BR122018068717B1 - processos para a síntese de agomelatina - Google Patents

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Abstract

a presente invenção refere-se a processos para a síntese industrial agomelatina a partir de 7-metóxi-1-tetralona.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSOS PARA A SÍNTESE DE AGOMELATINA.
[001] Divisão do PI0500393-8, depositado em 14.02.2005.
[002] A presente invenção refere-se a um processo para a síntese industrial de agomelatina, ou M-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida, de fórmula (I) :
[003] A presente invenção refere-se à forma cristalina II de agomelatina, um processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo-a.
[004] A agomelatina, ou M-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida, tem propriedades farmacológicas valiosas.
[005] Realmente ela tem característica dupla de ser, por um lado, um agonista de receptores de sistema melatoninérgico e, por outro lado, um antagonista do receptor 5-HT2C. Aquelas propriedades conferem atividade no sistema nervoso central e, mais especialmente, no tratamento de depressão grave, distúrbios afetivos sazonais, distúrbios do sono, patologias cardiovasculares, patologias do sistema digestivo, insônia e fadiga resultante de desequilíbrio do ritmo circadiano, distúrbios do apetite e obesidade.
[006] A agomelatina, sua preparação e seu uso terapêutico foi descrito no relatório descritivo de Patente Européia EP 0 447 285.
[007] Em vista do valor farmacêutico deste composto, foi importante possibilitar obtê-lo por um processo de síntese industrial eficaz que é facilmente transponível para uma escala industrial e que resulta em agomelatina em uma boa produção e com excelente pureza.
[008] Foi também importante ser capaz de obter agomelatina
Petição 870180130543, de 14/09/2018, pág. 12/38
2/16 com forma cristalina bem definida, perfeitamente reproduzível, que como um resultado exibe características valiosas em termos de filtragem e facilidade de formulação.
[009] O relatório descritivo de Patente EP 0 447 285 descreve a preparação de agomelatina em oito etapas, partindo de 7-metóxi-1tetralona, fornecendo uma produção média de menos do que 30%.
[0010] Aquele processo envolve a ação de bromoacetato de etila, seguido por aromatização e saponificação para produzir o ácido correspondente, que é então convertido em acetamida e subseqüentemente desidratado para produzir (7-metóxi-1-naftil)acetonitrila, isto sendo seguido por redução, e em seguida condensação do cloreto de acetila.
[0011] Em particular, a preparação de (7-metóxi-1-naftil)acetonitrila envolve seis etapas de reação e, transposta para uma escala industrial, rapidamente demonstrou as dificuldades de realizar o processo, isto sendo causado principalmente por problemas de reproducibilidade da primeira etapa, que constitui a ação de bromoacetato de etila sobre 7metóxi-1-tetralona de acordo com a reação de Réformatsky resultando em etanoato de (7-metóxi-3,4-diidro-1(2H)-naftalenilideno)etila.
[0012] Além disso, a etapa subseqüente de aromatização de etanoato de (7-metóxi-3,4-diidro-1(2H)-naftalenilideno) de etila tem sido freqüentemente incompleta e resultado, após saponificação, em uma mistura de produtos que é difícil de purificar.
[0013] A literatura descreve a obtenção de (7-metóxi-1naftil)acetonitrila em três etapas partindo de 7-metóxi-1-tetralona, pela ação de LiCH2CN seguido por desidrogenação com DDQ (2,3-dicloro5,6-diciano-1,4-benzoquinona) e finalmente desidratação em meio ácido (Synthetic Communication, 2001, 31(4), 621-629). A produção total é medíocre (76%), entretanto, e em particular o DDQ empregado na reação de desidrogenação e o refluxo de benzeno necessário na ter
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3/16 ceira etapa não aquiesce com os requisitos industriais em termos de custo e do ambiente.
