CN1898194B - 合成烯基酰胺衍生物的新方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备式(I)所示烯基酰胺(ene-amide)衍生物的方法，其
中，R1、R2和R3独立地为氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基芳基、芳基、杂环、氰基、烷氧基、芳氧基、羧基、氨基甲酰基、-CONR5R6(其中R5和R6独立地为烷基、芳基烷基或芳基基团，所述环由官能团或R5取代或不取代)或-COOR5基团(其中R5为烷基、烷基芳基、或芳基基团)，所述烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基芳基和芳基基团由官能团或R5取代或不取代；或者R1与R2可以结合成环(该术语包括单元、二元和更高多元环体系)；R4为氢原子、烷基、芳基、烷基芳基，所述基团由卤素原子如Cl、Br或F取代或不取代；X为氧原子或离去基团，和m为整数1或2；当m为1时，X为离去基团；
当m为2时，X为氧原子，所述方法包括：在多相催化剂存在下，式(II)肟衍生物与式(III)(R4CO)mX的酰基衍生物的氢化/异构化反应，其中R1、R2和R3如上所定义，并且其中R4、m和X如上所定义。
Description
本发明涉及一种大规模制备烯基酰胺(ene-amide)衍生物的新方法，所述烯基酰胺衍生物用作不对称氢化反应的重要基质，因此可用于合成公知作为活性药物关键中间体的对映体纯度的胺衍生物。
现有技术中，例如在WO99/18065中，已经描述了各种用于制备烯基酰胺前体的方法，但是这些方法无疑并不是完全一般性的，且不适宜大规模生产。
作者M.Burk和Coll.等的文章JOC，1998，63，P6084和作者X.Zhang和Coll.等的文章JOC，1999，64(6)，P1775，描述了一种烯基酰胺化合物的合成方法，所述方法包括在乙酸酐/乙酸或只有乙酸酐存在下通过铁金属还原肟衍生物。
专利US4194050描述了一种烯基酰胺化合物的合成方法，所述方法包括在羧酸酐存在下通过钌催化剂还原肟衍生物。
但是，这些方法存在一些局限性，例如在这些情形下产物分解，使用有助于产物分离的助溶剂，需要费力纯化不纯的烯基酰胺，和较低的中等产率。
现有技术的方法不适宜大规模生产烯基酰胺衍生物，并且由此不能应用于通过不对称氢化来商业制备手性胺化合物。
依据本发明的方法提供的优点在于，以良好的产率获得烯基酰胺，很容易分离产物，优异化学纯度的产物和可再现的方法。
依据本发明的方法无疑适用于通过不对称或对称氢化反应来大规模工业生产胺衍生物。这些不对称的或对称的胺衍生物，被用作活性药物制备的中间体。
本发明涉及一种制备式(I)化合物的新方法，所述方法包括：如流程(1)中所示，在多相催化剂存在下，式(II)化合物与式(III)酰基衍生物的氢化-异构化反应。
流程(I)
其中，
R1、R2和R3独立地为氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基芳基、芳基、杂环、氰基、烷氧基、芳氧基、羧基、氨基甲酰基、-CONR5R6(其中R5和R6独立地为烷基、芳基烷基、芳基基团，或R5与R6结合成环)或-COOR5基团(其中R5为烷基、环烷基、烷基芳基、或芳基基团)，所述烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基芳基和芳基基团由官能团或R5取代或不取代；
或者R1与R2可以结合成环(该术语包括单元、二元和更高多元环体系)，所述环由官能团或R5取代或不取代；
R4为氢原子、烷基、芳基、烷基芳基，所述基团由卤素原子如Cl、Br或F取代或不取代；
X为氧原子或离去基团，和
m为整数1或2；
当m为1时，X为离去基团；当m为2时，X为氧原子。
在本文中所使用的，除非明确指出，否则上下文均满足：
术语“烷基”优选含义为具有1～20个碳原子的直链或支链烷基基团，例如，但是不仅限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，可选地由官能团或R5取代或不取代。
