NO333500B1 - Ny fremgangsmate for syntesen og ny krystallinsk form av agomelatin og farmasoytiske sammensetninger inneholdende den - Google Patents
Ny fremgangsmate for syntesen og ny krystallinsk form av agomelatin og farmasoytiske sammensetninger inneholdende den Download PDFInfo
- Publication number
- NO333500B1 NO333500B1 NO20050741A NO20050741A NO333500B1 NO 333500 B1 NO333500 B1 NO 333500B1 NO 20050741 A NO20050741 A NO 20050741A NO 20050741 A NO20050741 A NO 20050741A NO 333500 B1 NO333500 B1 NO 333500B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- synthesis
- conversion
- vii
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 25
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 24
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 27
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 title claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 15
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- -1 allyl compound Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MGJHVZKRAOYORH-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)acetonitrile Chemical compound C1CC=C(CC#N)C2=CC(OC)=CC=C21 MGJHVZKRAOYORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 claims description 3
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- ZRJHRJJJLMDVGV-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;heptanoate Chemical compound [NH3+]CC1=CC=CC=C1.CCCCCCC([O-])=O ZRJHRJJJLMDVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PYJMGUQHJINLLD-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C(CC#N)C2=CC(OC)=CC=C21 PYJMGUQHJINLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- HPYGZUDDGWEYDQ-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C(CCN)C2=CC(OC)=CC=C21 HPYGZUDDGWEYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- HMCZXRUEDOKTLT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-ylidene)acetate Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(=CC(=O)OCC)CCCC2=C1 HMCZXRUEDOKTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBCQUCJYYPMKRO-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC=C FBCQUCJYYPMKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTECDUFMBMSHKR-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl prop-2-enoate Chemical compound C=CCOC(=O)C=C QTECDUFMBMSHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STMDPCBYJCIZOD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dinitroanilino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O STMDPCBYJCIZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- NJYZZEHPEKDFEK-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(F)=CC=C21 NJYZZEHPEKDFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical class N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003514 Sr(OH) Inorganic materials 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- UUYYJWFAHPQMJY-UHFFFAOYSA-N cyanomethoxy-oxido-oxophosphanium Chemical compound [O-][P+](=O)OCC#N UUYYJWFAHPQMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000001193 melatoninergic effect Effects 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F03—MACHINES OR ENGINES FOR LIQUIDS; WIND, SPRING, OR WEIGHT MOTORS; PRODUCING MECHANICAL POWER OR A REACTIVE PROPULSIVE THRUST, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- F03D—WIND MOTORS
- F03D9/00—Adaptations of wind motors for special use; Combinations of wind motors with apparatus driven thereby; Wind motors specially adapted for installation in particular locations
- F03D9/008—Adaptations of wind motors for special use; Combinations of wind motors with apparatus driven thereby; Wind motors specially adapted for installation in particular locations the wind motor being combined with water energy converters, e.g. a water turbine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F03—MACHINES OR ENGINES FOR LIQUIDS; WIND, SPRING, OR WEIGHT MOTORS; PRODUCING MECHANICAL POWER OR A REACTIVE PROPULSIVE THRUST, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- F03B—MACHINES OR ENGINES FOR LIQUIDS
- F03B13/00—Adaptations of machines or engines for special use; Combinations of machines or engines with driving or driven apparatus; Power stations or aggregates
- F03B13/12—Adaptations of machines or engines for special use; Combinations of machines or engines with driving or driven apparatus; Power stations or aggregates characterised by using wave or tide energy
- F03B13/26—Adaptations of machines or engines for special use; Combinations of machines or engines with driving or driven apparatus; Power stations or aggregates characterised by using wave or tide energy using tide energy
- F03B13/264—Adaptations of machines or engines for special use; Combinations of machines or engines with driving or driven apparatus; Power stations or aggregates characterised by using wave or tide energy using tide energy using the horizontal flow of water resulting from tide movement
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F05—INDEXING SCHEMES RELATING TO ENGINES OR PUMPS IN VARIOUS SUBCLASSES OF CLASSES F01-F04
- F05B—INDEXING SCHEME RELATING TO WIND, SPRING, WEIGHT, INERTIA OR LIKE MOTORS, TO MACHINES OR ENGINES FOR LIQUIDS COVERED BY SUBCLASSES F03B, F03D AND F03G
- F05B2220/00—Application
- F05B2220/30—Application in turbines
- F05B2220/32—Application in turbines in water turbines
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F05—INDEXING SCHEMES RELATING TO ENGINES OR PUMPS IN VARIOUS SUBCLASSES OF CLASSES F01-F04
- F05B—INDEXING SCHEME RELATING TO WIND, SPRING, WEIGHT, INERTIA OR LIKE MOTORS, TO MACHINES OR ENGINES FOR LIQUIDS COVERED BY SUBCLASSES F03B, F03D AND F03G
- F05B2220/00—Application
- F05B2220/70—Application in combination with
- F05B2220/706—Application in combination with an electrical generator
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
- Y02E10/00—Energy generation through renewable energy sources
- Y02E10/20—Hydro energy
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
- Y02E10/00—Energy generation through renewable energy sources
- Y02E10/30—Energy from the sea, e.g. using wave energy or salinity gradient
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
- Y02E10/00—Energy generation through renewable energy sources
- Y02E10/70—Wind energy
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
- Y02E10/00—Energy generation through renewable energy sources
- Y02E10/70—Wind energy
- Y02E10/72—Wind turbines with rotation axis in wind direction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Virology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Combustion & Propulsion (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Sustainable Development (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- General Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte for den industrielle syntese og ny krystallinsk form av forbindelsen med formel (I). Medikamenter.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for den industrielle syntese av agomelatin, eller N- [2-(7-metoksy-1-naftyl)etyl]acetamid, med formel (I):
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også krystallinsk form II av agomelatin og farmasøytiske sammensetninger inneholdende den.
Agomelatin, eller N- [2-(7-metoksy-l-naftyl)etyl]acetamid, har verdifulle farmakologiske egenskaper.
Visselig har det den dobbelt karakteristiske egenskap å være, på den ene siden, en agonist av melatoninergiske sys-temreseptorer og, på den andre siden, en antagonist av 5-HT2c-reseptoren. Disse egenskaper gir aktivitet i sentral-nervesystemet og, mer spesielt, i behandlingen av alvorlig depresjon, vinterdepresjoner, søvnforstyrrelser, kardiovaskulære patologier, patologier i fordøyelsessystemet, insomni og tretthet som skyldes jetlag, appetittforstyrrelser og obesitet.
Agomelatin, dets fremstilling og dets terapeutiske anvendelse har blitt beskrevet i europeisk patentbeskrivelse EP 0 447 285. 1 betraktning av denne forbindelsens farmasøytiske verdi, har det vært viktig å være i stand til å oppnå den ved en effektiv industriell synteseprosess som er lett overførbar til en industriell skala og som fører til agomelatin i et godt utbytte og med utmerket renhet.
Det har også vært viktig å være i stand til å oppnå agomelatin med godt definert krystallinsk form, fullstendig re produserbar, hvilken som et resultat foreviser verdifulle karakteristiske egenskaper hva gjelder filtrering og formu-lerings letthet .
Patentbeskrivelse EP 0 447 285 beskriver fremstillingen av agomelatin i åtte trinn, startende fra 7-metoksy-l-tetralon, som gir et gjennomsnittlig utbytte på mindre enn 30 %.
