MXPA05001637A - Nuevo proceso para la sintesis y nueva forma cristalina de agomelatina y composiciones farmaceuticas que la contienen. - Google Patents
Nuevo proceso para la sintesis y nueva forma cristalina de agomelatina y composiciones farmaceuticas que la contienen.Info
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Abstract
La presente invencion describe un proceso para la sintesis industrial y nueva forma cristalina del compuesto de formula (I): (Ver Formula) Medicamentos.
Description
NUEVO PROCESO PARA LA SÍNTESIS Y NUEVA FORMA CRISTALINA DE AGOMELATINA Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LA CONTIENEN
La presente invención se relaciona con un proceso para la síntesis industrial de agomelatina , o N-[2 -( 7 -metoxi- 1 -naftil ) etiljacetamida , de fórmula (I) :
La presente invención se relaciona también con la forma cristalina II de la agomelatina, con un proceso para su preparación y con composiciones farmacéuticas que lo contienen. La agomelatina o N-[2- ( 7-metoxi-l-naftil ) -etil]acetamida tiene propiedades farmacológicas valiosas . Efectivamente tiene la doble característica de ser, por un lado, un agonista de los receptores del sistema melatoninérgico y, por otro lado, un antagonista del receptor de 5-HT2c. Estas propiedades le confieren actividad · en el sistema nervioso central y, más especialmente, en el tratamiento de la depresión severa, trastornos afectivos estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnio y fatiga que resultan del desfase de horario, trastornos del apetito y la obesidad . La agomelatina, su preparación y su uso terapéutico han sido descritos en la Especificación de Patente Europea EP 0 447 285. En vista del valor farmacéutico de este compuesto, ha sido importante poder obtenerlo por un proceso de síntesis industrial efectivo, que se pueda transportar fácilmente a una escala industrial y que resulte en agomelatina en buen rendimiento y con una excelente pureza. También ha sido importante poder obtener la agomelatina con una forma cristalina bien definida, perfectamente reproducible , que como resultado exhiba características valiosas en términos de filtración y facilidad de formulación. La Especificación de Patente EP 0 447 285 describe la preparación de agomelatina en ocho etapas, partiendo de 7-metoxi-l-tetralona, dando un rendimiento promedio de menos de 30%.
Este proceso involucra la acción de bromoacetato de etilo, seguido por aromatización y saponificación para proporcionar el ácido correspondiente, el cual se convierte luego a la acetamida y subsecuentemente se deshidrata para proporcionar ( 7 -met oxi-l-naftil ) acetonitrilo , y esto es seguido por reducción y luego condensación del cloruro de acetilo. En particular, la preparación de (7-metoxi-1-naftil ) acetonitrilo involucra seis etapas de reacción y, transportada a una escala industrial ha demostrado rápidamente las dificultades de llevar a cabo el proceso, y éstas son provocadas principalmente por problemas de reproducibilidad de la primera etapa, que constituye la acción de bromoacetato de etilo sobre 7-metoxi-l-tetralona de acuerdo con la reacción de Reformatzky que resulta en (7-metoxi-3, 4-dihidro-l (2H) -naft aleniliden ) -etanoato de etilo. Por otro lado, la etapa subsiguiente de aromatización del ( 7 -metoxi- 3 , 4 -dihi dro - 1 ( 2 H ) -naftaleniliden ) etanoato de etilo frecuentemente ha sido incompleta y resultó, después de saponificación, en una mezcla de productos que es difícil de purificar.