[0014] O requerente atualmente desenvolveu um novo processo de síntese industrial que resulta, de uma maneira reproduzível e sem a necessidade de purificação laboriosa, em agomelatina de uma pureza compatível com seu uso como um ingrediente ativo farmacêutico.
[0015] Uma alternativa para as dificuldades encontradas com o processo descrito no relatório descritivo de Patente EP 0 447 285 foi obtida por condensação direta de um composto de ciano com 7metóxi-1-tetralona. Foi também necessário que o composto de condensação obtido pudesse facilmente ser submetido à aromatização para produzir (7-metóxi-1-naftil)acetonitrila sem a necessidade de condições drásticas, e que reagentes compatíveis com os requisitos industriais em termos de custo e do ambiente pudessem ser empregados.
[0016] É evidente que (7-metóxi-3,4-diidro-1-naftalenil)acetonitrila constitui um intermediário de síntese ideal que atende aos requisitos para síntese direta de 7-metóxi-1-tetralona, e seria um excelente substrato para a etapa de aromatização.
[0017] Reações para a condensação direta de tetralonas com acetonitrila ou compostos de acetonitrila são descritas na literatura. Em particular, o relatório descritivo de Patente US 3 992 403 descreve a condensação de fosfonato de cianometila com 6-flúor-1-tetralona, e o relatório descritivo de Patente US 3 931 188 descreve a condensação de acetonitrilo com tetralona induzindo a um intermediário de ciano que é diretamente comprometida na reação subseqüente. Aplicada à
7-metóxi-1-tetralona, a condensação de acetonitrila produz uma mistura de isômeros na qual exo constitui uma porção maior e endo a menor porção, de acordo com a Figura 1:
Figura 1
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4/16
MeO
CN
CH.CN
MeO
CN exo maior porção endo menor porção [0018] uma tal mistura requerendo subseqüentes condições de aromatização drástica que não são compatíveis com os requisitos industriais para o propósito de realizar a síntese de agomelatina.
[0019] O Requerente desenvolveu atualmente um novo processo de síntese industrial que permite (7-metóxi-1-naftil)acetonitrila ser obtida de 7-metóxi-tetralona, de uma maneira reproduzível e sem a necessidade de purificação laboriosa, em apenas duas etapas empregando como intermediário de síntese (7-metóxi-3,4-diidro-1naftalenil)acetonitrila livre da impureza exo de fórmula (II):
CN
MeQ (Π), [0020] cuja impureza não pode ser submetida a subseqüente aromatização sob condições de operação que são compatíveis com os requisitos industriais para o propósito de realizar a síntese de agomelatina.
[0021] Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um processo para a síntese industrial do composto de fórmula (I) :
MeO.
NHCOMe [0022] que é caracterizado pelo fato de que 7-metóxi-1-tetralona de fórmula (III) :
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5/16
(HI) [0023] é reagido com ácido cianoacético de fórmula (IV) :
HO
CN [0024] em condições nas quais a água formada é removida, na presença de uma quantidade catalítica de um composto de fórmula (V):
(V) o
[0025] na qual R e R', que podem ser iguais ou diferentes, cada qual representa um grupo de (C3-Cw)alquila linear ou ramificado, um grupo de arila não-substituído ou substituído, ou um grupo de aril(C1C6)alquila linear ou ramificado, não-substituído ou substituído, [0026] para produzir, após filtração e lavagem com uma solução básica, (7-metóxi-3,4-diidro-1-naftalenil)acetonitrilo de fórmula (VI) :
CN
MeO (VI), [0027] cujo composto de fórmula (VI) é reagido com um catalisador de hidrogenação na presença de um composto de alila, para produzir o composto de fórmula (VII) :
CN
MeO (VII),
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6/16 [0028] que é então submetido à redução com hidrogênio na presença de níquel Raney em meio de etanol amoníaco, e subseqüentemente convertido em um sal empregando-se ácido hidroclórico para produzir o composto de fórmula (VIII) :
MeO
NH.