Denne prosess involverer virkningen av etylbromacetat, etterfulgt av aromatisering og forsåpning for å gi den tilsvarende syre, som deretter omdannes til acetamid og deretter dehydreres for å gi (7-metoksy-l-naftyl)acetonitril, dette etterfølges av reduksjon, og deretter kondensasjon av acetylkloridet.
Spesielt involverer fremstillingen av (7-metoksy-l-naftyl)acetonitril seks reaksjonstrinn og har, overført til en industriell skala, raskt demonstrert vanskelighetene med å utføre prosessen, disse forårsakes hovedsakelig av pro-blemer med reproduserbarhet av det første trinn, hvilket utgjør virkningen av etylbromacetat på 7-metoksy-l-tetralon i henhold til Réformatsky-reaksjonen som resulterer i etyl (7-metoksy-3,4-dihydro-l( 2H)-naftalenyliden)etanoat.
Dessuten har det etterfølgende trinn med aromatisering av etyl (7-metoksy-3,4-dihydro-l( 2H)-naftalenyliden)etanoat ofte vært ufullstendig og resultert, etter forsåpning, i en blanding av produkter som er vanskelige å rense.
Litteraturen beskriver oppnåelsen av (7-metoksy-l-naftyl)acetonitril i tre trinn startende fra 7-metoksy-l-tetralon, ved virkningen av LiCH2CN etterfulgt av dehy-drering med DDQ (2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon) og til sist dehydratisering i surt medium (Synthetic Communi-cation, 2001, 31(4), 621-629). Totalutbyttet er middelmådig (76 %), imidlertid imøtekommer ikke, og spesielt DDQ anvendt i dehydreringsreaksjonen og benzenrefluksen nødvendig i det tredje trinn industriellkrav hva gjelder kostnader og miljøet.
Søkeren har nå utviklet en ny industriell synteseprosess som resulterer, på en reproduserbar måte og uten behovet for arbeidskrevende rensing, i agomelatin med en renhet forenlig med dets anvendelse som en farmasøytisk aktiv ingrediens .
Et alternativ til vanskelighetene påtruffet med prosessen beskrevet i patentbeskrivelse EP 0 447 285 har blitt oppnådd ved direkte kondensering av en cyanoforbindelse med 7-metoksy-l-tetralon. Det var i tillegg nødvendig at den oppnådde kondensasjonsforbindelse lett kunne underkastes aromatisering for å gi (7-metoksy-l-naftyl)acetonitril uten behovet for drastiske betingelser, og at reagenser kompatible med industriellkrav hva gjelder kostnader og miljøet kunne anvendes.
Det er innlysende at (7-metoksy-3,4-dihydro-l-naftalenyl)-acetonitril ville utgjøre et ideelt synteseintermediat som møter behovene for direkte syntese fra 7-metoksy-l-tetralon, og ville være et utmerket substrat for aromati-ser ings trinnet .
Reaksjoner for den direkte kondensasjon av tetraloner med acetonitril eller acetonitrilforbindelser er beskrevet i litteraturen. Spesielt beskriver patentbeskrivelse US 3 992 403 kondensasjonen av cyanometylfosfonat med 6-fluor-l-tetralon, og Patentbeskrivelse US 3 931 188 beskriver kondensasjonen av acetonitril med tetralon som fører til et cyanointermediat som er direkte deltagende i den etter-følgende reaksjon.
Anvendt på 7-metoksy-l-tetralon gir kondensasjonen av acetonitril en blanding av isomerer hvor "exo" utgjør hovedan-delen og "endo" en mindre andel, i henhold til figur 1:
en slik blanding som krever etterfølgende drastiske aroma-tiseringsbetingelser som ikke er kompatible med de industrielle krav for formålet å utføre syntesen av agomelatin.
Søkeren har nå utviklet en ny industriell synteseprosess som tillater (7-metoksy-l-naftyl)acetonitril å bli oppnådd fra 7-metoksy-tetralon, på en reproduserbar måte og uten behovet for arbeidskrevende rensing, på bare to trinn ved å anvende som synteseintermediat (7-metoksy-3,4-dihydro-l-naftalenyl)acetonitril fri fra "exo"-forurensningen med formel (II):
denne forurensningen kan ikke underkastes etterfølgende aromatisering under operasjonsbetingelser som er kompatible med de industrielle krav for formålet å utføre syntesen av agomelatin.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for den industrielle syntese av forbindelsen med formel (I):
som erkarakterisert vedat 7-metoksy-l-tetralon med formel
(III) :
reageres med cyanoeddiksyre med formel (IV): under betingelser hvori det dannede vann fjernes, i nærvær av en katalytisk mengde av en forbindelse med formel (V): hvori R og R', som kan være det samme eller forskjellige, hver representerer en lineær eller forgrenet (C3-C10)alkylgruppe, en usubstituert eller substituert arylgruppe, eller en usubstituert eller substituert lineær eller forgrenet aryl (C1-C6) alkylgruppe, for å gi, etter filtrering og vasking med en basisk løs-ning, (7-metoksy-3,4-dihydro-l-naftalenyl)acetonitril med formel (VI): forbindelsen med formel (VI) reageres med en hydrogeneringskatalysator i nærvær av en allylforbindelse for å gi forbindelsen med formel (VII): som deretter underkastes reduksjon med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel i ammoniakkholdig etanolmedium, og deretter omdannes til et salt ved å anvende saltsyre for å gi forbindelsen med formel (VIII):
som suksessivt underkastes virkningen av natriumacetat og deretter eddikanhydrid for å gi forbindelsen med formel (I), som isoleres i form av et fast stoff,
hvori:
aryl er forstått å bety en fenyl-, naftyl- eller bi-
fenylgruppe,
begrepet "substituert" som gjelder for begrepene "aryl" og "arylalkyl" angir at den aromatiske enhet i disse grupper kan være substituert med fra 1 til 3 identiske eller forskjellige grupper valgt fra en li-
neær eller forgrenet (Ci-C6)alkyl, hydroksy og lineær eller forgrenet (d-C6) alkoksy,
"allylforbindelse" er forstått som ethvert molekyl inneholdende fra 3 til 10 karbonatomer, som i tillegg kan inneholde 1 til 5 oksygenatomer, og inneholdende minst én -CH2-CH=CH2-gruppe.
Mer spesielt, i reaksjonen for omdannelsen av forbindelsen med formel (III) til en forbindelse med formel (VI), fjernes det dannede vann ved destillasjon. Det anvendes fortrinnsvis et reaksjonsløsningsmiddel som har en koke-temperatur høyere enn eller lik den til vann, og enda mer foretrukket som danner en azeotrop med vann, slik som, for eksempel, xylen, toluen, anisol, etylbenzen, tetraklor-etylen, cykloheksen eller mesitylen.
Fortrinnsvis utføres omdannelsen av forbindelsen med formel (III) til forbindelsen med formel (VI) med refluks av toluen eller xylen og, mer spesielt, med refluks av toluen.
I reaksjonen for omdannelsen av forbindelsen med formel (III) til en forbindelse med formel (VI), representerer fordelaktig én av gruppene R eller R' i den anvendte katalysator en lineær eller forgrenet (C3-C10) alkylgruppe og den andre representerer en aryl- eller arylalkylgruppe. Mer spesielt er en foretrukket katalysator den med formel (Va) :
hvori R'a representerer en fenylgruppe usubstituert eller substituert med én eller flere lineære eller forgrenede (C1-C6)alkylgrupper, n er 0 eller 1, og Ra representerer en lineær (C3-C10) alkylgruppe.
