y permitir la utilización de reactivos compatibles con las exigencias industriales de coste y medioambiente.
Ha resultado que el (7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo constituía un intermedio de síntesis ideal, respondiendo a las exigencias requeridas por la síntesis directa a partir de 7-metoxi-1-tetralona y constituyendo un excelente sustrato para la etapa de aromatización.
De la literatura se conocen condensaciones directas de tetralonas con acetonitrilo o derivados de acetonitrilo. En particular, la patente US 3.992.403 describe la condensación de cianometilfosfonato sobre 6-fluor-1-tetralona, y la patente US 3.931.188 describe la condensación del acetonitrilo sobre la tetralona conduciendo al intermedio ciano, que se utiliza directamente en la reacción siguiente. Aplicado a la 7-metoxi-1-tetralona, la condensación del acetonitrilo conduce a una mezcla de isómeros "exo" mayoritaria y "endo" minoritaria según la figura 1:
2
necesitando esta mezcla condiciones posteriores de aromatización drásticas no compatibles con las exigencias industriales para continuar la síntesis de la agomelatina.
La Firma solicitante ha puesto a punto ahora un nuevo procedimiento de síntesis industrial que permite obtener el (7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo de forma reproducible y sin necesidad de purificación laboriosa, en dos etapas solamente, a partir de 7-metoxitetralona, utilizando como intermedio de síntesis el (7-metoxi-3,4-dihidro-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo libre de la impureza "exo" de fórmula (II):
3
que no puede ser sometida a la reacción de aromatización ulterior bajo condiciones operativas compatibles con las exigencias industriales para continuar la síntesis de la agomelatina.
Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I):
4
caracterizado porque se hace reaccionar 7-metoxi-1-tetralona, de fórmula (III):
5 
\newpage
con ácido cianoacético, de fórmula (IV):
6
en condiciones de eliminación del agua formada, en presencia de una cantidad catalítica del compuesto de fórmula (V):
7
donde R y R', idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo(C_{3}-C_{10}) lineal o ramificado, un grupo arilo no sustituido o sustituido, o un grupo arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido,
para conducir, después de filtración y lavado con una solución básica, a (7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo, de fórmula (VI):
8
compuesto de fórmula (VI) que se hace reaccionar con un catalizador de hidrogenación en presencia de un derivado alílico para conducir al compuesto de fórmula (VII):
9
el cual se somete seguidamente a una reducción con hidrógeno en presencia de Níquel de Raney, en un medio etanol amoniacal, y luego se salifica con ácido clorhídrico para conducir al compuesto de fórmula (VIII):
10
el cual se somete sucesivamente a la acción de acetato de sodio y luego de anhídrido acético para conducir al compuesto de fórmula (I), que se separa en forma de un sólido,
entendiéndose que:
-
por arilo se comprende un grupo fenilo, naftilo o bifenilo,
-
el término "sustituido" atribuido a las expresiones "arilo" y "arilalquilo" significa que la parte aromática de estos grupos puede estar sustituida con de 1 a 3 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo y alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
-
por "derivado alílico" se entiende toda molécula que contiene de 3 a 10 átomos de carbono y que puede contener además de 1 a 5 átomos de oxígeno y conteniendo al menos una parte -CH_{2}-CH=CH_{2}.
Más en particular, en la reacción de transformación del compuesto de fórmula (III) en el compuesto de fórmula (VI), el agua formada se elimina por destilación. Preferentemente se utiliza un disolvente de reacción con un punto de ebullición superior o igual al del agua y, aún más preferentemente, formando un azeótropo con el agua, por ejemplo xileno, tolueno, anisol, etilbenceno, tetracloretileno, ciclohexeno o mesitileno. De forma preferente, la reacción de transformación del compuesto de fórmula (III) en el compuesto de fórmula (VI) se lleva a cabo a reflujo de tolueno o xileno y en particular a reflujo de tolueno.
Ventajosamente, en la reacción de transformación del compuesto de fórmula (III) en el compuesto de fórmula (VI), uno de los grupos R ó R' del catalizador utilizado representa un grupo alquilo(C_{3}-C_{10}) lineal o ramificado y el otro representa un grupo arilo o arilalquilo. Más en particular, un catalizador preferente es aquel de fórmula (V_{a}):
11
donde R'_{a} representa un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, n vale 0 ó 1 y R_{a} representa un grupo alquilo(C_{3}-C_{10}) lineal.
Muy ventajosamente, R'_{a} representa un grupo fenilo no sustituido o sustituido y, más en particular, un grupo fenilo no sustituido.
El grupo R_{a} preferente es el grupo hexilo.
El valor preferente de n es 1.
El catalizador preferente utilizado en la reacción de transformación del compuesto de fórmula (III) en el compuesto de fórmula (VI) según el procedimiento de la invención es heptanoato de bencilamonio, de fórmula (IX):
12
Ventajosamente, el compuesto de fórmula (VI) se obtiene después de filtración y lavado con una solución básica orgánica o inorgánica, tal como NaOH, KOH, Ca(OH)_{2}, Sr(OH)_{2} ó NH_{4}OH, y preferentemente con una solución de hidróxido de sodio.