La literatura describe la obtención de (7-metoxi-l-naftil ) acetonitrilo en tres etapas, partiendo de 7 -met oxi-l-t etralona , por la acción de LÍCH2CN seguido por de shidr ogenación con DDQ (2,3-dicloro-5 , 6-diciano-l , 4-benzoquinona) y finalmente deshidratación en medio ácido ( Synthetic
Co munication, 2001, 31(4) , 621-629) . El rendimiento total es mediocre (76%) , sin embargo, y en particular la DDQ usada en la reacción de deshidrogenación y el reflujo en benceno necesario en la tercera etapa no cumplen con los requerimientos industriales en términos de costo y del ambiente . La Solicitante ha desarrollado ahora un nuevo proceso de síntesis industrial que resulta, de una manera reproducible y sin necesidad de una purificación laboriosa, en agomelatina de una pureza compatible con su uso como un ingrediente activo farmacéutico. Una alternativa a las dificultades encontradas con el proceso descrito en la Especificación de Patente EP 0 447 285 ha sido obtenida condensando directamente un ciano compuesto con 7 -metoxi-l-tetralona . Fue además necesario que el compuesto de condensación obtenido se pudiera someter fácilmente a una aromatización para proporcionar ( 7 -met oxi-l-naftil ) acetonitrilo sin necesidad de condiciones drásticas, y que se pudieran usar reactivos compatibles con los requerimientos industriales en términos de costo y del ambiente . Es aparente que el ( 7 -met oxi -3 , 4 -dihid o- 1 -naft alenil ) acetonitrilo constituiría un intermediario de síntesis ideal que satisface los requerimientos para la síntesis directa a partir de 7 -me t oxi-l-t etralona , y sería un substrato excelente para la etapa de aromatización. Las reacciones para la condensación directa de tetralonas con acetonitrilo o compuestos de acetonitrilo están descritas en la literatura. En particular, la Especificación de Patente US 3 992 403 describe la condensación de fosfonato - de cianometilo con 6-fluoro-l-tetr alona , y la Especificación de Patente US 3 931 188 describe la condensación de acetonitrilo con tetralona, que da lugar a un intermediario de ciano que se usa directamente en la reacción subsiguiente. Aplicada a la 7-metoxi-l-tetralona, la condensación de acetonitrilo proporciona una mezcla de isómeros en la cual el "exo" constituye la porción principal y el "endo" la porción menor, acuerdo con la Figura 1:
Porción principal "exo" Porción menor "endo"
tal mezcla requeriría condiciones de aromatización drásticas subsecuentes que no son compatibles con los requerimientos industriales para los propósitos de llevar a cabo la síntesis de agomelatina. La Solicitante ha desarrollado ahora un nuevo proceso de síntesis industrial que permite que se obtenga el (7-metoxi-l-naftil) acetonitrilo a partir de 7 -metoxi-1 -térra lona , de una manera reproducible y sin la necesidad de una purificación laboriosa, en solamente dos etapas usando como intermediario de síntesis el ( 7 -metoxi-3 , 4 -dihidro-1-naftalenil ) acetonitrilo libre de la impureza "exo" de fórmula ( II ) :
esta impureza no se puede someter a una aromatización subsiguiente bajo condiciones de operación que sean compatibles con los requerimientos industriales para el propósito de llevar a cabo la síntesis de agomelatina. Más específicamente, la presente invención se relaciona con un proceso para la síntesis industrial del compuesto de fórmula (I) :
el cual está caracterizado porque la 7-metoxi-l-tetralona de fórmula (III) :
(III) se hace reaccionar con ácido cianoacético de fórmula
(IV) :
en condiciones en donde el agua formada se elimina, en presencia de una cantidad catalítica de un compuesto de fórmula (V) :
en donde R y R' , los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo de C3-C10 lineal o ramificado, un grupo arilo no substituido o substituido, o un grupo aril-alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado no substituido o substituido, para proporcionar, después de filtración y lavado con una solución básica, (7-metoxi-3, -dihidro-l-naftalenil) acetonitrilo de fórmula (VI) :
el compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar con un catalizador de hidrogenación en presencia de un compuesto de alilo para proporcionar el compuesto de fórmula (VII) :