Fordelaktig representerer R'a en usubstituert eller substituert fenylgruppe, mer spesielt en usubstituert fenylgruppe.
Den foretrukne gruppe Ra er heksylgruppen.
Den foretrukne verdi av n er 1.
Den foretrukne katalysator anvendt i omdannelsen av forbindelsen med formel (III) til forbindelsen med formel (VI) i henhold til fremgangsmåten av oppfinnelsen er benzyl-ammonium-heptanoat med formel (IX):
Fordelaktig oppnås forbindelsen med formel (VI) etter filtrering og vasking med en mineralholdig eller organisk basisk løsning, slik som NaOH, KOH, Ca(OH)2, Sr(OH)2eller NH4OH, og mer spesielt med en natriumhydroksidløsning.
Fortrinnsvis utføres omdannelsen av forbindelsen med formel (VI) til forbindelsen med formel (VII) med refluks av toluen eller xylen, mer spesielt med refluks av toluen.
Katalysatoren fortrinnsvis anvendt i omdannelsen av forbindelsen med formel (VI) til forbindelsen med formel (VII) er en katalysator enten i oksidform eller båret for eksempel på palladium, platina, nikkel, A1203og, mer spesielt, palladium. Fordelaktig vil 1 til 20 % palladium-på-karbon bli anvendt, og mer spesielt 5 % eller 10 % palladium-på-karbon. Fortrinnsvis vil palladium-på-karbon bli anvendt i mengder som strekker seg fra 1 til 10 vekt% av katalysator i forhold til vekten av substrat, og mer spesielt 5 %.
Hydrogenakseptoren fortrinnsvis anvendt i reaksjonen for omdannelsen av forbindelsen med formel (VI) til en forbin- deise med formel (VII) er en allylforbindelse og, mer spesielt, et allylakrylat eller en allylglysidyleter. Det foretrukne allylakrylat i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er allylmetakrylat.
Fordelaktig utføres omdannelsen av forbindelsen med formel (VII) til forbindelsen med formel (VIII) i henhold til fremgangsmåten av oppfinnelsen ved fra 20 til 40°C, mer spesielt fra 30 og 40°C, og enda mer fordelaktig ved 40°C.
Fordelaktig utføres omdannelsen av forbindelsen med formel (VIII) til forbindelsen med formel (I) i alkoholisk medium og mer spesielt i et etanolisk medium.
Denne fremgangsmåte er av spesiell interesse av de følgende grunner: den tillater utelukkende "endo"-forbindelsen med for
mel (VI) å bli oppnådd i en industriell skala. Dette resultat er fullstendig overraskende med tanke på litteraturen vedrørende denne type reaksjon, som særdeles hyppig rapporterer oppnåelsen av "exo"/"endo"-blandinger (Tetrahedron, 1966, 22_, 3021-3026) . Resul-tatet skyldes anvendelsen av en forbindelse med formel (V) som reaksjonskatalysator istedenfor ammoniumaceta-tene for tiden anvendt i slike reaksjoner (Bull. Soc. Chim. Fr., 1949, 884-890).
omdannelsesprosenten av forbindelsen med formel (III)
til forbindelsen med formel (VI) er svært høy, og overskrider 97 %, i motsetning til det som kunne ob-serveres ved å anvende eddiksyre, for hvilken prosen-ten ikke overskrider 75 %.
anvendelsen av en hydrogeneringskatalysator i nærvær av en allylforbindelse for omdannelsen av forbindelsen med formel (VI) til forbindelsen med formel (VII) er fullstendig kompatibel med industrielle krav hva gjel-
der kostnader og miljøet, ulikt de for tiden anvendte kinoner.
videre, tillater den utelukkende forbindelsen med formel (VII), spesielt fri fra det tilsvarende reduk-sjonsprodukt med formel (X):
å bli oppnådd i en industriell skala.
til sist er de observerte omdannelsesprosenter av forbindelsen med formel (VI) til forbindelsen med formel (VII) høye, og overskrider 90%.
hydrogenering av forbindelsen med formel (VII) i nærvær av Raney-nikkel i ammoniakkholdig etanolmedium har blitt beskrevet (J. Med. Chem., 1994, 37_(20), 3231-3239), men krever betingelser som er vanskelige å anvende i en industriell skala: reaksjonen utføres ved 60°C og i 15 timer, og sluttutbyttet er mindre enn 90%. Videre er en prinsipiell ulempe ved denne reaksjon den ledsagende dannelse av "bis"-forbindelsen med formel (XI):
og vanskeligheten med å kontrollere omdannelsesprosenten av denne forurensning. Fremgangsmåten utviklet av søkeren tillater forbindelsen med formel (VIII) å bli oppnådd med et forurensningsnivå ned til under 4% under eksperimentelle betingelser som er kompatible
med industrielle krav, siden reaksjonen utføres ved fra 30 til 40°C for å gi et utbytte som overskrider 90% og en kjemisk renhet som overskrider 99,5%.
Amideringstrinnet utført i alkoholholdig medium og mer spesielt i et etanolisk medium tillater forbindelsen med formel (I) å bli isolert svært lett i et kvanti-tativt utbytte, et resultat som er fullstendig overraskende siden en reaksjon av denne type ikke er sær-lig kompatibel med dette løsningsmiddel, for hvilket et konkurrerende forbruk av eddikanhydrid ville være forventet.
Forbindelsen med formel (VI) oppnådd i henhold til fremgangsmåten av oppfinnelsen er ny og er nyttig som et inter-mediat i syntesen av agomelatin, hvor den underkastes aromatisering etterfulgt av reduksjon og deretter kobling med eddikanhydrid.
Oppfinnelsen vedrører også den krystallinske II form av agomelatin oppnådd i henhold til fremgangsmåten beskrevet over. Det er faktisk viktig å være i stand til å oppnå en godt definert og fullstendig reproduserbar krystallinsk form.
Den tidligere teknikk EP 0 447 285 og Yous et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35 (8), 1484-1486) tillater agomelatin å bli oppnådd i en spesiell krystallinsk form som har blitt beskrevet i Tinant et al. (Acta Cryst., 1994, C50, 907-910).
Søkeren har nå utviklet en fremgangsmåte for å oppnå agomelatin i en godt definert, fullstendig reproduserbar, krystallinsk form og hvilken, som et resultat, foreviser verdifulle karakteristika hva gjelder filtrering og formu-lerings letthet .
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse den krystallinske II form av agomelatin,karakterisert vedde følgende parametere, oppnådd fra pulverdiagrammet oppnådd ved å anvende et Bruker AXS D8 høyoppløsnings diffraktometer med et 29 vinkelområde på 3°-90°, et trinn på 0,01° og 30 s per trinn:
monoklint krystallgitter
gitterparametere: a = 20,0903 Å, b = 9,3194 Å,
c = 15,4796 Å, p = 108,667°
romgruppe: P2i/n
- antall molekyler i enhetscellen: 8
enhetscellevolum: VunitCeii = 2746, 742 Å<3>
tetthet: d = 1,13 g/cm<3>.