De forma preferente, la reacción de transformación del compuesto de fórmula (VI) en el compuesto de fórmula (VII) se lleva a cabo a reflujo de tolueno o de xileno y en particular a reflujo de tolueno.
Preferentemente, el catalizador utilizado en la reacción de transformación del compuesto de fórmula (VI) en el compuesto de fórmula (VII) es un catalizador en forma de óxido o con soporte, por ejemplo paladio, platino, níquel, Al_{2}O_{3} y, más en particular, paladio. Ventajosamente, se utiliza paladio sobre carbono, en especial paladio sobre carbono de 1 a 20% y en particular al 5% o al 10%. Preferentemente, se utiliza paladio sobre carbono en cantidades catalíticas, en especial en cantidades que oscilan entre el 1 y el 10% en peso de catalizador con respecto al peso del sustrato y en particular al 5%. El aceptor de hidrógeno preferentemente utilizado en la reacción de transformación del compuesto de fórmula (VI) en el compuesto de fórmula (VII) es un derivado alílico y en particular un acrilato de alilo o un alil glicidil éter. El acrilato de alilo preferente del procedimiento según la invención es metacrilato de alilo.
Ventajosamente, la reacción de transformación del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (VIII) según el procedimiento de la invención se lleva a cabo entre 20 y 40ºC y en especial entre 30 y 40ºC y en particular a 40ºC.
De forma ventajosa, la reacción de transformación del compuesto de fórmula (VIII) en el compuesto de fórmula (I) se lleva a cabo en un medio alcohólico y en particular en un medio etanólico.
Este procedimiento es particularmente interesante por las razones siguientes:
-
Permite obtener a escala industrial el compuesto "endo" de fórmula (VI) de forma exclusiva. Este resultado es completamente sorprendente cuando se considera la literatura referente a este tipo de reacción, donde la mayoría de las veces se hace referencia a la obtención de mezclas "exo"/"endo" (Tetrahedron, 1966, 22, 3021-3026). Este resultado proviene de la utilización de un compuesto de fórmula (V) como catalizador de la reacción, en lugar de los acetatos de amonio habitualmente utilizados en estas reacciones (Bull. Soc. Chim. Fr., 1949, 884-890.
-
El porcentaje de transformación del compuesto de fórmula (III) en el compuesto de fórmula (VI) obtenido es muy elevado, superior al 97%, contrariamente a lo que ha podido ser observado con la utilización de ácido acético, para el cual este porcentaje no sobrepasa el 75%.
-
La utilización de un catalizador de hidrogenación en presencia de un derivado alílico y más en particular de metacrilato de alilo para la transformación del compuesto de fórmula (VI) en el compuesto de fórmula (VII) es completamente compatible con las exigencias industriales de coste y medioambiente, contrariamente a las quinonas habitualmente utilizadas.
-
Permite además obtener a escala industrial el compuesto de fórmula (VII) de forma exclusiva, en particular libre del producto de reducción correspondiente de fórmula (X):
13
-
Por último, los porcentajes de transformación del compuesto de fórmula (VI) en el compuesto de fórmula (VII) observados son elevados, superiores al 90%.
-
La hidrogenación del compuesto de fórmula (VII) en presencia de Níquel de Raney en medio etanol amoniacal es conocida (J. Med. Chem., 1994, 37(20), 3231-3239), pero necesita condiciones difícilmente trasladables a escala industrial: la reacción se lleva a cabo a 60ºC y durante 15 horas y el rendimiento final es inferior al 90%. Por otro lado, el principal inconveniente de esta reacción es la formación concomitante del derivado "bis" de fórmula (XI):
14
y la dificultad es la de dominar el porcentaje de formación de esta impureza. El procedimiento puesto a punto por la Firma solicitante permite obtener el compuesto de fórmula (VIII) con un porcentaje de impureza "bis" inferior al 4% bajo condiciones experimentales compatibles con las exigencias industriales, ya que la reacción se lleva a cabo entre 30 y 40ºC, para conducir a un rendimiento superior al 90% y una pureza química superior al 99,5%.
-
la etapa de amidificación realizada en medio alcohólico, y más en particular etanólico, permite separar el compuesto de fórmula (I) muy fácilmente con un rendimiento cuantitativo. Este resultado es totalmente sorprendente, pues este tipo de reacción es poco compatible con este disolvente, para lo cual se cuenta con un consumo competitivo del anhídrido acético.
El compuesto de fórmula (VI) obtenido según el procedimiento de la invención es nuevo y es útil como intermedio de síntesis de la agomelatina, donde se somete a una reacción de aromatización seguida de una reacción de reducción y luego de acoplamiento con anhídrido acético.
La invención se extiende igualmente a la forma cristalina II de la agomelatina obtenida según el procedimiento anteriormente descrito. En efecto, es importante poder obtener una forma cristalina bien definida y perfectamente reproducible.
La técnica anterior en EP 0 447 285 y Yous y col. (Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35(8), 1484-1486) permite acceder a la agomelatina bajo una forma cristalina particular que ha sido descrita en Tinant y col. (Acta Cryst., 1994, C50, 907-910).
La Firma solicitante ha puesto ahora a punto un procedimiento de obtención de la agomelatina bajo una forma cristalina bien definida, perfectamente reproducible y que, por ello, presenta unas características interesantes de filtración y de facilidad de formulación.
