KR19990018158A - 시아노페닐알라닌 유도체의 새로운 합성방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반식 (II)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에서 시안화아연[Zn(CN)2]과 반응시켜 의약중간체로서 유용한 일반식 (I)의 화합물을 간단하게 경제적으로 제조할 수 있는 새로운 방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 아미노 보호그룹을 나타내며, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, n은 1 또는 2를 나타내며, 시아노(CN) 그룹은 파라 또는 메타 위치에 존재하고, OTf는 파라 또는 메타 위치에 존재하는 트리플루오로메탄술포닐 그룹을 의미한다.

Description

시아노페닐알라닌 유도체의 새로운 합성방법
본 발명은 하기 일반식 (I)로 표시되는 파라 및/또는 메타-치환 시아노 페닐알라닌 유도체의 새로운 합성방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 아미노 보호그룹을 나타내며, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, n은 1 또는 2를 나타내며, 시아노(CN) 그룹은 파라 또는 메타 위치에 존재한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 경제적으로 손쉽게 구할 수 있는 L 또는 D-타이로신 또는 3, 4-디하이드록시페닐알라닌으로 부터 유도되는 하이드록시페닐알라닌 유도체의 하이드록시 그룹을 트리플루오로메탄술포닐 그룹으로 활성화시킨 일반식 (II)의 화합물을 팔라듐 촉매 및 Zn(CN)2와 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 경제적이고 간단한 방식에 의해 고수율로 수득하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1, R2, R3및 n은 상기에서 정의한 바와 같고, OTf는 파라 또는 메타 위치에 존재하는 트리플루오로메탄술포닐 그룹을 의미한다.
일반식 (I)의 합성 아미노산 유도체는 의약 중간체로서의 유용성이 매우 높은 화합물이다. 예를들어, 일반식 (I)의 아미노산 유도체는 트롬빈 억제제인 CRC220[참조: Tetrahedron, 1995, 51, 12047-12068]의 제조를 위한 핵심중간체로서 사용되고 있으며, 또한 본 출원인의 대한민국 특허원 제95-43957호에서도 트롬빈 억제제의 제조를 위한 중간체로서 일반식 (I)의 화합물을 사용하고 있다. 또한, 일반식 (I)의 화합물은 GPIIb/IIIa 수용체 길항제[참조: J. Med, Chem., 196, 39, 1372-1382]의 합성에 있어서도 주요 중간체로 사용되고 있다. 그러나, 트롬빈 억제제인 CRC220의 합성에 있어서 전구물질인 p-시아노페닐알라닌은 하기 반응식에서 보는 바와 같은 촉매적 비대칭수소화(catalytic asymmetric hydrogenation) 방법에 의해 얻고 있으나, 이 방법에 의해 얻고 있으나, 이 방법에 따르면 고가의 출발물질을 사용하고 있으며, N-보호그룹으로 사용된 아세틸기의 제거를 위한 탈보호반응의 수율이 낮다는 등의 문제가 있다.
한편, GPIIb/IIIa 수용체 길항제를 합성하는 경우에는 주요중간체인 p-시아노페닐알라닌을 효소인 돼지신장 아실라제(porcine kidney acylase)를 이용한 분할(resolution) 방법을 이용하여 키랄(chiral)형태로 얻고 있으나, 효소의 가격이 너무 비싸고 효소를 이용한 분할방법은 일반적으로 대량 생산시에 생산성의 문제가 있다는 단점이 있다.
이에 본 발명자들은 의약중간체로 유용한 시아노페닐알라닌 유도체를 간단하고 경제적인 방식으로 제조할 수 있는 방법을 개발하기 위해 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 일반식 (II)의 화합물로 부터 팔라듐 촉매와 시안화아연을 이용하여 일반식 (I)의 화합물을 제조함으로써 이러한 목적이 효과적으로 달성될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 하기 반응도식 1에 도시된 바와 같이 일반식 (II)의 화합물을 팔라듐 촉매 및 시안화아연[Zn(CN)2]과 반응시켜 일반식 (I)로 표시되는 시아노페닐알라닌 유도체를 간단하고 경제적으로 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.
반응도식 1
상기식에서, R1은 아미노 보호그룹을 나타내며, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, n은 1 또는 2를 나타내며, 시아노(CN) 그룹은 파라 또는 메타 위치에 존재하고, OTf는 파라 또는 메타 위치에 존재하는 트리플루오로메탄술포닐 그룹을 의미한다.
상기 치환기의 정의에서 아미노 보호그룹은 유기화학 분야에서 통상적으로 사용되는 아미노 보호그룹을 의미하며, 예를들면 프탈릴, t-부톡시카보닐, 벤질 옥시카보닐 등이 있다. 용어 저급알킬은 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 이소부탈, t-부틸 등과 같은 탄소수 1 내지 4의 포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 래디칼을 의미하고, 용어 사이클로알킬은 사이클로펜틸을 포함하는 탄소수 3 내지 8의 사이클릭알킬을 의미하며, 용어 헤테로사이클릭 그룹은 치환되거나 비치환되고 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 포화 또는 불포화된 5 내지 6-원환을 의미하며, 그의 대표적인 예로는 4-메틸술포닐피페라지닐이 포하된다.