En fordel ved å oppnå denne krystallinske form er at den tillater spesielt hurtig og effektiv filtrering samt fremstillingen av farmasøytiske formuleringer som har en konsi-stent og reproduserbar sammensetning, hvilket er spesielt fordelaktig når formuleringene skal anvendes for oral administrasjon .
Den således oppnådde form er tilstrekkelig stabil til å mu-liggjøre forlenget lagring uten spesielle betingelser med hensyn på temperatur, lys, fuktighet eller oksygennivåer.
En farmakologisk studie av den således oppnådde form har demonstrert at den har betydelig aktivitet hva angår sent-ralnervesystemet og hva angår mikrosirkulasjon, som gjør det mulig å fastslå at den krystallinske II form av agomelatin er nyttig i behandlingen av stress, søvnforstyr-relser, angst, alvorlig depresjon, vinterdepresjoner, kardiovaskulære patologier, patologier i fordøyelsessystemet, insomni og tretthet som skyldes jetlag, schizofreni, panikkanfall, melankoli, appetittforstyrrelser, obesitet, insomni, smerte, psykotiske lidelser, epilepsi, diabetes, Parkinsons sykdom, senil demens, forskjellige lidelser assosiert med normal eller patologisk aldring, migrene, hukommelsestap, Alzheimers sykdom, og i cerebrale sirkula-sjonslidelser. I et annet aktivitetsfelt, viser det seg at den krystallinske II form av agomelatin kan anvendes i behandlingen av seksuell dysfunksjon, at den har ovulasjons-hemmende og immunmodulerende egenskaper og at den passer for anvendelse i behandlingen av cancere.
Den krystallinske II form av agomelatin vil fortrinnsvis anvendes i behandlingen av alvorlig depresjon, vinterdepresjoner, søvnforstyrrelser, kardiovaskulære patologier, insomni og tretthet som skyldes jetlag, appetittforstyrrelser og obesitet.
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens den krystallinske II form av agomelatin sammen med én eller flere passende inerte, ikke-toksiske eksipienser. Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes, mer spesielt, de som er egnet for oral, parenteral (intravenøs eller subkutan) eller nasal administrasjon, tabletter eller drageer, granuler, sublingvale tabletter, gelatinkapsler, lozengere, suppositorier, kremer, salver, dermale geler, injiserbare preparater, drikkbare suspensjoner og desin-tegrerbare pastaer.
Den nyttige dosering kan tilpasses i henhold til lidelsens natur og alvorlighet, administrasjonsruten og pasientens alder og vekt. Doseringen varierer fra 0,1 mg til 1 g per dag i én eller flere administrasjoner.
Eksemplene under illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1: N-[2-(7-metoksy-l-naftyl)etyl]acetamid Trinn A: ( 7- metoksy- 3, 4- dihydro- l- naftalenyl) acetonitril
Det introduseres i en 670-liters reaktor 85,0 kg 7-metoksy-l-tetralon, 60,3 kg cyanoeddiksyre og 15,6 kg heptansyre i toluen i nærvær av 12,7 kg benzylamin. Blandingen varmes ved refluks. Når alt startsubstratet har forsvunnet, av-kjøles løsningen og filtreres. Det oppnådde presipitat vaskes med toluen og deretter vaskes det oppnådde filtrat med en 2 N natriumhydroksidløsning og deretter med vann inntil nøytral. Etter fjerning av løsningsmidlet ved inndamping, omkrystalliseres det resulterende faste stoff fra en etanol/vann (80/20) blanding for å gi tittelproduktet i et utbytte på 90% og med en kjemisk renhet som overskrider 99%.
Smeltepunkt: 48- 50°C
Trinn B: ( 7- metoksy- l- naftyl) acetonitril
Det introduseres i en 670-liters reaktor 12,6 kg 5% palladium-på-karbon i toluen, som varmes ved refluks; deretter tilsettes 96,1 kg (7-metoksy-3,4-dihydro-l-naftalenyl)-acetonitril løst i toluen samt 63,7 kg allylmetakrylat. Reaksjonen fortsetter ved refluks og etterfølges av dampfase-kromatografi. Når alt startsubstratet har forsvunnet, av-kjøles reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og filtreres deretter. Etter fjerning av toluenen ved inndamping, omkrystalliseres det resulterende faste residu fra en etanol/vann (80/20) blanding for å gi tittelproduktet i et utbytte på 91% og med med en kjemisk renhet som overskrider 99%.
Smeltepunkt: 83°C
Trinn C: 2- ( 7- metoksy- l- naf tyl) etanamin- hydroklorid
Det introduseres i en 1100-liters reaktor 80,0 kg av forbindelsen oppnådd i trinn B, 24,0 kg Raney-nikkel i etanol og 170 1 ammoniumhydroksid. Blandingen omrøres under et hy-drogentrykk på 30 bar og bringes deretter til 40°C. Når alt startsubstratet har forsvunnet, dampes løsningsmidlet av, det resulterende residu løses igjen i etylacetat, og 41,5 1 av en 11 N saltsyreløsning tilsettes. Etter filtrering vaskes det oppnådde presipitat med etylacetat og tørkes deretter i en ovn for å gi tittelproduktet i et utbytte på 95,3% og med en kjemisk renhet som overskrider 99,5%.
Smeltepunkt: 243°C
Trinn D: N-[ 2-( 7 - me tok sy- 1 - na f tyl) e tyl ] ace tamid
173 kg av forbindelsen oppnådd i trinn C og 66 kg natriumacetat i etanol introduseres i en 1600-liters reaktor. Blandingen omrøres og deretter tilsettes 79 kg eddikanhydrid; reaksjonsblandingen varmes ved refluks og 600 1 vann tilsettes. Reaksjonsblandingen tillates å returnere til omgivelsestemperatur og det oppnådde presipitat filtreres fra og vaskes med en 35/65 etanol/vannblanding for å gi tittelproduktet i et utbytte på 92,5% og med en kjemisk renhet
som overskrider 99%.
Smeltepunkt: 108°C
Eksempel 2: N-[2-(7-metoksy-l-naftyl)etyl]acetamid Trinn A: ( 7- metoksy- 3, 4- dihydro- 1- naftalenyl) acetonitril
Det introduseres i en 670-liters reaktor 85,0 kg 7-metoksy-l-tetralon, 60,3 kg cyanoeddiksyre og 15,6 kg heptansyre i toluen i nærvær av 11,0 kg anilin. Blandingen varmes ved refluks. Når alt startsubstratet har forsvunnet, avkjøles løsningen og filtreres. Det oppnådde presipitat vaskes med toluen og deretter vaskes det oppnådde filtrat med en 2 N natriumhydroksidløsning og deretter med vann inntil nøy- tral. Etter fjerning av løsningsmidlet ved inndamping omkrystalliseres det resulterende faste stoff fra en etanol/vann (80/20) blanding for å gi tittelproduktet i et utbytte på 87% og med en kjemisk renhet som overskrider 99%.
Smeltepunkt: 48- 50°C
Trinn B: ( 7- metoksy- l- naftyl) acetonitril
Prosedyren er som i trinn B i eksempel 1.
Smeltepunkt: 83°C
Trinn C: 2- ( 7- metoksy- l- naf tyl) etanamin- hydroklorid Prosedyren er som i trinn C i eksempel 1.