Más específicamente, la presente invención se refiere a la forma cristalina II de la agomelatina, caracterizada por los parámetros siguientes, obtenidos a partir del diagrama de polvo obtenido en un difractómetro de alta resolución D8 de Bruker AXS con un dominio angular de 3º-90º para 2\theta, un paso de 0,01º y 30 s por paso:
-
malla cristalina monoclínica
-
parámetros de malla: a = 20,0903 \ring{A}, b = 9,3194 \ring{A}, c = 15,4796 \ring{A}, \beta = 108,667º
-
grupo de espacio: P2_{1}/n
-
número de moléculas en la malla: 8
-
volumen de la malla: V_{malla} = 2.746,742 \ring{A}^{3}
-
densidad: d = 1,13 g/cm^{3}
La obtención de esta forma cristalina tiene la ventaja de permitir una filtración particularmente rápida y eficaz, así como la preparación de formulaciones farmacéuticas con una composición constante y reproducible, lo cual resulta particularmente ventajoso cuando estas formulaciones están destinadas a la administración oral.
La forma así obtenida es lo suficientemente estable como para permitir su almacenamiento prolongado sin necesidad de condiciones particulares de temperatura, luz, humedad o porcentaje de oxígeno.
El estudio farmacológico de la forma así obtenida ha mostrado una importante actividad sobre el sistema nervioso central, así como sobre la microcirculación, lo cual permite establecer su utilidad en el tratamiento del estrés, de trastornos del sueño, de la ansiedad, de la depresión mayor, de depresiones estacionales, de patologías cardiovasculares, de patologías del sistema digestivo, del insomnio y la fatiga por desfases horarios, de la esquizofrenia, de ataques de pánico, de la melancolía, de trastornos del apetito, de la obesidad, del insomnio, del dolor, de trastornos psicóticos, de la epilepsia, de la diabetes, de la enfermedad de Parkinson, de la demencia senil, de diversos desórdenes relacionados con el envejecimiento normal o patológico, de la jaqueca, de pérdidas de memoria, de la enfermedad de Alzheimer, así como en los trastornos de la circulación cerebral. En otro ámbito de actividad, resulta que en el tratamiento, la forma II de la agomelatina puede ser utilizada en las disfunciones sexuales, que ésta presenta propiedades como inhibidor de la ovulación, como inmunomodulador y que es susceptible de ser utilizada en el tratamiento del cáncer.
Preferentemente, la forma cristalina II de la agomelatina se utiliza en el tratamiento de la depresión mayor, de depresiones estacionales, de trastornos del sueño, de patologías cardiovasculares, de patologías del sistema digestivo, del insomnio y la fatiga por desfases horarios, de trastornos del apetito y de la obesidad.
La invención se extiende también a las composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo la forma cristalina II de la agomelatina, junto con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos y apropiados. Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se podrán citar, más en particular, aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa o subcutánea), nasal, los comprimidos simples o en grageas, los granulados, los comprimidos sublinguales, las cápsulas, las tabletas, los supositorios, las cremas, las pomadas, los geles dérmicos, las preparaciones inyectables, las suspensiones bebibles y las pastas de mascar.
La posología útil es adaptable según la naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración, así como la edad y el peso del paciente. Esta posología varía de 0,1 mg a 1 g al día, en una o varias tomas.
Ejemplo 1 N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida
Fase A
(7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo
En un reactor de 670 l se introdujeron 85,0 kg de 7-metoxi-1-tetralona, 60,3 kg de ácido cianoacético y 15,6 kg de ácido heptanoico en tolueno, en presencia de 12,7 kg de bencilamina. El medio se llevó a reflujo. Cuando todo el sustrato de partida había desaparecido, la solución se refrigeró y filtró. El precipitado obtenido se lavó con tolueno y luego el filtrado obtenido se lavó con una disolución de hidróxido sódico 2N, a continuación con agua hasta neutralidad. Después de evaporar el disolvente, el sólido obtenido se recristalizó en una mezcla etanol/agua (80/20) para conducir al producto del título con un rendimiento del 90% y una pureza química superior al 99%.
Punto de fusión: 48-50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Fase B
(7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo
En un reactor de 670 l se introdujeron 12,6 kg de paladio sobre carbono al 5% en tolueno y se llevó a reflujo, luego se añadieron 96,1 kg de (7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo en solución en tolueno, así como 63,7 kg de metacrilato de alilo. La reacción se continuó a reflujo y se siguió por cromatografía en fase vapor. Cuando todo el sustrato de partida había desaparecido, el medio de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró. Después de la evaporación del tolueno, el residuo sólido obtenido se recristalizó en una mezcla etanol/agua (80/20) para conducir al producto del título con un rendimiento del 91% y una pureza química superior al 99%.
Punto de fusión: 83ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Fase C
Clorhidrato de 2-(7-metoxi-1-naftil)etanoamina
En un reactor de 1.100 l se introdujeron 80,0 kg del compuesto obtenido en la Fase B y 24,0 kg de Níquel de Raney en etanol y 170 l de amoniaco. El medio se agitó y se colocó bajo una presión de hidrógeno de 30 bar, y luego se llevó a 40ºC. Cuando todo el sustrato de partida había desaparecido, el disolvente se evaporó y el residuo obtenido se puso de nuevo en solución en acetato de etilo y se añadieron 41,5 l de una solución de ácido clorhídrico 11N. Después de filtración, el precipitado obtenido se lavó con acetato de etilo y luego se secó en estufa, para conducir al producto del título con un rendimiento del 95,3% y una pureza química superior al 99,5%.