HCI (VIII), [0029] que é submetido sucessivamente à ação de acetato de sódio e em seguida anidrido acético para produzir o composto de fórmula (I), que é isolado na forma de um sólido, [0030] onde :
[0031] - arila é entendido significar um grupo de fenila, naftila ou bifenila, [0032] - o termo substituído governando os termos arila e arilalquila denota que a porção aromática daqueles grupos pode ser substituída por de 1 a 3 grupos idênticos ou diferentes selecionados de (C1-C6)alquila linear ou ramificada, hidróxi e (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado.
[0033] - composto de alila é entendido como qualquer molécula contendo de 3 a 10 átomos de carbono, que podem conter em adição 1 a 5 átomos de oxigênio, e contendo pelo menos um grupo -CH2CH=CH2.
[0034] Mais especialmente, na reação para a conversão do composto de fórmula (III) em um composto de fórmula (VI), a água formada é removida por destilação. É preferivelmente empregado um solvente de reação que tem uma temperatura de ebulição mais elevada do que ou igual àquela da água, e ainda mais preferivelmente que forme um azeótropo com água, tal como, por exemplo, xileno, tolueno, anisol, etilbenzeno, tetracloroetileno, ciclohexeno ou mesitileno.
[0035] Preferivelmente, a conversão do composto de fórmula (III)
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7/16 no composto de fórmula (VI) é realizada com refluxo de tolueno ou xileno e, mais especialmente, com refluxo de tolueno.
[0036] Na reação para a conversão do composto de fórmula (III) em um composto de fórmula (VI), vantajosamente um dos grupo R ou R' do catalisador empregado representa um grupo (C3-Cw)alquila linear ou ramificado e o outro representa um grupo de arila ou arilalquila. Mais especialmente, um catalisador preferido é aquele de fórmula (VIa):
+
o [0037] na qual R'a representa um grupo de fenila substituído ou não-substituído por um ou mais grupos de (C1-C6)alquila linear ou ramificado, n é 0 ou 1, e Ra representa um grupo (C3-Cw)alquila linear.
[0038] Vantajosamente, R'a representa um grupo de fenila substituído ou não-substituído, mais especialmente um grupo de fenila nãosubstituído.
[0039] O grupo de Ra preferido é o grupo de hexila.
[0040] O valor preferido de n é 1.
[0041] O catalisador preferido empregado na conversão do composto de fórmula (III) no composto de fórmula (VI) de acordo com o processo da invenção é o heptanoato de benzilamônio de fórmula (IX):
[0042] Vantajosamente, o composto de fórmula (VI) é obtido após filtração e lavagem com uma solução básica orgânica ou mineral, tal como NaOH, KOH, Ca(OH)2, Sr(OH)2 ou NH4OH, e mais especialmente com uma solução de hidróxido de sódio.
[0043] Preferivelmente, a conversão do composto de fórmula (VI)
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8/16 no composto de fórmula (VII) é realizada com refluxo de tolueno ou xileno, mais especialmente com refluxo de tolueno.
[0044] O catalisador preferivelmente empregado na conversão do composto de fórmula (VI) no composto de fórmula (VII) é um catalisador ou em forma de óxido ou sustentado como por exemplo paládio, platina, níquel, ALO3 e, mais especialmente, paládio. Vantajosamente, 1 a 20% de paládio-sobre-carbono serão empregados, e mais particularmente 5% ou 10% de paládio-sobre-carbono. Preferivelmente, paládio-sobre-carbono será empregado em quantidades variando de 1 a 10% em peso de catalisador em relação ao peso de substrato, e mais especialmente 5%. O aceptor de hidrogênio preferivelmente empregado na reação para a conversão do composto de fórmula (VI) em um composto de fórmula (VII) é um composto de alila e, mais especialmente, um acrilato de alila ou um éter de glicidila de alila. O acrilato de alila preferido do processo de acordo com a invenção é metacrilato de alila.
