JP2013531639A - アゴメラチン中間体及びその調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アゴメラチン(agomelatine)の調製のための中間体化合物及びその調製方法に関する。
アゴメラチンは、化学名:N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド及び商標名:Valdoxan(ヴァルドキサン)とし、式(I)に示す化学構造を有する。アゴメラチンは、メラトニン作動系受容体のアゴニストであるばかりではなく、5HT2C受容体のアンタゴニストでもある、二重の薬理作用を持っている。該特性は、中枢神経系に、特に、大うつ病、季節性感情障害、睡眠異常、心血管疾患、消化器系疾患、時差ボケに起因する不眠及び疲労、食欲障害及び肥満症の処置において、活性を与える。アゴメラチンは、初めてのメラトニンタイプの抗うつ剤であり、これは、うつ病性障害を効果的に処置し、睡眠パラメーターを向上させ、及び性的機能を維持することができる。アゴメラチンは、Valdoxan(登録商標)(ヴァルドキサン)/Thymanax(登録商標)(シマナックス)という商標名で、2009年2月24日に欧州連合で承認された。
(1) 2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチルアミンを合成するために8工程が必要であり、それにより平均収率が30%未満になる;
(2) 上記の方法を工業規模に変換する場合、主に第1工程の不良な再現性のせいで反応を実行することは困難である;第1工程は、レフォルマトスキー反応により、7−メトキシ−テトラロン(II)をブロモ酢酸エチルと反応させて、(7−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)酢酸エチルを生成し、これは溶媒としてベンゼンを必要とする;環境要素を考慮すると、該工程は大規模生産の要件を満たしていない;そして
(3) (7−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)酢酸エチルの芳香族化のための次の工程は、通常、不完全であり、そしてけん化の後、多くの場合、混合物をもたらし、この混合物から純粋な生成物(IV)を分離することは困難である。
(1) 幾つかの発癌物質が反応経路で使用されており、例えば、非常に毒性の強いベンジルアミン/ヘプタン酸触媒系が、式(IX)への式(II)の変換において使用される;
(2) メタクリル酸プロピルを脱水素剤として(VII)への式(IX)の変換中に使用するが、これは多大な環境汚染を引き起こし、更に、反応のこの工程は、実際、低収率及び再現が困難なことが見出された;そして
(3) (VIII)への式(VII)の変換の水素化プロセスの間に、式(XII)を有する副生成物が生成される;副生成物の特質が所望の生成物と類似しており、そしてこの工程は最後から2番目の工程なので、所望の生成物を精製することは困難で、且つ再結晶化の後の収率損失は大きい。
本発明の一つの目的は、アゴメラチンの調製のために2つの新規な中間体化合物を提供することである。本発明者らがこれらの新規な化合物を使用してアゴメラチンを調製する場合、操作が単純で且つ処理が簡単(精留及びカラムクロマトグラフィー分離のような複雑な作業がない)であり、管理良好、高純度及び高収率で、ならびに工業生産に適切である。
a.接触水素化条件下、及び無水酢酸の存在下、化合物Cの還元的アシル化により、化合物A:
を得る工程;
b.脱水素剤での化合物Aの脱水及び芳香族化により、式(I):
で示される所望の生成物を得る工程を含む。
で示される所望の生成物を得ることを含む経路も、使用することができる。
本発明が、2つの新規な中間体化合物を提供することである;本発明者らがこれらの新規な化合物を使用してアゴメラチンを調製する場合、操作が単純で且つ処理が簡単、精留及びカラムクロマトグラフィー分離のような複雑な作業がなく、管理良好、高純度で、ならびに工業生産に適切である。一方、2つの新規な中間体そのものの調製方法は、単純で且つ高収率であり、ただ、最も常用の7−メトキシ−テトラロン(II)を最初の出発物質として使用すること、反応の1つの工程を経て中間体を得ること、続いて中間体化合物を変換するもう1つの工程を経ることだけで、所望の生成物アゴメラチンとなる。アゴメラチンの調製に関する以前の技術と比較して、反応収率は向上し、且つ以前の方法の精製における困難を克服して、該反応プロセスは、非常に単純化されている。典型的には、本発明の収率は、70%超である。
以下の実施例は、本発明の更なる説明のために利用されるが、それらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
1) 2−(1−ヒドロキシル−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アセトニトリル(化合物C)の合成
反応容器に、アセトニトリル(19.0mL)及び無水THF(50mL)を加え、ドライアイス/エタノールで−70℃に冷却し、次にn−ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液(2.5M、142.0mL)をゆっくりと滴下した。この温度下、30分間撹拌した後、無水THF(300mL)中の化合物II(44.6g)の溶液をゆっくりと滴下し、同じ温度で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(700mL)を加えることにより、反応をクエンチし、酢酸エチル(350mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl水溶液(350mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの標記生成物(54.3g)を得た。収率:98.3%。
2) N−[2−(1−ヒドロキシル−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)エチル]−アセトアミド(化合物A)の合成
化合物C(54.3g)をTHF(500mL)に溶解し、次に無水酢酸(33.1g)及びラネーニッケル(10g)を加えた。反応が完了するまで、反応混合物を、1.1 Mpaに維持している水素圧で温度30℃にて水素化した。混合物を室温に冷まし、濾過し、濃縮して、THFを除去した。残留物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(150mL)、水(150mL)及び飽和NaCl水溶液(150mL)で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、オフホワイトの生成物A(56.0g)を得た。収率:85%。
ESI-MS (m/z): 286.1 (M+Na)。
融点:106〜109℃。