Punto de fusión: 243ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Fase D
N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida
En un reactor de 1.600 l se introdujeron 173 kg del compuesto obtenido en la Fase C y 66 kg de acetato de sodio en etanol. El medio se agitó y luego se adicionaron 79 kg de anhídrido acético, el medio de reacción se llevó a reflujo y se añadieron 600 l de agua. La reacción se dejó volver a temperatura ambiente y el precipitado obtenido se filtró, se lavó con una mezcla etanol/agua 35/65 para conducir al producto del título con un rendimiento del 92,5% y una pureza química superior al 99%.
Punto de fusión: 108ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida
Fase A
(7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo
En un reactor de 670 l se introdujeron 85,0 kg de 7-metoxi-1-tetralona, 60,3 kg de ácido cianoacético y 15,6 kg de ácido heptanoico en tolueno, en presencia de 11,0 kg de anilina. El medio se llevó a reflujo. Cuando todo el sustrato de partida había desaparecido, la solución se dejó enfriar y se filtró. El precipitado obtenido se lavó con tolueno, luego el filtrado obtenido se lavó con una disolución de hidróxido de sodio 2N, y entonces con agua hasta neutralidad. Después de evaporación del disolvente, el sólido obtenido se recristalizó en una mezcla etanol/agua (80/20) para conducir al producto del título con un rendimiento del 87% y una pureza química superior al 99%.
Punto de fusión: 48-50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Fase B
(7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 1.
Punto de fusión: 83ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Fase C
Clorhidrato de 2-(7-metoxi-1-naftil)etanoamina
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1.
Punto de fusión: 243ºC
\global\parskip1.000000\baselineskip
Fase D
N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1.
Punto de fusión: 108ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Forma cristalina II de N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida
El registro de los datos se realizó en un difractómetro de alta resolución D8 de Bruker AXS con los parámetros siguientes: un dominio angular de 3º-90º para 2\theta, un paso de 0,01º y 30 s por paso. El polvo de N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida obtenido en el Ejemplo 1 se depositó sobre un soporte para un montaje en transmisión. La fuente de rayos X es un tubo de cobre (\lambdaCuK_{\alpha 1} = 1,54056 \ring{A}). El montaje comprende un monocromador delantero (cristal de Ge(111)) y un detector sólido de resolución en energía (MXP-D1, Moxtec-SEPH).
El compuesto está bien recristalizado: la anchura de las líneas a media altura es del orden de 0,07º para 2\theta.
Así, se determinaron los parámetros siguientes:
-
malla cristalina monoclínica,
-
parámetros de malla: a = 20,0903 \ring{A}, b = 9,3194 \ring{A}, c = 15,4796 \ring{A}, \beta = 108,667º
-
grupo de espacio: P2_{1}/n
-
número de moléculas en la malla: 8
-
volumen de la malla: V_{malla} = 2.746,742 \ring{A}^{3}
-
densidad: d = 1,13 g/cm^{3}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Composición farmacéutica
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos dosificados con 25 mg:
100
Ejemplo 5 Composición farmacéutica
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos dosificados con 25 mg:
101

Claims (19)

1. Procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I):
15
caracterizado porque se hace reaccionar la 7-metoxi-1-tetralona de fórmula (III):
16 
\vskip1.000000\baselineskip
con ácido cianoacético, de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
17
en condiciones de eliminación del agua formada, en presencia de una cantidad catalítica del compuesto de fórmula (V):
18
donde R y R', idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo(C_{3}-C_{10}) lineal o ramificado, un grupo arilo no sustituido o sustituido o un grupo arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido,
para conducir, después de filtración y lavado con una solución básica, a (7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo de fórmula (VI):
19
compuesto de fórmula (VI) que se hace reaccionar con un catalizador de hidrogenación en presencia de un derivado alílico para conducir al compuesto de fórmula (VII):
20
el cual se somete seguidamente a reducción con hidrógeno en presencia de Níckel de Raney, en un medio etanol amoniacal, y luego se salifica con ácido clorhídrico para conducir al compuesto de fórmula (VIII):
21 
\vskip1.000000\baselineskip
el cual se somete sucesivamente a la acción de acetato de sodio y luego de anhídrido acético, para conducir al compuesto de fórmula (I), que se separa en forma de un sólido,
entendiéndose que:
-
por arilo se comprende un grupo fenilo, naftilo o bifenilo,
-
el término "sustituido" atribuido a las expresiones "arilo" y "arilalquilo" significa que la parte aromática de estos grupos puede estar sustituida con de 1 a 3 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo y alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
-
por "derivado alílico" se entiende toda molécula que contiene de 3 a 10 átomos de carbono y que puede contener además de 1 a 5 átomos de oxígeno y conteniendo al menos una parte -CH_{2}-CH=CH_{2}.
2. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de transformación del compuesto de fórmula (III) en el compuesto de fórmula (VI) se realiza a reflujo de tolueno.
3. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R representa un grupo hexilo.
4. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R' representa un grupo bencilo.
5. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador utilizado para la reacción de transformación del compuesto de fórmula (III) en el compuesto de fórmula (VI) es el compuesto de fórmula (V_{a}):
22
donde R'_{a} representa un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, n vale 0 ó 1, y R_{a} representa un grupo alquilo(C_{3}-C_{10}) lineal.
6. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador utilizado para la reacción de transformación del compuesto de fórmula (III) en el compuesto de fórmula (VI) es heptanoato de bencilamonio, de fórmula (IX):
23
7. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de transformación del compuesto de fórmula (VI) en el compuesto de fórmula (VII) se lleva a cabo a reflujo de tolueno.
8. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador de hidrogenación utilizado en la reacción de transformación del compuesto de fórmula (VI) en el compuesto de fórmula (VII) es paladio.
9. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador de hidrogenación utilizado en la reacción de transformación del compuesto de fórmula (VI) en el compuesto de fórmula (VII) es paladio sobre carbono al 5%.
10. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de catalizador de hidrogenación utilizada en la reacción de transformación del compuesto de fórmula (VI) en el compuesto de fórmula (VII) es del 5% en peso de catalizador con respecto al peso del sustrato.
11. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de transformación del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (VIII) se realiza a
40ºC.
12. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de transformación del compuesto de fórmula (VIII) en el compuesto de fórmula (I) se lleva a cabo en
etanol.
13. Procedimiento de síntesis de agomelatina a partir del compuesto de fórmula (VI), caracterizado porque el compuesto de fórmula (VI) se obtiene por el procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que se hace reaccionar con un catalizador de hidrogenación en presencia de un derivado alílico para conducir al compuesto de fórmula (VII):
24
el cual se somete seguidamente a reducción con hidrógeno en presencia de Níquel de Raney, en un medio etanol amoniacal, y luego se salifica con ácido clorhídrico para conducir al compuesto de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
25
el cual se somete sucesivamente a la acción de acetato de sodio y luego de anhídrido acético para conducir al compuesto de fórmula (I), que se separa en forma de un sólido.
14. Procedimiento de síntesis de agomelatina a partir del compuesto de fórmula (VII), caracterizado porque el compuesto de fórmula (VII) se obtiene por el procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 7 a 10, que seguidamente se somete a una reducción con hidrógeno en presencia de Níquel de Raney, en un medio etanol amoniacal, y luego se salifica con ácido clorhídrico para conducir al compuesto de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
26
el cual se somete sucesivamente a la acción de acetato de sodio y luego de anhídrido acético para conducir al compuesto de fórmula (I), que se separa en forma de un sólido.
15. Procedimiento de síntesis de agomelatina a partir del compuesto de fórmula (VIII), caracterizado porque el compuesto de fórmula (VIII) se obtiene por el procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 7 a 11, que se somete sucesivamente a la acción de acetato de sodio y luego de anhídrido acético para conducir al compuesto de fórmula (I), que se separa en forma de un sólido.
16. Forma cristalina II de la agomelatina de fórmula (I):
27
caracterizada por los parámetros siguientes, obtenidos a partir del diagrama de polvo realizado en un difractómetro de alta resolución D8 de Bruker AXS con un dominio angular de 3º-90º para 2\theta, un paso de 0,01º y 30 s por paso:
-
malla cristalina monoclínica
-
parámetros de malla: a = 20,0903 \ring{A}, b = 9,3194 \ring{A}, c = 15,4796 \ring{A}, \beta = 108,667º
-
grupo de espacio: P2_{1}/n
-
número de moléculas en la malla: 8
-
volumen de la malla: V_{malla} = 2.746,742 \ring{A}^{3}
-
densidad: d = 1,13 g/cm^{3}
17. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo la forma cristalina II de la agomelatina según la reivindicación 16, en combinación con uno o varios vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
18. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 17, útiles para la fabricación de medicamentos para tratar trastornos del sistema melatoninérgico.
19. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 17, útiles para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de trastornos del sueño, del estrés, de la ansiedad, de depresiones estacionales o de la depresión mayor, de patologías cardiovasculares, de patologías del sistema digestivo, del insomnio y la fatiga por desfases horarios, de la esquizofrenia, de los ataques de pánico, de la melancolía, de trastornos del apetito, de la obesidad, del insomnio, de trastornos psicóticos, de la epilepsia, de la diabetes, de la enfermedad de Parkinson, de la demencia senil, de diversos desórdenes relacionados con el envejecimiento normal o patológico, de la jaqueca, de las pérdidas de memoria, de la enfermedad de Alzheimer, de trastornos de la circulación cerebral, así como en disfunciones sexuales, como inhibidores de la ovulación, como inmunomoduladores y en el tratamiento del cáncer.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2866334B1 (fr) * 2004-02-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine
US7498466B2 (en) * 2004-02-13 2009-03-03 Les Laboratoires Servier Process for the synthesis and crystalline form of agomelatine
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US7635721B2 (en) 2005-08-03 2009-12-22 Les Laboratoires Servier Crystalline form III of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
FR2889523B1 (fr) * 2005-08-03 2007-12-28 Servier Lab Nouvelle forme cristalline v de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
US7358395B2 (en) 2005-08-03 2008-04-15 Les Laboratories Servier Crystalline form V of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US7645905B2 (en) 2005-08-03 2010-01-12 Les Laboratoires Servier Crystalline form IV of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
FR2889521B1 (fr) * 2005-08-03 2007-12-28 Servier Lab Nouvelle forme cristalline iii de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2890562B1 (fr) * 2005-09-09 2012-10-12 Servier Lab Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles du sommeil chez le patient deprime
FR2894475B1 (fr) * 2005-12-14 2008-05-16 Servier Lab Composition pharmaceutique orodispersible pour administra- -tion oromucosale ou sublinguale d'agomelatine
FR2899472B1 (fr) * 2006-04-07 2008-09-12 Servier Lab Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement du trouble anxiete generalisee
CN101161638B (zh) * 2006-10-13 2010-09-29 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种新的阿戈美拉汀重要中间体的制备方法
FR2908995B1 (fr) * 2006-11-24 2009-02-06 Servier Lab Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement du syndrome de smith magenis
FR2908994B1 (fr) * 2006-11-24 2009-04-03 Servier Lab Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement de la leucomalacie periventriculaire
AU2008247805A1 (en) * 2007-05-01 2008-11-13 Concert Pharmaceuticals Inc. Naphthyl(ethyl) acetamides
US20080280991A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted naphthalenes
JP2009013074A (ja) * 2007-06-30 2009-01-22 Lab Servier 全般性不安障害の処置を目的とする医薬を得るためのアゴメラチンの使用
FR2919606B1 (fr) 2007-08-03 2010-09-17 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine.
FR2923482B1 (fr) * 2007-11-09 2010-01-29 Servier Lab Nouvelle forme cristalline vi de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
CN101638376B (zh) * 2008-07-29 2011-04-27 江苏恩华药业股份有限公司 阿戈美拉汀的制备方法及其中间体
FR2934856B1 (fr) * 2008-08-05 2010-08-13 Servier Lab Nouveau procede d'obtention de la forme cristalline v de l'agomelatine
FR2934855B1 (fr) * 2008-08-05 2010-08-13 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
FR2934857B1 (fr) * 2008-08-05 2010-08-27 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
FR2934859B1 (fr) 2008-08-05 2010-08-13 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
CN101481321B (zh) * 2009-02-27 2012-04-18 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀卤化氢复合物及其制备方法
CN101585779B (zh) * 2009-03-10 2014-04-02 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀的晶型vi及其制备方法和应用
WO2011006387A1 (zh) * 2009-07-11 2011-01-20 浙江华海药业股份有限公司 阿戈美拉汀的制备方法、阿戈美拉汀晶形及其制备方法
CN102001959B (zh) * 2009-09-01 2014-07-02 北京本草天源药物研究院 一种药物晶体及其制备方法和用途
EP2319827A1 (en) 2009-11-09 2011-05-11 Ratiopharm GmbH Process for the production of polymorph form I of agomelatine
CN102050756A (zh) * 2009-11-09 2011-05-11 北京利乐生制药科技有限公司 阿戈美拉汀新晶型及其制备方法
CN101704763B (zh) * 2009-11-25 2012-03-28 天津泰普药品科技发展有限公司 阿戈美拉汀i型晶体的制备方法
CN101709036B (zh) * 2009-12-17 2012-07-04 天津药物研究院 阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制备
CN101781226B (zh) * 2009-12-23 2012-03-28 天津泰普药品科技发展有限公司 阿戈美拉汀及其药物组合物
TW201139370A (en) 2009-12-23 2011-11-16 Lundbeck & Co As H Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent
CN102146046B (zh) * 2010-02-05 2013-07-03 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种n-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺新的制备方法
FR2956031B1 (fr) * 2010-02-11 2012-03-02 Servier Lab Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement du trouble obsessionnel compulsif (toc)
CN101792400B (zh) * 2010-03-16 2013-01-30 华东师范大学 一种阿戈美拉汀的合成方法
EP2558440B1 (en) 2010-04-15 2016-11-16 ratiopharm GmbH Process for the production of polymorph form i of agomelatine
CN101870662B (zh) * 2010-05-21 2013-03-20 中山大学 结晶型阿戈美拉汀溶剂化物及其制备方法
CN102276492B (zh) * 2010-06-08 2013-04-10 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀中间体及其制备方法
CL2011001405A1 (es) 2010-06-10 2012-03-30 Gador S A Conicet Procedimiento para la preparacion de n-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, agometalina.