术语“环烷基”优选含义为具有3～20个碳原子的环烷基基团，例如，但是不仅限于，环丙基、环戊基、环己基，可选地由官能团或R5取代或不取代。
术语“环烷基烷基”优选含义为具有3～20个碳原子的环烷基烷基基团，如，但是不仅限于，环丙基甲基、环己基甲基，可选地由官能团或R5取代或不取代。
术语“芳基”优选含义为具有6～20个碳原子的芳基基团，例如，但是不仅限于，苯基、甲苯基、二甲苯基、异丙苯基、萘基，可选地由官能团或烷基或稠合芳基取代或不取代；或者“芳基”含义为具有6～20个碳原子且包括一个或多个杂原子如O、N或S的杂芳基基团，例如，但是不仅限于，呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、咔唑基、异噁唑基、异噻唑基，可选地由官能团或R5或烷基或稠合芳基取代或不取代。
术语“烷基芳基”优选含义为具有6～20个碳原子的烷基芳基基团，例如，但是不仅限于，苄基、苯乙基、萘甲基，可选地由官能团或R5取代或不取代。
术语“杂环”优选含义为具有有6～20个碳原子且包括一个或多个杂原子如O、N或S的杂环基团，例如，但是不仅限于，吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、哌啶基、二氢吲哚基，所述杂环可以是饱和的或不饱和的，所述杂环可选地由官能团或R5或稠合芳基取代或不取代。
术语“官能团”含义为卤素原子，或含有-OH、-OR5、-CN、-COOR5、-COR5、-CONR5R6、-OCOR5、-NH2、-NHR5、-NR5R6、-NO2、-SH、-SR5的基团，其中R5和R6独立地为烷基、烷基芳基或芳基基团，或者R5与R6结合成环。
术语“离去基团”优选含义为基团-COR5、-CO2R5、-SO2R5、-COCCl3、-SO2F、-SO2CF3、-SO2CH2CF3中的一种，其中R5为烷基、烷基芳基或芳基基团。
术语“环”优选含义为具有4～30个碳原子的环结构，例如，但是不仅限于，下文结构式的化合物，
其中，-R1-R2-为亚甲基、二亚甲基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、或六亚甲基链接，可选地由官能团或稠合芳基取代或不取代。
本发明也涉及下列结构式所示的最优选的化合物：
式(IIA)
其中n1为整数0～4，并且m1和m2分别为整数0～4，R7和R8不同或相同，且为氢原子、官能团、烷基、芳基、环烷基、烷基芳基。
式(IIB)
其中，n1和n2分别为整数0～4，Q为芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，所述基团由至少一个官能团取代或不取代，优选由官能团取代或不取代的α-或β-四氰萘酮-肟衍生物、α-或β-二氢茚酮-肟衍生物。
其中，R3、R7、R8如上所定义，R9、R10独立地为氢原子、官能团、烷基、芳基、环烷基、烷基芳基。
式(IIC)
其中，n1、n2、n3和Q如上所定义，R11为氢原子、烷基、芳基。
式(IID)
其中，n1、n2、R3、R7、R8、R9和Q如上所定义。
式(IIE)
其中，
R4为氢原子、烷基、芳基、烷基芳基，所述基团由卤素原子如Cl、Br或F取代或不取代；
R7、R8、R9和R10相同或不同，且不同时为氢原子，它们为氢原子、官能团、烷基、芳基，优选R7、R8、和R10为氢原子，R9为甲氧基并且R4为甲基。
本发明也涉及这些最优选的化合物在用于制备制药行业的胺或酰胺衍生物地不对称或对称氢化反应中的用途。
多相催化剂是基于Pd、Ir、Pt、Rh、Ni催化剂等金属，优选为Ir或Rh。
多相催化剂以氧化物或金属形式使用，且可以负载于合适的载体上(例如Ir/碳、Ir/氧化铝、Rh/碳或Rh/氧化铝)。
下文中将解释怎样实施本发明的方法。
可以使用顺式、反式和二者混合形式的式(II)化合物。
式(III)化合物用量相对于1mol当量的肟应至少为2mol当量，并且可以以作为与溶剂相结合的反应剂大量使用。
基于1mol肟衍生物，催化剂用量范围为0.001～30％摩尔。