el cual se sujeta luego a una reducción con hidrógeno en presencia de níquel Raney en medio de etanol amoniacal, y subsecuentemente es convertido a una sal usando ácido clorhídrico para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII) :
(VIH), el cual se somete sucesivamente a la acción de acetato de sodio y luego anhídrido acético, para proporcionar el compuesto de fórmula (I), el cual se aisla en forma de un sólido, en donde : se entiende que arilo significa un grupo fenilo, naftilo o bifenilo, el término "substituido" que gobierna los términos "arilo" y "arilalquilo" denota que la porción aromática de estos grupos puede estar substituida por desde 1 a 3 grupos idénticos o diferentes seleccionados de alquilo de Ci-Cs lineal o ramificado, hidroxi y alcoxi de Ci-C6 lineal o ramificado, "compuesto de alilo" se entiende como cualquier molécula que contiene desde 3 a 10 átomos de carbono, que puede contener además de 1 a 5 átomos de oxígeno, y que contiene al menos un grupo -CH2-CH=CH2. Más especialmente, en la reacción para la conversión del compuesto de fórmula (III) a un compuesto de fórmula (VI), el agua formada se elimina por destilación. Preferentemente se usa un disolvente de reacción que tenga una temperatura de ebullición más alta o igual que aquella del agua, y aun más preferentemente que forme un azeótropo con el agua, tal como, por ejemplo, xileno, tolueno, anisol, etilbenceno, t etracloroetileno , ciclohexeno o mesitileno . Preferentemente, la conversión del compuesto de fórmula (III) al compuesto de fórmula (VI) se lleva a cabo con reflujo de tolueno o xileno y, más especialmente, con reflujo de tolueno. En la reacción para la conversión del compuesto de fórmula (III) a un compuesto de fórmula (VI) , ventajosamente uno de los grupos R o R' del catalizador empleado representa un grupo alquilo de C3-C10 lineal o ramificado y el otro representa un grupo arilo o arilalquilo. Más especialmente, un catalizador preferido es aquel de fórmula (Va) :
en donde R' a representa un grupo fenilo no substituido o substituido por uno o más grupos alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado, n es 0 o 1, y Ra representa un grupo alquilo de C3-C10 lineal.
Ventajosamente, R' a representa un grupo fenilo no substituido o substituido, más especialmente un grupo fenilo no substituido. El grupo Ra preferido es el grupo hexilo. El valor preferido de n es 1. El catalizador preferido usado en la conversión del compuesto de fórmula (III) al compuesto de fórmula (IV) según el proceso de la invención es heptanoato de bencilamonio de fórmula (IX) :
Ventajosamente, el compuesto de fórmula
(VI) se obtiene después de filtración y lavado con una solución básica mineral u orgánica, tal como NaOH , KOH, Ca(OH)2, Sr(OH)2 o NH4OH, y más especialmente con una solución de hidróxido de sodio . Prefe entemente, la conversión del compuesto de fórmula (VI) al compuesto de fórmula
(VII) se lleva a cabo con reflujo de tolueno o xileno, más especialmente con reflujo de tolueno.
El catalizador usado preferentemente en la conversión del compuesto de fórmula (VI) al compuesto de fórmula (VII) es un catalizador ya sea en forma de óxido o soportado por ejemplo sobre paladio, platino, níquel, A1203, y más especialmente, paladio. Ventajosamente, se usará de 1 a 20% de paladio sobre carbón, y más particularmente 5% o 10% de paladio sobre carbón. Preferentemente, se usará paladio sobre carbón en cantidades en el intervalo desde 1 a 10% por peso del catalizador en relación con el peso del substrato, y más especialmente 5%. El aceptor de hidrógeno usado preferentemente en la reacción para la conversión del compuesto de fórmula (VI) a un compuesto de fórmula (VII) es un compuesto de alilo y, más especialmen e, un acrilato de alilo o un éter glicidílico de alilo. El acrilato de alilo preferido del proceso según la invención es el metacrilato de alilo . Ventajosamente, la. conversión del compuesto de fórmula (VII) al compuesto de fórmula (VIII) de acuerdo con el proceso de la invención se lleva a cabo a desde 20 a 40° C, más especialmente a desde 30 a 40° C, y aun más ventajosamente a 40° C.