[0045] Vantajosamente, a conversão do composto de fórmula (VII) no composto de fórmula (VIII) de acordo com o processo da invenção é realizada de 20 a 40°C, mais especialmente de 30 a 40°C, e ainda mais vantajosamente a 40°C.
[0046] Vantajosamente, a conversão do composto de fórmula (VIII) no composto de fórmula (I) é realizada em meio alcoólico e mais particularmente em um meio etanólico.
[0047] Este processo é de particular interesse pelas seguintes razões :
[0048] - ele permite o composto endo de fórmula (VI), exclusivamente, ser obtido sobre uma escala industrial. Este resultado é no geral surpreendente considerando a literatura referente àquele tipo de reação, que mais freqüentemente reporta a obtenção de misturas exo / endo (Tetrahedron, 1966, 22, 3021 - 3026). O resultado é de
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9/16 vido ao uso de um composto de fórmula (V) como catalisador de reação ao invés dos acetatos de amônio atualmente empregados em tais reações (Bull. Soc. Chim. Fr., 1949, 884-890).
[0049] - a taxa de conversão do composto de fórmula (III) no composto de fórmula (VI) é muito elevada, excedendo 97%, ao contrário daquela que poderia ser observada empregando-se o ácido acético, para o qual a taxa não excede a 75%.
[0050] - uso de um catalisador de hidrogenação na presença de um composto de alila para a conversão do composto de fórmula (VI) no composto de fórmula (VII) é totalmente compatível com requisitos industriais em termos de custo e do ambiente, ao contrário das quinonas atualmente empregadas.
[0051] - além disso, ele permite o composto de fórmula (VII), exclusivamente, em particular livre do produto de redução de redução correspondente de fórmula (X) :
[0052] ser obtido em uma escala industrial.
[0053] - finalmente, as taxas observadas de conversão do composto de fórmula (VI) no composto de fórmula (VII) são elevadas, excedendo a 90%.
[0054] - hidrogenação do composto de fórmula (VII) na presença de níquel Raney em meio de etanol amoníaco foi descrita (J. Med. Chem., 1994, 37(20), 3231-3239), porém requer condições que são difíceis de aplicar em uma escala industrial: a reação é realizada a 60°C e durante 15 horas, e a produção final é menor do que 90%. Além disso, uma principal desvantagem daquela reação é a formação concomitante do composto bis de fórmula (XI):
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10/16
[0055] e a dificuldade de controlar a taxa de conversão daquela impureza. O processo desenvolvido pelo Requerente permite o com posto de fórmula (VIII) ser obtido com um nível de impureza até abaixo de 4% sob condições experimentais que são compatíveis com os re quisitos industriais, uma vez que a reação é realizada de 30 as 40°C para fornecer uma produção excedendo a 90% e uma pureza química excedendo a 99,5%.
[0056] - a etapa de amidação realizada em meio alcoólico e mais particularmente em um meio etanólico permite o composto de fórmula (I) ser isolado muito facilmente em uma produção quantitativa, um resultado que é completamente surpreendente uma vez que a reação daquele tipo não é muito compatível com aquele solvente, para o qual um consumo competitivo de anidrido acético seria esperado.
[0057] O composto de fórmula (VI) obtido de acordo com o processo da invenção é novo e é útil como um intermediário na síntese de agomelatina, na qual ele é submetido à aromatização seguida por redução e então a acoplamento com anidrido acético.
[0058] A invenção refere-se à forma cristalina II de agomelatina obtida de acordo com o processo descrito acima. É, de fato, importante ser capaz de obter uma forma cristalina bem definida e perfeitamente reproduzível.
[0059] A técnica anterior EP 0 447 285 e Yous et al (Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35 (8), 1484-1486) permite a agomelatina ser obtida em uma forma cristalina particular que foi descrita em Tinant et al (Acta Cryst., 1994, C50, 907-910).
