PT788472E

PT788472E - Processo para a preparacao de derivados de 5, 6-dihidroxi-, 2-amino-1,2.3,4-tetrahidronaftaleno

Info

Publication number: PT788472E
Application number: PT95916655T
Authority: PT
Inventors: Vittorino Servadio; Paolo Chiesi; Paolo Ventura; Maurizio Del Canale; Renato De Fanti; Gabriele Amari
Original assignee: Chiesi Farma Spa
Priority date: 1994-04-26
Filing date: 1995-04-13
Publication date: 2000-11-30
Also published as: ATE195115T1; CN1147808A; JPH10504519A; NO964522L; US5936125A; CA2188759A1; CN1073984C; US6034277A; DE69518252T2; NO964522D0; DK0788472T3; MX9605090A; DE69518252D1; WO1995029147A1; FI964278A; US5710336A; NZ284474A; NO307139B1; CN1278528A; HUT76060A

Description

Γ u

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 5,6-DIHIDROXI-,2-AMINO-l,2,3,4-TETRAHIDRONAFTALENO" A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de 5,6-dihidroxi-2-amino-l, 2,3,4-tetrahidronaftaleno (ou aminotetralina) (5,6-ADTN) com a fórmula (I):

(I) em que Ri, R2 e R3, que são iguais ou diferentes, são hidrogénio, ou um grupo alquilo inferior linear ou ramificado.

ANTECEDENTES TÉCNICOS

As aminotetralinas são compostos que têm notável actividade simpatomimética.

Graças às suas propriedades, elas podem ser usadas em diferentes campos terapêuticos, como medicamentos activos ao nivel dos sistemas brônquico, cardiovascular, renal e nervoso central. 1 >

U São descritos vários processos para a preparação de 5,6-ADTN em literatura ou em patentes a partir do final dos anos 60.

Algumas sínteses requerem a preparação de 5,6-dimetoxi-l-tetralona, que é em seguida transformada em 5,6-ADTN por meio de vários processos: por rearranjo de Neber da 5,6-dimetoxi-l-tetralona 0-tosil oxima (W.K. Sprenger e col., J. Med. Chem., 12, 487, 1969 modificado por J.C. Kim e col., J. Kor. Chem. Soc. 21(3), 187, 1977), por α-bromação e subsequente substituição do bromo (J.C. Kim e col., J. Kor. Chem. Soc., 20, 91, 1976/ Y. Oka e col., Chem. Pharm. Buli., 25(4), 632, 1977) por α-nitração e subsequente redução (Y. Oka e col., Chem. Pharm. Buli., 25(4), 632, 1977).

Algumas sínteses requerem a preparação de 5,6-dimetoxi~2-tetralona, que é em seguida transformada no correspondente derivado 2-amino por aminação redutora (J.D. McDermed e col., J. Med. Chem., 18(4) 362, 1975; J.G. Cannon e col., J. Med. Chem., 20(9), 1111, 1977; Patente Norte-Americana 646300, 1976 (Universidade de Iowa) ou pela transformação na correspondente O-metiloxima e subsequente redução (J.G. Cannon e col., J. Med. Chem., 17(5), 565, 1974).

Algumas sínteses baseiam-se na preparação do ácido 5-hidroxi-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftóico e na subsequente transformação em 5,6-ADTN por rearranjo de Curtius (K. Mitsuhashi e col., Chem., Pharm. Buli., 20(6), 1321, 1972). A única síntese enantioespecífica de 5,6-ADTN é baseada no uso de 2,2-dimetil-3-metoxicarbonil-oxazolidina-4-aldeído (A.D. Baxter e col., Tetrahedron Letters, 33(17), 2331, 1992). 2 j Lz ^

Todos esses processos padecem de severas restrições para o uso industrial.

Recentemente, foi reivindicado um processo industrialmente aplicável para a preparação de 2-amino-5,6-dimetoxitetralina na Patente Europeia EP-A- 0 534 536, depositada em 17 de Setembro de 1991, em nome de Zambon.

De acordo com a última referência, obtém-se a 5,6-dimetoxi-2-aminotetralina através do intermediário chave, isto é, a correspondente 1-tetralona já amplamente descrita na literatura acima citada. A tetralona é obtida a partir da condensação de 2,3-dimetoxibenzaldeido com ácido pirúvico (fase A) , transformação do grupo ceto em grupo amino e redução do aminoácido insaturado (fase B) e ciclização intramolecular para se obter a 5,6-dimetoxi-2-amino(protegido)-1-tetralona desejada. A reacção de condensação (A) já havia sido descrita por Hudson e col. J. Chem. Soc., 715-722 (1941) e Pavel e col., Acta Univ. Palacki Olomuc. Fac. Rerum. Natur., 401-404 (1971).

Sobre este assunto, a Patente Europeia n.° EP O 534 536 salienta que tal reacção foi efectuada na presença de uma base inorgânica, tal como o hidróxido de sódio (Hudson) ou o carbonato de potássio (Pavel) com rendimentos muito baixos (respectivamente 40 e 6%) , e portanto não revelou nenhum interesse industrial.

Na Patente Europeia n.° EP 0 534 536 acima citada, o problema do baixo rendimento é superado pela realização da condensação na presença de uma base orgânica, tal como a trietilamina, a piperidina, a piperazina e a morfolina. O produto da condensação é obtido com rendimentos de até cerca de 3

80%. A condensação descrita nessa patente requer condições particulares de reacção, tal como um solvente orgânico anidro (é citada a dimetilformamida), atmosfera inerte, baixas temperaturas durante a fase de adição do reagente. A recuperação do produto requer um processo de extracção para remover o solvente orgânico.

Do ponto de vista industrial, a condensação acima descrita tem custos adicionais em termos de reagentes, solventes anidros e exigências com respeito a instalações.

Verificou-se agora que a reacção de condensação de 2,3-dialcoxibenzaldeido e ácido pirúvico permite a obtenção do ácido 4-(2,3-dialcoxifenil)-2-cetobutenóico com alto rendimento, quando efectuada na presença de uma base inorgânica num solvente aquoso/alcoólico. A reacção é efectuada à temperatura ambiente.