在合适的溶剂中实施本发明的方法。合适的溶剂是非质子非碱性溶剂，如醚类(例如，但不仅限于，四氢呋喃、四氢吡喃、二乙醚等)或芳族烃类(例如，但不仅限于，苯、甲苯等)或羧酸酐类或卤代烃类或低级羧酸或其混合物。
在温度范围为-20～150℃下、优选在20℃～120℃之间，实施本发明的方法。
在氢压力在0.5～20巴(bar)范围内，实施本发明的氢化反应。
本发明方法的实施时间在0.5～24小时范围内。
本发明的方法可以包括式(I)化合物的有机溶液的处理(work up)步骤，该步骤为用含有有机或矿物盐且无卤素原子、优选无氯原子的水进行清洗的步骤。
这些有机或矿物盐可以选自于磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、硼酸盐、碳酸盐、铵，优选为磷酸盐。
清洗步骤可以获得中性pH值的溶液。分离后的产物无卤素离子。这些卤素离子会在随后的不对称氢化反应中干扰催化剂，并由此影响这种反应的产率。因此，这种清洗步骤可以获得用于随后不对称氢化反应的更好品质的起始材料。
从随后的实施例详细描述中将更好地理解本发明。
实施例：
本发明将通过下列实施例来进行阐述，但是这些实施例并不以任何方式限定本发明的范围。
实施例1：由β-四氰萘酮制备烯基酰胺
实施例1a.使用Rh/C由β-四氰萘酮制备烯基酰胺
向100ml反应器中引入四氢呋喃(43.5ml)和3，4-二氢-1H-萘-2-酮肟(7.2g，0.0447mol)。随后在20～25℃下经15分钟加入乙酸酐(13.7g，0.134mol)。将悬浮液搅拌1小时，并加入催化剂5％Rh/C(干燥催化剂)(0.29g，相对于肟为4％重量)。将混合物加热到30℃，并通入氢气流。在4巴氢气气压下连续氢化15小时。反应结束之后，从悬浮液中过滤出催化剂，并用THF清洗催化剂。在5℃下经1小时向水(21ml)与NaOH 30％(30.4g)的混合物中添加这种溶液，并保持在20℃下30分钟。将水相弃去，并用饱和NaCl水清洗有机层。
减压下蒸馏THF，通过甲苯置换，并在真空下浓缩，获得油质的褐色残余物，N-(3，4-二氢-萘-2-基)-乙酰胺(6.14g，74％)。
实施例1b.使用Ir/C由β-四氰萘酮制备烯基酰胺
向100ml反应器中引入四氢呋喃(43.5ml)和3，4-二氢-1H-萘-2-酮肟(7.2g，0.047mol)。随后在20～25℃下经15分钟加入乙酸酐(13.7g，0.134mol)。将悬浮液搅拌1小时，并加入催化剂5％Ir/C(干燥催化剂)(0.29g，相对于肟为4％重量)。将混合物加热到70℃，并通入氢气流。在4巴氢气气压下连续氢化8～10小时。反应结束之后，从悬浮液中过滤出催化剂，并用THF清洗催化剂。在5℃下于1小时内向水(30ml)与NaOH 30％(42g)的混合物中添加这种溶液，并保持在20℃下30分钟。将水相弃去，并用饱和NaCl水清洗有机层。
减压下蒸馏THF，通过甲苯置换，并在真空下浓缩，获得油质的褐色残余物，N-(3，4-二氢-萘-2-基)-乙酰胺(5.5g，66％)。
实施例1c.使用Ir/C由β-四氰萘酮制备烯基酰胺
将5.5g(0.034mol)3，4-二氢-1H-萘-2-酮肟溶解在42mlTHF中。随后逐滴加入9.66ml乙酸酐。将反应混合物在温度为20～30℃下搅拌2小时。向这种反应混合物中，加入0.44g 5％Ir-碳催化剂。随后在6巴氢压力和75℃下进行氢化反应3小时。在将催化剂过滤出之后，在减压下将滤液浓缩干燥。将残留物溶解在120ml甲苯中，并在减压下浓缩干燥。在10ml MTBE与9ml己烷的混合物中，将该新残留物重结晶，获得3.92g产物，化合物N-(3，4-二氢-萘-2-基)-乙酰胺。
粗产率：定量/分离产率59.9％
化学纯度(GC)：98.95％
结构分析
肟：1H NMR(CDCl3)：2.7-2.8(t，1H)，2.85-2.95(t，1H)，3-3.1(m，2H)，3.75(s，1H)，4.05(s，1H)，7.25-7.5(m，4H)，9.5(m，OH)。
肟乙酸酯：1H NMR(CDCl3)：2.2(s，3H)，2.65-2.9(m，4H)，3.65(s，1H)，3.85(s，1H)，7.1-7.25(m，4H)。