[0060] O Requerente desenvolveu atualmente um processo para
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11/16 obter agomelatina em uma forma cristalina, perfeitamente reproduzível, bem definida e que como um resultado exibe valiosas características em termos de filtração e facilidade de formulação.
[0061] Mais especificamente, a presente invenção refere-se à forma cristalina II de agomelatina, caracterizada pelos seguintes parâmetros, obtidos do diagrama de pó obtido empregando-se um difractômetro de elevada resolução Bruker AXS D8 tendo uma faixa angular 2Θ de 3° a 90°, uma etapa de 0,01° e 30 s por etapa :
[0062] - treliça de cristal monocíclica [0063] - parâmetros de treliça: a = 20.0903 A, b = 9.3194 A, c =
15.4796 A, β = 108.667°.
[0064] - grupo de espaço : P21/n [0065] - número de moléculas na célula unitária : 8 [0066] - volume de célula unitária : Vcélula unitária = 2746.742 A3 [0067] - densidade : d = 1,13 g/cm3.
[0068] Uma vantagem de obtenção daquela forma cristalina é que ela permite filtração especialmente rápida e eficiente bem como a preparação de formulações farmacêuticas tendo uma composição consistente e reproduzível, que é especialmente vantajosa quando as formulações devem ser empregadas para administração oral.
[0069] A forma desse modo obtida é suficientemente estável para possibilitar estocagem prolongada sem condições especiais com respeito à temperatura, umidade leve ou níveis de oxigênio.
[0070] Um estudo farmacológico da forma desse modo obtida demonstrou que ela tem atividade substancial com respeito ao sistema nervoso central e com respeito à microcirculação, possibilitando ser estabelecido que a forma cristalina II de agomelatina é útil no tratamento de estresse, distúrbios do sono, ansiedade, depressão grave, distúrbios afetivos periódicos, patologias cardiovasculares, patologias do sistema digestivo, insônia e fadiga devido a desequilíbrio do ritmo
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12/16 circadiano, esquizofrenia, ataques de pânico, melancolia, distúrbios de apetite, obesidade, insônia, dor, distúrbios psicóticos, epilepsia, diabetes, doença de Parkinson, demência senil, vários distúrbios associados com envelhecimento normal ou patológico, enxaqueca, perda de memória, doença de Alzheimer, e em distúrbios de circulação cerebral. Em outro campo da atividade, parece que a forma cristalina II de agomelatina pode ser empregada no tratamento de disfunção sexual, visto que elas tem propriedades de inibição de ovulação e imunomodulação e que ela se presta ao uso no tratamento de cânceres.
[0071] A forma cristalina II de agomelatina preferivelmente será empregada no tratamento de depressão grave, distúrbios afetivos periódicos, distúrbios do sono, patologias cardiovasculares, insônia e fadiga devido a desequilíbrio do ritmo circadiano, distúrbios do apetite e obesidade.
[0072] A invenção refere-se também às composições farmacêuticas compreendendo como ingrediente ativo a forma cristalina II de agomelatina juntamente com um ou mais excipientes não-tóxicos, inertes apropriados. Entre as composições farmacêuticas, de acordo com a invenção aí pode ser mencionado, mais especialmente, aquelas que são adequadas para administração oral, parenteral (intravenosa ou subcutânea) ou nasal, comprimidos ou drágeas, grânulos, comprimidos sublinguais, cápsulas de gelatina, lozangos, supositórios, cremes, ungüentos, géis dérmicos, preparações injetáveis, suspensões bebíveis e pastas desintegráveis.
[0073] A dosagem útil pode ser adaptada de acordo com a natureza e a gravidade do distúrbio, a rotina de administração e a idade e peso do paciente. A dosagem varia de 0,1 mg a 1 g por dia em uma ou mais administrações.
[0074] Os Exemplos abaixo ilustram a invenção, porém não a limitam de modo algum.
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Exemplo 1 : N-[2-(7-Metóxi-1-naftil)etil]acetamida. Etapa A : (7-Metóxi-3,4-diidro-1-naftalenil)acetonitrila.