RESUMO DA INVENÇÃO

Um dos objectos da presente invenção é um processo para a preparação de derivados de 5,6-dihidroxi-2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno com a fórmula (I):

(D em que Ri, R2 e R3, que são iguais ou diferentes, são hidrogénio, ou um alquilo Ci - C4 , e os seus sais de adição de ácido que compreende: 4

a) a condensação de 2,3-dialcoxibenzaldeido com ácido pirúvico para obter o ácido 2-ceto-4-(2,3-dialcoxifenil)-butenóico; b) a transformação do grupo ceto na posição 2 do ácido 2-ceto-4-(2,3-dialcoxifenil)-butenóico em amino, alquilamino ou alcoxi carbonilamino, e redução da ligação dupla para se obter um composto com a fórmula (II):

em que R' i é hidrogénio, alquilo ou alcoxicarbonilo, R2 e R3 são hidrogénio ou alquilo; c) a ciclização intramolecular para se obter a 5,6-dihidroxi ou 5,6-dialcoxi-2-amino ou 2-alquilamino ou 2-alcoxi-carbonilamino-l-tetralona com a fórmula (III): 9¾

(III) o em que R'i é hidrogénio, alquilo ou alcoxicarbonilo e R2 e R3 são hidrogénio ou alquilo; d) a redução do grupo ceto, caracterizado por a condensação da fase a) ser efectuada numa mistura aquosa/alcoólica e na presença de uma base inorgânica. 5 Γ L-Cj t 0 composto final é geralmente obtido na forma de um sal, mas o processo de acordo com a presente invenção proporciona também a transformação do derivado na base livre ou a sua conversão num outro sal de adição de ácido.

Os exemplos de grupo alquilo inferior são grupos alquilo C1-C4 lineares ou ramificados.

Numa realização preferida, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de compostos com a fórmula (I) em que Ri é metilo e R2 e R3 são H.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

De acordo com uma primeira realização da presente invenção, os compostos com a fórmula (I) são preparados de acordo com o seguinte esquema I: 6

OH

HC1 em

Em seguida, vão ser descritas as fases individuais pormenor: 7 Γ L-~u ..... 1. a Fase - A reacção de condensação de 2,3-dimetoxibenzaldeído com ácido pirúvico já é conhecida da literatura, tal como acima mencionado.

De acordo com a presente invenção, a reacção pode ser realizada com rendimentos de 80%, operando num meio aquoso/alcoólico, de preferência água/etanol e utilizando uma base inorgânica, de preferência hidróxido de potássio comercial.

Outras bases inorgânicas que podem ser utilizadas, de acordo com a presente invenção são, por exemplo, o hidróxido de sódio. 2. a Fase - Consiste na transformação da cetona num grupo alquilamino por aminação redutora. A transformação é realizada numa fase única com procedimentos convencionais, utilizando uma alquilamina apropriada, por exemplo metilamina aquosa, e um sistema redutor apropriado, por exemplo por hidrogenação catalítica (catalisador de Pd) em metanol. A reacção ocorre com redução simultânea da ligação dupla numa fase única, com um rendimento de aproximadamente 60%. A reacção é realizada utilizando metilamina ou outras alquilaminas, permitindo desse modo obter directamente derivados de 2-aminotetralina já substituídos no grupo amino com grupos alquilo, que por sua vez são opcionalmente substituídos. O meio é uma solução alcoólica ou hidroalcoólica, sob condições fáceis e económicas. 0 aminoácido pode ser obtido quer na forma de cloridrato quer na forma de aminoácido neutro (anfo-ião). O processo pode ser realizado utilizando amoníaco em vez de alquilamina, para se obterem também derivados de 2-aminotetralina não substituídos na amina. 8

L-Cj 3.a Fase - A transformação do aminoácido no N-carboxianidrido cíclico correspondente ocorre numa única fase utilizando fosgénio, de acordo com processos convencionais (ver A.R. Katritzky, C.W. Rees Comprehensive Heterocyclic Chemistry, parte 4B, página 231, 1984, Pergamon Press; J.P. Greenstein, M. Winitz Chemistry of the Amino Acids, vol 2, páginas 867-868, 1961 e referência citadas).

Para finalidades práticas, é preferível subdividir a reacção em duas fases. - transformação do grupo amino do ácido 2-alquilamino-4- (2,3-dialcoxifenil) butírico em carbamato,. utilizando um cloroformato apropriado, por exemplo cloroformato de benzilo ou cloroformato de etilo, com um rendimento quantitativo; - ciclização do ácido 4-(2,3-dialcoxifenil)-2-(N-alquil-N- alquiloxicarbonilamino) butírico para N-carboxianidrido cíclico com eliminação simultânea do halogeneto de alquilo, por exemplo por meio de cloreto de tionilo, na ausência ou na presença de um solvente orgânico. Os rendimentos são quase quantitativos. O produto resultante é sólido, estável e fácil de manipular sem cuidados operacionais específicos. Tanto quanto se sabe, o uso deste anidrido particular na preparação de compostos com uma estrutura de aminotetralina nunca tinha sido descrito na literatura.

Este método permite obter directamente a 2-alquilamina-5,6-dialcoxi-l-tetralona na fase subsequente, evitando o procedimento de protecção/desprotecção do grupo amino, que pelo contrário é requerido na patente europeia EPO 0 534 536. 9 Γ ^ ^^ 4. a Fase - Esta fase consiste numa acilação intramolecular de Friedel-Crafts de 4-(2-(2,3-dialcoxifenil)etil)-N-alquil-2,5-oxazolidinodiona para se obter a 5,6-dialcoxi-2-alquilamino-l-tetralona, realizada com procedimentos convencionais, utilizando por exemplo tricloreto de alumínio ou outros ácidos de Lewis apropriados (tais como BBr3, BC13, SnCl4, TiCl4) num solvente aprótico anidro, preferivelmente clorado. 5. * Fase - A redução de 5,6-dialcoxi-2-alquilamino-l-tetralona para tetralina é realizada em meio aquoso ou hidroalcoólico, ácido mediante ácido clorídrico, utilizando Pd em carbono como catalisador. Os rendimentos são quase quantitativos. 6. a Fase - A reacção de O-desalquilação possível de 5,6-dialcoxi-2-alquilaminotetralina para se obter a 5,6-dihidroxi-2-alquilaminotetralina é realizada com procedimentos convencionais, por exemplo utilizando um ácido halohídrico concentrado apropriado (tal como por exemplo HBr aquoso) ou um ácido de Lewis apropriado num solvente apoiar aprótico (por exemplo tricloreto de alumínio em tolueno anidro), em rendimentos quase quantitativos.