본 발명에 따라 제조되는 일반식 (I)의 화합물은 R 또는 S 이성체 형태로 존재할 수도 있으며, 본 발명에는 이들 이성체도 포함된다.
본 발명의 방법에 따르면 일반식 (II)의 화합물을 용매중에서 팔라듐 촉매의 존재하에 Zn(CN)2와 반응시켜 목적하는 일반식 (I)의 화합물을 제조한다.
본 발명의 방법에서 사용할 수 있는 팔라듐 촉매는 일반적으로 0 가의 팔라듐[Pd(0)]을 발생시킬 수 있는 촉매이며, 바람직하게는 Pd(PPh3)4[테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)] 또는 Pd2(dba)3CHCl3[트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)]을 사용한다. 본 반응에서 팔라듐 촉매는 출발물질로 사용된 일반식 (II)의 화합물 1몰에 대해 1 내지 5 몰%, 바람직하게는 2 내지 3 몰%의 비로 사용하는 것이 적당하다.
본 반응에서 시안화아연[Zn(CN)2]은 일반적으로 일반식 (II)의 화합물 1몰에 대하여 0.5-1 몰의 비, 바람직하게는 0.5-0.7 몰의 비로 사용하는 것이 적합하다.
본 반응에는 또한 필요에 따라 반응성을 향상시키기 위한 첨가제를 포함시킬 수도 있다. 이러한 목적으로 바람직하게 사용될 수 있는 첨가제의 예로는 dppp[1,3-비스(디페닐포스피노)프로판], dppe[1,2-비스(디페닐포스피노)에탄], dppb[1,4-비스(디페닐포스피노)부탄], dppf[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센], 트리페닐포스핀 등이 언급될 수 있으며, 특히 바람직하게는 dppf[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]를 사용한다. 첨가제는 일반적으로 팔라듐 촉매와 동일 당량으로 사용한다.
본 반응에서 사용될 수 있는 반응용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 어느 것이나 사용할 수 있으나, 바람직하게는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO) 등의 용매를 사용한다.
본 반응은 질소대기하에 40-80℃, 더욱 바람직하게는 60-70℃의 반응온도에서 수행하는 것이 적당하다.
본 발명의 방법에서 출발물질로 사용되는 일반식 (II)의 화합물은 천연물질로 부터 쉽게 얻을 수 있는 L-타이로신 또는 D-타이로신 또는 3,4-디하이드록시페닐알라닌으로 부터 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들어, 트리플루오로메탄술포닐 그룹이 파라 위치에 존재하는 일반식 (II)의 화합물을 제조하고자 하는 경우에는 하기 반응도식 2에 도시된 바와 같은 방법에 의해 천연 아미노산인 L-타이로신으로부터 쉽게 얻을 수 있다.
반응도식 2
본 발명은 하기의 제조예 및 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
제조예 1
(S)-N-사이클로펜틸-N'-메틸-3-(4-0-트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드(3)의 합성
Boc(부톡시카보닐)-타이로신 70.33g(0.25 몰)을 테트라하이드로푸란 450 ㎖에 용해시킨 후, -20℃로 냉각시켰다. 여기에 n-메틸모포린 101.15g(1.0 몰)을 가한 후, 이수부틸클로로포르메이트 70.0g(0.513 몰)을 서서히 가하였다. 생성된 용액에 사이클로펜틸메틸아민 하이드로클로라이드 37.30g(0.275 몰)을 가한 후, 실온에서 약 4시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란을 제거한 후, 1N 염산 용액 500㎖와 에틸에테르 900㎖로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 테트라하이드로푸란 400㎖에 용해시키고 -5℃로 냉각시킨 후, LiOH·H2O 31.47g과 물 200㎖를 가하고 2시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란을 제거한 후, 1N 염산 용액 120㎖와 에틸아세테이트 750㎖로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 470㎖에 와 피리딘 59.33g(0.75 몰)에 용해 시킨 후, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 105.80g(0.375 몰)을 디클로로메탄 50㎖에 용해시킨 용액을 -20℃에서 서서히 가하였다. 반응혼합물을 동일온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 용액 300㎖를 가하여 추출한 후, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 선조시키고 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그라피[용출제: 헥산/에틸아세테이트(2:1)에 의해 정제하여 표제화합물(3) 450g(수율 91%)을 수득하였다.
상기와 동일한 방법에 의해 다음과 같은 화합물을 수득하였다.
(S)-4-O-[2-(부틸옥시카보닐아미노)-3-(4-메틸술포닐-피페라지닐)-3-옥소-프로필]벤젠트리플루오로메탄술포네이트(4); (S)-N-[2-(메틸프로필)-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드(5);
(S)-N-부틸-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온 아미드(6); (S)-N-사이클로펜틸-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드(7); (S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-(3,4-O-디트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드(8).