烯基酰胺：*1H NMR(CDCl3)：2.3(s，3H)，2.6-2.75(t，2H)，3-3.15(t，2H)，7.15-7.35(m，5H)，7.75(m，NH)。
*13C NMR(CDCl3)：168，134，133，132.5，127，126，125.5，125，27.5，27，24。
实施例2：由6-甲氧基-1-二氢茚酮制备烯基酰胺
实施例2a.使用Ir/C由6-甲氧基-1-二氢茚酮制备烯基酰胺
除了使用6-甲氧基-1-二氢茚酮-肟作为起始材料以外，以实施例1b中相同的方式进行反应。产率为83.8％。
化学纯度为98.4％。
实施例2b.使用Ir/C由6-甲氧基-1-二氢茚酮制备烯基酰胺
往100ml反应器中引入四氢呋喃(24ml)和6-甲氧基-1-二氢茚酮肟(4.5g，0.0254mol)。随后在20～25℃下经15分钟加入乙酸酐(7.78g，0.0762mol)。将悬浮液搅拌1小时，并加入催化剂5％Ir/C(干燥催化剂)(0.225g，相对于肟为4％重量)。将混合物加热到70-75℃，并通入氢气流。在4巴氢气气压下连续氢化1-2小时。反应结束之后，从悬浮液中过滤出催化剂，并用THF清洗催化剂。在5℃下经1小时向水(15ml)与NaOH 30％(13ml)的混合物中添加这种溶液，并保持在20℃下30分钟。将水相弃去，并用饱和NaCl水清洗有机层。
真空下于50℃浓缩有机层，获得褐色晶体，N-(6-甲氧基-3H-茚-1-基)-乙酰胺(3.34g，70％)。
实施例2c.使用Rh/C由6-甲氧基-1-二氢茚酮制备烯基酰胺
往100ml反应器中引入四氢呋喃(24ml)和6-甲氧基-1-二氢茚酮(4.5g，0.0254mol)。随后在20～25℃下经15分钟加入乙酸酐(7.78g，0.0762mol)。将悬浮液搅拌1小时，并加入催化剂5％Rh/C(干燥催化剂)(0.225g，相对于肟为4％重量)。将混合物加热到30-35℃，并通入氢气流。在4巴氢气气压下连续氢化7-8小时。反应结束之后，从悬浮液中过滤出催化剂，并用THF清洗催化剂。在5℃下经1小时向水(15ml)与NaOH30％(13ml)的混合物中添加这种溶液，并保持在20℃下30分钟。将水相弃去，并用饱和NaCl水清洗有机层。
真空下于50℃浓缩有机层，获得灰白色晶体，N-(6-甲氧基-3H-茚-1-基)-乙酰胺(3.82g，80％)。
实施例2d.使用Rh/C由6-甲氧基-1-二氢茚酮制备烯基酰胺
往250ml反应器中引入四氢呋喃(50ml)和6-甲氧基-1-二氢茚酮肟(10g，0.056mol)。随后在20～25℃下经15分钟加入乙酸酐(17.3g，0.170mol)。将悬浮液搅拌1小时，并加入催化剂5％Rh/C(干燥催化剂)(0.40g，相对于肟为4％重量)，用四氢呋喃(10ml)漂洗。将混合物加热到30℃，并通入氢气流。在4巴氢气气压下连续氢化15小时。反应结束之后，从悬浮液中过滤出催化剂，并用THF清洗催化剂。在5℃下经1小时内水(29ml)与NaOH 30％(42.2g)的混合物中添加这种溶液，并保持在20℃下30分钟。将水相弃去，并使用已经用NaOH30％调节pH为6的磷酸二氢钠缓冲溶液(37.8w/w)清洗有机层。
减压下蒸馏THF，通过甲苯置换，并在真空下浓缩，获得油质的褐色残余物，N-(6-甲氧基-3H-茚-1-基)-乙酰胺(6.6g，57.5％)。
结构分析
肟：*1H NMR 270MHz JEOL(DMSO)：2.7-2.95(m，4H)，3.75(s，3H)，6.9(m，1H)，7(m，1H)，7.25(d，1H)，10.8(s，OH)。
*13C NMR(DMSO)：δ165，162，150，147，137，127，112，67，34，32。
肟乙酸酯：*1H NMR(CDCl3)：2.15(s，3H)，2.95(m，4H)，3.7(s，3H)，6.85-6.95(m，1H)，7，1-7.15(m，1H)，7.25(m，1H)。
*13C NMR(CDCl3)：171，168，158，143，135，126，122，105，56，29，28，19.