Numa segunda realização da presente invenção, os compostos com a fórmula (I) são preparados de acordo com o seguinte esquema 2: 10

As fases individuais são em seguida descritas em pormenor: Processo 2 1.a e 2.a Fase - Estas fases são realizadas de acordo com os procedimentos descritos na fase 1 e 2 do Processo 1. 3.a Fase - Esta fase consiste na ciclização, mediante acilação intramolecular do aminoácido com desprotecção simultânea dos hidroxilos do catecol. A reacção ocorre utilizando um ácido halohidrico concentrado aquoso apropriado, por exemplo ácido bromidrico a 48% sob refluxo, ácido clorídrico a 37% a uma temperatura de 100 a 140°C sob pressão ou ácido iodídrico a 57%. A reacção pode também ser realizada utilizando um ácido 11 j L-Cj ^^ de Lewis apropriado num solvente aprótico (por exemplo BBr3 em cloreto de metileno). Esta fase é particularmente importante.

De facto, tanto quanto a Requerente saiba, nenhum método descrito na literatura consegue numa única fase a ciclização intramolecular com a desprotecção simultânea dos hidroxilos, evitando as fases de protecção e de protecção do grupo amino ou do grupo alquilamino.

De facto, os processos geralmente descritos envolvem: a) a protecção do grupo amino e a ciclização de acordo com Friedel-Crafts ou numa única fase com anidrido trifluoroacético em ácido trifluoroacético (ver patente europeia EP 0 534 536) ou em mais fases (ver literatura mencionada na patente europeia EP n.° 0 534 536 e A.D. Baxter e col. Tetrahedron Letters, 33(17), 2331, 1992); b) a desprotecção do grupo amino; c) a desprotecção dos hidroxilos, geralmente mediante o tratamento com ácido bromídrico; d) a N-alquilação possível de 2-aminotetralina.

Além disso, o presente processo é particularmente interessante do ponto de vista industrial devido aos elevados rendimentos (aproximadamente 90%) e aos baixos custos dos reagentes.

Quando se utiliza um ácido diferente do ácido clorídrico, o produto é transformado no cloridrato, simplesmente por tratamento com ácido clorídrico concentrado, para se obter quantitativamente a salificação desejada. O processo pode também ser utilizado começando a partir de um aminoácido na forma opticamente activa, para se obter o 12 V*-

V t enantiómero correspondente de 2-(alquil)amino-5,6-dihidroxi-l-tetralona. 4.a Fase - Esta fase consiste na redução de 2-alquilamino-5,6-dihidroxi-l-tetralona para se obter a 2-alquilamino-5,6-dihidroxitetralina por hidrogenação catalítica. A reacção é realizada em meio aquoso ou hidroalcoólico, ácido mediante ácido clorídrico, utilizando Pd em carbono como catalisador. Os rendimentos são quase quantitativos.

De acordo com o processo da presente invenção, incluindo a sua modificação acima descrita, os derivados de 5,6-dihidroxi-2-aminotetralina substituídos na amina com um grupo alquilo são obtidos directamente, grupo esse que pode por sua vez ser opcionalmente substituído.

Numa primeira realização, o processo proporciona o uso de N-carboxianidrido, tendo a dupla função de proteger a amina e activar o carboxilo, e a partir do qual a 5,6-dimetoxi ou a 5,6-dihidroxi-2-metilamino-l-tetralona é obtida por ciclização subsequente, evitando a fase de desprotecção da amina. A segunda realização do processo da presente invenção é ainda mais vantajosa, uma vez que permite obter a 5,6-dihidroxi-2-alquilaminotetralina, começando a partir de ácido 2-alquilamino-4-(2,3-dialcoxifenil)butírico em apenas duas fases, das quais uma é a ciclização e desalquilação simultânea do grupo catecol e a outra é a redução.

Tanto quanto se sabe, este é o processo mais simples e mais directo para se obter a 5,6-dihidroxi-2-(alquil)-aminotetralina e em particular a 5,6-dihidroxi-2-metilamino-tetralina. 13

V

- u

De acordo com uma terceira realização da invenção, os compostos com a fórmula (I) são preparados de acordo com o seguinte esquema 3:

Esquema 3

no qual Ri é metilo.

Esse processo compreende: a) a condensação do ácido 4-(2,3-dialcoxifenil)-2-cetobutenóico com um carbamato de alquilo inferior para se obter a 5-(2,3-dialcoxifenil)-3-alcoxicarbonilalmino-2,5-dihidrofuran-2-ona; b) a redução do produto de condensação para se obter o ácido 4-(2,3-dialcoxifenil)-2-alcoxicarbonilaminobutírico; c) a ciclização intramolecular para se obter a 5,6-dialcoxi-2-alcoxicarbonilamino-1-tetralona; d) a redução do grupo ceto para se obter a 5,6-dialcoxi-2-alcoxicarbonilaminotetralina; e) a redução do carbamato para se obter a 5,6-dialcoxi-2-metilaminotetralina. 14

V

As fases individuais são em seguida descritas em pormenor: 1 ♦a fase - A fase consiste na condensação do ácido 4-(2,3-dialcoxifenil)-2-oxo-3-butenóico com um carbamato de alquilo apropriado, por exemplo carbamato de metilo, realizado num solvente orgânico anidro na presença de um catalisador, por exemplo ácido p-toluenossulfónico, introduzindo assim o grupo amino substituído numa única fase. A reacção ocorre em rendimentos quase quantitativos. 2.a fase - A fase consiste na hidrogenação catalítica de 3-alquiloxicarbonilamino-5-(2,3-dialcoxifenil)-2,5-dihidrofuran-2-ona, utilizando como catalisador por exemplo paládio em carbono em meio alcoólico, obtendo-se assim o ácido 2-alquiloxicarbonilamino-4-(2,3-dialcoxifenil)butírico. A reacção ocorre em rendimentos quase quantitativos.