CN102229541A (zh) * 2010-09-17 2011-11-02 福建广生堂药业有限公司 阿戈美拉汀n-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺的制备方法
CN102452951B (zh) * 2010-10-25 2014-02-19 天津泰普药品科技发展有限公司 阿戈美拉汀及其药物组合物
CN102030673B (zh) * 2010-11-24 2014-04-23 威海迪素制药有限公司 一种阿戈美拉汀新晶型及制备方法
CN102531956B (zh) * 2010-12-21 2014-07-09 浙江九洲药业股份有限公司 用于制备阿戈美拉汀的中间体及相关制备方法
WO2012093402A1 (en) * 2011-01-04 2012-07-12 Symed Labs Limited Processes for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide
FR2970000B1 (fr) * 2011-01-05 2013-01-04 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
FR2970001B1 (fr) 2011-01-05 2013-01-04 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
CZ303787B6 (cs) 2011-01-21 2013-05-02 Zentiva, K.S. Metastabilní krystalové formy agomelatinu a jejich farmaceutické kompozice
CN102690210A (zh) * 2011-03-23 2012-09-26 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀的新晶型ⅶ、其制备方法、应用和包含其的药物组合物
CN102690209A (zh) * 2011-03-23 2012-09-26 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀的混晶(形式-ⅷ)、其制备方法、应用和包含其的药物组合物
WO2012127483A1 (en) * 2011-03-24 2012-09-27 Symed Labs Limited Processes for the preparation of intermediates of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide
WO2012130837A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Ratiopharm Gmbh Solid agomelatine in non-crystalline form
PH12012000132A1 (en) * 2011-06-09 2014-10-20 Servier Lab New co-crystals of agomelatine, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2976284B1 (fr) * 2011-06-09 2013-05-24 Servier Lab Nouveaux co-cristaux d'agomelatine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ITMI20111078A1 (it) 2011-06-15 2012-12-16 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione di forme cristalline dell?agomelatina e nuovo polimorfo
WO2013018100A1 (en) * 2011-08-01 2013-02-07 Symed Labs Limited A process for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide crystalline form i
ES2577177T3 (es) 2011-08-03 2016-07-13 Laboratorio Chimico Internazionale S.P.A. Procedimiento para la preparación de la forma cristalina i de la agomelatina
FR2978916B1 (fr) * 2011-08-10 2013-07-26 Servier Lab Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine
EP2562151A1 (en) * 2011-08-25 2013-02-27 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Processes for the preparation of agomelatine and its intermediates
CN102367228A (zh) * 2011-10-24 2012-03-07 南京工业大学 一种合成阿戈美拉汀的方法
ES2634243T3 (es) 2011-11-30 2017-09-27 Ratiopharm Gmbh Complejo de agomelatina-urea y formas cristalinas del mismo
CZ2012108A3 (en) 2012-02-15 2013-02-27 Zentiva Ks A method for the manufacture of a polymorphously stable pharmaceutical composition containing agomelatine
CN103319370B (zh) * 2012-03-21 2016-08-03 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 一种(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法
KR20150020191A (ko) 2012-05-14 2015-02-25 상하이 라이트핸드 팜테크 주식회사 아고멜라틴 산기 복합체와 그의 제조방법 및 용도
EP2872129B1 (en) 2012-07-16 2017-03-08 ratiopharm GmbH Complex of agomelatine and cyclodextrin
ITMI20121444A1 (it) 2012-08-27 2014-02-28 Procos Spa Processo per la produzione di agomelatine
CN102838504A (zh) * 2012-09-12 2012-12-26 福建广生堂药业股份有限公司 一种阿戈美拉汀的新晶型l及其制备方法
CN102875408B (zh) * 2012-10-09 2014-07-16 江西同和药业有限责任公司 一种阿戈美拉汀的制备方法
EP2921473B1 (en) * 2012-10-09 2017-09-27 Jiangxi Synergy Pharmaceutical Co. Ltd. 1-cyan-1-(7-methoxyl-1-naphtyl) methanol ester compound and preparation method and use thereof
EP2909166A4 (en) * 2012-10-22 2016-10-26 Symed Labs Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF AGOMALATIN USING NEW INTERMEDIATES
WO2014072998A1 (en) 2012-11-07 2014-05-15 Cadila Healthcare Limited An improved process for preparation of agomelatine
CN102942501B (zh) * 2012-12-10 2015-08-19 天津泰普药品科技发展有限公司 一种氢化制备阿戈美拉汀的生产方法
ES2590908T3 (es) 2012-12-17 2016-11-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Cocristal de agomelatina con ácido fosfórico
WO2014096373A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Laboratorios Lesvi, S. L. Process for prepararing n-(2-(7-methoxy-1-naphthalenyl)ethyl) acetamide and solid forms thereof
FR3001894A1 (fr) 2013-02-08 2014-08-15 Servier Lab Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine
CN104130154A (zh) * 2013-05-03 2014-11-05 郭炳华 一种制备高纯度阿戈美拉汀的方法
EP2810647A1 (en) 2013-06-06 2014-12-10 Zentiva, a.s. Pharmaceutical formulations comprising agomelatine in the form of agomelatine co-crystal with an organic acid
PT2810656T (pt) 2013-06-06 2017-11-13 Zentiva As Formulações de agomelatina compreendendo agomelatina na forma de cocristais