烯基酰胺：*1H NMR(CDCl3)：3(s，3H)，3.6(s，3H)，4.1(d，2H)，7.5-7.6(dd，1H)，7.65(m，2H)，8.05-8.15(d，1H)，8.45(s，1H)。
*13C NMR(CDCl3)：169，158，140，136，134，123，117，110，103，55，35，23.
实施例3：由α-四氰萘酮制备烯基酰胺
实施例3a.使用Rh/C由α-四氰萘酮制备烯基酰胺
往180ml反应器中引入四氢呋喃(60ml)和3，4-二氢-2H-萘-1-酮肟(10g，0.062mol)。随后在20～25℃下经15分钟加入乙酸酐(19g，0.186mol)。将悬浮液搅拌1小时，并加入催化剂5％Rh/C(干燥催化剂)(0.4g，相对于肟为4％重量)。将混合物加热到30℃，并通入氢气流。在4巴氢气气压下连续氢化15-20小时。反应结束之后，从悬浮液中过滤出催化剂，并用THF清洗催化剂。在5℃下经1小时向水(30ml)与NaOH30％(42g)的混合物中添加这种溶液，并保持在20℃下30分钟。将水相弃去，并用饱和NaCl水清洗有机层。
减压下蒸馏THF，并通过甲苯置换；在5℃下搅拌悬浮液1小时，随后将沉淀物过滤掉，并用10ml冷甲苯清洗两次。
真空下于50℃干燥晶体，获得N-(3，4-二氢-1-萘基)-乙酰胺(9.74g，84％)。
实施例3b.使用Ir/C由α-四氰萘酮制备烯基酰胺
往180ml反应器中引入四氢呋喃(60ml)和3，4-二氢-2H-萘-1-酮肟(10g，0.062mol)。随后在20～25℃下经15分钟加入乙酸酐(19g，0.186mol)。将悬浮液搅拌1小时，并加入催化剂5％Ir/C(干燥催化剂)(0.4g，相对于肟为4％重量)。将混合物加热到70℃，并通入氢气流。在4巴氢气气压下连续氢化4-5小时。反应结束之后，从悬浮液中过滤出催化剂，并用THF清洗催化剂。在5℃下经1小时向水(30ml)与NaOH30％(42g)的混合物中添加这种溶液，并保持在20℃下30分钟。将水相弃去，并用饱和NaCl水清洗有机层。
减压下蒸馏THF，并通过甲苯置换；在5℃下搅拌悬浮液1小时，随后将沉淀物过滤掉，并用10ml冷甲苯清洗两次。
真空下于50℃干燥晶体，获得N-(3，4-二氢-1-萘基)-乙酰胺(9.18g，79％)。
结构分析
肟：*1H NMR 270MHz JEOL(DMSO)：1.65-1.8(m，2H)，2.6-2.8(m，4H)，7.1-7.3(m，3H)，7.8-7.95(d，J＝7.5Hz，1H)，11.1(s，OH).
*13C NMR(DMSO)：δ152.5，137，132，129，128，126，123，29，23，21.
肟乙酸酯：*1H NMR(CDCl3)：2.75-3.85(m，2H)，3.2(s，3H)，3.65-3.75(m，2H)，3.75-3.85(m，2H)，8.05-8.3(m，3H)，9.05-9.1(d，1H).
*13C NMR(CDCl3)：169，162，141，131，128，127.5，127，126，29，26，22，20.
烯基酰胺：*1H NMR(CDCl3)：2.1(s，3H)，2.25-2.45(m，2H)，2.65-2.85(m，2H)，6.3(t，1H)，7.05-7.35(m，4H).
*13C NMR(CDCl3)：169，137，132，127.5，127，126，121，120，28，24，22.5.