Uma vantagem adicional pode resultar do facto da reacção de redução do ácido desidroamino 3-alquiloxicarbonilamino-5-(2,3-dialcoxifenil)-2,5-dihidrofuran-2-ona poder ser realizada sob condições de enantiosselectividade para obter o ácido 2-alquiloxicarbonilamino-4-(2,3-dialcoxifenil)butírico numa forma opticamente activa. Por exemplo, a hidrogenação assimétrica, particularmente utilizando complexos de transição de metal apropriados com ligantes opticamente activos como catalisadores, conforme descrito por R.M. Williams em Synthesis of Optically Active α-Amino Acids, 230-256, Pergamon Press e as referências mencionadas. 3♦a Fase - A fase consiste na ciclização do ácido 2-alquiloxicarbonilamino-4-(2,3-dialcoxifenil)butírico para se obter a 2-alquiloxicarbonilamino-5,6-dialcoxi-l-tetralona. A reacção de acilação intramolecular é realizada com procedimentos convencionais, por exemplo utilizando ácido 15 \ η li polifosfórico sem solvente, por aquecimento, ainda como um exemplo, PCi5 e tetracloreto de estanho ou outros catalisadores de Friedel Crafts num solvente apropriado, por exemplo cloreto de metileno, à temperatura ambiente (este segundo procedimento é preferido no caso de ciclização de um produto opticamente activo para se obter o enantiómero de tetralona correspondente).

Este fase também ocorre em rendimentos quase quantitativos. 4. a Fase - A redução é realizada por procedimentos convencionais, também no composto opticamente activo, por exemplo por hidrogenação catalítica (ver também os processos acima referidos). Os rendimentos são quase quantitativos. 5. a fase - Consiste na redução do grupo carbamato de alquilo, em particular do grupo metoxicarbonilamino, para grupo metilamino utilizando um agente redutor apropriado, em particular hidreto de lítio e de alumínio num solvente apropriado (por exemplo tetrahidrofurano), em quantidades estequiométricas. Este processo fornece bons rendimentos (60-70%) e pode também ser aplicado ao composto opticamente activo para se obter o enantiómero correspondente de 5,6-dialcoxi-2-alquilaminotetralina. 6. a fase - Consiste na desprotecção do grupo catecol por procedimentos convencionais (e enantioespecíficos), por exemplo com ácido bromídrico concentrado e aquecimento, para se obter a 5,6-dihidroxi-2-metilaminotetralina com rendimentos quase quantitativos. 0 procedimento é menos flexível e mais longo do que os precedentes, mas tem rendimentos globais muito elevados, e pode 16 também ser aplicado à obtenção de compostos opticamente activos.

Um quarto procedimento é realizado em quatro fases, começando a partir do ácido 4-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-3-butenóico, e é aplicável para se obter a 5,6-dihidroxi-2-aminotetralina. Este quarto processo foi subdividido em duas vias paralelas (A e B) que são quase equivalentes.

De acordo com a via A, os compostos com a fórmula (I) são preparados de acordo com o seguinte esquema 4:

Esquema 4

o 1·

NH-C0-0-CH2-| Θ CR.

o 17

u

As fases são as seguintes: a) a condensação do ácido 4-(2,3-dialcoxifenil)-2-oxo-3-butenóico com carbamato de benzilo para se obter a 3-benziloxicarbonilamino-5-(2,3-dialcoxifenil)-2,5-dihidro-furan-2-ona; 'b) a redução catalítica e a desprotecção simultânea de 3- benziloxicarbonilamino-5-(2,3-dialcoxifenil)-2,5-dihidro-furan-2-ona para se obter o ácido 2-amino-4-(2,3-dialcoxifenil)butírico; c) a ciclização e a desprotecção simultânea com HBr para se obter a 5,6-dihidroxi-2-amino-l-tetralona; d) a redução de 2-amino-5,6-dihidroxi-l-tetralona para se obter a 2-amino-5,6-dihidroxitetralina.

As fases individuais são em seguida descritas em pormenor: 1. a fase - A fase consiste na condensação do ácido 4-(2,3-dimetoxifenil)2-oxo-3-butenóico com carbamato de benzilo. A reacção é realizada num solvente orgânico anidro na presença de um catalisador, por exemplo ácido p-toluenossulfónico, introduzindo assim numa única fase o grupo amino protegido. A reacção ocorre com rendimentos quase quantitativos. 2. a fase - A fase consiste na hidrogenação catalítica de 3- benziloxicarbonilamino-5-(2,3-dimetoxifenil)-2,5-dihidrofuran-2-ona, por exemplo com paládio em carbono como catalisador em meio alcoólico, obtendo-se assim directamente numa única fase o ácido 2-amino-4-(2,3-dimetoxifenil)butírico desprotegido. A reacção ocorre com rendimentos quase quantitativos. A reacção, como já indicado no processo anterior, pode ser realizada sob condições de enantiosselectividade para se obter 18 V Γ u

ο ácido 2-amino-4-(2,3-dimetoxifenil)butírico numa forma opticamente activa. 3. a fase - A fase consiste na ciclização por acilação intramolecular do aminoácido com desprotecção simultânea dos hidroxilos de catecol para se obter a 5,6-dihidroxi-2-amino-l-tetralona. A reacção ocorre, por exemplo, utilizando um ácido halohídrico apropriado, por exemplo ácido bromidrico a 48% com aquecimento. Os rendimentos são elevados (aproximadamente 80%). 4. a fase - Consiste na redução de 2-amino-5,6-dihidroxi-l-tetralona para se obter a 2-amino-5,6-dihidroxitetralina por hidrogenação catalítica, por exemplo utilizando paládio em carbono como catalisador, em meio alcoólico ou hidroalcoólico. Os rendimentos são quase quantitativos.

Alternativamente, de acordo com a via B, na l.a fase o ácido 4-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-3-butenóico é condensado com um carbamato de alquilo, por exemplo o carbamato de metilo, nas mesmas condições. A 2.a fase consiste na hidrogenação catalítica de 3-alquiloxicarbonilamino-5-(2,3-dimetoxifenil)-2,5-dihidrofuran-2-ona nas condições descritas para a 2.a fase do Processo 3. A 3.a fase consiste na ciclização por acilação intramolecular do aminoácido, com desprotecção simultânea quer dos hidroxilos de catecol quer do grupo amino para se obter a 5,6-dihidroxi-2-amino-l-tetralona. A 4.a fase é realizada conforme descrito para o esquema 4 acima. 19 jj u

Este processo, ainda que limitado à obtenção de 2-amino-5,6-dihidroxitetralina, é particularmente interessante industrialmente pelos altos rendimentos, a facilidade de operação e o baixo custo dos reagentes.