Smeltepunkt: 243°C
Trinn D: N-[ 2- ( 7 - me tok sy- 1 - na f tyl) e tyl ] ace tamid
Prosedyren er som i trinn D i eksempel 1.
Smeltepunkt: 108°C
Eksempel 3: Krystallinsk II form av 27-[2-(7-metoksy-l-napthyl) etyl] acetamid
Dataopptak ble utført ved å anvende et Bruker AXS D8 høy-oppløsnings diffraktometer med de følgende parametere: et 20 vinkelområde på 3°-90°, et trinn på 0,01° og 30 s per trinn. N- [2-(7-metoksy-l-napthyl)etyl]acetamidpulveret oppnådd i eksempel 1 ble avsatt på en overføringsmon-teringsstøtte. Røntgenkilden er et kobberrør (XCuKai= 1,54056 Å). Monteringen omfatter en front monokromator (Ge(111) krystall) og en energioppløst fast-tilstands de-tektor (MXP-D1, Moxtec-SEPH).
Forbindelsen er godt krystallisert: strålebredden ved halv-høyde er i størrelsesorden 0,07° (29). De følgende parametere ble således bestemt:
monoklint krystallgitter
gitterparametere: a = 20,0903 Å, b = 9,3194 Å,
c = 15,4796 Å, p = 108,667°
romgruppe: P2i/n
- antall molekyler i enhetscellen: 8
enhetscellevolum: VunitCeii = 2746, 742 Å<3>
tetthet: d = 1,13 g/cm<3>
Eksempel 4: Farmasøytisk sammensetning
Formulering for fremstillingen av 1000 tabletter hver inneholdende en dose på 25 mg: Forbindelse fra eksempel 3 25 g Laktosemonohydrat 62 g Magnesiumstearat 1,3 g Maisstivelse 26 g Maltodekstriner 9 g Silika, kolloidal vannfri 0,3 g Natriumstivelseglykolat type A 4 g Stearinsyre 2,6 g Eksempel 5: Farmasøytisk sammensetning
Formulering for fremstillingen av 1000 tabletter hver inneholdende en dose på 25 mg: Forbindelse fra eksempel 3 25 g Laktosemonohydrat 62 g Magnesiumstearat 1,3 g Povidon 9 g Silika, kolloidal vannfri 0,3 g Natriumcelluloseglykolat 30 g Stearinsyre 2,6 g
Claims (15)
1. Fremgangsmåte for den industrielle syntese av forbindelsen med formel (I)
karakterisert vedat 7-metoksy-l-tetralon med formel (III):
reageres med cyanoeddiksyre med formel (IV):
under betingelser hvori det dannede vann fjernes, i nærvær av en katalytisk mengde av en forbindelse med formel (V):
hvori R og R', som kan være det samme eller forskjellige, hver representerer en lineær eller forgrenet (C3-C10)alkylgruppe, en usubstituert eller substituert arylgruppe, eller en usubstituert eller substituert lineær eller forgrenet aryl (C1-C6) alkylgruppe,
for å gi, etter filtrering og vasking med en basisk løs-ning, (7-metoksy-3,4-dihydro-l-naftalenyl)acetonitril med formel (VI):
forbindelsen med formel (VI) reageres med en hydrogeneringskatalysator i nærvær av en allylforbindelse for å gi forbindelsen med formel (VII):
som deretter underkastes reduksjon med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel i ammoniakkholdig etanolmedium, og deretter omdannes til et salt ved å anvende saltsyre for å gi forbindelsen med formel (VIII):
som suksessivt underkastes virkningen av natriumacetat og deretter eddikanhydrid for å gi forbindelsen med formel (I), som isoleres i form av et fast stoff,
hvori: aryl er forstått å bety en fenyl-, naftyl- eller bi-fenylgruppe,
begrepet "substituert" som gjelder for begrepene
"aryl" og "arylalkyl" angir at den aromatiske enhet i disse grupper kan være substituert med fra 1 til 3 identiske eller forskjellige grupper valgt fra en lineær eller forgrenet (Ci-Ce) alkyl, hydroksy og lineær eller forgrenet (d-C6) alkoksy,
"allylforbindelse" er forstått som ethvert molekyl in
neholdende fra 3 til 10 karbonatomer, som i tillegg kan inneholde 1 til 5 oksygenatomer, og inneholdende minst én -CH2-CH=CH2-gruppe.
2. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert vedat omdannelsen av forbindelsen med formel (III) til forbindelsen med formel (VI) utføres med refluks av toluen.
3. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert vedat R representerer en heksylgruppe.
4. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert vedat R' representerer en benzylgruppe.
5. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert vedat katalysatoren anvendt for omdannelsen av forbindelsen med formel (III) til en forbindelse med formel (VI) er den med formel (Va) :
hvori R'a representerer en fenylgruppe usubstituert eller substituert med én eller flere lineære eller forgrenede (Ci-C6)alkylgrupper, n er 0 eller 1, og Ra representerer en linear (C3-C10) alkylgruppe.
6. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert vedat katalysatoren anvendt for omdannelsen av forbindelsen med formel (III) til forbindelsen med formel (VI) er benzylammoniumheptanoat med formel (IX):
7. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert vedat omdannelsen av forbindelsen med formel (VI) til forbindelsen med formel (VII) utføres med refluks av toluen.
8. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert vedat hydrogeneringskatalysator anvendt i omdannelsen av forbindelsen med formel (VI) til forbindelsen med formel (VII) er palladium.
9. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert vedat hydrogeneringskatalysator anvendt i omdannelsen av forbindelsen med formel (VI) til forbindelsen med formel (VII) er 5 % palladium-på-karbon .
10. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert vedat mengden av hydrogeneringskatalysator anvendt i omdannelsen av forbindelsen med formel (VI) til forbindelsen med formel (VII) er 5 vekt% av katalysator i forhold til vekten av substrat.
11. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert vedat omdannelsen av forbindelsen med formel (VII) til forbindelsen med formel (VIII) utføres ved 40°C.
12. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert vedat omdannelsen av forbindelsen med formel (VIII) til forbindelsen med formel (I) utføres i etanol.
13. Krystallinsk II form av agomelatin med formel (I):
karakterisert vedat de følgende parametere, oppnådd fra pulverdiagrammet oppnådd ved å anvende et Bruker AXS D8 høyoppløselig diffraktometer som har et 29 vinkelområde på 3°-90°, et trinn på 0,01° og 30 s per trinn: monoklint krystallgitter gitterparametere: a = 20,0903 Å, b = 9,3194 Å,
c = 15,4796 Å, p = 108,667° romgruppe: P2i/n antall molekyler i enhetscellen: 8 enhetscellevolum: VunitCeii = 2746, 742 Å<3>tetthet: d = 1,13 g/cm<3>.
14. Farmasøytisk sammensetning omfattende som aktiv ingrediens krystallinsk II form av agomelatin ifølge krav 13, i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable, inerte, ikke-toksiske bærere.
15. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 14 for anvendelse i fremstillingen av medikamenter for behandlingen av søvnforstyrrelser, stress, angst, vinterdepresjoner eller alvorlig depresjon, kardiovaskulære patologier, patologier i fordøyelsessystemet, insomni og tretthet som skyldes jetlag, schizofreni, panikkanfall, melankoli, appetittforstyrrelser, obesitet, insomni, psykotiske lidelser, epilepsi, diabetes, Parkinsons sykdom, senil demens, forskjellige lidelser assosiert med normal eller patologisk aldring, migrene, hukommelsestap, Alzheimers sykdom, cerebrale sir-kulasjonslidelser, og også i seksuell dysfunksjon, som ovu-lasjonsinhibitorer, immunmodulatorer og i behandlingen av cancere.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0401439A FR2866335B1 (fr) | 2004-02-13 | 2004-02-13 | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20050741D0 NO20050741D0 (no) | 2005-02-11 |
| NO20050741L NO20050741L (no) | 2005-08-15 |
| NO333500B1 true NO333500B1 (no) | 2013-06-24 |
Family
ID=34685019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20050741A NO333500B1 (no) | 2004-02-13 | 2005-02-11 | Ny fremgangsmate for syntesen og ny krystallinsk form av agomelatin og farmasoytiske sammensetninger inneholdende den |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7250531B2 (no) |
| EP (1) | EP1564202B1 (no) |
| JP (1) | JP4316517B2 (no) |
| KR (1) | KR100692776B1 (no) |
| CN (2) | CN1321106C (no) |
| AP (1) | AP1839A (no) |
| AR (1) | AR047741A1 (no) |
| AT (1) | ATE407921T1 (no) |
| AU (2) | AU2005200616B8 (no) |
| BR (2) | BR122018068717B8 (no) |
| CA (1) | CA2495967C (no) |
| CR (1) | CR7680A (no) |
| CU (1) | CU23515A3 (no) |
| CY (1) | CY1108445T1 (no) |
| DE (1) | DE602005009585D1 (no) |
| DK (1) | DK1564202T3 (no) |
| EA (1) | EA008473B1 (no) |
| EC (1) | ECSP055601A (no) |
| ES (1) | ES2314588T3 (no) |
| FR (1) | FR2866335B1 (no) |
| GE (1) | GEP20074133B (no) |
| HK (2) | HK1078563A1 (no) |
| HR (1) | HRP20080537T3 (no) |
| IL (1) | IL166815A (no) |
| MA (1) | MA27518A1 (no) |
| ME (1) | ME01364B (no) |
| MX (1) | MXPA05001637A (no) |
| MY (1) | MY138452A (no) |
| NO (1) | NO333500B1 (no) |
| NZ (1) | NZ538191A (no) |
| PL (1) | PL1564202T3 (no) |
| PT (1) | PT1564202E (no) |
| RS (1) | RS50662B (no) |
| SA (1) | SA05260001B1 (no) |
| SG (1) | SG114703A1 (no) |
| SI (1) | SI1564202T1 (no) |
| TW (1) | TW200716511A (no) |
| UA (1) | UA78825C2 (no) |
| UY (1) | UY28747A1 (no) |
| WO (1) | WO2005077887A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200501257B (no) |
Families Citing this family (98)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7498466B2 (en) * | 2004-02-13 | 2009-03-03 | Les Laboratoires Servier | Process for the synthesis and crystalline form of agomelatine |
| US7498465B2 (en) * | 2004-02-13 | 2009-03-03 | Les Laboratoires Servier | Process for the synthesis and crystalline form of agomelatine |
| FR2866334B1 (fr) | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine |
| FR2889522B1 (fr) * | 2005-08-03 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline iv de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| US7358395B2 (en) | 2005-08-03 | 2008-04-15 | Les Laboratories Servier | Crystalline form V of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US7635721B2 (en) | 2005-08-03 | 2009-12-22 | Les Laboratoires Servier | Crystalline form III of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US7645905B2 (en) | 2005-08-03 | 2010-01-12 | Les Laboratoires Servier | Crystalline form IV of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| FR2889521B1 (fr) * | 2005-08-03 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline iii de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2889523B1 (fr) * | 2005-08-03 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline v de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2890562B1 (fr) * | 2005-09-09 | 2012-10-12 | Servier Lab | Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles du sommeil chez le patient deprime |
| FR2894475B1 (fr) * | 2005-12-14 | 2008-05-16 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible pour administra- -tion oromucosale ou sublinguale d'agomelatine |
| FR2899472B1 (fr) * | 2006-04-07 | 2008-09-12 | Servier Lab | Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement du trouble anxiete generalisee |
| CN101161638B (zh) * | 2006-10-13 | 2010-09-29 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种新的阿戈美拉汀重要中间体的制备方法 |
| FR2908994B1 (fr) * | 2006-11-24 | 2009-04-03 | Servier Lab | Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement de la leucomalacie periventriculaire |
| FR2908995B1 (fr) * | 2006-11-24 | 2009-02-06 | Servier Lab | Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement du syndrome de smith magenis |
| AU2008247805A1 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-13 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Naphthyl(ethyl) acetamides |
| US20080280991A1 (en) * | 2007-05-08 | 2008-11-13 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted naphthalenes |
| JP2009013074A (ja) * | 2007-06-30 | 2009-01-22 | Lab Servier | 全般性不安障害の処置を目的とする医薬を得るためのアゴメラチンの使用 |
| FR2919606B1 (fr) * | 2007-08-03 | 2010-09-17 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine. |
| FR2923482B1 (fr) * | 2007-11-09 | 2010-01-29 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline vi de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| CN101638376B (zh) * | 2008-07-29 | 2011-04-27 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 阿戈美拉汀的制备方法及其中间体 |
| FR2934857B1 (fr) * | 2008-08-05 | 2010-08-27 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| FR2934859B1 (fr) * | 2008-08-05 | 2010-08-13 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| FR2934855B1 (fr) | 2008-08-05 | 2010-08-13 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| FR2934856B1 (fr) | 2008-08-05 | 2010-08-13 | Servier Lab | Nouveau procede d'obtention de la forme cristalline v de l'agomelatine |
| CN101481321B (zh) * | 2009-02-27 | 2012-04-18 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀卤化氢复合物及其制备方法 |
| CN101585779B (zh) * | 2009-03-10 | 2014-04-02 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀的晶型vi及其制备方法和应用 |
| WO2011006387A1 (zh) * | 2009-07-11 | 2011-01-20 | 浙江华海药业股份有限公司 | 阿戈美拉汀的制备方法、阿戈美拉汀晶形及其制备方法 |
| CN102001959B (zh) * | 2009-09-01 | 2014-07-02 | 北京本草天源药物研究院 | 一种药物晶体及其制备方法和用途 |
| CN102050756A (zh) * | 2009-11-09 | 2011-05-11 | 北京利乐生制药科技有限公司 | 阿戈美拉汀新晶型及其制备方法 |
| EP2319827A1 (en) | 2009-11-09 | 2011-05-11 | Ratiopharm GmbH | Process for the production of polymorph form I of agomelatine |