实施例4：由2-苯基环己酮制备烯基酰胺
实施例4a.使用Ir/C由2-苯基环己酮制备烯基酰胺
往100ml反应器中引入四氢呋喃(24ml)和2-苯基环己酮肟(4g，0.0211mol)。随后在20～25℃下经15分钟加入乙酸酐(6.47g，0.0634mol)。将悬浮液搅拌1小时，并加入催化剂5％Ir/C(干燥催化剂)(0.16g，相对于肟为4％重量)。将混合物加热到70℃，并通入氢气流。在4巴氢气气压下连续氢化2.5～3小时。反应结束之后，从悬浮液中过滤出催化剂，并用THF清洗催化剂。5℃下经1小时(12ml)与NaOH30％(10.8ml)的混合物中添加这种溶液，并保持在20℃下30分钟。将水相弃去，并用饱和NaCl水清洗有机层。
真空下于50℃浓缩有机层，获得油质的白色残余物，N-(2-苯基-环己-1-烯基)-乙酰胺(3.5g，77％)。
实施例4b.使用Rh/C由2-苯基环己酮制备烯基酰胺
往100ml反应器中引入四氢呋喃(24ml)和2-苯基环己酮肟(4g，0.0211mol)。随后在20～25℃下经15分钟加入乙酸酐(6.47g，0.0634mol)。将悬浮液搅拌1小时，并加入催化剂5％Rh/C(干燥催化剂)(0.16g，相对于肟为4％重量)。将混合物加热到25-30℃，并通入氢气流。在4巴氢气气压下连续氢化5～6小时。反应结束之后，从悬浮液中过滤出催化剂，并用THF清洗催化剂。在5℃下经1小时向水(12ml)与NaOH30％(10.8ml)的混合物中添加这种溶液，并保持在20℃下30分钟。将水相弃去，并用饱和NaCl水清洗有机层。
真空下于50℃浓缩有机层，获得白色晶体，N-(2-苯基-环己-1-烯基)-乙酰胺(3.86g，85％)。
结构分析
肟：1H NMR(DMSO)：1.4-1.65(m，2H)，1.7-1.8(m，2H)，1.9-2.2(m，3H)，2.8-2.95(m，1H)，4.1-4.5(m，1H)，7.1-7.4(m，5H).
肟乙酸酯：*1H NMR(CDCl3)：1.55-1.75(m，4H)，1.85-2.1(m，1H)，2.15(s，3H)，2.17-2.3(m，1H)，2.4-2.5(m，1H)，2.75-2.87(m，1H)，3.85-3.91(t，1H)，7.15-7.4(m，5H).
*13C NMR(CDCl3)：195，170，169，138，128，127.5，126，46，31，27，25，22.5，20.
烯基酰胺：*1H NMR(CDCl3)：1.65-1.8(m，4H)，2.3(s，2H)，2.6(s，2H)，6.55(s，NH)，7.1-7.4(m，5H).
*13C NMR(CDCl3)：167，141，131，128，127.5，126.5，126，31，27.5，24，22.5.
实施例5：由2-甲氧基-7-四氰萘酮制备烯基酰胺
使用Rh/C由2-甲氧基-7-四氰萘酮制备烯基酰胺
往100ml反应器中引入四氢呋喃(24ml)和2-甲氧基-7-四氰萘酮肟(4.5g，0.0235mol)。随后在20～25℃下经15分钟加入乙酸酐(7.21g，0.0706mol)。将悬浮液搅拌1小时，并加入催化剂5％Rh/C(干燥催化剂)(0.18g，相对于肟为4％重量)。将混合物加热到30-35℃，并通入氢气流。在4巴氢气气压下连续氢化4～5小时。反应结束之后，从悬浮液中过滤出催化剂，并用THF清洗催化剂。在5℃下经1小时向水(14ml)与NaOH 30％(12ml)的混合物中添加这种溶液，并保持在20℃下30分钟。将水相弃去，并用饱和NaCl水清洗有机层。
真空下于50℃浓缩有机层，获得灰色晶体，N-(7-甲氧基-3，4-二氢-萘-2-基)-乙酰胺(4.21g，82.5％)。
结构分析
肟：1H NMR(CDCl3)：2.7-2.8(t，1H)，2.85-2.95(t，1H)，3.45(s，2H)，3.75(s，3H)，6.65(m，2H)，7.1(m，1H)，10.05(s，OH)
肟乙酸酯：未分离
烯基酰胺：1H NMR(CDCl3)：2.1(s，3H)，2.35-2.45(t，2H)，2.7-2.85(t，2H)，3.75(s，3H)，6.6(m，2H)，6.95(m，1H)，7.1(s，1H)，7.35(m，NH)。
Claims (14)
1.一种制备式(I)所示烯基酰胺衍生物的方法，
其中，
R1、R2和R3独立地为氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基芳基、芳基、杂环、氰基、烷氧基、芳氧基、羧基、氨基甲酰基、-CONR5R6或-COOR5基团，其中R5和R6独立地为烷基、芳基烷基或芳基基团，或R5与R6结合成环，