[0075] São introduzidos em um reator de 670 litros 85,0 kg de 7metóxi-1-tetralona, 60,3 kg de ácido cianoacético e 15,6 kg de ácido heptanóico em tolueno na presença de 12,7 kg de benzilamina. A mistura é aquecida ao refluxo. Quando todo o substrato de partida desapareceu, a solução foi resfriada e filtrada. O precipitado obtido é lavado com tolueno e em seguida o filtrado obtido é lavado com uma solução de hidróxido de sódio de 2N e subseqüentemente com água até tornar-se neutro. Após remoção do solvente por evaporação, o sólido resultante é recristalizado de uma mistura de etanol/água (80/20) para fornecer o produto do título em uma produção de 90% e com uma pureza química excedendo a 99%.
[0076] Ponto de Fusão: 48 a 50X3.
Etapa B: (7-Metóxi-1-naftil)acetonitrila.
[0077] São introduzidos em um reator de 670 litros 12,6 kg de 5% de paládio-sobre-carbono em tolueno, que é aquecido ao refluxo; em seguida 96,1 kg de (7-metóxi-3,4-diidro-1-naftalenil)-acetonitrila dissolvidas em tolueno são adicionados bem como 63,7 kg de metacrilato de alila. A reação é continuada ao refluxo e é seguida por cromatografia de fase de vapor. Quando todo o substrato de partida desaparecer, a mistura de reação será resfriada para a temperatura ambiente e em seguida filtrada. Após remoção do tolueno por evaporação, o resíduo sólido resultante é recristalizado de uma mistura de etanol/água (80/20) para fornecer o produto do título em uma produção de 91% e com uma pureza química excedendo a 99%.
[0078] Ponto de Fusão: 83°C.
Etapa C: Cloridrato de 2-(7-Metóxi-1-naftil)etanamina.
[0079] São introduzidos em um reator de 1100 litros 80,0 kg do composto obtido na Etapa B, 24,0 kg de níquel Raney em etanol e 170
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14/16 l de hidróxido de amônio. A mistura é agitada sob uma pressão de hidrogênio de 30 bars, em seguida trazida para 40°C. Quando todo o substrato de partida desapareceu, o solvente foi evaporado, o resíduo resultante foi redissolvido em acetato de etila, e 41,5 l de uma solução de ácido hidroclórico de 11N são adicionados. Após a filtração, o precipitado obtido é lavado com acetato de etila e em seguida secado em um forno para produzir o produto do título em uma produção de 95,3% e com uma pureza química excedendo a 99,5%.
[0080] Ponto de Fusão: 243°C.
Etapa D: N-[2-(7-Metóxi-1-naftil)etil]acetamida.
[0081] 173 kg do composto obtido na Etapa C e 66 kg de acetato de sódio em etanol são introduzidos em um reator de 1600 litros. A mistura é agitada e em seguida 79 kg de anidrido acético são adicionados; a mistura de reação é aquecida ao refluxo e 600 l de água são adicionados. A mistura de reação é deixada retornar para a temperatura ambiente e o precipitado obtido é filtrado e lavado com uma mistura de 35/65 etanol/água para fornecer o produto do título em uma produção de 92,5% e com uma pureza química excedendo a 99%.
[0082] Ponto de Fusão: 108°C.
Exemplo 2 : N-[2-(7-Metóxi-1-naftil)etil]acetamida.
Etapa A : (7-Metóxi-3,4-diidro-1-naftalenil)acetonitrila.