CN105555758A (zh) * 2013-07-04 2016-05-04 法尔玛赞公司 制备1，2，3，4-四氢化萘和萘衍生物的新方法
CZ2013621A3 (cs) 2013-08-13 2015-02-25 Zentiva, K.S. Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu pro použití ve farmaceutické formulaci
FR3014434B1 (fr) 2013-12-05 2015-12-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du 7-methoxy-naphtalene-1-carbaldehyde et application a la synthese de l'agomelatine
FR3014433B1 (fr) 2013-12-05 2015-12-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du 7-methoxy-naphtalene-1-carbaldehyde et application a la synthese de l'agomelatine
FR3014437B1 (fr) 2013-12-05 2016-12-23 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
WO2015124496A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous agomelatine
EP3075724B1 (en) 2015-03-31 2023-07-12 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Solid form of agomelatine
WO2017005954A1 (es) * 2015-07-03 2017-01-12 Universidad De Granada Análogos de la melatonina para el tratamiento del cáncer
CN105601537B (zh) * 2016-01-25 2018-11-06 江西同和药业股份有限公司 一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法
CN105669494A (zh) * 2016-03-11 2016-06-15 上海韬鸿化工科技有限公司 一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的制备方法
FR3056211B1 (fr) 2016-09-19 2018-09-07 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
CN106928082A (zh) * 2016-12-27 2017-07-07 湖南天济草堂制药股份有限公司 一种新的阿戈美拉汀合成及纯化方法
CN107162933A (zh) * 2017-06-19 2017-09-15 太仓大唐化纤厂 一种合成阿戈美拉汀重要中间体7‑甲氧基萘乙腈的方法
CN107382773A (zh) * 2017-06-19 2017-11-24 太仓弘杉环保科技有限公司 一种合成7‑甲氧基萘乙腈的方法
EP3466413A1 (en) 2017-10-09 2019-04-10 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition containing agomelatine and process for the preparation thereof
EP3466923A1 (en) 2017-10-09 2019-04-10 KRKA, d.d., Novo mesto Process for the preparation of agomelatine in crystalline form
EP4342879A1 (en) 2022-09-21 2024-03-27 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Very efficient process for the preparation of agomelatine

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4327022A (en) * 1973-08-16 1982-04-27 Sterling Drug Inc. Heterocyclic alkyl naphthols
US3931188A (en) * 1974-05-06 1976-01-06 Bristol-Myers Company 3-Hydroxy-5,6-benzomorphinan derivatives
US3992403A (en) * 1975-05-30 1976-11-16 Schering Corporation 2-Imidazolines and their use as hypoglycemic agents
FR2658818B1 (fr) * 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2737725B1 (fr) * 1995-08-08 1997-10-31 Valentonine Nouveaux derives acyles de la melatonine et d'analogues melatoninergiques, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicament
JP2007517040A (ja) * 2003-12-24 2007-06-28 セプレイコー インコーポレイテッド 睡眠の質を改善するためのメラトニン併用療法

Also Published As

Publication number Publication date
US7544839B2 (en) 2009-06-09
AP2005003221A0 (en) 2005-03-31
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NO20050741D0 (no) 2005-02-11
CN1321106C (zh) 2007-06-13
AU2005200616B2 (en) 2010-08-19
CA2495967A1 (fr) 2005-08-13
GEP20074133B (en) 2007-06-25
MXPA05001637A (es) 2005-08-19
CN101041629A (zh) 2007-09-26
MY138452A (en) 2009-06-30
ZA200501257B (en) 2005-11-30
BRPI0500393B8 (pt) 2021-05-25
EA008473B1 (ru) 2007-06-29
JP4316517B2 (ja) 2009-08-19
NZ538191A (en) 2005-12-23
BR122018068717B8 (pt) 2021-07-27
CY1108445T1 (el) 2014-04-09
PT1564202E (pt) 2008-10-22
SI1564202T1 (sl) 2008-12-31
TW200716511A (en) 2007-05-01
AU2005200616B8 (en) 2010-09-02
ME01364B (me) 2010-06-30
IL166815A0 (en) 2006-01-15
US20050182276A1 (en) 2005-08-18
SG114703A1 (en) 2005-09-28
AP1839A (en) 2008-04-10
ECSP055601A (es) 2005-11-22
SA05260001B1 (ar) 2009-11-11
BR122018068717B1 (pt) 2019-11-05
DE602005009585D1 (de) 2008-10-23
BRPI0500393B1 (pt) 2020-12-22
AR047741A1 (es) 2006-02-15
KR100692776B1 (ko) 2007-03-12
CN101041629B (zh) 2010-10-13
EA200500203A1 (ru) 2005-08-25
CN1680284A (zh) 2005-10-12
ATE407921T1 (de) 2008-09-15
EP1564202B1 (fr) 2008-09-10
WO2005077887A1 (fr) 2005-08-25
HK1078563A1 (en) 2006-03-17
FR2866335B1 (fr) 2006-05-26
IL166815A (en) 2010-04-29
UY28747A1 (es) 2005-10-31
BRPI0500393A (pt) 2005-09-27
HRP20080537T3 (en) 2008-12-31
RS50662B (sr) 2010-06-30
JP2005247844A (ja) 2005-09-15
FR2866335A1 (fr) 2005-08-19
AU2010207746B2 (en) 2012-01-19
MA27518A1 (fr) 2005-09-01
CR7680A (es) 2008-09-23
CU23515A3 (es) 2010-05-19
CA2495967C (fr) 2008-01-22
AU2005200616A1 (en) 2005-09-01
US20070197829A1 (en) 2007-08-23
UA78825C2 (en) 2007-04-25
AU2010207746A1 (en) 2010-08-26
EP1564202A1 (fr) 2005-08-17
NO333500B1 (no) 2013-06-24
DK1564202T3 (da) 2008-12-15
US7250531B2 (en) 2007-07-31

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