Ventajosamente, la conversión del compuesto de fórmula (VIII) al compuesto de fórmula (I) se lleva a cabo en un medio alcohólico, y más particularmente en un medio etanólico. Este proceso es de particular interés por las siguientes razones: permite que se obtenga exclusivamente el compuesto "endo" de fórmula (VI) , en una escala, industrial. Este resultado es enteramente sorprendente, considerando la literatura relacionada con este tipo de reacción, que más frecuentemente reporta la obtención de mezclas de "exo"/"endo" ( Tetrahedron , 1966, 22_, 3021- 3026) . El resultado se debe al uso de un compuesto de fórmula (V) como catalizador de reacción en vez de los acetatos de amonio usados actualmente en tales reacciones (Bull. Soc. Chim. Fr., 1949, 884-890). la proporción de conversión del compuesto de fórmula (III) al compuesto de fórmula (VI) es muy alta, excediendo el 97%, a diferencia de aquella que se pudo observar usando ácido acético, para la cual la proporción no excede de 75%.
el uso de un catalizador de hidrogenación en presencia de un compuesto de alilo para la conversión del compuesto de fórmula (VI) al compuesto de fórmula (VII) es enteramente compatible con los requerimientos industriales en términos de costo y el ambiente, a diferencia de las quinonas usadas actualmente, además, permite que se obtenga en una escala industrial el compuesto de fórmula (VII), exclusivamente, en particular libre del producto de reducción correspondiente de fórm la (X) :
finalmente, las proporciones de conversión observadas del compuesto de fórmula (VI) al compuesto de fórmula (VII) son altas, excediendo del 90%. La hid ogenación del compuesto de fórmula (VII) en presencia de níquel Raney en un medio de etanol amoniacal ha sido descrita [J. Med. Chem., 1994, 3 _(20), 3231-3239), pero requiere condiciones que son difíciles de aplicar en una escala industrial: la reacción se lleva a cabo a 60° C y por 15 horas, y el rendimiento final es menor del 90%. Además, una desventaja principal de esta reacción es la formación concomitante del compuesto Mbis" de fórmula (XI) :
y la dificultad de controlar la proporción de conversión ' de esta impureza. El proceso desarrollado por la Solicitante permite que se obtenga el compuesto de fórmula (VIII) con una concentración de impureza por debajo de 4% bajo condiciones experimentales que son compatibles los requerimientos industriales, puesto que la reacción se lleva a cabo a desde 30 a 40° C para proporcionar un rendimiento que excede el del 90% y una pureza química que excede del 99.5%. la etapa de amidación llevada a cabo en un medio alcohólico y más particularmente en un medio etanólico permite que se aisle el compuesto de fórmula (I) muy fácilmente en un rendimiento cuantitativo, un resultado que es completamente sorprendente puesto que una reacción de este tipo no es muy compatible con ese disolvente, para lo cual se esperaría un consumo competitivo de anhídrido acético. El compuesto de fórmula (VI) obtenido de acuerdo con el proceso de la invención es nuevo y es útil como un intermediario en la síntesis de agomelatina, en la cual se somete a aromatización seguida por reducción y luego a acoplamiento con anhídrido acético. La invención se relaciona también a la forma II cristalina de la agomelatina obtenida de acuerdo con el proceso descrito arriba. De hecho, es importante que poder obtener una forma cristalina bien definida y perfectamente reproducible . La técnica anterior EP 0 447 285 y Yous et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 199-2, 35(8), 1484-1486) permite que se obtenga agomelatina en una forma cristalina particular, la cual se ha descrito en Tinant et al. {Acta Cxyst., 1994, C50, 907-910). La Solicitante ha desarrollado ahora un proceso para obtener agomelatina en una forma cristalina, bien definida, perfectamente repr oducible , y que como resultado exhibe características valiosas en términos de filtración y facilidad de formulación. Más específicamente, la presente invención se relaciona con la forma cristalina II de la agomelat ina , caracterizada por los siguientes parámetros, obtenidos del diagrama de polvo obtenido usando un difract ómetro de alta resolución Bruker AXS D8 que tiene un intervalo angular 2T de 3°-90°, una etapa de 0.01° y 30 segundos por etapa: red cristalina monoclínica - parámetros de red: a=20.0903 Á, b=9.3194 Á, c=15.4796 Á, ß=108.667° grupo espacial: ?2?/? número de moléculas en la celda unitaria: 8 volumen de celda unitaria: Vunit ceii=2746.742 Á3 densidad: d=1.13 g/cm3. Una ventaja de obtener esta forma cristalina es que permite una filtración especialmente rápida y eficiente, así como la preparación de formulaciones farmacéuticas que tienen una composición consistente y reproducible , lo cual es especialmente ventajoso cuando las formulaciones van a ser usadas para administración oral .