所述烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基芳基和芳基基团由官能团或R5取代或不取代；
或者R1与R2结合成环，所述环由官能团或R5取代或不取代；R4为氢原子、烷基、芳基、烷基芳基，所述基团由选自Cl、Br或F的卤素原子取代或不取代；
所述官能团为卤素原子或-OH、-OR5、-CN、-COOR5、-COR5、-CONR5R6、-OCOR5、-NH2、-NHR5、-NR5R6、-NO2、-SH、-SR5，其中R5和R6如上所定义；
所述由R5与R6结合或R1与R2结合形成的环为具有4-30个碳原子的环结构；
所述杂环为包含一个或多个选自O、N和S的杂原子的、具有6-20个碳原子的杂环基团；所述方法包括：
在选自Pd、Ir、Pt、Rh和Ni催化剂的多相催化剂存在下，式(II)肟衍生物与式(III)酰基衍生物的氢化/异构化反应，
其中R1、R2和R3如上所定义，
(R4CO)mX
(III)
其中R4如上所定义，
X为氧原子或离去基团，且
m为整数1或2；
当m为1时，X为离去基团；当m为2时，X为氧原子。
2.依据权利要求1的方法，其中式(III)衍生物的用量至少为肟摩尔用量的两倍，并且作为与溶剂相结合的反应剂大量使用。
3.依据权利要求1或2的方法，其中多相催化剂是Ir或Rh。
4.依据权利要求1～2任一项的方法，其中多相催化剂以负载于载体上的氧化物或金属形式使用，并且用量为基于肟衍生物的0.001～30％摩尔。
5.依据权利要求1～2任一项的方法，其中在非质子非碱性溶剂中实施所述方法。
6.依据权利要求1～2任一项的方法，其中在0.5～20巴之间的氢压力下实施所述方法。
7.依据权利要求1～2任一项的方法，其中在-20℃～150℃的温度范围实施所述方法。
8.依据权利要求7的方法，其中在20℃～120℃之间实施所述方法。
9.依据权利要求1～2任一项的方法，进一步包括式(I)化合物有机溶液的处理步骤，该步骤为用含有有机或矿物盐且无卤素原子的水进行清洗的步骤。
10.依据权利要求9的方法，其中所述卤素原子为氯原子。
11.依据权利要求9的方法，其中有机或矿物盐选自磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、硼酸盐和碳酸盐。
12.依据权利要求11的方法，其中有机或矿物盐为磷酸盐。
13.依据权利要求9的方法，其中有机或矿物盐为铵盐。
14.依据权利要求1或2的方法，其中制备了下述烯基酰胺：
N-(6-甲氧基-3H-茚-1-基)-乙酰胺；
N(3，4-二氢-1-萘基)乙酰胺；
N(3，4-二氢-萘-2-基)乙酰胺；
N-(2-苯基-环己-1-烯基)-乙酰胺；
N-(7-甲氧基-3，4-二氢-萘-2-基)-乙酰胺。
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Citations (1)
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| Mark J.Burk et al.A Three-Step Procedure for Asymmetric Catalytic ReductiveAmidation of Ketones.JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY63 18.1998,63(18),6084-6085. * |
| Wenge Li et al.Synthesis of Chiral Hydroxyl Phospholanes fromD-mannitoland Their Use in Asymmetric Catalytic Reactions.JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY65.2000,653489-3496. * |
| Zhaoguo Zhang et al.Highly Enantioselective Hydrogenation of Cyclic EnamidesCatalyzed by a Rh-PennPhos Catalyst.JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY64.1999,641774-1775. * |
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