실시예 1
(S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-(4-시아노페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드(9)의 합성
제조예 1에서 제조된 (S)-N-사이클로펜틸-N'-메틸-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드(3) 100g(0.202 몰)에 질소 대기하에서 Zn(CN)214.25g(0.12 몰), dppf 3.36g(0.006 몰) 및 Pd(PPh3)47.01g(0.006 몰)을 가한 후, 디메틸포름아미드 500㎖를 가하였다. 반응혼합물을 60-70℃의 온도에서 6시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트 800㎖와 포화 탄산수소나트륨 500㎖로 추출하였다. 추출물을 실리카겔 칼럼크로마토그라피[용출제: 헥산/에틸아세테이트(2:1)]로 정제하여 표제화합물(9) 72.1g(수율 96%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ:7.61(m, 2H), 7.32(m, 2H), 5.48, 5.01-4.86, 4.12(3n, 3H), 3.02(m, 2H), 2.75, 2.62(2s, 3H), 1.90-1.20(m,17H)
MS(FAB, m/e): 372(M++1)
실시예 2
(S)-4-[2-(부틸옥시카보닐아미노)-3-(4-메킬술포닐-피페라지닐)-3-옥소-프로필]벤조니트릴(10)의 합성
출발물질로서 제조예 1과 동일한 방법에 의해 제조된 (S)-4-O-[2-(부틸옥시카보닐아미노)-3-(4-메틸술포닐-피페라지닐)-3-옥소-프로필]벤진트리플루오로메탄술포네이트(4)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물(10)을 92%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ:7.70-7.30(m, 4H), 5.30(m, 1H), 4.81(m, 1H), 3.90-2.81(m, 8H), 2.71(s, 3H), 1.50(s, 9H)
실시예 3
(S)-N-(2-메틸프로필)-3-(4-시아노페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드(11)의 합성
출발물질로서 제조예 1과 동일한 방법에 의해 제조된 (S)-N-(2-메틸프로필)3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드(5)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물(11)을 98%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ:7.60(m, 2H), 7.33(m, 2H), 6.03(m, 1H), 5.07(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3,20-3.00(m, 4H), 1.68(m, 1H), 1.50(s, 9H), 0.82(s, 6H)
MS(FAB, m/e): 318(M++1)
실시예 4
(S)-N-부틸-3-(4-시아노페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드(12)의 합성
출발물질로서 제조예 1과 동일한 방법에 의해 제조된 (S)-N-부틸-2-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드(6)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물(12)을 97%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ:7.63(m, 2H), 7.49(m, 2H), 6.03(m, 1H), 5.18(m, 1H), 4.38(m, 1H), 3,28-3.13(m, 4H), 1.51(s, 9H), 1.52-1.28(m, 4H), 0.98(m, 3H)
MS(FAB, m/e): 318(M++1)
실시예 5
(S)-N-사이클로펜틸-3-(4-시아노페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드(13)의 합성
출발물질로서 제조예 1과 동일한 방법에 의해 제조된 (S)-N-사이클로펜틸-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드(7)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물(13)을 94%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ:7.60(m, 2H), 7.32(m, 2H), 5.79(m, 1H), 5.08(m, 1H), 4.24(m, 1H), 4.12(m, 1H), 3.12(m, 2H), 1.90-1.21(m, 8H), 1.51(m, 9H)
MS(FAB, m/e): 330(M++1)
실시예 6
(S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-(3,4-디시아노페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드(14)의 합성
출발물질로서 제조예 1과 동일한 방법에 의해 제조된 (S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-(3,4-O-디트리플루오로메탄술포닐페닐)-2-(부톡시카보닐아미노)프로피온아미드(8)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물(14)을 98%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6, ppm) δ:8.10(m, 2H), 7.85(m, 1H), 4.90, 4.55-4.79, 4.28(3m, 3H), 1.80-1.10(m, 17H)
MS(FAB, m/e): 397(M++1)

Claims (4)

  1. 일반식 (II)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에서 시안화아연[Zn(CN)2]과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 이성체를 제조하는 방법:
    상기식에서, R1은 아미노 보호그룹을 나타내며, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, n은 1 또는 2를 나타내며, 시아노(CN) 그룹은 파라 또는 메타 위치에 존재하고, OTf는 파라 또는 메타 위치에 존재하는 트리플루오로메탄술포닐 그룹을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, 팔라듐 촉매로서 Pd(PPh3)4[테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)] 또는 Pd2(dba)3CHCl3[트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)]을 일반식 (II)의 화합물 1몰에 대해 1 내지 5 몰%의 비로 사용함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, Zn(CN)2를 일반식 (II)의 화합물 1몰에 대해 0.5 내지 0.7 몰의 비로 사용함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 추가로 dppp[1,3-비스(디페닐포스피노)프로판], dppe[1,2-비스(디페닐포스피노)에탄], dppb[1,4-비스(디페닐포스피노)부탄], dppf[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 및 트리페닐포스핀으로 구성된 그룹중에서 선택된 첨가제를 팔라듐 촉매와 동일 당량으로 사용하여 반응을 수행함을 특징으로 하는 방법.
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