La forma asi obtenida es suficien emente estable para permitir un almacenamiento prolongado sin condiciones especiales respecto de niveles de temperatura, luz, humedad u oxigeno. Un estudio farmacológico de la forma asi obtenida ha demostrado que tiene una actividad substancial respecto del sistema nervioso central y respecto de la microcirculación, permitiendo que se establezca que- la forma cristalina II de la agomelatina es útil en el tratamiento del estrés, trastornos del sueño, ansiedad, depresión severa, trastornos afectivos estacionales, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnio y fatiga debidos al desfase de horario, esquizofrenia, ataques de pánico, melancolía, trastornos del apetito, obesidad, insomnio, dolor, trastornos sicóticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil, diversos trastornos asociados con el envejecimiento normal o patológico, migraña, pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer y en trastornos de circulación cerebral. En otro campo de actividad, parece que la forma II cristalina de la agomelatina' se puede usar en el tratamiento de disfunciones sexuales, esto es, tiene propiedades inhibidoras de la ovulación e inmunomoduladoras y se presta para usarse en el tratamiento de cánceres. La forma cristalina II de la agomelatina preferentemente se usará en el tratamiento de la depresión severa, trastornos afectivos estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, insomnio y fatiga debidos al desfase de horario, trastornos del apetito y obesidad. La invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo la forma II cristalina de la agomelatina junto con uno o más excipientes apropiados, inertes, no tóxicos. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden mencionar, más especialmente, aquellas que son adecuadas para administración oral, parenteral (intravenosa o subcutánea) o nasal, tabletas o grageas, gránulos, tabletas sublinguales, cápsulas de gelatina, tabletas con forma de rombo, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables, suspensiones ingeribles y pastas que se pueden desintegrar. La dosificación útil se puede adaptar de acuerdo con la naturaleza y la severidad del trastorno, la ruta de administración y la edad y el peso del paciente. La dosificación varia desde 0.1 mg a 1 g por día en una o más administraciones. Los Ejemplos de abajo ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno.
Ejemplo 1 : N-[2- (7-metoxi-l-naftil) etil]- acetamida Etapa A: (7-m.etoxi-3 ¿ 4-dihidro-l-naftalenil) - acetonit ilo Se introdujeron en un reactor de 670 litros
85.0 kg de 7-metoxi-l-tetralona, 60.3 kg de ácido cianoacético y 15.6 kg de ácido heptanoico en tolueno en presencia de 12.7 kg de bencilamina. La mezcla se calentó a reflujo. Cuando desapareció todo el substrato de partida, la solución se enfrió y se filtró. El precipitado obtenido se lavó con tolueno y luego el filtrado obtenido se lavó con una solución de hidróxido de sodio 2 N y subsecuentemente con agua hasta neutralización. Después de la eliminación del disolvente por evaporación, el sólido resultante se recristalizó de una mezcla de etanol/agua (80/20) para proporcionar el producto del titulo en un rendimiento de 90% y con una pureza química que excedía del 99%. Punto de fusión: 48-50° C Etapa B : (7-metoxi-l-naftil) acetonitrilo Se introdujeron en un reactor de 670 litros 12.6 kg de paladio sobre carbón al 5% en tolueno, el cual se calentó a reflujo, luego se agregaron 96.1 kg de ( 7 -metoxi-3 , -dihidro-l-naftalenil ) -acetonitrilo disueltos en tolueno, asi como 63.7 kg de metacrilato de alilo. La reacción se continuó a reflujo y se siguió por cromatografía en fase de vapor. Cuando desapareció todo el substrato de partida, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró. Después de la eliminación del tolueno por evaporación, el residuo sólido resultante se recristalizó de una mezcla de etanol/agua (80/20) para proporcionar el producto del título en un rendimiento de 91% y con una pureza química que excedía del 99%. Punto de fusión: 83° C