Deve notar-se que, como é conhecido na literatura, o grupo catecol é particularmente instável especialmente em meio básico, exigindo desse modo o uso de: grupos de protecção ou a salificação. Este facto conduz a problemas de difícil resolução, por exemplo quando são desejados sais orgânicos do produto.

Os exemplos seguintes ilustram adicionalmente a invenção. EXEMPLO 1 Ácido 2-ceto-4-(2,3-dimetoxifenil)-3-butenóico São colocados 300 ml de água desionizada e 50 g de hidróxido de potássio num frasco de 3 litros. A mistura é agitada até se verificar a dissolução, em seguida são adicionados 150 mL de etanol e 100 g de 2,3- dimetoxibenzaldeído. Após isso, são vertidos gota a gota 60,0 g de ácido pirúvico no frasco (em aproximadamente 30 minutos) e a mistura é agitada durante aproximadamente 15 minutos a uma temperatura compreendida entre 35 a 40°C, em seguida é colocada em 6500 mL de água e levada a um pH marcadamente ácido, com aproximadamente 140 mL de HCl concentrado. A mistura é arrefecida com agitação durante 30 minutos, e em seguida filtrada lavando-se com água e é seca sob vácuo a 60°C para se obter um sólido de cor laranja. Rendimento: 115 g, 81% (moles), 115% (peso); TLC: cloreto de metileno/metanol/ácido acético 80/20/2;

Rf = 0,5; P.F.: 136 - 138'C. 20

V

LsJ EXEMPLO 2

Cloridrato do ácido 2-metilamino-4-(2,3-dimetoxifenil)butírico São colocados 70,0 g de ácido 2-ceto-4-(2,3-

dimetoxifenil)-3-butenóico (0,30 moles) dissolvido em 700 mL de etanol num hidrogenador, em seguida são adicionados 43,0 g de uma solução 8,03 M (0,34 mol) de metilamina e ácido acético glacial sob atmosfera de azoto até pH de 8 a 9, mantendo a temperatura abaixo de 25°C. A agitação é mantida durante aproximadamente 15 minutos, em seguida são adicionados 14,0 g de Pd/C a 5% (aproximadamente 50% de humidade), sob pressão de hidrogénio (40 psi, temperatura ambiente) por 6 horas. A mistura reaccional é em seguida ajustada para um pH marcadamente ácido com HC1 concentrado, filtrada e a solução é evaporada até secar. O sólido resultante é retirado e triturado com aquecimento (50°C) com 300 mL de acetona, em seguida é deixado arrefecer sob agitação, filtrado e seco sob vácuo a 40°C.

Rendimento: 51 g, 60% (moles), 73% (peso); TLC: Cloreto de metileno /metanol/ácido acético 75/20/10; Rf = 0,5;

Revelador: ninhidrina. P.f. =165 - 166°C. EXEMPLO 3 Ácido_4- (2, 3-dimetoxifenil) -2- (N-metil-N-benziloxicarbonil- amino)-butírico São colocados 14,0 g de cloridrato de ácido 2-metilamino-4-(2,3-dimetoxifenil)butírico (0,048 moles) e 24 mL de NaOH 4N num frasco de 250 mL, a solução resultante é arrefecida para aproximadamente 0°C, em seguida são vertidos 9,1 g de cloroformato de benzilo (0,053 moles) e 13,5 mL de NaOH 4N, ao mesmo tempo mas separadamente, para manter o ambiente sempre ligeiramente básico, arrefecendo-se para uma T < 20°C, em 21

V

u seguida mantendo a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. A mistura reaccional é diluída com metanol e HC1, lavada com 100 mL de éter etílico (2 x 50 mL) em seguida acidificada marcadamente com aproximadamente 30 mL de HC1 2N e extraída com 150 mL de acetato de etilo (3 x 50 mL) . A fase orgânica é seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada até secar (40°C) para se obter um óleo amarelo espesso e claro, que é utilizado directamente na a fase subsequente.

Rendimento: 18,5 g, aproximadamente 100% (moles), aproximadamente 132% (peso); TLC: cloreto de metileno /metanol 90/10<; Rf = O,88. A protecção do grupo amino foi obtida também com cloroformato de etilo pelo mesmo procedimento e deu resultados análogos. EXEMPLO 4 4-[2-(2,3-Dimetoxifenil)-etil]-N-metil-2,5-oxazolidinodiona São colocados 18,5 g de ácido 4-(2,3-dimetoxifenil)-2-(N-metil-N-benziloxicarbonil-amino)-butírico (0,048 moles) e 28,7 g de cloreto de tionilo num frasco de fundo redondo de 250 mL, deixando-se sob refluxo durante 2 horas e em seguida retirando-se o cloreto de tionilo através de destilação sob vácuo até se obter um óleo espesso. O óleo é colocado em 100 mL de hexano, agitando até solidificação, em seguida é decantado e triturado com mais 100 mL de hexano, filtrado e seco sob vácuo a 30°C para obter um pó cristalino fino.