[0083] São introduzidos em um reator de 670 litros 85,0 Kg de 7metóxi-1-tetralona, 60,3 kg de ácido cianoacético e 15,6 kg de ácido heptanóico em tolueno na presença de 11,0 kg de anilina. A mistura é aquecida ao refluxo. Quando todo o substrato de partida desaparecer, a solução será resfriada e filtrada. O precipitado obtido é lavado com tolueno e em seguida o filtrado obtido é lavado com uma solução de hidróxido de sódio de 2N e subseqüentemente com água até tornar-se neutro. Após remoção do solvente por evaporação, o sólido resultante é recristalizado de uma mistura de etanol/água (80/20) para fornecer o
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15/16 produto do título em uma produção de 87% e com uma pureza química excedendo a 99%.
[0084] Ponto de Fusão: 48 a 50°C.
Etapa B: (7-Metóxi-1-naftil)acetonitrila.
[0085] O procedimento é como na Etapa B do Exemplo 1.
[0086] Ponto de Fusão : 83°C
Etapa C: Cloridrato de 2-(7-Metóxi-1-naftil)etanamina.
[0087] O procedimento é como na Etapa B do Exemplo 1.
[0088] Ponto de Fusão : 243°C
Etapa D: N-[2-(7-Metóxi-1-naftil)etil]acetamida.
[0089] O procedimento é como na Etapa B do Exemplo 1.
[0090] Ponto de Fusão : 108°C
Exemplo 3: Forma Cristalina II de N-[2-(7-Metóxi-1-naftil)etil]acetamida.
[0091] O registro de dados foi realizado empregando-se um difratômetro de elevada resolução Bruker AXS D8 com os seguintes parâmetros: uma faixa angular 2Θ de 3° a 90°, uma etapa de 0,01° e 30 s por etapa. O pó de V-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida obtido no Exemplo 1 foi depositado sobre um suporte de montagem de transmissão. A fonte de raio X é um tubo de cobre (ÀCuKa1 = 1.54056 A). A montagem compreende um monocromador frontal (cristal Ge(111)) e um detector de estado sólido resolvido por energia (MXP-D1, MoxtecSEPH).
[0092] O composto é bem cristalizado: a amplitude do raio em meia altura é da ordem de 0,07° (2Θ). Os seguintes parâmetros foram desse modo determinados :
[0093] - treliça cristal monocíclica.
[0094] - parâmetros de treliça: a = 20.0903 A, b = 9.3194 A, c =
15.4796 A, β = 108.667° [0095] - grupo de espaço: P21/n
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16/16 [0096] - número de moléculas na célula unitária: 8 [0097] - volume de célula unitária: Vcélula unitária = 2746.742 A3 [0098] - densidade: d = 1,13 g/cm3
Exemplo 4 : Composição farmacêutica.
[0099] Formulação para a preparação de 1000 comprimidos cada um contendo uma dose de 25 mg :
Composto de Exemplo 3 25 g
Monoidrato de lactose 62 g
Estearato de magnésio 1,3 g
Amido de milho 26 g
Maltodextrinas 9 g
Sílica, coloidal anidrosa 0,3 g
Glicolato de amido de sódio tipo A 4 g
Ácido esteárico 2,6 g
Exemplo 5 : Composição farmacêutica.