| CN101704763B (zh) * | 2009-11-25 | 2012-03-28 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿戈美拉汀i型晶体的制备方法 |
| CN101709036B (zh) * | 2009-12-17 | 2012-07-04 | 天津药物研究院 | 阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制备 |
| CN101781226B (zh) * | 2009-12-23 | 2012-03-28 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿戈美拉汀及其药物组合物 |
| TW201139370A (en) | 2009-12-23 | 2011-11-16 | Lundbeck & Co As H | Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent |
| CN102146046B (zh) * | 2010-02-05 | 2013-07-03 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种n-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺新的制备方法 |
| FR2956031B1 (fr) * | 2010-02-11 | 2012-03-02 | Servier Lab | Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement du trouble obsessionnel compulsif (toc) |
| CN101792400B (zh) * | 2010-03-16 | 2013-01-30 | 华东师范大学 | 一种阿戈美拉汀的合成方法 |
| EP2558440B1 (en) | 2010-04-15 | 2016-11-16 | ratiopharm GmbH | Process for the production of polymorph form i of agomelatine |
| CN101870662B (zh) * | 2010-05-21 | 2013-03-20 | 中山大学 | 结晶型阿戈美拉汀溶剂化物及其制备方法 |
| CN102276492B (zh) | 2010-06-08 | 2013-04-10 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀中间体及其制备方法 |
| EP2580183B1 (en) | 2010-06-10 | 2014-07-23 | Gador S.A. | New process for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)-ethyl]acetamide |
| CN102229541A (zh) * | 2010-09-17 | 2011-11-02 | 福建广生堂药业有限公司 | 阿戈美拉汀n-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺的制备方法 |
| CN102452951B (zh) * | 2010-10-25 | 2014-02-19 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿戈美拉汀及其药物组合物 |
| CN102030673B (zh) * | 2010-11-24 | 2014-04-23 | 威海迪素制药有限公司 | 一种阿戈美拉汀新晶型及制备方法 |
| CN102531956B (zh) * | 2010-12-21 | 2014-07-09 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 用于制备阿戈美拉汀的中间体及相关制备方法 |
| WO2012093402A1 (en) * | 2011-01-04 | 2012-07-12 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide |
| FR2970001B1 (fr) * | 2011-01-05 | 2013-01-04 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| FR2970000B1 (fr) * | 2011-01-05 | 2013-01-04 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| CZ303787B6 (cs) | 2011-01-21 | 2013-05-02 | Zentiva, K.S. | Metastabilní krystalové formy agomelatinu a jejich farmaceutické kompozice |
| CN102690210A (zh) * | 2011-03-23 | 2012-09-26 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀的新晶型ⅶ、其制备方法、应用和包含其的药物组合物 |
| CN102690209A (zh) * | 2011-03-23 | 2012-09-26 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀的混晶(形式-ⅷ)、其制备方法、应用和包含其的药物组合物 |
| WO2012127483A1 (en) * | 2011-03-24 | 2012-09-27 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of intermediates of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide |
| WO2012130837A1 (en) | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Ratiopharm Gmbh | Solid agomelatine in non-crystalline form |
| FR2976284B1 (fr) * | 2011-06-09 | 2013-05-24 | Servier Lab | Nouveaux co-cristaux d'agomelatine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| PH12012000132B1 (en) | 2011-06-09 | 2014-10-20 | Servier Lab | New co-crystals of agomelatine, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ITMI20111078A1 (it) | 2011-06-15 | 2012-12-16 | Laboratorio Chimico Int Spa | Procedimento per la preparazione di forme cristalline dell?agomelatina e nuovo polimorfo |
| WO2013018100A1 (en) * | 2011-08-01 | 2013-02-07 | Symed Labs Limited | A process for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide crystalline form i |
| HUE030282T2 (en) | 2011-08-03 | 2017-05-29 | Laboratorio Chimico Int S P A | A method for preparing the crystalline Form I of agomelatine |
| FR2978916B1 (fr) | 2011-08-10 | 2013-07-26 | Servier Lab | Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine |
| EP2562151A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-27 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of agomelatine and its intermediates |
| CN102367228A (zh) * | 2011-10-24 | 2012-03-07 | 南京工业大学 | 一种合成阿戈美拉汀的方法 |
| EP2771312B1 (en) | 2011-11-30 | 2017-05-31 | ratiopharm GmbH | Agomelatine-urea complex and crystalline forms thereof |
| CZ2012108A3 (en) | 2012-02-15 | 2013-02-27 | Zentiva Ks | A method for the manufacture of a polymorphously stable pharmaceutical composition containing agomelatine |
| CN103319370B (zh) * | 2012-03-21 | 2016-08-03 | 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 | 一种(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法 |
| EP2851363B1 (en) | 2012-05-14 | 2018-01-03 | Shanghai Righthand Pharmtech. Co., Ltd. | Agomelatine acid radical composite, and preparation method and application thereof |
| EP2872129B1 (en) | 2012-07-16 | 2017-03-08 | ratiopharm GmbH | Complex of agomelatine and cyclodextrin |
| ITMI20121444A1 (it) | 2012-08-27 | 2014-02-28 | Procos Spa | Processo per la produzione di agomelatine |
| CN102838504A (zh) * | 2012-09-12 | 2012-12-26 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 一种阿戈美拉汀的新晶型l及其制备方法 |
| WO2014056421A1 (zh) * | 2012-10-09 | 2014-04-17 | 江西同和药业有限责任公司 | 1-氰基-1-（7-甲氧基-1-萘基）甲醇酯类化合物及其制备方法和应用 |
| CN102875408B (zh) * | 2012-10-09 | 2014-07-16 | 江西同和药业有限责任公司 | 一种阿戈美拉汀的制备方法 |
| EP2909166A4 (en) * | 2012-10-22 | 2016-10-26 | Symed Labs Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF AGOMALATIN USING NEW INTERMEDIATES |
| WO2014072998A1 (en) | 2012-11-07 | 2014-05-15 | Cadila Healthcare Limited | An improved process for preparation of agomelatine |
| CN102942501B (zh) * | 2012-12-10 | 2015-08-19 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 一种氢化制备阿戈美拉汀的生产方法 |
| EP2743255B1 (en) | 2012-12-17 | 2016-06-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Cocrystal of agomelatine with phosphoric acid |
| EP2934502A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-10-28 | Laboratorios Lesvi S.L. | Process for prepararing n-(2-(7-methoxy-1-naphthalenyl)ethyl) acetamide and solid forms thereof |
| FR3001894A1 (fr) | 2013-02-08 | 2014-08-15 | Servier Lab | Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine |
| CN104130154A (zh) * | 2013-05-03 | 2014-11-05 | 郭炳华 | 一种制备高纯度阿戈美拉汀的方法 |
| EP2810656B1 (en) | 2013-06-06 | 2017-08-02 | Zentiva, a.s. | Agomelatine formulations comprising agomelatine in the form of co-crystals |
| EP2810647A1 (en) | 2013-06-06 | 2014-12-10 | Zentiva, a.s. | Pharmaceutical formulations comprising agomelatine in the form of agomelatine co-crystal with an organic acid |
| CN105555758A (zh) * | 2013-07-04 | 2016-05-04 | 法尔玛赞公司 | 制备1，2，3，4-四氢化萘和萘衍生物的新方法 |
| CZ2013621A3 (cs) | 2013-08-13 | 2015-02-25 | Zentiva, K.S. | Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu pro použití ve farmaceutické formulaci |