Rendimento: 12,5 g, 93% (moles), 68% (peso). EXEMPLO 5

Cloridrato de 5,6-dimetoxi-2-metilamino-l-tetralona São colocados 12,5 g de cloreto de alumínio anidro (0,094 moles) em 200 mL de cloreto de metileno num frasco de 3 litros de fundo redondo, sob atmosfera de azoto, arrefecendo-se para 22

V

0°C, em seguida são adicionados 12,5 g de 4-[2-(2,3-dimetoxifenil)-etil]-N-metil-2,5-oxazolidinodiona dissolvidos em 200 mL de cloreto de metileno durante aproximadamente 10 minutos, mantendo T<10°C. A mistura é agitada durante 30 minutos a T<10°C, em seguida durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura é novamente arrefecida para 0°C e são vertidos gota a gota no frasco 2.00 mL de água, mantendo T<20°C, em seguida a mistura é agitada à temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora e a fase orgânica é separada e extraída com água (3 x 4 00 ml) . As fases aquosas combinadas são lentamente alcalinizadas com 400 mL de uma solução de KHC03 a 20% e extraídas com 3 x 400 mL de clorofórmio. A fase orgânica é em seguida seca com sulfato de sódio, filtrada, bastante acidificada com HC1 metanólico (1M) e evaporada até secar para se obter um composto cremoso, que é colocado em 150 mL de acetona a 50°C, agitado durante uma hora e deixado em repouso durante a noite, em seguida é filtrado e seco sob vácuo à temperatura ambiente. Rendimento: 8,2 g, 67% (moles); TLC = cloreto de metileno/metanol, 90/10; Rf = 0,35; P.f = 208 - 209°C. EXEMPLO 6

Cloridrato de 5,6-dimetoxi-2-metilaminotetralina São colocados 14,0 g de cloridrato de 5,6-dimetoxi-2-metilamino-l-tetralona (0,051 moles), 400 mL de etanol absoluto, 10 mL de HCl metanólico 1M e 4,0 g de Pd/C a 5% numa autoclave (50% de humidade), em seguida a mistura é hidrogenada (P aproximadamente 7 atm., T = 80°C) com agitação durante 24 horas. A mistura é filtrada, lavando-se completamente o bolo de filtração com metanol quente, em seguida a solução alcoólica é evaporada até secar. O sólido resultante é colocado em 150 mL de acetona, em seguida o precipitado é filtrado e seco sob 23

vácuo a 60°C. Rendimento: 10,8 g, 82% (moles), 77% (peso); P.f = 219-220°C. EXEMPLO 7 5,6-dihidroxi-2-metilaminotetralina . HC1 São colocados 41,4 g de A1C13 seco (310,4 moles), 230 mL de tolueno e 20,0 g de 5,6-dimetoxi-2-metilaminotetralina HC1 (77,6 moles) num frasco de fundo redondo de 4 bocas, com agitação, sob uma ligeira corrente de azoto seco. A temperatura é levada a 80°C para se obter uma mistura castanha agitável, é deixada a 80°C durante 4 horas, em seguida arrefecida para a temperatura ambiente e vertida em água gelada (aproximadamente 1000 mL no total) . A fase aquosa é separada e evaporada sob vácuo (T aproximadamente 80°C). O sólido esbranquiçado é triturado à temperatura ambiente em 750 ml de etanol absoluto, em seguida seco a 60°C.

Rendimento: 16,1 g, 90% (moles) 80% (peso);

P.f. > 280°C EXEMPLO 8

Bromidrato de 5,6-dihidroxi-2-metilamino-l-tetralona É colocada sob refluxo uma mistura de 15,0 g de cloridrato de ácido 2-metilamino-4-(2,3-dimetoxifenil)-butírico (52 moles) e 100,0 mL de HBr aquoso a 48% (900 moles), com agitação, durante 3 horas, em seguida é arrefecida para 0°C, o precipitado resultante é recuperado por filtração, lavado com acetona (50 mL) e seco sob vácuo a 60°C. Rendimento: 13,5 g; TLC: CH2C12/ CH30H / CH3COOH 70/20/10 (FeCl3/K3Fe (CN) 6) ; P.F: 240 - 243°C. 24 tf · t EXEMPLO 9

Cloridrato de 5, 6-dihidroxi-2-metilaminotetralina

Uma mistura de 10,0 g de bromidrato de 5,6-dihidroxi-2-metilamino-l-tetralona, 2,0 g de Pd/C a 5%, 90 mL de água e 10 mL de HC1 a 37% é hidrogenada numa autoclave (Hastelloy) (20 atm., 80°C) durante 8-9 horas, em seguida é filtrada lavando-se com água quente. A solução aquosa é concentrada sob vácuo e o sólido resultante é triturado a quente com 100 mL de ácido clorídrico a 37%, em seguida arrefecida para 0°C e filtrada. O sólido resultante é recristalizado a partir de acetona e seco sob vácuo a 60°C. Rendimento: 7,4 g. EXEMPLO 10 3-Metoxicarbonilamino-5-(2,3-dimetoxifenil)-2,5-dihidrofuran-2-ona São colocados 300 g de ácido 2-ceto-4-(2,3-dimetoxifenil)-3-butenóico, 2680 mL de tolueno, 13,4 g de ácido p-toluenossulfónico e 133,8 g de carbamato de metilo num frasco de fundo redondo de 4 bocas de 6 litros num banho de óleo, a mistura é aquecida para 105°C durante 4 horas com agitação, e a água presente é retirada azeotropicamente, a mistura é filtrada e a solução é evaporada até secar sob vácuo, em seguida o resíduo é triturado durante aproximadamente 2 horas com 1260 mL de Et20, filtrado lavando com éter do petróleo (40-70°C) e seco sob vácuo a 60°C. São obtidos 313,0 g. (Rendimento: 94%). EXEMPLO 11 Ácido 2-metoxicarbonilamino-4-(2,3-dimetoxifenil)butírico São colocados 150 g de 3-metoxicarbonilamino-5(2,3-dimetoxifenil)-2,5-dihidro-furan-2-ona e 1190 mL de CH3OH em 25 Γ

frascos de 2000 mL de um hidrogenador de Parr, em seguida são aquecidos até completa dissolução com agitação (T aproximadamente 64°C) ; são adicionados 30 g de Pd/C a 5% e a hidrogenação é iniciada a 35 psi até que o H2 já não seja absorvido (aproximadamente 60 minutos). O desaparecimento do composto inicial é verificado por TLC, em seguida a mistura é filtrada através de Celite e o filtrado é evaporado até secar, o óleo resultante é precipitado com agitação pela adição de éter etílico e éter do petróleo, a agitação é mantida durante aproximadamente 30 minutos, em seguida a mistura é filtrada e seca sob vácuo a 60°C. São obtidos 141,6 g. (Rendimento 93%). EXEMPLO 12 2-Metoxicarbonilamino-5,6-dimetoxi-l-tetralona São colocados 610 g de ácido polifosfórico num reactor de 5000 mL, é feito aquecimento a 60°C, em seguida são adicionados 61 g de ácido 2-metoxicarbonilamino-4-(2,3-dimetoxifenil)-butírico, com forte agitação mecânica. Após aproximadamente 20 minutos de agitação a mistura é diluída com água (2000 mL), em seguida a agitação é continuada durante 60 minutos à temperatura ambiente. A mistura resultante é filtrada e o sólido é dissolvido em 3000 mL de clorofórmio. A solução resultante é lavada com água para neutralizar o pH das lavagens. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até secar sob vácuo. O resíduo sólido castanho claro é triturado durante aproximadamente 2 horas em 300 mL de éter etilico e 50 mL de éter do petróleo, em seguida é filtrado e seco a 60°C sob vácuo, para se obter um sólido castanho amarelado na forma de pó. Rendimento: 51,2 89,5% (moles), 26