Etapa C : Clorhidrato de 2 - ( 7 -metoxi-l-naftil) - etanamina Se introdujeron en un reactor de 1100 litros 80.0 kg del compuesto obtenido en la Etapa B, 24.0 kg de níquel Raney en etanol y 170 1 de hidróxido de amonio. La mezcla se agitó bajo una presión de hidrógeno de 30.57 kg/cm2 (30 bares), luego se llevó a 40° C. Cuando desapareció todo el substrato de partida, el disolvente se eliminó por evaporación, el residuo resultante se volvió a disolver en acetato de etilo, y se agregaron 41.5 1 de una solución de ácido clorhídrico 11 N. Después de filtración, el precipitado obtenido se lavó con acetato de etilo y luego se secó en una estufa para proporcionare el producto del título en un rendimiento de 95.3% y con una pureza química que excedió de 99.5%. Punto de fusión: 243° C
Etapa D : N-[2- (7-metoxi-l-naftil) etil]acetamida 173 kg del compuesto obtenido en la Etapa C y 66 kg de acetato de sodio en etanol se introdujeron en un reactor de 1600 litros. La mezcla se agitó y luego se agregaron 79 kg de anhídrido acético, la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agregaron 600 1 de agua. La mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente y el precipitado obtenido se separó por filtración y se lavó con una mezcla de etanol/agua 35/65 para proporcionar el producto del título en un 1
rendimiento de 92.5% y con una pureza química que excedió del 99%. Punto de fusión: 108° C
Ejemplo 2: N-[2- (7-metoxi-l-naftil) stiljacetamida Etapa A: ( 7-metoxi-3 , 4-dihidro-l-naftalen l) - acetonitrilo Se introdujeron en un reactor de 670 litros 85.0 kg de 7 -metoxi-l-tetralona , 60.3 kg de ácido cianoacético y 15.6 kg de ácido heptanoico en tolueno en presencia de 11.0 kg de anilina. La mezcla se calentó a reflujo. Cuando desapareció todo el substrato de partida, la solución se enfrió y se filtró. El precipitado obtenido se lavó con tolueno y luego el filtrado obtenido se lavó con una solución de hidróxido de sodio 2 N y subsecuentemente con agua hasta neutralización. Después de la eliminación del disolvente por evaporación, el sólido resultante se recristalizó de una mezcla de etanol/agua (80/20) para proporcionar el producto del titulo en un rendimiento de 87% y con una pureza química que excedía del 99%. Punto de fusión: 48-50° C
Etapa B : (7-metoxi-l-naftil) acetonitrilo El procedimiento es como en la Etapa B del Ej emplo 1. Punto de fusión: 83° C
Etapa C : Clorhidrato de 2- ( 7 -metoxi-l-naftil) - etanamina El procedimi.ento es como en la Etapa C del Ej emplo 1. Punto de fusión: 243° C
Etapa D : N-[2- ( 7-metoxi- 1 -naftil ) etil]acetamida El procedimiento es como en la Etapa D del Ejemplo 1. Punto de fusión: 108° C
Ejemplo 3: Forma II cristalina de N-[2- (7 -metoxi-l- naftil) etil]acetamida El registro de los datos se llevó a cabo usando un difractómetro de alta resolución Bruker AXS D8 con los siguientes parámetros: un intervalo angular 2T de 3°-90°, una etapa de 0.01° y 30 segundos por etapa. El polvo de N-[2- ( 7-metoxi-l-naftil ) etil]acetamida obtenido en el Ejemplo 1 se depositó sobre un soporte de montaje de transmisión. La fuente de rayos X es un tubo de cobre (????a? = 1.54056 Á) . El montaje comprende un monocromador frontal (cristal de Ge (111)) y un detector de estado sólido de energía definida (MXP-D1, Moxtec-SEPH) . El compuesto está bien cristalizado: la anchura del rayo a media altura es delorden de 0.07° (2T) . Se determinaron así los siguientes parámetros: red cristalina monoclínica - parámetros de red: a=20.0903 Á, b=9.3194 Á, c=15.4796 Á, ß=108.667° grupo espacial: P2i/n número de moléculas en la celda unitaria: 8 volumen de celda unitaria: unit ceii=2746.742 Á3 densidad: d=1.13 g/cm3.