[00100] Formulação para a preparação de 1000 tabletes cada qual contendo uma dose de 25 mg :
Composto de Exemplo 3 25 g
Monoidrato de lactose 62 g
Estearato de magnésio 1,3 g
Povidona 9 g
Sílica, coloidal anidrosa 0,3 g
Glicolato de celulose de sódio 30 g
Ácido esteárico 2,6 g

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Processo para a síntese industrial do composto de fórmula (I)
    caracterizado pelo fato de que 7-metóxi-1-tetralona de fórmula (III):
    é reagido com ácido cianoacético de fórmula (IV) :
    em condições onde a água formada é removida, na presença de uma quantidade catalítica de um composto de fórmula (V):
    R'----Nil
    R (V) na qual R e R', que podem ser iguais ou diferentes, cada qual representa um grupo de (C3-Cw)alquila linear ou ramificado, um grupo de arila substituído ou não-substituído, ou um grupo de aril(C1-C6)alquila linear ou ramificado substituído ou não-substituído, para produzir após filtração e lavagem com uma solução básica, (7-metóxi-3,4-diidro-1-naftalenil)acetonitrila de fórmula (VI):
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  2. 2/5
    cujo composto de fórmula (VI) é reagido com um catalisador de hidrogenação na presença de um composto de alila para produzir o composto de fórmula (VII):
    que é então submetido à redução com hidrogênio na presença de níquel Raney em meio de etanol amoníaco, e subseqüentemente convertido em um sal empregando-se ácido hidroclórico para produzir o composto de fórmula (VIII) :
    que é submetido sucessivamente à ação de acetato de sódio e em seguida anidrido acético para produzir o composto de fórmula (I), que é isolado na forma de um sólido, onde:
    - arila é entendido significar um grupo de fenila, naftila ou bifenila,
    - o termo substituído governando os termos arila e arilalquila denota que a porção aromática daqueles grupos pode ser substituída por de 1 a 3 grupos idênticos ou diferentes selecionados de (CiC6)alquila linear ou ramificada, hidróxi e (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado,
    Petição 870190074364, de 02/08/2019, pág. 6/12
  3. 3/5
    - composto de alila é acrilato de alila, metacrilato de alila ou éter de glicidila de alila.
    2. Processo para a síntese do composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a conversão do composto de fórmula (III) no composto de fórmula (VI) é realizada com refluxo de tolueno.
    3. Processo para a síntese do composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R representa um grupo de hexila.
  4. 4. Processo para a síntese do composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R' representa um grupo de benzila.
  5. 5. Processo para síntese do composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o catalisador empregado para a conversão do composto de fórmula (III) em um composto de fórmula (VI) é aquele de fórmula (Va):
    na qual Ra' representa um grupo de fenila não-substituído ou substituído por um ou mais grupos de (C1-C6)alquila linear ou ramificado, n é 0 ou 1, e Ra representa um grupo de (C3-C1ü)alquila linear.
  6. 6. Processo para a síntese do composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o catalisador empregado para a conversão do composto de fórmula (III) no composto de fórmula (VI) é heptanoato de benzilamônio de fórmula (IX):
  7. 7. Processo para a síntese do composto de fórmula (I) de
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    4/5 acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a conversão do composto de fórmula (VI) no composto de fórmula (VII) é realizada com refluxo de tolueno.
  8. 8. Processo para a síntese do composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o catalisador de hidrogenação empregado na conversão do composto de fórmula (VI) no composto de fórmula (VII) é paládio.
  9. 9. Processo para a síntese do composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o catalisador de hidrogenação empregado na conversão do composto de fórmula (VI) no composto de fórmula (VII) é paládio-sobre-carbono a 5%.
  10. 10. Processo para a síntese do composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade de catalisador de hidrogenação empregada na conversão do composto de fórmula (VI) no composto de fórmula (VII) é 5% em peso de catalisador em relação ao peso de substrato.
  11. 11. Processo para a síntese do composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a conversão do composto de fórmula (VII) no composto de fórmula (VIII) é realizada a 40°C.
  12. 12. Processo para a síntese de composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a conversão do composto de fórmula (VIII) no composto de fórmula (I) é realizada em etanol.
  13. 13. Processo para a síntese de agomelatina partindo do composto de fórmula (VI), caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (VI) é obtido pelo processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e é submetido à aromatização seguido por redução e em seguida a acoplamento com anidrido acético.
  14. 14. Processo para a síntese de agomelatina partindo do
    Petição 870190074364, de 02/08/2019, pág. 8/12
    5/5 composto de fórmula (VII), caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (VII) é obtido pelo processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, e é submetido à redução e em seguida a acoplamento com anidrido acético.
  15. 15. Processo para a síntese de agomelatina partindo do composto de fórmula (VIII), caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (VIII) é obtido pelo processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e é submetido à redução e em seguida a acoplamento com anidrido acético.
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