Ip ^^ 84,0% (peso); TLC: Cloreto de metileno 95 - Metanol 5;

Rf. = 0,95. EXEMPLO 13 2-Metoxicarbonilamino-5, 6-dimetoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno São dissolvidos 50 g de 2-metoxicarbonilamino-5,6-dimetoxi-l-tetralona em 500 mL de metanol num frasco de 1000 mL, com agitação, são adicionados 20 g de Pd/C a 5%, em seguida a totalidade é colocada numa autoclave (Hastelloy) sob atmosfera de hidrogénio a 80°C e uma pressão de 25 atm. durante aproximadamente 6 horas com agitação, em seguida a mistura é deixada arrefecer para aproximadamente 30°C em autoclave. A mistura é filtrada através de Celite e o filtrado é evaporado até secar sob vácuo. 0 sólido branco resultante é triturado em 400 mL de n-hexano a 60°C, em seguida é deixado arrefecer para aproximadamente 30°C, com agitação, filtrado e seco sob vácuo a 60°C, para se obter um sólido esbranquiçado. Rendimento: 40,6 g, 85,5% (moles), 81,2% (peso); TLC: Cloreto de metileno 95 -Metanol 5; Rf. = 0,76; P.f. 108,7 - 111,4°C. EXEMPLO 14

Cloridrato de 5,6-dimetoxi-2-metilamino-l,2,3,4-tetrahidro-naftaleno São colocados 13,5 g de hidreto de alumínio e de lítio e 250 ml de tetrahidrofurano anidro num frasco de fundo redondo de 1000 mL agitando-se durante 15 minutos, em seguida são lentamente adicionados gota a gota 80 g de 2-metoxicarbonil-amino-5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno dissolvido em 350 mL de tetrahidrofurano anidro para manter a temperatura em aproximadamente 60°C. A agitação é mantida durante 27 Γ

t aproximadamente 30 minutos e a mistura é filtrada. O filtrado é arrefecido para aproximadamente 0°C, é adicionada água (1000 mL) com agitação, mantendo a temperatura em aproximadamente 30°C. A mistura reaccional é filtrada e extraída com clorofórmio, a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e acidificada com HC1 e metanol. A solução é agitada durante aproximadamente 30 minutos, em seguida evaporada até secar. 0 resíduo resultante é triturado a 60°C em 350 mL de acetonitrilo, arrefecido para aproximadamente 4°C com agitação, em seguida filtrado e seco sob vácuo a 50°C para se obter um sólido branco. Rendimento: 40,7 g, 52,4% (moles), 50,9% (peso). EXEMPLO 15

Cloridrato de 5,6-dihidroxi-2-metilamino-l,2,3,4-tetrahidro-naftaleno

Uma suspensão de cloridrato de 2-metilamino-5,6-dihidroxitetralina (5 g) em água (45 mL) é adicionada a uma solução de carbonato de potássio (2,5 g) em água (25 mL) saturada com sulfato de sódio. A mistura é agitada durante alguns minutos, o sólido formado é filtrado lavando-se com um pouco de água e acetona, em seguida seco sob vácuo à temperatura ambiente para se obterem-se 3,8 g de um produto. 1H-RMN (DMS0-d6): 1,40 ppm (m, 1H, H3ax), 1,95 (m, 1H, H3eq), 2,40 (s, 3H, N-Me). 2,3-3,0 (m, 5H, H4, H2, Hl), 5,0-6,0 (br, 2H, Or-H) , 6,45 (d, 1H, H7), 6,56 (d, 1H, H8) . EI/EM (70 eV) : m/e 193 (M+) . 28 EXEMPLO 16 a) Ácido (-)-2-metoxicarbonilamino-4-(2,3-dimetoxifenil)-butirico

Uma solução de 3-metoxicarbonilamino-5-(2,3-dimetoxifenil) -2,5-dihidrofuran-2-ona (500 mg, 1,7 mmoles) em metanol isento de oxigénio (0,25 M) é colocado num hidrogenador de Parr, o catalisador (SS)-EtDiPhosRh(COD)Ots (1,5 pmoles) é adicionado e a mistura é agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente sob uma pressão de hidrogénio (30 psi). A mistura é filtrada e o filtrado é evaporado sob vácuo, para se obterem aproximadamente 500 mg do produto (% e.e. (RMN) = 95. O produto é adicionalmente purificado por cristalização.

Análise RMN (300 MHz, CDC13, na presença de ácido R(+)-a-metoxi-trifluorometilfenilacético, foram analisados os sinais a 3,842 ppm ((-)enantiómero) e 3,838 ppm ((+)enantiómero). b) Ácido (+)-2-metoxicarbonilamino-4-(2,3-dimetoxifenil)-butirico

Uma solução de 3-metoxicarbonilamino-5-(2,3-dimetoxifenil)-2,5-dihidrofuran-2-ona (500 mg, 1,7 mmoles) em metanol isento de oxigénio (0,25 M) é colocada num hidrogenador de Parr, o catalisador (RR)-EtDiPhosRh(COD)Ots (1,5 pmoles) é adicionado e a mistura é agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente sob pressão de hidrogénio (30 psi). A mistura é filtrada e o filtrado é evaporado sob vácuo, para se obterem aproximadamente 500 mg do produto (% e.e. (RMN) = 92). 29 0 produto é adicionalmente purificado por cristalização.