3) N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド(化合物I)の合成
化合物A(56.0g)をトルエン(500mL)及び酢酸(50mL)に溶解し、DDQ(53.2g)を加え、混合物を40℃で約5時間加熱した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾液を飽和NaHCO3水溶液(250mL×2)、水(250mL)及び飽和NaCl水溶液(250mL)で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノール−水(1:1)から再結晶化し、オーブン中で乾燥させて、標記生成物を白色の粉末(43.8g)として得た。収率:85%。
1HNMR (CDCl3) δ: 1.922 (s, 3H), 3.21-3.24 (t, 2H), 3.56-3.61 (q, 2H) , 3.96 (s, 3H), 5.97 (s, 1H), 7.14-7.16 (q, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.46-7.47 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.72-7.74 (d, 1H)。
ESI-MS (m/z): 244.14 (M+H)。
1) 2−(1−ヒドロキシル−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アセトニトリル(化合物C)の合成
反応容器に、アセトニトリル(9.5mL)及び無水THF(25mL)を加え、ドライアイス/エタノールで−70℃に冷却し、次にn−ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液(2.5M、71.0mL)をゆっくりと滴下した。この温度下、30分間撹拌した後、無水THF(150mL)中の化合物II(22.3g)の溶液をゆっくりと滴下し、同じ温度で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(350mL)を加えることにより、反応をクエンチし、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl水溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの標記生成物(27.2g)を得た。収率:98.4%。
2) N−[2−(1−ヒドロキシル−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)エチル]−アセトアミド(化合物A)の合成
化合物C(27.2g)をTHF(250mL)に溶解し、次に無水酢酸(15.6g)及びラネーニッケル(4g)を加えた。反応が完了するまで、反応混合物を、1.1 Mpaに維持している水素圧で温度30℃にて水素化した。混合物を室温に冷まし、濾過し、濃縮して、THFを除去した。残留物を酢酸エチル(250mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)、水(100mL)及び飽和NaCl水溶液(100mL)で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、オフホワイトの標記生成物(28.0g)を得た。収率:85%。
ESI-MS (m/z): 286.1 (M+Na)。
融点:106〜109℃。
3) N−[2−(7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−イル)エチル]アセトアミド(化合物B)の合成
化合物A(28.0g)を、酢酸エチル(300mL)に溶解して懸濁液を形成し、次にこれに、濃HCl(12M、13.3mL)を室温で滴下した。懸濁液が徐々に清澄になった。反応溶液を更に2時間撹拌し、水(150mL)に注いだ。層を分離した後、有機相を、飽和NaHCO3水溶液(150mL×2)及び飽和NaCl水溶液(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記生成物を油状物(25.5g)として得た。収率:97.8%。
4) N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド(化合物I)の合成
化合物B(25.5g)をジクロロメタン(250mL)に溶解し、DDQ(26.1g)を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾液を、飽和NaHCO3水溶液(150mL×2)、水(150mL)及び飽和NaCl水溶液(150mL)で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノール−水(1:1)から再結晶化し、オーブンで乾燥させて、白色の粉末(46.4g)を得た。収率:91.8%。
1HNMR (CDCl3) δ: 1.922 (s, 3H), 3.21-3.24 (t, 2H), 3.56-3.61 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.97 (s, 1H), 7.14-7.16 (q, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.46-7.47 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.72-7.74 (d, 1H)。
ESI-MS (m/z): 244.14 (M+H)。
Claims (16)
- 前記金属触媒がラネーニッケルであること、該触媒の量が、重量で化合物Cの量の0.1〜0.3倍であることを特徴とする、請求項3記載の方法。
- 前記無水酢酸の量が、化合物Cのモル量の1〜1.3であることを特徴とする、請求項3記載の方法。
- 前記芳香族化で使用する脱水素剤が、ジクロロ−ジシアノベンゾキノンであることを特徴とする、請求項6記載の化合物Aを用いるアゴメラチンの調製方法。
- 脱水素剤の量が、化合物Aのモル量の1〜3倍であることを特徴とする、請求項6記載の化合物Aを用いるアゴメラチンの調製方法。
- 反応で使用する溶媒が、トルエンと氷酢酸との混合物、アセトニトリルと氷酢酸との混合物、又は氷酢酸であることを特徴とする、請求項6記載の化合物Aを用いるアゴメラチンの調製方法。
- 前記脱水素剤が、ジクロロ−ジシアノベンゾキノンであることを特徴とする、請求項11記載の化合物Bを用いるアゴメラチンの調製方法。
- 前記脱水素剤の量が、化合物Bのモル量の1〜3倍であることを特徴とする、請求項11記載の化合物Bを用いるアゴメラチンの調製方法。
- 反応で使用する有機溶媒が、ジクロロメタン又はトルエンであることを特徴とする、請求項11記載の化合物Bを用いるアゴメラチンの調製方法。
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