E emplo 4 : Composición farmacéutica Formulación para la preparación de 1,000 tabletas, cada una contiene una dosis de 25 mg : Compuesto del Ejemplo 3 25 g onohidrato de lactosa 62 g Estearato de magnesio 1.3 g
Almidón de maíz 26 g
Malt odextr inas 9 g
Sílice coloidal anhidra 0.3 g
Glicolato de almidón y sodio tipo A 4 g Ácido esteárico 2.6 g Ejemplo 5 : Composición farmacéutica Formulación para la preparación de 1,000 tabletas, cada una contiene una dosis de 25 mg : Compuesto del Ejemplo 3 25 g
Monohidrato de lactosa 62 g
Estearato de magnesio 1.3 g
Povidona 9 g
Silice coloidal anhidra 0.3 g Glicolato de celulosa y sodio 30 g
Ácido esteárico 2.6 g
Claims (17)
- REIVINDICACIONES 1. Proceso para la síntesis industrial del compuesto de fórmula (I) : el cual está caracterizado porque la 7-metoxi-l-tetralona de fórmula (III) : se hace reaccionar con ácido cianoacético de fórmula (IV) : en condiciones en donde el agua formada se elimina, en presencia de una cantidad catalítica de un compuesto de fórmula (V) : en donde R y R' , los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo de C3-C10 lineal o ramificado, un grupo arilo no substituido o substituido, o un grupo aril-alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado no substituido o substituido, para proporcionar, después de filtración y lavado con una solución básica, (7-metoxi-3 , -dihidro-l-naft alenil ) acetonitrilo de fórmula (VI ) : el compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar con un catalizador de hidrogenación en presencia de un compuesto de alilo para proporcionar el compuesto de fórmula (VII ) : el cual se sujeta luego a una reducción con hidrógeno en presencia de níquel Raney en medio de etanol amoniacal, y subsecuentemente es convertido a una sal usando ácido clorhídrico para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII) : el cual se somete sucesivamente a la acción de acetato de sodio y luego anhídrido acético, para proporcionar el compuesto de fórmula (I), el cual se aisla en forma de un sólido, en donde : se entiende que arilo significa un grupo fenilo, naftilo o bifenilo, el término "substituido" que gobierna los términos "arilo" y "arilalquilo" denota que la porción aromática de estos grupos puede estar substituida por desde 1 a 3 grupos idénticos o diferentes seleccionados de alquilo de Ci-C3 lineal o ramificado, hidroxi y alcoxi de Ci~C6 lineal o ramificado, "compuesto de alilo" se entiende como cualquier molécula que contiene desde 3 a 10 átomos de carbono, que puede contener además de 1 a 5 átomos de oxigeno, y que contiene al menos un grupo -CH2-CH=CH2.
- 2. Proceso para la síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde la conversión del compuesto de fórmula (III) al compuesto de fórmula (VI) se lleva a cabo con reflujo de tolueno.
- 3. Proceso para la síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R representa un grupo hexilo.
- 4. Proceso para la síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R' representa un grupo bencilo.