| FR3014434B1 (fr) | 2013-12-05 | 2015-12-25 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du 7-methoxy-naphtalene-1-carbaldehyde et application a la synthese de l'agomelatine |
| FR3014437B1 (fr) * | 2013-12-05 | 2016-12-23 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| FR3014433B1 (fr) | 2013-12-05 | 2015-12-25 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du 7-methoxy-naphtalene-1-carbaldehyde et application a la synthese de l'agomelatine |
| WO2015124496A1 (en) | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising amorphous agomelatine |
| EP3075724B1 (en) | 2015-03-31 | 2023-07-12 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Solid form of agomelatine |
| WO2017005954A1 (es) * | 2015-07-03 | 2017-01-12 | Universidad De Granada | Análogos de la melatonina para el tratamiento del cáncer |
| CN105601537B (zh) * | 2016-01-25 | 2018-11-06 | 江西同和药业股份有限公司 | 一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法 |
| CN105669494A (zh) * | 2016-03-11 | 2016-06-15 | 上海韬鸿化工科技有限公司 | 一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的制备方法 |
| FR3056211B1 (fr) | 2016-09-19 | 2018-09-07 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| CN106928082A (zh) * | 2016-12-27 | 2017-07-07 | 湖南天济草堂制药股份有限公司 | 一种新的阿戈美拉汀合成及纯化方法 |
| CN107162933A (zh) * | 2017-06-19 | 2017-09-15 | 太仓大唐化纤厂 | 一种合成阿戈美拉汀重要中间体7‑甲氧基萘乙腈的方法 |
| CN107382773A (zh) * | 2017-06-19 | 2017-11-24 | 太仓弘杉环保科技有限公司 | 一种合成7‑甲氧基萘乙腈的方法 |
| EP3466923A1 (en) | 2017-10-09 | 2019-04-10 | KRKA, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of agomelatine in crystalline form |
| EP3466413A1 (en) | 2017-10-09 | 2019-04-10 | KRKA, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition containing agomelatine and process for the preparation thereof |
| EP4342879A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-27 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Very efficient process for the preparation of agomelatine |
| CN117776934A (zh) * | 2023-12-22 | 2024-03-29 | 江苏威奇达药业有限公司 | 一种阿戈美拉汀中间体的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4327022A (en) * | 1973-08-16 | 1982-04-27 | Sterling Drug Inc. | Heterocyclic alkyl naphthols |
| US3931188A (en) * | 1974-05-06 | 1976-01-06 | Bristol-Myers Company | 3-Hydroxy-5,6-benzomorphinan derivatives |
| US3992403A (en) * | 1975-05-30 | 1976-11-16 | Schering Corporation | 2-Imidazolines and their use as hypoglycemic agents |
| FR2658818B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2737725B1 (fr) * | 1995-08-08 | 1997-10-31 | Valentonine | Nouveaux derives acyles de la melatonine et d'analogues melatoninergiques, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicament |
| AU2004308962A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Sepracor Inc. | Melatonin combination therapy for improving sleep quality |
-
2004
- 2004-02-13 FR FR0401439A patent/FR2866335B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-03 CA CA002495967A patent/CA2495967C/fr active Active
- 2005-02-07 MY MYPI20050476A patent/MY138452A/en unknown
- 2005-02-07 AP AP2005003221A patent/AP1839A/xx active
- 2005-02-07 US US11/052,630 patent/US7250531B2/en active Active
- 2005-02-07 SG SG200500677A patent/SG114703A1/en unknown
- 2005-02-10 MX MXPA05001637A patent/MXPA05001637A/es active IP Right Grant
- 2005-02-10 CR CR7680A patent/CR7680A/es unknown
- 2005-02-10 IL IL166815A patent/IL166815A/en active IP Right Grant
- 2005-02-11 DE DE602005009585T patent/DE602005009585D1/de active Active
- 2005-02-11 ES ES05290308T patent/ES2314588T3/es active Active
- 2005-02-11 AT AT05290308T patent/ATE407921T1/de active
- 2005-02-11 AR ARP050100502A patent/AR047741A1/es active IP Right Grant
- 2005-02-11 NZ NZ538191A patent/NZ538191A/en unknown
- 2005-02-11 PT PT05290308T patent/PT1564202E/pt unknown
- 2005-02-11 EP EP05290308A patent/EP1564202B1/fr active Active
- 2005-02-11 MA MA28101A patent/MA27518A1/fr unknown
- 2005-02-11 AU AU2005200616A patent/AU2005200616B8/en active Active
- 2005-02-11 UA UAA200501277A patent/UA78825C2/uk unknown
- 2005-02-11 DK DK05290308T patent/DK1564202T3/da active
- 2005-02-11 WO PCT/FR2005/000327 patent/WO2005077887A1/fr active Application Filing
- 2005-02-11 UY UY28747A patent/UY28747A1/es active IP Right Grant
- 2005-02-11 ME MEP-2008-552A patent/ME01364B/me unknown
- 2005-02-11 PL PL05290308T patent/PL1564202T3/pl unknown
- 2005-02-11 SI SI200530417T patent/SI1564202T1/sl unknown
- 2005-02-11 ZA ZA2005/01257A patent/ZA200501257B/en unknown
- 2005-02-11 GE GEAP8625A patent/GEP20074133B/en unknown
- 2005-02-11 NO NO20050741A patent/NO333500B1/no unknown
- 2005-02-11 RS RSP-2008/0552A patent/RS50662B/sr unknown
- 2005-02-12 KR KR1020050011747A patent/KR100692776B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-02-12 SA SA05260001A patent/SA05260001B1/ar unknown
- 2005-02-14 BR BR122018068717A patent/BR122018068717B8/pt active IP Right Grant
- 2005-02-14 EC EC2005005601A patent/ECSP055601A/es unknown
- 2005-02-14 BR BRPI0500393A patent/BRPI0500393B8/pt active IP Right Grant
- 2005-02-14 JP JP2005035758A patent/JP4316517B2/ja active Active
- 2005-02-14 CU CU20050032A patent/CU23515A3/es active IP Right Grant
- 2005-02-14 EA EA200500203A patent/EA008473B1/ru unknown
- 2005-02-16 CN CNB2005100716116A patent/CN1321106C/zh active Active
- 2005-02-16 CN CN200710096437XA patent/CN101041629B/zh active Active
- 2005-11-21 HK HK05110484A patent/HK1078563A1/xx unknown
-
2006
- 2006-06-06 TW TW095120045A patent/TW200716511A/zh unknown
-
2007
- 2007-04-06 US US11/784,484 patent/US7544839B2/en active Active
- 2007-11-15 HK HK07112471.6A patent/HK1107081A1/xx unknown
-
2008
- 2008-10-23 CY CY20081101191T patent/CY1108445T1/el unknown
- 2008-11-25 HR HR20080537T patent/HRP20080537T3/xx unknown
-
2010
- 2010-08-04 AU AU2010207746A patent/AU2010207746B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO333500B1 (no) | Ny fremgangsmate for syntesen og ny krystallinsk form av agomelatin og farmasoytiske sammensetninger inneholdende den | |
| US7476751B2 (en) | Process for the synthesis of (7-methoxy-1-naphthyl)acetonitrile and its application in the synthesis of agomelatine | |
| NO333483B1 (no) | Ny fremgangsmate for syntesen av (7-metoksy-3,4-dihydro-1-naftalenyl)acetonitril og dens anvendelse i syntesen av agomelatin | |
| US7498465B2 (en) | Process for the synthesis and crystalline form of agomelatine | |
| US7994359B2 (en) | Process for the synthesis of (7-methoxy-1-naphthyl) acetonitrile and its application in the synthesis of agomelatine | |
| US7498466B2 (en) | Process for the synthesis and crystalline form of agomelatine | |
| OA12900A (fr) | Nouveau procédé de synthèse et nouvelle forme crystalline de l'agomélatine ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent. |