Análise KMN (300 MHz, C'DC13/ na presença de ácido R( + )-a-metoxi-a-trifluorometilfenilacético, foram analisados os sinais a 3,842 ppm ((-)enantiómero) e 3,838 ppm (( + )enantiómero). EXEMPLO 17 Ácido (+)-2-amino-4-(2,3-dimetoxifenil)-butírico

Uma solução de 3-benziloxicarbonilamino-5-(2,3-dimetoxifenil) -2,5-dihidrofuran-2-ona (500 mg, 1,35 nunoles) em metanol isento de oxigénio (0,25 M) é colocada num hidrogenador de Parr, o catalisador (RR)-EtDiPhosRh(COD)OTs (1,3 pmoles) é adicionado e a mistura é agitada durante 3 horas à temperatura ambiente sob pressão de hidrogénio (30 psi). A mistura é filtrada e o filtrado é evaporado sob vácuo, para se obterem 320 mg do produto (% e.e. (RMN) = 75). O produto é adicionalmente purificado por cristalização.

Análise RMN: forma analisados sinais a 3,34 ppm ((-)enantiómero) e 3,22 ppm ((+)enantiómero).

Lisboa, 29 de Agosto de 2000.

O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

30

Claims

ϊ

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de derivados de 5,6-dihidroxi-2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno com a fórmula (I). OR.

(») em que Ri, R2 e R3, que são iguais ou diferentes, são hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C4, e os seus sais de adição de ácido que compreende: a) a condensação de 2,3-dialcoxibenzaldeido com ácido pirúvico para se obter o ácido 2-ceto-4-(2,3-dialcoxifenil)butenóico; b) a transformação do ceto na posição 2 do ácido 2-ceto-4-(2,3-dialcoxifenil)-butenóico em amino, alquilamino ou alcoxi carbonilamino, e a redução da ligação dupla para se obter um composto com a fórmula (II) OR. NHR’.

em que Ri' é hidrogénio, alquilo ou alcoxicarbonilo, R2 e R3 são hidrogénio ou alquilo; c) a ciclização intramolecular para se obter a 5,6-dihidroxi ou a 5,6-dialcoxi-2-amino ou o 2-alquilamino ou a 2-alcoxicarbonilamino-l-tetralona com a fórmula (III) 1 <r

em que Ri# é hidrogénio, alquilo ou alcoxicarbonilo e R2 e R3 são hidrogénio ou alquilo; d) a redução do grupo ceto, caracterizado por a condensação da fase a) ser realizada numa mistura aquosa / alcoólica e na presença de uma base inorgânica.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que na fase a) é utilizado um sistema de água/etanol e a base inorgânica é o hidróxido de potássio.
3. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que na fase c) o ácido 4-(2,3-dialcoxifenil)-2-alquilamino butirico é feito em primeiro lugar reagir com um cloroformato, para se obter o correspondente derivado de 2-N-alquil-N-alcoxicarbonilamino, que é subsequentemente ciclizado para o correspondente N-carboxianidrido cíclico.
4. Processo para a preparação de derivados de 5,6-dihidroxi-2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno com a fórmula (I).

em que: 2

L· Ri, R2 e R3, que são iguais ou diferentes, são hidrogénio ou um alquilo inferior, processo esse que compreende as seguintes fases: a) a ciclização do ácido 2-alquilamino-4-(2, 3-dialcoxifenil)butírico com desalquilação simultânea no oxigénio, para se obter directamente numa fase única a 2-alquilamino-5,6-dihidroxi-l-tetralona salificada; b) a redução da cetona para se obter o 5,6-dihidroxi-2-alquilamino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno salifiçado e, se desejado, c) a transformação do sal resultante na base livre ou noutro sal de adição de ácido.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que a fase a) é realizada com um ácido halohidrico concentrado aquoso.
6. Processo de acordo com as reivindicações 4-5, em que o ácido 2-alquilamino-4-(2,3-dialcoxifenil)butirico é opticamente activo.
7. Processo para a preparação de derivados de 5,6-dihidroxi-2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno com a fórmula (I)

em que: Ri, R2 e R3, que são iguais ou diferentes, são hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, processo esse que compreende as seguintes fases: 3 £) a) a condensação do ácido 2-ceto-4-(2,3-dialcoxi-fenil)butenóico com um carbamato de alquilo inferior para se obter a 5- (2,3-dialcoxifenil)-3-alcoxicarbonilamino-2,5-dihidrofuran-2-ona; b) a redução do produto de condensação para se obter o ácido 4-(2,3-dialcoxifenil)-2-alcoxicarbonilaminobutirico; c) a ciclização intramolecular para se obter a 5, 6-dialcoxi-2-alcoxicarbonilamino-1-tetralona; d) a redução do grupo ceto para se obter o 5,6-dialcoxi-2-alcoxicarbonilamino-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno; e) a redução do carbamato para se obter o 5,6-dialcoxi-2-alquilamino-l,2,3,4,-tetrahidronaftaleno e, se desejado, f) a transformação do sal resultante na base livre ou noutro sal de adição de ácido.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que a fase b) é realizada por hidrogenação simétrica para se obter o ácido 2-alcoxicarbonilamino-4-(2,3-dialcoxifenil)butirico opticamente activo.
9. Processo para a preparação de 5, 6-dihidroxi-2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, que compreende as seguintes fases: a) a condensação do ácido 4-(2,3-dialcoxifenil)-2-oxo-3-butenóico com carbamato de benzilo para se obter a 3-benziloxicarbonilamino-5-(2,3-dialcoxifenil)-2,5-dihidro-furan-2-ona; b) a redução e a desprotecção simultâneas do azoto para se obter o ácido 2-amino-4-(2,3-dialcoxifenil)butirico; c) a ciclização e a desprotecção simultâneas dos hidroxilos do catecol para se obter a 5,6-dihidroxi-2-amino-l-tetralona; d) a redução da cetona para se obter o 5,6-dihidroxi-2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno. 4 / ?
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que a fase c) é realizada com um ácido halohidrico.
11. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que a fase b) é realizada por hidrogenação assimétrica para se obter o ácido 2-amino-4-(2,3-dialcoxifenil)butírico opticamente activo.
12. Processo de acordo com as reivindicações 1-8, em que Ri é metilo. Lisboa, 29 de Agosto de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

\ 5