- 5. Proceso para la síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde el catalizador empleado para la conversión del compuesto de fórmula (III) a un compuesto de fórmula (VI) es aquel de fórmula (Va) : en donde R' a representa un grupo fenilo no substituido o substituido por uno o más grupos alquilo de i~Cs lineal o ramificado, n es 0 o 1, y Ra representa un grupo alquilo de C3-C10 lineal.
- 6. Proceso para la síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde el catalizador usado para la conversión del compuesto de fórmula (III) a un compuesto de fórmula (VI) es heptanoato de bencilamonio de fórmula (IX) :
- 7. Compuesto de fórmula (I) que es (7-metoxi-3 , 4-dihidro-l-naftalenil) acetonitrilo, para usarse como un intermediario en la síntesis de agomelat na .
- 8. Proceso para la síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde la conversión del compuesto de fórmula (VI) al compuesto de fórmula (VII) se lleva a cabo con reflujo de tolueno.
- 9. Proceso para la síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde el catalizador de hidrogenación usado en la conversión del compuesto de fórmula (VI) al compuesto de fórmula (VII) es paladio.
- 10. Proceso para la síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde el catalizador de hidrogenación usado en la conversión del compuesto de fórmula (VI) al compuesto de fórmula (VII) es paladio sobre carbón al 5%.
- 11. Proceso para la síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde la cantidad del catalizador de hidrogenación usado 36 - parámetros de red: a=20.0903 Á, b=9.3194 Á, c=15.4796 A, ß=108.667° grupo espacial: ?2?/? número de moléculas en la celda unitaria: 8 - volumen de celda unitaria: v"unit ceii=2746.742 Á3 densidad: d=1.13 g/cm3. 18. Composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo la forma cristalina II de agomelatina según la reivindicación 17, en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, inertes y no tóxicos. 19. Composición farmacéutica según la reivindicación 18, para usarse en la manufactura de medicamentos para tratar trastornos del sistema melatoninérgico . 20. Composición farmacéutica según la eivindicación 18, para usarse en la manufactura de medicamentos para el tratamiento de trastornos del sueño, estrés, ansiedad, trastornos afectivos estacionales o depresión severa, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnio y fatiga debidos al desfase de horario, en la conversión del compuesto de fórmula (VI) al compuesto de fórmula (VII) es 5% por peso de catalizador en relación con el peso del substrato.
- 12. Proceso para la síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde la conversión del compuesto de fórmula (VII) al compuesto de fórmula (VIII) se lleva a cabo a 40° C.
- 13. Proceso para la síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde la conversión del compuesto de fórmula (VIII) al compuesto de fórmula (I) se lleva a cabo en etanol.
- 1 . Proceso para la síntesis de agomelatina partiendo del compuesto de fórmula (VI), en donde el compuesto de fórmula (VI) se obtiene por el proceso de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y se sujeta a aromatización seguida por reducción y luego a acoplamiento con anhídrido acético .
- 15. Proceso para la síntesis de agomelatina partiendo del compuesto de fórmula (VII) , en donde el compuesto de fórmula (VII) se obtiene por el proceso de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 8 a 11, y se sujeta a reducción y luego a acoplamiento con anhídrido acético .
- 16. Proceso para la síntesis de agomelatina partiendo del compuesto de fórmula (VIII), en donde el compuesto de fórmula (VIII) se obtiene por el proceso de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 8 a 12, y se sujeta a acoplamiento con anhídrido acético.
- 17. Forma cristalina II de agomelatina de fórmula ( I ) : caracterizada por los siguientes parámetros, obtenidos del diagrama de polvo obtenido usando un difractómetro de alta resolución Brukcr AXS D8 que tiene un intervalo angular 2T de 3°-90°, una etapa de 0.01° y 30 segundos por etapa: red cristalina monoclínica esquizofrenia, ataques de pánico, melancolía, trastornos del apetito, obesidad, insomnio, trastornos sicóticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil, diversos trastornos asociados con el envejecimiento normal o patológico, migraña, pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer, trastornos de circulación cerebral y también en disfunciones sexuales, como inhibidores de la ovulación, inmunomoduladores y en el tratamiento de cánceres.
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